HU177456B - Process for preparing benzolsulphonamide derivatives - Google Patents

Process for preparing benzolsulphonamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU177456B
HU177456B HU78HO2095A HUHO002095A HU177456B HU 177456 B HU177456 B HU 177456B HU 78HO2095 A HU78HO2095 A HU 78HO2095A HU HO002095 A HUHO002095 A HU HO002095A HU 177456 B HU177456 B HU 177456B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloro
oxo
formula
acid
butyric acid
Prior art date
Application number
HU78HO2095A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Jochen Lang
Roman Muschaweck
Max Hropot
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU177456B publication Critical patent/HU177456B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Szabadalmas:
Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt/Main,
Német Szövetségi Köztársaság
Eljárás benzolszulfonamid-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új I általános képletű benzolszulfonamid-származékok előállítására - mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben 5 metoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkil-csoport vagy 2-4 szénatomszámú alkenfl-csoport, 3-5 szénatomszámú cikloalkil-csoport vagy benzil-csoport, 10
R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkfl-csoportot jelent,
R7 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két metoxi-csoporttal vagy etoxi-csoporttal szubsztituált 1-10 szén- 15 atomszámú alkil-csoport, 3-5 szénatomszámú alkenil-csoport, 3—12 szénatomszámú dkloalkil-csoport, 1-2 szénatomszámú alkfl-csoportot tartalmazó 6-8 szénát om számú cikloalkfl-alkil-csoport, 20 1-2 szénatonezámú alkfl-csoportot tartalmazó fenilalkfl-csoport, amelyben a fenilgyűrű egy vagy két metil- vagy metoxi-csoporttal vagy klóratommal szubsztituálva lehet, vagy 25
R*ésR7 együtt -(CH2)4- vagy -(CH2)5- csoportot jelent,
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil- vagy metil-csoport. ,
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az I általános képletű vegyületek la általános képletű nyíltláncú tautomer formáinak előállítására mely képletben R’, R6, R7 és Y jelentése a fenti.
Az I általános képletű vegyületek a találmány szerint oly módon állíthatók elő, hogy
a) valamely Π általános képletű vegyületet
- mely képletben
Z jelentése halogénatom vagy NR6R7 általános képletű csoport,
X jelentése könnyen lehasítható kilépő csoport, előnyösen 1—4 szénatomos alkoxí-csoport vagy valamilyen alkflkarboxilát-csoport és
Re, R7 és Y jelentése a fenti ,
III általános képktű aminnal reagáltatunk, - mely képletben
R1 jelentése a fenti és
R® jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzil- vagy difenilmetil-csoport - és amennyiben R8 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a kapott vegyületet - előnyösen savas közegben - hidrolízisnek vagy hidrogenolízisnek, előnyösen katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, vagy
b) valamely IV általános képletű vegyületet
- mely képletben R1, Ré, R7 és Y jelentése a fenti - (Előnyösen aktív mangán-IV-oxiddal) oxidálunk, vagy
c) valamely V általános képletű vegyületet — mely képletben R1 és Y jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom —, ammóniával vagy valamely VI általános képletű aminnal - mely képletben R6 és R7 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
d) valamely VII általános képletű vegyületet — mely képletben M jelentése Li vagy Mghal, Y jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy jelentése jód- vagy brómatomtól eltérő, és R6’ és R7’ jelentése a hidrogénatom kivételével R6 és R7 jelentésével megegyező vagy fémkationt jelent -, Vili általános képletű szukcinimid-származékkal — mely képletben R1 jelentése a fenti reagáltatunk és a kapott vegyületet savval kezeljük, vagy
e) valamely IX általános képletű vegyületet — mely képletben Z és Y jelentése a fenti valamely III általános képletű aminnal - mely képletben R1 és R& jelentése a fenti reagáltatunk és adott esetben az a)-e) eljárásváltozatok bármelyike szerint kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelyben Ré és/vagy R7 jelentése hidrogénatom, alkilezzük.
Az I és V általános képletű vegyületek az la, illetve Va általános képletű nyíltláncú tautomer formáikban is előfordulhatnak.
Az R1, R6 és R7 szubsztituensekben az alkil-, illetve alkenil-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Az a) eljárásváltozat kiindulási anyagaként alkalmazott II általános képletű vegyületekben X valamely könnyen lehasítható kilépő csoportként halogénatomot. előnyösen klóratomot, alkoxi- vagy adott esetben szubsztituált fenoxi-csoportot, nitrilvagy azid-csoportot vagy aktivált észter-gyököt, például cianometoxi-gyököt jelenthet. Legelőnyösebben X karboxilát-csoportot jelent.
