HU178648B - Process for producing phenyl-imidasolyl-ethers - Google Patents

Process for producing phenyl-imidasolyl-ethers Download PDF

Info

Publication number
HU178648B
HU178648B HU79ME2300A HUME002300A HU178648B HU 178648 B HU178648 B HU 178648B HU 79ME2300 A HU79ME2300 A HU 79ME2300A HU ME002300 A HUME002300 A HU ME002300A HU 178648 B HU178648 B HU 178648B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
chr
compound
imidazolyl
methyl
Prior art date
Application number
HU79ME2300A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Gante
Hans-Adolf Kurmeier
Dieter Orth
Helmut Pruecher
Volkmar Rudolf
Helmut Wahlig
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU178648B publication Critical patent/HU178648B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű fenil-imidazolil-éterek, ahol
G jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenil- vagy 2—6 szénatomos alkil-csoport,
Z jelentése 1-imidazolil- vagy 2-metil-14midazdil· •csoport,
A jelentése egy—CH=CR3—, —CO—CHR3—, —CHOH—CHR3— vagv -CH2-CHR4- általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szálatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Hasonló kémiai szerkezetű vegyületek a 25 10 781 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátás iratból ismertek.
A találmány célja olyan új vegyületek előállítása, amelyek felhasználhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A találmány értelm&en az (I) általános képletű új bázikus étereket állítjuk elő.
Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű bázikus étereket a szervezet jól tűri, és a vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban a vegyületek anümikotikus és antibakteriális hatását említhetjük meg, például a következő törzsekkel szemben: Microsporum audouini, dermatofiták, mint Trichophyton rubrum és Trichophyton mentagrophytes, Histoplasma capsula tum, Aspergillus fumigatus, élesztőgombák mint Candida albicans, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Proteus vulgáris, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tu5 berculosis typus humánus, Mycobacterium ranae és/vagy Escherichia coli.
Az (1) általános képletű vegyületek szisztémás gombás fertőzésekkel szemben is hatékonyak, továbbá a protozoákra, különösen a trichomonasz10 -félékre is hatnak.
A vegyületek hatékonyságát például in vitro vizsgálatokkal is kimutathatjuk, így a szokásos agar-agaros hígítási módszerrel, azonban in vivő vizsgálatokat is végezhetünk, például egereken, patkányokon vagy 15 tengeri malacokon.
Az (1) általános képletű vegyületeknek gyulladásgátló hatásuk is van. Ez például az adjuváns arthritis teszten mutatható ki patkányon, Newbould módszerével [Brit. J. Pharmacol., 21, 127-136 (1963)].
A vegyületek antiarterioszklerotikus, koleszterinszint-csökkentő hatása Levine és munkatársai módszerével [Automation in Analytical . Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediád, New York, 25-28. oldal], trigliceridszint-csökkentő hatása
Noble és Campbell módszerével [Clin. Chem., 16,
166-170 (1970)] mutatható ki. Emellett analgetikus, antipiretikus, enzimindukáló, fibrinolitikus és trombodtaaggregáció-gátló hatás is kimutatható a vegyüJetekná az ezekre a célokra szokásosan alkal30 mázott tesztekben.
Ezért az (I) általános képletű bázikus étereket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatjuk fel. Emellett az (I) általános képletű vegyületek közbenső termékek más gyógyszerhatóanyagok szinté- 5 zisénél.
A találmány tárgyát ezért az (I) általános képletű bázikus éterek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítása képezi.
A találmány szerint az (I) általános képletű bá-10 zikus étereket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet
- ahol R jelentése egy G-O-Ph- általános képletű csoport, L jelentése OH-csoport funkciós csoportja, 15 célszerűen OM-csoport, ahol M jelentése lítium, MgBr vagy MgCl, G, Z és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Ph jelentése a fenilcsoport - valamely szolvolizálószenel kezelünk, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet 20
- ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá hidroxilcsoport vagy ennek réakdóképes, funkcionálisan átalakított alakja, R és A jelentése a fentiekben megadott — egy Η—Z általános képletű vegyülettel — ahol Z jelentése az (Ί) általános kép- 25 létnél megadott — reagáltatunk, és adott esetben egy kapott, az A helyén -CHOH—CHR3— általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű hidroxivegyületet - ahol G, Z és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - 30 egy dehidratálószenel, célszerűen egy erős savval, kezelünk és/vagy egy kapott, az A helyén -CH=CR3—, -CO-CHR3— vagy -CHOH-CHR3általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol G, Z és R3 jelentése a 35 tárgyi körben megadott — valamely redukálószerrel, célszerűen hidra2iniial, nátrium-borohidriddel, hidrogénnel vagy hidrogénjodiddal kezelünk és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag alkalmas savaddídós 40 sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása egyébként önmagukban ismert módszerekkel történik, a szakirodalomban (például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Ver- 45 lag, Stuttgart) leírt módon, az adott reakdónál szokásosan alkalmazott körülmények között. Az (1) általános képletű vegyületek előállítása során önmagukban ismert, ezen a helyen közelebbről nem érintett eljárásváltozatokat is alkalmazhatunk. 50
Valamennyi, a leírásban szereplő általános képletnél G, Z, A, R3, R4, R és X jelentése az (I) vagy (II) képleteknél megadott, feltéve, hogy kifejezetten másképpen nem definiáljuk.