A II általános képletű kiindulási vegyületek ismert módszerekkel a megfelelő II általános képletű karbonsavakból, amelyekben X hidroxil-csoportot jelent, állíthatók elő. A vegyes-anhidridek a megfelelő karbonsavsónak (nátrium, kálium, trialkflammónium-só) aktivált savszármazékkal való reagáltatásával állíthatók elő. Aktivált savszármazékként például klórhangyasav-alkilésztert, előnyösen klórhangyasav-etilésztert vagy klórhangyasav-metflésztért, karbamidsav-kloridot, például N,N-dimetilkarbamidsa v-kloridot, N /N -dietilkarba midsav-kloridot vagy valamely aromás vagy alifás szulfonsav savkloridját, például metán-, etán-, benzolvagy p-toluolszulfonsav-kloridot alkalmazhatunk. A vegyes-anhidridek előállítását előnyösen (-30)°-(+30)°C-on vízmentes poláros szerves oldószerben végezzük. Oldószerként acetont, metiletilketont. etilacetátot, dimetilformamidot, dimetilacetamidot. dimetilszulfoxidot, acetonitrilt, alacsony szénatomszámú alifás alkoholokat vagy előnyösen tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikoldimetilétert vagy más megfelelő glikolétert alkalmazhatunk. A vegyes-anhidrideket például oly módon izolálhatjuk, hogy az oldószert (-5)°-(+10)oC-on ledeszt Háljuk és a vegyes-anhidridet a maradékból, például ecetsav-etilészterrel, kiextraháljuk. Előnyösen azonban oly módon járunk el, hogy a vegyes
-anhidridet izolálás nélkül a reakcióelegyben reagáltatjuk a III általános képletű aminnal. Az amint hígítatlanul vagy a fenti oldószerek valamelyikével képezett oldata formájában adhatjuk a vegyes-anhidridhez, de felhasználható az amin vagy ammónia vizes oldata is. Az amint legalább ekvimoláris mennyiségben, előnyösen tízszeres vagy annál nagyobb feleslegben alkalmazzuk. A reakciót 30—100°C-on, előnyösen 5-40°C-on hajtjuk végre. A reakció 10 perctől 5 napig terjedő időt vehet igénybe. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan, előnyösen Kieselgelt alkalmazva követhetjük.
A megfelelő karbonsavakból foszgénnel, oxalilkloriddal, foszforoxildoriddal, tionilkloriddal, foszfortrikloriddal vagy foszforpentakloriddal előállított olyan II általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése klór, gyakorlatilag azonos módon reagáltathatók a III általános képletű vegyületekkel, mint a vegyes-anhidridek.
Amennyiben a II általános képletben X 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoportot, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoportot, vagy egy adott esetben hálogénatommal szubsztituált fenoxi-csoportot jelent, a II általános képletű vegyületet a III általános képletű aminnal vizes közegben vagy poláris, az aminnal szemben iners szerves oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként alacsony szénatomszámú karbonsavamidot, mint dimetilformamidot, dimetilacetamidot vagy dimetilszulfoxidot, dimetilszulfont, zárt vagy nyíltláncú étert vagy poliétert, például tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikoldimetilétert, etilénglikoldietilétert, előnyösen azonban valamely alacsony szénatomszámú alkoholt, mint metanolt, etandt, propanolt, izopropanolt, vagy az amin feleslegét alkalmazhatjuk. A reakciót 0-120 °C közötti, előnyösen 10-60 °C közötti, legelőnyösebben 15-30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiásan, például Kieselgélen, futtatószerként metanolt, ecetésztert, toluolt vagy ezen oldószerek keverékét alkalmazva, követhetjük. A reakcióidő 1 óra hosszától 14 napig terjedhet. A reakciót szobahőmérsékleten végezve a reakcióidő például 5-72 óra. A II általános képletű karbonsavésztert és a III általános képletű amint előnyösen 1:1-1:3 mólarányban reagáltatjuk egymással, de az amint tízszeres feleslegben is alkalmazhatjuk.
Az X helyén alkoxi-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek, II általános képletű karbonsavaknak (X = OH), előnyösen szerves vagy szervetlen savkloridok jelenlétében, 1—6 szénatomos alkoholokkal való reakciójával állíthatók elő.
Az észterekhez hasonló módon reagáltathatók a III általános képletű aminokkal a megfelelő II általános képletű savnitrflek (X = CN), savazidok (X = N3), valamint aktivált észterek (X = -0-CH2CN).
Az aminolízis után kapott termék feldolgozása során előnyösen oly módon járunk el, hogy az oldószert vagy a feleslegben levő amint csökkentett nyomáson részben vagy teljesen ledesztilláljuk, adott esetben a maradékhoz vizet adunk és az oldat pH-értékét valamely szerves vagy szervetlen savval, előnyösen sósavval, ecetsavval, ammónium5 kloriddal, 0—12 érték közé, előnyösen 5—10-es értékre állítjuk. A csapadékot szüljük, vagy valamely megfelelő oldószerrel, például etilacetáttal extraháljuk, a szűrletet vagy extraktumót szárítjuk, majd bepárlás után kristályosítjuk.
A III általános képletű aminok ismert vegyületek. A Z helyén halogénatomot tartalmazó II általános képletű karbonsavak (X = 0H) valamely X általános képletű vegyűlet és a XI képletű borostyánkösav-anhidrid Friedel-Crafts reakciójával, a keletkezett XII általános képletű vegyűlet nitrálásával, redukciójával, diazotálásával és azt követő Meerwein-reakcióval állíthatók elő.
A Z helyén halogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületek (X = OH) ismert módon ammóniával vagy valamely III általános képletű aminnal, illetve NHR6R7 általános képletű aminnal reagáltatva alakíthatók át a megfelelő Z helyén -NRÖR7 csoportot tartalmazó II általános képletű szulfamoil-vegyületekké (X = OH).
Amennyiben a reakciót olyan III általános képletű aminnal végezzük, amelyben R8 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a kapott vegyületet hidrolízisnek vagy hidrogenolízisnek vetjük alá. Amennyiben R8 jelentése benzil-csoport az R csoportot katalitikus hidrogénezéssel hasíthatjuk le. A hidrogénezést 0-60 °C-on, előnyösen 10—30 °C-on, atmoszféranyomáson vagy kis túlnyomást alkalmazva katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként előnyösen palládiumot, még előnyösebben palládium/csontszén katalizátort alkalmazhatunk. A reakciót az elméletileg számított hidrogén felvételéig folytatjuk.
Amennyiben R8 difenilmetil-csoportot vagy a fenil-gyűrűben egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzil-csoportot vagy difenilmetfl-csoportot jelent, az R8 csoportot hidrolízissel, előnyösen savas közegben acidolízissel hasítjuk le. A polimerizádó vagy más mellékreakciók elkerülésére a reakdóelegyhez „kationfogókat”, előnyösen ekvimoláris mennyiségű anizolt adunk. Savként előnyösen trifluorecetsavat vagy vízmentes folyékony hidrogénfluoridot alkalmazhatunk. A reakciót 0-70°C-on, előnyösen 10-40 °C-on végezzük. A reakcióidő változó, 1 óra hosszától 5 napig terjedő időtartamot vehet igénybe. [Houben-Weyl, „Methoden dér Organischen Chemie, Synthese von Pepiiden I. rész”, (1974), 265. és 461-463. oldal.]
A b) eljárásváltozat szerint eljárva oxidálószerként előnyösen aktív mangán(IV)-oxidot, vas(ni)-sókat, króm(VI)-vegyületeket vagy cérium(IV)-sókát alkalmazhatunk. Oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, például metilénkloridot, kloroformot, tetraklóretánt, benzol halogénezett származékait, mint klórbenzolt, fluorbenzolt, benzotrifluoridot, de legelőnyösebben acetonitrilt alkalmazhatunk. A reakciót 0—40 °C-on, előnyösen 20-30 °C-on végezzük. Reakdóidő 1-60 óra, előnyösen 3—36 óra.
A IV általános képletű kiindulási vegyületek például oly módon állíthatók elő, hogy XIV általános képletű laktonokat ismert módon ΙΠ általános képletű aminokkal felhasítunk. Az ammóniát vagy a III általános képletű amint feleslegben, adott esetben valamely poláris oldószeres oldata formájában alkalmazhatjuk. A reakciót 20-200°C-on hajthatjuk végre.
A XIV általános képletű laktonok II általános képletű karbonsavak (X = OH és Z = NR6 R7) nát5 riumbórhidrides redukciójával állíthatók elő.
A c) eljárásváltozat szerint az V általános képletű szulfonsavkloridokat ammóniával vagy VI általános képletű aminokkal reagáltatjuk. Az ammóniát vagy a VI általános képletű amint vizes oldata 10 formájában alkalmazhatjuk. Végrehajthatjuk a reakciót feleslegben alkalmazott folyékony ammóniával vagy a tiszta aminnal is, amikor is a folyékony ammónia, illetve a feleslegben alkalmazott amin egyben oldószerként is szolgál. A reakciót előnyö15 sen poláris szerves oldószer, mint például dimetilformamid, dimetilszulfoxid, dioxán, tetrahidrofurán, dietilénglikol-dimetiléter, legelőnyösebben valamely 1-4 szénatomos alkohol, mint metanol, etanol vagy izopropanol vagy ezek keverékének jelen20 létében végezzük. 1 mól szulfonsavkloridot legalább 2 mól, előnyösen nagy feleslegben vett ammóniával vagy aminnal reagáltatunk. Amennyiben a reakciót valamely segédbázis jelenlétében végezzük, az ammóniát vagy a VI általános képletű 25 amint ekvivalens mennyiségben is alkalmazhatjuk.