Az (I) általános képletű bázikus éterek előállításé· 55 hoz alkalmazott kiindulási anyagok részben ismert vegyületek. A kiindulási anyagok önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő, s kívánt esetben in situ is kialakíthatók olyan módon, hogy a reakcióelegyből nem különítjük el őket, hanem azonnal 60 tovább reagáltatjuk az (I) általános képletű termékké.
A (II) általános képletű vegyületekhez tartoznak például a megfelelő alkoholátok, előnyösen a magnézium- vagy lítium-alkoholátok, amelyek a Grig- 55 nard-reakcióknál vagy a szerves lítium-vegyületelfhi végzett reakcióknál képződnek.
Az említett magnézium- vagy lítiumalkoholátokát például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely R-M általános képletű szerves fémvegyületet a H-CO-CHR3-(CH2)2-Z általános képletű aldehidekkel reagáltatjuk, vagy az R-CHO általános képletű aldehideket az M-CHR3-CH2-Z általános képletű szerves fémvegyületekkel visszük reakcióba, oldószerként célszerűen valamely étert, például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazva.
A fenti vegyületek szolvolízisét célszerűen oldószer, például víz segítségével (hidrolízis) vagy valamely, előnyösen 1—4 szénatomos alkohol segítségével (alkoholízis) végezzük, savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében. A katalizátor például ásványi sav, így kénsav vagy sósav, fémhidroxid, így nátrium-, kálium-, kalcium-, bárium-, ólom- vagy ezüsthidroxid, valamely fémsó vagy ammóniumsó, így nátrium- vagy káliumkarbonát vagy ammóniumklorid lehet. Alkoholként előnyösen metanolt, etanolt vagy izopropanolt alkalmazunk, azonban a fenti alkoholok vizes elegyeit is használhatjuk. A szolvolízis célszerűen 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten történik.
A magnéziumalkoholátokat célszerűen nem különítjük el, hanem a Grignard-reakdónál történő képződésük után in situ hidrolizáljuk őket híg savakkal, például kénsavval vagy sósavval vagy vizes ammóniumklorid -oldattal.
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy Η—Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok átfogják például a R—CO—CHR3-CH2C1 általános képletű ketonokat is. Más (III) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatunk elő, hogy ezeket a ketonokat az R-CHOH-CHR3-CH2-C1 általános képletű karbinolokká redukáljuk, majd kívánt esetben dehidratáljuk és/vagy redukáljuk. A Η—Z általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek.
A (III) általános képletű vegyületek és a H-Z általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen 0 és 250 °C közötti, előnyösen 50—120 °C közötti hőmérsékleten és 1—50atm közötti nyomáson végezzük. Közömbös oldószer jelenlétében is dolgozhatunk, ahol az oldószer például valamely alkohol, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, valamely éter, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, valamely szénhidrogén, így benzol, toluol, xilol, valamely amid, így dimetil-formamid, valamely szulfoxid, így dimetil-szulfoxid lehet. Kívánt esetben katalizátort is alkalmazhatunk, így nátriumamidot, amely nátriumból és folyékony ammóniából in situ is előállítható, vagy más bázisokat, például nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, nátiiumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot.
A Η—Z általános képletű vegyületet feleslegben is alkalmazhatjuk, és ekkor az az oldószer szerepét is betölti. Ekkor cészerűen a forráspont hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. X jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. Ha X a hidroxil-csoport egy reakcióképes funkcionális származékát jelenti, akkor az előnyösen alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport, amely legfeljebb 10 szénatomos.
Kívánt esetben egy kapott R-CHOH-CHR3-CH2-Z általános képletű hidroxi-vegyületet dehidratálással a megfelelő, 5 r_CH=CR3-CH2-Z általános képletű telítetlen vegyületté alakíthatunk. A vízelvonást célszerűen savas katalizátor, például sósav, kénsv vagy valamely szulfonsav, így p-tduol-szulfonsav alkalmazásával végezzük, közömbös oldószer, például szénhidrogén, mint 10 benzol vagy toluol jelenlétében, 0 és 150°C, előnyösen 80 és 110°C közötti hőmérsékleten. A szekunder alkoholok dehidratálásához előnyösen híg vizes-etanolos sósav-oldatot használunk, 70-80 °C körüli hőmérsékleten. A tercier alkoholok 15 dehidratálását viszont célszerűen 20%-os vizes sósav•oldattal végezzük, kívánt esetben dioxán hozzáadása mellett, 90—100 °C-on. A dehidratálásnál rendszerint az A helyén —CH=CR3— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek stabilabb transz-izo- 20 meijei (vagy E-izomerjei) képződnek.