A segédbázist 1-6 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Segédbázisként szerves vagy szervetlen hidroxidok, karbonátok, hidrogénkarbonátok, valamint gyenge szerves vagy szervetlen savak sójának 30 oldatai, különösen előnyösen tercier aminok, mint trietilamin, tri-n-butiiamin vagy etildiciklohexilaniin alkalmazhatók.
A reakciót (-- 30)--(+80) °C-on, előnyösen (+10)—(+35) °C-on hajthatjuk végre, amikor is 35 6 -20 óra alatt lejátszódik. A termék kinyerése a fentiekben ismertetett módon történhet.
Hal helyén klóratomot tartalmazó V általános képletű vegyületek XV általános képletű vegyületekből állíthatók elő, mely képletben E jelentése 40 nitro- vagy amino-csoport. Első lépésben valamely
XV általános képletű karbonsav reakcióképes származékát III általános képletű aminnal reagáltatva a XVI általános képletű vegyületet állítjuk elő, mely képletben E jelentése nitro- vagy amino-
-csoport. Az E helyén nitro-csoportot tartalmazó
XVI általános képletű vegyűlet nitro-csoportját amin-csoporttá redukáljuk, majd a kapott E helyén amino-csoportot tartalmazó XVI általános képletű vegyületet diazotáljuk, végül Meerwein-reakcióval V általános képletű szulfonsav-kloridokká alakítjuk.
A d) eljárásv.'ltozat szerint eljárva VII általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs és R7 jelentése hidrogénatomtól eltérő, Vili általános képletű szukcinimiddel reagáltatunk. A VII és Vili általá55 nos képletű vegyületeket előnyösen 1 : 1 1 : 1,5 mólarányban, fémorganikus reakcióknál általában alkalmazott iners, vízmentes oldószer jelenlétében reagáltatjuk egymással. Oldószerként előnyösen zárt vagy nyűt szénláncú étereket vagy poliétereket, 60 például dietÜétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etilén· glikoldimetilétert vagy dietilénglikoldimetilétert alkalmazhatunk. A reakciót 0-100 °C-on, előnyösen 15-50 °C-on végezzük. A reakció 1-30 óra alatt játszódik le. Előnyösen oly módon járunk el, hogy 65 1 mól VII általános képletű fémorganikus vegyü177456 let oldatát vagy szuszpenzióját kis részletekben 1-1,5 mól VIII általános képletű vegyület oldatához adjuk. A reakció befejeztével a kapott vegyületeket a fémorganikus vegyületeknél szokásos módon hidrolizáljuk. Eljárhatunk például oly módon, hogy a reakcióelegyet (-5)°-(+20)°C-on, 6-9-es pH értéket fenntartva vizes, telített ammónium-klorid oldathoz adjuk. A kapott I általános képletű vegyület további feldolgozása a korábbiakban közöltek szerint történik.
A VII általános képletű vegyületek, a fémorganikus vegyületek előállítására ismert eljárások szerint, például oly módon állíthatók elő, hogy valamely VII általános képletű vegyületet, amelyben M például brómatomot vagy jódatomot jelent, lítiummal vagy magnéziummal vagy e fémek valamely fémorganikus vegyületével reagáltatjuk. [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 13/1 (1970), 134-159, 13/2a (1973), 54-162].
Az M helyén brómatomot tartalmazó VII általános képletű vegyületek például XVII általános képletű vegyületek brómozásával majd a kapott vegyület nitro-csoportjának redukálásával, az amino-csoport diazotálásával, majd Meerwein-reakcióval való szulfoklórozásával és végül valamely III általános képletű aminnal reagáltatva állíthatók elő. Az R6’ és/vagy R7’ helyén fémkationt tartalmazó VII általános képletű vegyületek a megfelelő R6’ és/vagy R7’ helyén hidrogénatomot és M helyén brómatomot vagy jódatomot tartalmazó VII általános képletű vegyületekből állíthatók elő, fémbázisokkal, például fémhidroxidokkal vagy fémorganikus vegyületekkel való reakciójával, majd a jódvagy brómatomot a fent ismertetett módon fémkationra cseréljük.