A kapott R—CO-CHR3—CH2-Z általános képletű keto-vegyületeket kívánt esetben a megfelelő, R-CHOH—CHR3— CH2— Z általános képletű hidroxi-vegyületekké redukáljuk, előnyösen nátrium- 25 bór-hidriddel, a fentebb ismertetett körülmények között.
Továbbá, kívánt esetben a kapott R-CH=CR3-CH2— Z általános képletű telítetlen vegyületeket, az R—CO—CHR3—CH2—Z általános képletű keto- 30 -vegyületeket vagy az
R—CHOH—CHR3 —CH2 —Z általános képletű hidroxi-vegyületeket, ahol minden esetben R3=R4, az R-CH2—CHR4—CH2—Z általános képletű telített vegyületekké redukáljuk. A hidroxi-vegyületek re- 35 dukdóját például hidrogénjodiddal végezzük, előnyösen ecetsav jelenlétében, 20 °C és — előnyösen — forráspont közötti hőmérsékleten. A ketovegyületek és a telítetlen vegyületek előnyösen katalitikus hidrogénezéssel redukálhatok, a fentebb is- 40 mertetett körülmények között, például nemesfém katalizátor, így pailádium/szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszféra nyomáson.
Egy kapott (I) általános képletű bázist savval önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakítha- 45 tünk. A sóképzéshez olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat szolgáltatnak. Ιβ< alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kensavat, hidrogénhalogenidet, mint sósavat vagy hidrogénbromidot, foszforsavakat, mint ortofoszfor- 50 ^vat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerws savakat. Ez utóbbiak például a következők lehetnek: alifás, aliöklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többértékű karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavak, mint hangyasav, ecetsav, pro- 55 pionsay, pivalinsav, dietil-ecetsav maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy -fenil^ropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etán- go szulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulonsav, benzdszulfonsav, p-tolud-szulfonsav, naftabn-mono- és -diszulfonsav, lauril-kénsav.
Kívánt esetben az (I) általános képletű szabad azisokat savaddíciós sóikból erős harisokkal, 65 például nátrium- vagy káliumhidroxiddal felszabadíthatjuk.
Az (I) általános képletű bázikus éterek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Ebben az esetben rendszerint racém alakban képződnek. A kapott race mátokat önmagában ismert módon, fizikai vagy kémiai re zol válással az optikai antipódokra választhatjuk szét. Előnyösen úgy járunk el, hogy a racém keveréket valamely optikailag aktív rezolválószerrel diasztereomerekké alakítjuk. Rezolválószerként például optikailag aktív savakat alkalmazhatunk, így D- vagy L-borkősavat, -diacetil-borkősavat, -dibenzoil-borkősavat, -mandulasavat, -almasavat, -tejsavat vagy különféle optikailag aktív kámfor-szulfonsavakat, például beta-kámfor•szulfonsavat.
Természetesen optikailag aktív (1) általános képletű vegyületeket a fentebb ismertetett módszerekkel is előállíthatunk olyan kiindulási vegyületekből, amelyek már optikailag aktívak.
A találmány szerint az (I) általános képletű bázikus étereket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk oly módon, hogy legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony vivőanyaggal vagy segédanyaggal keveijük össze, és adott esetben egy vagy több továboi hatóanyaggal is kombináljuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a humán gyógyászatban vagy az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. A vivőanyagok szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, és megfelelnek mind enterális (például orális), mind parenterális alkalmazáshoz. Ilyen például a víz, a növényi olajok, szénhidrogének, így alkílezett naftalinok, halogénezett szénhidrogének, 'mint a diklór-difluor-metán. (például aeroszolokhoz.), benzilalkohol, polietilénglikolok, glicerin-acetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin.
Orális beadáshoz elsősorban a taoletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy cseppek jönnek szóba, rektális beadáshoz kúpok, parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továuoá szuszpenziók vagy emulziók. A helyi kezeléshez oldatokat, emulziókat, aeroszolokat, balzsamokat, kenőcsöket, krémeket vagy hintőporokat használhatunk.
Úgy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket liofilizáljuk, és a kapott liofilizátumból injekciós készítményeket állítunk elő.
A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk. A készítmények különféle segédanyagokat is tartalmazhatnak, így tartósító szereket, stabilizáló szereket, nedvesítő szereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, puffer anyagokat, színező anyagokat, ízesítő anyagokat és/vagy aroma anyagokat. Kívánt esetben a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több antibiotikumot, vitamint és/vagy más antimikotikumot. , ,, ,
Az új (I) általános képletű vegyületekkel a gyógyászati kezelés rendszerint hasonló módon történik, mint a szokásosan alkalmazott ismert antimikotikumokkal (például a clotrimazollal vagy a miconazollal) Ha a kezelés előnyösen helyileg történik, megfelelő vivőanyagok alkalmazásával, megállapítható, hogy a vegyületek aktivitása széles koncentrációtartományban igen nagy. Például a hatóanyag 0,1—10súly% közötti koncentrációban — az alkalmazott gyógyszerkészítmény mennyiségére vonatkoztatva - hatékony gombákkal vagy baktériumokkal szemben. Előnyös az 1- 3 súly% koncentráció.
Ha az új (I) általános képletű bázikus étereket gyulladásgátióként vagy lipoidszint-csökkentőként alkalmazzuk, akkor előnyös az orális gyógyszerforma. Az adagolás hasonló módon történik, mint az ismert gyulladásgátlóké (például az indometaciné) vagy lipoidszint-csökkentőké (például a clofibráté), előnyösen 5-500 mg közötti dózisban, különösen előnyösen 20—200 mg közötti dózisban, dózisegységenként. A napi dózis célszerűen, 0,2-20 mg/kg testsúly. Az egyes betegeknél alkalmazandó dózis azonban a legkülönbözőbb tényezőktől függ, így az illető vegyület hatékonyságától, a beteg életkorától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, a kiválasztás sebességétől, az esetleges gyógyszerkombinációtól és a betegség súlyosságától. Ennek alapján az egyes esetekben a megadottnál nagyobb vagy kisebb koncentrációk illetve dózisok is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket a 25 23 565 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett vegyületekkel összehasonlítva igen kedvező fungicid hatást mértünk. A vizsgálathoz 0,1 ntg/ml koncentrációjú oldatokat készítettünk, a hatást Candida albicans-sal szemben ellenőriztük. Az órákban kifejezett minimális fungicid időt az 1. táblázat tünteti fel.
1. Táblázat
Vizsgált ve^y .etek Félda száma Minimális fungicid idő órában
Ismert vegyületek (a 25 23 565 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból):
1 -(1 -i midazolil )-3 -(4-p•klórfenoxi-fenil)-bután 47. >24
1 -(l-imidazolil)-2-(4-p•klórfenoxi -fenil )•propán-fumarát 47. >24
1-(' -imidazolil)-3-(4-p- •kJórfenoxi-fenil)-2-buten 44. 24
Találmány szerinti vegyületek: 1 -(4-klórfenoxi-fenil)-2•metil -3 -(2-metil-l 4 midazolil /-propán-hidroklorid 35. 1
s
1. Táblázat folytatása
Vizsgált vegyületek Minimális
Példa fungicid száma >dŐ órában l-(4-p-klórfenoxÍ-fenil)-2-metil-3-(2-metil-1 -imidazolil)-propen-hidroklorid 28. 1
-(4-p-klórfenoxi -fenil)-2-metil-3-( 1-imidazolil)-propan 30.2
-(4-p-klórfenoxi -fenil)-2-metil -3 -(1 -imidazolil)-propen-hidroklorid 22.4
-p-fenoxifenil-2-metil-3-(2-metil-l-imidazolil)· -propen-hidroklorid 27.6
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. A példákban megnevezett (I) általános képletű bázikus éterek különösen előnyösek gyógyszerkészítmények előállításához.
Ha az alábbi példákban ,.szokásos módon történő feldolgozás”-^ utalunk, ezen a következőt értjük: az elegyhez, ha szükséges, vizet vagy híg nátriumhidroxidot adunk, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel (például benzollal, kloroformmal vagy diklórmetannál) extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, a maradékot kromatográfiás úton és/vagy kristályosítással tisztítjuk, a terméket valamelyik savaddíciós sójának a kristályosításával is tisztíthatjuk.
1. példa
2-(l-imidazolil)-etil4ítium éterrel készült 1 mólos oldatának 100 ml-ét nitrogén atmoszférában és keverés közben hozzácsepegtetjük 21,7 g 4-p-klór-fenoxi-benzaldehid 350 ml éterrel készült, forrásban le· vő oldatához. A reakcióelegyet további 1 órán at keveijük 25 °C-on, majd további 2,5 órán át 35 °C-on. A képződő lítium-l-(4-p-klór-fenoxi-fenil)-3-(1- imidazolil)-propán-l-olátot 200 ml telített ammóniumklorid-oldattal jeges hűtés közben elbontjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva 1 <4-p-klór-fenoxi-fenil)-3-(l -imidazolil)- propán-1 -olt kapunk, op. 102-103 °C. Hozam: 56%.