Az e) eljárásváltozat szerint előnyösen oly módon járunk el, hogy IX általános képletű vegyületeket III általános képletű aminokkal reagáltatunk. A reakciókörülmények, azaz a reakcióhőmérséklet, reakcióidő, az alkalmazott reagensek, oldószerek, a fentiekben ismertetett amin-reakciókéhoz hasonlóak. A IX általános képletű vegyületek II általános képletű karbonsavakból vízelvonó-szerekkel állíthatók elő. Vízelvonó-szerként előnyösen tionilkloridot vagy ecetsavanhidridet alkalmazhatunk. Ecetsavanhidridet előnyösen olyan IX általános képletű vegyületek előállítására alkalmazunk, melyekben R6 és R7 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Az Re és/vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek szulfonamid-csoportjának alkilezését ismert módon hajthatjuk végre. Alkilezőszerként formaldehidet és hangyasavat vagy alkilhalogenideket, dialkilszulfátokat, alkiltozilátokat vagy alkilmezilátokat alkalmazhatunk.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése metíl-csoporttól eltérő és R6 és R7 jelentése hidrogénatom.
Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése metil-csoport és Y klór- vagy brómatomot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek diuretikus és szaluretikus hatásúak és előnyösen alkalmazhatók gyógyászati készítmények előállítására.
Ismert, hogy a 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxovajsav és metilésztere patkányokon mérsékelt szalidiuretikus hatást mutatnak [Arzneimittelforschung 13, 269 (1963)].
Ismert továbbá, hogy az l-aUdl-5-hidroxi-5-aril-2-oxopirrolidin, amely az aril-csoporton szulfonamid-csoportot nem tartalmaz, a központi idegrendszert stimuláló hatással rendelkezik. [2 453 356 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat, 3 947 460 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.]
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított I, illetve la általános képletű vegyületek igen erős szalidiuretikus hatással rendelkeznek, mely hatásukkal mind minőségileg, mind mennyiségileg jelentősen felülmúlják a fent ismertetett ismert termékek hatását. Egyes, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, oxonáttal kezelt patkányokon 50 mg/kg dózisban, a legtöbb szalidiuretikus gyógyászati készítménnyel ellentétben, jelentősen fokozzák a húgysav kiválást és a húgysav-dearance-t, ami gyógyászati felhasználásuk szempontjából igen előnyös.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szalidiuretikus hatását patkányon 50 mg/kg dózisban per os adagolva határoztuk meg. Hatásuk felülmúlja olyan a tiazid-csoportba tartozó ismert kereskedelmi termékek szalidiuretikus aktivitását, mint a hidroklórtiazid és klórtalidon. A találmány szerint előállított vegyületek ezen felül tartós hatást fejtenek ki, s ezért különösen alkalmasak hipertóniás állapotok kezelésére, adott esetben valamely antihipertóniás készítménnyel kombinálva.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati felhasználásra tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, valamint parenterális felhasználásra alkalmas (i.v., s.c. és i.m.) ampullák formájában készíthetők ki. A készítmények hatóanyagtartalma 0,5-500 mg, előnyösen 10—100 mg. A napi dózis egy tabletta. A magas vérnyomás kezelésére alkalmazott készítmények a szokásos töltő- és hordozóanyagokon kívül antihipertenzív anyagokat, mint reserpin, hydralazin guanetidin, α-metildopa, clonidin vagy valamely β-sympathikolikus hatóanyagot, mint propranolol, is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületekkel olyan további gyógyászati készítmények is előállíthatok, amelyek további hatóanyagként káliumretináló hatóanyagokat, mind aldoszteron antigonistákat, például spironolactont vagy pszeudo-aldoszteron antagonistákat, mint triamteren vagy amilklorid tartalmaznak. Különböző alkalmazási formákban, mint drazsé, tabletta, pezsgőtabletta, levek formájában, ^-szubsztitúcióra is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok alkalmazhatók továbbá más antihiperurikémiás hatóanyaggal kombinációban, mely a xantinoxidáz gátlásán keresztül az antiurikopátikus hatás megerősödését idézi elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány tárgyát a példákra korlátoznánk.
A példákban a korrigálatlan olvadás- és bomláspont értékeket adtuk meg.
1. példa
5-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilamid előállítása (I. eljárás)
7,3 g 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat 50 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A keveréket 3,8 ml trietilamin hozzáadása után —5 °C-ra hűtjük, majd 2,6 ml klórhangyasav-metilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on
5—10 percig kevertetjük, majd 30 ml 40%-os vizes metilamin-oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson körülbelül a felére bepároljuk, hűtés mellett 2 n sósavval a pH-értékét 6-7-re állítjuk, és az amorf csapadékot kristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk. Op.: 147—149 °C.
2. példa
5-(4-klór-3-szulfamoilfenÍi)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilamid előállítása (II. eljárás)
a) 27 g 4-(4-klór-3-szuifamoilfenil)-4-oxo-vajsav 200 ml metanollal készített oldatához 1 g acetilkloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 24 óra múlva vékonyrétegkromatográfiásan már csak kis mennyiségű kiindulási anyag mutatható ki. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 200 ml etilacetát és 200 ml víz elegyét adjuk. Az oldat pH-értékét telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8-as értékre állítjuk, majd 30 percig erőteljesen kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Színtelen kristályos 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilésztert kapunk. Op.: 113—115 °C.