2. példa
2,75 g l-p-fenoxi-fenil-2-metil-3-ldór-propán-l-on (amelyet difenil-éterből 2-metil-3-klór-proponükloriddal Friedel-Crafts-reakdóval állítunk elő) «
1,36 g imidazol elegyét 3 órán át 1**^
140 °C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, és a szokásos
17864 8 módon feldolgozzuk. Ilyen módon 1-p-fenoxi-fenil-2-metil-3-(l-iinidazoliJ)-propán-l-ont kapunk. A hidroklorid 149-151 °C-on olvad. Hozam: 80%.
3-10. példa
A 2. példában ismertetett módon állítjuk elő' az alábbi vegyületeket a megfelelő klór- vagy brómketonból imidazollal vagy 2-metil-imidazollal.
3. l-p-Fenoxi-fenil-3-( 1 -imidazolil)-propán-l-on.
4. l-(4-p-Klór-fenoxi-fenil)-3-(l-imidazolil)-propán-l-on, hidroklorid op. 157-159 °C
5. l-(4-p-Klór-fenoxi-fenil)-2-metil-3-
-(1 -imidazoíil)-propán-1 -on.
6. 1-(4-(2,4-Diklór-fenoxi)-fenil]-2-metil-
-3 -(1 -i midazolil)-propán -1 -on.
13. 1 -(p-Fenoxi-fenil)-3-( 1 -imidazolil )-propán-l-ol.
14. l-(4-p-Klór-fenoxi-fenil)-3-(l-iniidazolil)-
-propán-l-ol, op. 102-103 °C.
15. l-[4-(p-Klór-fenoxi)-fenil-(2-metil-3-( 1 · -imidazolil ]-propán-l-ol, op. 159—162 °C
16. l-[4-(2,4-Diklór-fenoxi)-fenil]-2-metil· -3-( 1 -imidazolilj-propán-1 -ol-nitrátja. Op.: 135-137 °C.
17. l-(4-(p-Klór-fenoxi)-fenil (-3-(2-metil-
-1 -’midazolil)-propán-l-ol-metanszulfonát
Op.: 140-143 °C.
18. l-(p-Feiioxi-fenil)-2-metil-3-(2-metil-l -imidazolilj-propán-1 -ol.
19. l-[4-(p-Klórfenoxi)-fenil]-2-metil-3-(2-meti I -1-imidazolil)-pr opán -1-ol, a fumarát 173—177 °C-on olvad.
7. l-(4-p-Klór-fenoxi-fenil)-3-(2-metil-l-imidazolil)-propán-l-on.
8. 1 -(p-Fenoxi -fenil )-2-metil -3-(2 -metil -1 -i mi ci azolil ) propán -1 -on.
20. l-[4-(2,4-Diklór-fenoxi)-fenil]-2-metil -3 -(2 -metil-1 -i mid azolil)-propán -1 -cl -nitrátja. Op.: 143 -145 C.
9. l-(4-p-Klór-fenoxi-fenil)-2-metil-3-(2-metil-1 -imidazolil)-propán-1 -on.
10. 1-(4-(2,4-Diklór-fenoxi)-fenil]-2-metii-3-(2-metii-1 -imidazolilj-propán-1 -on.
11. példa
3,0b g l-(p-fenoxi-fenil)-2-metii-3-(l-imidazolil)-propán-l-on, 1,5 g káliumhidroxid, 2,5 ml 85'7>os hidrazin és 25 ml dietilén-glikol elegyét 1 órán át hevítjük 100°C-on. Az elegy hőmérsékletét lassan emeljük, a hidrazon elbomlásáig, további 4 órán át forraljuk az elegyet, majd lehűtjük, és a szokásos módon feldolgozzuk. Ilyen módon l-(p-fenoxi-fenil)-2-metil-3-( 1 -imidazolil)- propánt kapunk, a hidrokloridja 146—148 °C-on olvad.
12. példa
30,6 g l-(p-fenoxi-fenil)-2-metil-3-(l-imidazolil)-propán-l-on 160 ml metanollal és 160 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben részletekben hozzáadunk 4,15 g nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 20 °C-on, jeges vízzel hígítjuk, és a szokásos módon feldolgozzuk. l-(p-Fenoxi-fenil)-2-metil-3-(l-imidazolil)-propán-l°lt kapunk. Olajos tennék. Hozam: 92%.
13-20. példa
A 12. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő ketonokból nátrium-bór-hidriddel az alábbi vegyületeket:
21. példa
29,4 g l-(p-fenoxi-feni] )-3-(1 imidazolilfepro- pán-l-ol, 10g p-toluoi-szulfonsav és 500 ml toluol 35 elegyét 2 órán át forraljuk, miközben a képződΛ vizet leválasztjuk. A reakcióelegyat lehűtjük, c nátriumhidroxiddal feldolgozzuk. 1 (p-Fenux’-í'-nií; -3-(l-imidazolil)-propént kapunk, op. i 4- '31'1'. Hozam: 78%.
22. példa
3,43 g l-[4-(p-klór-fenoxi)-fenil]-2-metil<H i-imidazoli’)-propán-l-ol, 0,1 g benzol-szulfonsav és 80 inl benzol elegyét 24 órán át forraljuk, miközben a képződő vizet leválasztjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva, l-[4-(p-klór-fenoxi)-fcnil]50 2-metil-3-(lámidazolil)-propént kapunk. A hidroklo ridja 131-133 °C-on, a metán-szulfonátja 153 -155 °C-on olvad. Hozam- 84'7
23. példa
32,9 g 1 -[4-(p-klór-fenoxi)-fenil )-3-(1 -imidazolil > -propán-l-olt 240 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 30 ml 37%-os vizes sósav-oldatot, a reakcióelegyet I órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot a szokásos módon feldolgozzuk. így l-)4-(p-Klór-fenoxi)-fenil]-3-(i-nnidazolil)-progént kapunk, amelynek hidrokloridja 147-149’C-on olvad. Hozam: 75%.
24. példa
30,8 g l-(p-fenoxi-fenil)-2-metil-3-(l-imidazolil)-propán-l-olt 325 ml 20%-os vizes sósav-oldattal 45 percig melegítünk 100 °C-on, majd az elegyet be- 5 pároljuk, és a maradékot a szokásos módon feldolgozzuk. így l-[p-fenoxi-fenil]-2-metil-3-(l- imidazolil)-propént kapunk, amelynek a hidrokloridja 160-162 °C-on olvad. Hozam: 68%.
25-29. példa
A 21., 22., 23. vagy 24. példában ismertetett módon járunk el, és a megfelelő alkoholokból a 15 következő alkéneket állítjuk elő (a jobb oldódás érdekében kevés dioxánt is adhatunk a reakcióelegv-
hez):
25. 1-(4-(2,4-Diklór-fenoxi )-fenil]-2-metil-3-( 1 -imidazolil )-propén -nitrátja. Op.: 98-101 °C. 20
26. l-[4-(p-Klór-fenoxi)-fenil]-3^2-metil-1 -imidazolil )-propén-metánszulfonát. Op.: 115-118 °C. 25
27. l-(p-Fenoxi-fenil)-2-metil-3-(2-metil-l-
-imidazolil)-propén-, a hidroklorid 179-181 C-on olvad. 30
28. 1 -[4-(p-Klór-fenoxi)-fenil]-2-metil-3-
X2-metil-l-imidazolil)-propén, a hidroklorid 175—178 °C-on olvad. 35
29. 1-(4-(2,4-Diklór-fen oxi)-fenil]-2-metil-3^2-metil-l -imidazolil)-propén. Olaj, n20:1,6129. 40
30. példa
3,43 g l-[4-(p-Klór-fenoxi)-fenil]-2-metil-3-(1-imidazolil)- propán-l-ol, 10 ml 67%-os vizes hidrogénjodid-oldat és 18 ml ecetsav elegyét 1,5 órán át 45 melegítjük 150°C-on. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a szokásos módon feldolgozzuk. így 1 -[4-(p-klór-fenoxi)-fenil]-2-metil· 3-(l-imidazolil)-propánt kapunk, op. 113-116 °C. A metán-szulfonát 123—125 °C-on olvad. Hozam: 71%. 50
31—36. példa
A 30. példában ismertetett módon, a megfelelő hidroxi-amin-vegyület redukciójával állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
31- 1 íp· Fen oxi-fenil)-2-metil-3-(1-imidazolil)- 60
-propán, a hidroklorid 146-148 ’C-on olvad.
32.
l-[4-(2,4-Dildór-fenoxi)-fenil]-2-metil-3-(l-imidazolil)-propán. Olajos tennék. d°: 1,5922.
33. 1 -(p-Izopentiloxi -fenil)-2-metil-3<l-imidazolil)-propán, olaj. IR-Spektrum: 1615, 1585, 1520 cm’1.
34.
-(p-Fenoxi-fenil)-2-metil-3-( 2-metil-l -imidazolil)-propán, a hidroklorid 155-157 C-on olvad.
35. 1 -[4-(p-Klór-fenoxi)-fenil]-2-metil-3· -(2-metil-l-imidazolil)-propán, a hidrokíorid 145—148 °C-on olvad.
36. 1 -(4-(2,4-Diklór-fenoxi)-fenil]-2-metil-3-(2-metil-1 -imidazolil)-pr opán, Olajos termék: n^° : 1,5851
37. példa g 1-(p-fenoxi-fenil)-2-metil-3-(l-iniidazolil)· -propén 500 ml metanollal készült oldatát 10 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 20°C-on és légköri nyomáson a hidrogénfejlődés befejeződéséig hidráljuk. Szűrjük, a szűrietet bepároljuk, és így l-(p-Fenoxi-fenil)-2-metil-3-(l-imÍdazolil)-propánt kapunk. A hidroklorid 146-148 C-on olvad. Hozam: 94%.