A fenti módon eljárva 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavból és acetilkloridból kiindulva, etanolban 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-etilésztert, op.: 94—95 °C, izopropanolban 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-izopropilésztert (op.: 128—130 °C) kapunk.
b) 6 g metilamin gáz 80 ml metanollal készített oldatához keverés közben 8 g 4-(4-klór-3-szülfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilésztert adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiásan követjük (Kieselgel, etilacetát). Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki (kb. 48 óra) az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, az oldat pHját 2 n sósavval 6-ra állítjuk és az amorf csapadékot a vizes fázissal jól átgyúrjuk. Egy éjszakai állás után a kivált kristályokat leszűrjük. (Op.: 145-148 °C.)
Analóg módon eljárva állítható elő
5-(4-klór-3 -s zulfamoÜfenil)-5 -hidroxi-1 -metil-2-oxo-pirrolidon, metilamin és 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-etilészter vagy 4-(4-klór-3-szulfanioilfenil)-4-oxo-vajsav-izopropilészter reagáltatásával.
3. példa
-( 4 -klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-etilamid, illetve l-etil-5-(4-klór-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-2-oxo-pirrolidin a 2.b) példában leírt módon állíthatók elő 6g 4-(4-klór-3-szuIfamoíífenil)-4-oxo-vajsav-metilésztert 9 g etilamin 90 ml metanollal készített oldatával reagáltatva. Színtelen kristályokat nyerünk. Op.: 164-166 °C (182°C-on bomlik).
4. példa
4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavamid, illetve 5-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-2-oxo-pirrolidin az 1. példában leírt módon állítható elő a metilamin oldat helyett 100 ml 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldatot alkalmazva. Színtelen kristályokat kapunk (173°C-on bomlik). Hozam: 78%.
5. példa
4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-izopropilamid, illetve 5-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-izopropil-2-oxo-pirrolidin az 1. példában leírt módon állítható elő metilamin helyett 1,7 g izopropilamin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát alkalmazva. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 100 ml vizet adunk és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 2 órán át diizopropiléterrel kevertetjük, és a színtelen kristályokat szűrjük. Op.: 164 °C. Hozam: 63%.
6. példa
4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-izobutiJamid, illetve 5-(4-klór-3-szulfamoilfenil>5-hidroxi-l-izobutil-2-oxo-pirrolidin az 1. példában leírt módon állítható elő metilamin helyett 2,2 g izobutüarúin 20 ml tetrahidrofurános oldatát alkalmazva. A feldolgozást az 5. példában leírt módon végezzük. Színtelen kristályokat nyerünk. (Op.: 129 °C) (kloroformból). Hozam: 68%.
7. példa
4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-(2-metoxi-propilamid), illetve 5-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-5- $ -hidroxi-1 -(2-metoxipropil)-2-oxo-pirrolidin az 1. példában leírt módon állítható elő metil-amin helyett 2,6 g 2-metoxipropilamin 20 ml tétrahidrofurános oldatát alkalmazva. A reakcióelegy feldolgozását az 5. példában leírt módon végezzük. Izo- ]Q propanolból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, melyek olvadáspontja 127 °C.
8. példa ls
4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-allilamid, illetve l-allil-5-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-2-oxo-pirrolidin az 1. példában leírt módon állítható elő metilamin helyett 1,6 g allilamin 20 ml tetra- 2θ hidrofuránnal készített oldatát alkalmazva. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel. Színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. Op.: 86 °C (bomlik).
9. példa
4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-ciklopropilamid, illetve 5-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-l-cildopropil-5-hídroxi-2-oxo-pirrolidín a 2.b) példában le- 30 írt módon állítható elő 6 g 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilésztert 6 g ciklopropilaminnal reagáltatva. A reakcióelegyet 3 héten át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott kristályok bomláspontja 128 °C. Hozam: 81%.
10. példa
4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-ciklo-pen- 4 tilamid, illetve 5-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-l-ciklopentil-5-hidroxi-2-oxo-pirrolidm a 2.b) példában leírt módon állítható elő 6g 4-(4-klór-3-szuIfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilésztert és 6 g ciklopentilamint reagáltatva. A reakcióelegyet 2 héten át szobahőmér- 4' sékieten állni hagyjuk. A kapott színtelen kristályok olvadáspontja 153 °C (bomlik).