38. példa
2,77 g 3-(4-p-klórfenoxi-fenil)-2-metil-propán-l-ol és 1,36 g imidazol elegyét 14 óra hosszat 140°C-on forraljuk, lehűtés után az elegyet szokásos módon feldolgozva 1 -(4-p-klórfenoxi-fenil)-2-metil-3-(l-inúd· azolil)-propánt kapunk. Olvadáspont: 113-116 C. Hozam: 38%.
39. példa
4,31 g 3-(4-p-ldórfenoxi-fenil)-2-metil-propil-l-(p· -toluol-szulfonátot és 1,36 g imidazolt 25 ml n-butanolban oldunk, az oldatot 8 óra hosszat forraljuk. Az elegyet szokásos módon feldolgozva l-(4-pklorfenoxi-fenil)-2-metil-3-(l -imidazolil)-propánt kapunk. Olvadáspont: 113-116 °C. Hozam 63%.
A. példa
Tabletták készítése kg 1-[4-(p-klór-fenoxi)-fenil]-3- (1-imidazolil)· propén-hidroklorid, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztear keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk, úgy, hogy minden egyes tabletta 50 mg hatóanyago tartalmazzon.
B. példa
Drazsék készítése
Az A. példa szerint tablettákat azokat ismert módon bevonjuk egy szachar burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal.
C. példa
Kapszulák készítése kg 1 -(p-fenoxi-fenil)-2-metil-3-(l-imidazolil)-propén-hidrokloridot ismert módon kemény zselatin kapszulákba töltünk, úgy, hogy minden egyes kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D. példa
Ampullák készítése kg l-(p-fenoxi-fenil)-2-metil-3-(l-imidazolil)-propán-hidrokloridot 30 liter kétszer desztillált vízben oldunk, az oldatot sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden egyes ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
E. példa
Kenőcs készítése kg 1 -(4-p-klór-fenoxi -fenii )-2-metil-3 ·( 1 -imidazolil)-propán-hidrokloridot 40 kg polietilén-glikol 400 és 58 kg polietilén-glikol 1500 meleg, cseppfolyósított elegyében oldunk. Az oldatot keverés közben lehűtjük, és kenőcsként alkalmazzuk gombás és baktériumos fertőzések kezelésére.
F. példa
Krém készítése kg l-[4-(p-klór-fenoxi)-fenil]-2-metil-3-(l- imidazolil)-propén-hidroklorid, 200 kg polietilén-glikol 1000-monocetiléter, 50 kg polietilén-glikol 1500 monocetiléter, 150 kg vazelin, 50kg paraffinolaj és 2 kg szorbinsav elegyét melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és hozzákeverünk 528 kg vizet.
θ· példa
Krém készítése kg l-[4-(p-klór-fenoxi)-fenil]-2-metil-3-(l-imidazolil)-propén-hidroklorid, 5 kg 1,2-propándiol, 5 kg gucerin-sztearát, 5 kg spermacetolaj, 10 kg izopropil-rnirisztát és 4 kg Pdysorbat 60 elegyét melegítjük, •ü^d lehűlni hagyjuk, és hozzákeverünk 69 kg vizet.
H. példa
Oldat készítése kg l-[4-(p-klór-fenoxi)-fenil]-2-metil-3-(l-imidazahiypropán-hidrokloridot 98 kg 1,2-propándiolban adunk. Az oldatot felhasználjuk gombás és baktéri“mos fertőzések kezelésére.
I. példa
Spray készítése
A spray az alábbi összetételű oldatból áll:
súlyrész l-[4-(p-klór-fenoxi>fenil]-2-metil-3-(l-imidazolil)-propén-hidiOklorid, súlyrész izopropil-mirisztát,
15 súlyrész paraffinolaj, súlyrész etanol és súiyrész izopropanol.
Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat, drazsékat, kapszulákat, ampullákat, kenőcsöket, krémeket, oldatokat és aeroszolokat, amelyek egy vagy több egyéb (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák.
Szabadalmi igénypontok:

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás (I) általános képletű fenil-imidazoliléte25 rek - ahol a képletben
    G jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenii- vagy 2-6 szénatomos alkilcsoport,
    Z jelentése 1-imidazolil- vagy 2-metil-l-imidazoliljo -csoport,
    A jelentése egy -CH=CR3-, -CO-CHR3-, -CH OH—CHR3- vagy -CH2-CHR4- általános képletű csoport, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos
    15 alkilcsoport,
    R4 jelentése 1 —4 szénc tomos alkilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    Φ a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése egy G—O-Ph- általános képletű csoport, L jelentése OH-csoport funkciós csoportja, célszerűen OM-csoport, ahol M jelentése lítium, MgBr vagy MgCl, G, Z és R3 jelentése a tárgyi
    5 körben megadott, Ph jelentése fenilén-csoport - valamely szolvolizálószerrel kezelünk, vagy
    b) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá hidroxilcsoport vagy ennek reakcióképes,
    0 funkcionálisan átalakított alakja, R és A jelentése a fentiekben megadott - egy H-Z általános képletű vegyüíettel - ahol Z jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk,
    5 és adott esetben egy kapott, az A helyén -CHOH-CHR3- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű hidroxivegyüietet - ahol G, Z és R3 jelentése a tárgyi körben megadott egy dehidratálószerrel, célszerűen egy erős savval, j kezelünk és/vagy egy kapott, az A helyén -€H=CR3—, -CO-CHR3- vagy -CHOH-CHR3 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol G, Z és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely redukálószenei, : célszerűen hidrazinnal, nátrium-borohidriddel, hid178648 rogénnel vagy hidrogénjodiddal kezelünk és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely , az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű fenil-imidazolil-étert
    - ahol G, Z és A jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy e vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony vivőanyaggal vagy segédanyag5 gal, és adott esetben egy további, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyaggal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk,
    1 lap képletekkel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    824588 - Zrínyi Nyomda, Budapest
    Nemzetközi osztályozás: C 07 D 233/64
HU79ME2300A 1978-09-30 1979-09-28 Process for producing phenyl-imidasolyl-ethers HU178648B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782842759 DE2842759A1 (de) 1978-09-30 1978-09-30 Basische aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU178648B true HU178648B (en) 1982-06-28

Family

ID=6051039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79ME2300A HU178648B (en) 1978-09-30 1979-09-28 Process for producing phenyl-imidasolyl-ethers

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0009683B1 (hu)
JP (1) JPS5551043A (hu)
AT (1) ATE4420T1 (hu)
AU (1) AU526323B2 (hu)
CA (1) CA1136635A (hu)
DE (2) DE2842759A1 (hu)
ES (1) ES484525A1 (hu)
HU (1) HU178648B (hu)
IL (1) IL58328A0 (hu)
YU (1) YU237579A (hu)
ZA (1) ZA795181B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0095115A1 (de) * 1982-05-26 1983-11-30 Bayer Ag Substituierte Diphenylether
FR2645019A1 (hu) * 1989-03-30 1990-10-05 Fournier Innovation Synergie
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD9565A (hu) *
US2765307A (en) * 1953-02-11 1956-10-02 Rohm & Haas Hydroxyamines
GB787308A (en) * 1955-02-25 1957-12-04 Ferrosan Ab Substituted aminopropiophenones
US3833603A (en) * 1970-04-09 1974-09-03 Bayer Ag 1-(alpha,alpha-disubstituted 4-phenoxy-benzyl)imidazoles
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2523565A1 (de) * 1975-05-28 1977-04-07 Merck Patent Gmbh Araliphatische stickstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0009683A1 (de) 1980-04-16
DE2966050D1 (en) 1983-09-15
IL58328A0 (en) 1979-12-30
AU526323B2 (en) 1983-01-06
AU5126579A (en) 1980-04-17
YU237579A (en) 1983-02-28
CA1136635A (en) 1982-11-30
EP0009683B1 (de) 1983-08-10
JPS5551043A (en) 1980-04-14
ZA795181B (en) 1980-12-31
ATE4420T1 (de) 1983-08-15
DE2842759A1 (de) 1980-04-10
ES484525A1 (es) 1980-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0041673B1 (de) Imidazolderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate
DE2732750A1 (de) Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung
HU179415B (en) Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
FI87774C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aralkylimidazolderivat
HU187564B (en) Process for producing substituted imidazol derivatives
NO793673L (no) Hydroksypropyl-triazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
US4059705A (en) Derivatives of substituted n-alkyl imidazoles
US4045568A (en) Derivatives of substituted N-alkyl imidazoles
DE2633492C2 (hu)
HU178648B (en) Process for producing phenyl-imidasolyl-ethers
US4036974A (en) 1-{2&#39;-[R&#39;-Thio(oxy)]-3&#39;-(R2 -thio(oxy)]propyl}imidazoles
US4375474A (en) Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
US5629332A (en) Triazole compound and use thereof
US5135943A (en) 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US4632933A (en) Sulfur-containing imidazole derivatives
US5110826A (en) Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component
EP0401798B1 (de) Substituierte Aminoalkylbenzolderivate
US4038404A (en) 1,2,4-triazole antimycotic compositions and use thereof
US4038406A (en) 1,2,4-triazole antimycotic compositions and use thereof
US4060623A (en) 1,2,4-Triazole antimycotic compositions and use thereof
US5183824A (en) Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component
PT86890B (pt) Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem
IE910456A1 (en) Aniline derivatives of Ó-styryl carbinols as antifungal¹agents
US4036966A (en) 1,2,4-Triazole antimycotic compositions and use thereof