11. példa 5(
5-(4-bróm-3-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-bróm-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilamid előállítása 5í
a) 10 g 4-(4-bróm-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat -15T-on 100 ml salétromsavhoz (^=^1,52) adunk. A reakcióelegyet másfél órán át -10 °C-on kevertetjük, majd keverés közben jégre öntjük. A kr i st á ly o s 4 - ( 4- bróm-3-nitrofenü)-4-oxo-vajsavat szűrjük, majd vízzel mossuk. A kapott fehéres halványsárga kristályok olvadáspontja 165 °C.
b) 10 g 4-(4-bróm-3-nitrofenil)-4-oxo-vajsav és
6,5 g vaspor keverékébe 3,6 ml koncentrált sósavat 65 csepegtetünk, majd a reakciókeveréket 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, az olajos maradékot víz és 5 ml 2 n sósav hozzáadása után etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert le desztilláljuk. Színtelen kristályos 4-(3-amino-4-brómfenil)-4-oxo-vajsavat kapunk. Op.: 169-171 °C (víz/ecetészterből kristályosítva).
c) 5 g 4-(3-amino-4-brómfenil)-4-oxo-vajsav 50 ml 20%-os sósavval készített szuszpenziójához 0—(—5) °C-on 1,3 g nátriumnitrit 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet
3,1 g CuCl2 · 2Η2Ο 100 ml kéndioxiddal telített ecetsavas szuszpenziójához öntjük, 30 percig kevertetjük, majd azonos mennyiségű vízzel hígítjuk. Színtelen kristályos 4-(4-bróm-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavat kapunk. Op.: 183—185 °C.
d) 4 g 4-(4-bróm-3-klór-szulfonilfenil)-4-oxo-vajsavat 70 ml 25%-os ammóniumhidroxid-oldathoz adunk, majd a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegy 1/4 részét ledesztilláljuk, az elegy pH-ját sósavval 1—0 értékre állítjuk, majd a kivált kristályos 4-(4-bróm-3-szulfamoilfenü)-4-oxo-vajsavat szűrjük. Op.: 176-178 °C (vízből kristályosítva). Hozam: 84%.
e) 1,5 g 4-(4-bróm-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat a 2.a) példában leírt módon 0,2 g acetflklorid 30 ml metanollal készített elegyével reagáltatunk. 4-(4-bróm-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilésztert kapunk. Op.: 110—112°C.
f) A 2.b) példában leírt módon 8 g 4-(4-bróm-3-szulfamoilfenil)-4-óxo-vajsav-metilésztert 8 g metilaminnal reagáltatva 5-(4-bróm-3-szulfa· moilfeniI)-5-hidroxi-l -metil-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. A színtelen kristályos anyag olvadáspontja 148 °C.
12. példa
4- (4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-benzilamid, illetve l-benzil-5-(4-Mór-3-szulfamoÍlfenil)-5-hidroxi-2-oxo-pirrolidin az 1. példában megadott módon állítható elő metilamin helyett 3,2 g benzilamin 20 ml tetrahidrofurános oldatát alkalmazva. A reakcióelegy feldolgozását az 5. példában leírt módon végezzük. Színtelen kristályos terméket kapunk. Op.: 114-116 °C.
13. példa
5-(4-kló r-3-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilamid az 1. példában megadott módon állítható elő klórhangyasavetilészter helyett metánszulfonsavkloridot alkalmazva. Színtelen kristályos terméket kapunk. Op.: 146-148 °C. Az 1. példa termékével keverve olvadáspont-depressziót nem mutat.
14. példa
5-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metfl-2-oxo-pirrolidin, illetve
4- (4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxovajsav-metilamid előállítása
a) 7,3 g 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav, 100 ml etanol és 2,5 g trietilamin keverékéhez 10°C-on keverés közben részletekben 3,8 g nátriumborohidridet adunk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kevés vízben felvesszük és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Az oldatot 2 napon át állni hagyjuk, majd a kivált kristályos
5- (4-klór-3-szidfamoilfenil)-butirolaktont szűrjük.
Op.: 156—157 °C (diizopropiléterből).
b) 2,4 g 5-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-butirolak- tont 60 ml metanolt és 1 g metflamint 15 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, autoklávban 1 órán át 100 eC-on melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot [4-(4-klór-3- szulfamoilfenil)-4-hidroxivajsav-metilaniid ] 100 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 20 g aktív mangán(IV)-oxidot adunk, majd szobahőmérsékleten kevertetjük és szűrjük. A szerves maradékot acetonnal mossuk, és az egyesített fázisokat bepároljuk. Színtelen kristályos terméket kapunk. Op.:
146-148 °C.
15. példa
5-(4-klór-3-metil-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-metilszulfamoil)-4-oxo-vasjav-metflamid előállítása
a) 10 g metflamin gáz 100 ml metanollal készített oldatába jéghűtés és keverés mellett részletekben 15,5 g 4-(4-klór-3-klórszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat adunk, majd az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 300 ml vízzel felvesszük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd a kristályos 4-(4-klór-3-metilszulfamoilfenil)-4-oxo-vaj savat szűrjük. Op.: 144 °C.
b) 12 g 4-(4-klór-3-metilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav és 1,2 g acetilklorid 120 ml metanollal készített oldatát 48 órán át a 2.a) példában leírt módon 1,2 g acetiUdoriddal reagáltatjuk, és a reakcióelegy feldolgozását a 2.a) példában leírt módon végezzük. 4-(4-klór-3-metilszulfamoilfeml)-4-oxo-vaj· sav-metilésztert kapunk. Op.: 112—114 °C (metanolból).
c) 7,9 g 4-(4-kÍór-3-metilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilésztert 6,9 g metilaminnal 100 ml metanolban reagáltatunk és a reakcióelegyet a 2.b) példában leírt módon dolgozzuk fel. 5-(4-klór-3-metilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metfl-2-oxo-pirrolidint kapunk. Op.: 147—150 °C. Hozam: 81%.
16. példa
5-(4-klór-3-propilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve
4-(4-klór-3-propilszulfamoilfenfl)-4-oxo-vajsav-metilamid előállítása
a) 4-(4-klór-3 -propilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat a 15.a) példában leírt módon állítunk elő metilamin helyett 9 g n-propilamint alkalmazva. Színtelen kristályos terméket kapunk. Op.: 106 °C.
b) 4-(4-klór-3-propilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metflésztert a 2.a) példában leírtakkal analóg módon állítunk elő. Op.: 93-94 °C.
c) 10,1 g 4-(4-klór-3-propilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilészterből és 7 g metilaminból a 2.b) példában leírtakkal analóg módon 5-(4-klór-3-propilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. Op.: 167-169 °C.
17. példa
4-(4-klór-3-metilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavamid, illetve 5-(4-klór-3-metilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-3-oxo-pirrolidin az 1. példában megadott módon állítható elő reagensként 7,5 g 4-(4-klór-3-metflszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat, 3,8 ml trietilamint,
2,6 ml klórhangyasav-etilésztert és 150 ml 25%-os ammóniumhidroxid-oldatot, valamint oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazva. A termék olvadáspontja 108—110 °C.
18. példa
5-(4-klór-3-sec-butilszulfamo 11 fenil )-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-sec-butilszulfamoÍlfenil)-4-oxo-vajsav-metilamid előállítása
a) a 15. példa szerint eljárva metflamin helyett butilamint alkalmazva 4-(4-klór-3-sec-butilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat kapunk. Op.: 133 °C.
b) 5 -(4-klór-3-sec-butilsziflfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin az 1. példában megadott módon állítható elő reagensként 4,2 g 4-(4-klór-3-sec-butilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat, 1,7 ml trietilamint, 1,2 ml klóriíangyasavetilésztert és 20 ml 40%-os vizes metilamin-oldatot, valamint oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazva. Op.: 138 °C.
19. példa
5-(4-kiór-3-n-hexilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-n-hexilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid az 1. példában megadott módon állítható elő 7,5 g 4-(4-klór-3 -n-hex il-szidfamoílfenil)-4-oxo-vajsavat, 100 nű 40%-os vizes metilamin-oldatot, 3,2 g trietflamint és 2,2 mi klórhangyasavetflésztert alkalmazva. A kapott színtelen kristályos termék olvadáspontja 114—117 °C. Kiindulási anyagként alkalmazott
4-(4-klór-3-n - he xilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav a
15.a) példában leírt módon állítható elő 7,5 g n-hexilamint alkalmazva. A színtelen kristályos termék olvadáspontja 115-118° C.
20. példa
5-(4-klór-3-izobutilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 10
4-(4-klór-3-izobutilszúlfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-.N-metilamid előállítása
a) 4-(4-klór-3-izobutilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav a 15.a) példában megadott módon állítható elő 15 reagensként 8 g izobutilamint és 9,3 g 4-(4-kiór-3-klórszülfonilfenil)-4-oxo-vajsavat alkalmazva. Színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 128-130 °C.
b) 4-(4-klór-3-izobutilszulfamoilfenil)-4-oxo-vaj- 20 savból és 100 ml 40%-os vizes metilamin-oldatból
3,2 g trietilamint és 2,2 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva 5-(4-klór-3-izobutilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. Színtelen kristályos anyagot kapunk. Op,: 144-147 °C. 25
5-(4-klór-3-ciklop entilszulfamoilfenil)-5-hi droxi-1 -metil-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. Színtelen kristályos anyag. Op.: 136—139 °C.
23. példa
5-(4-klór-3-dklohexilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-ciklohexilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav N-metilamid előállítása
a) A 15.a) példában megadott módon 9,3 g 4-(4-któr-3-klór-szulfbnilfenil)-4-oxo-vajsavból 9 g ciklohexilaminnal 4-(4-klőr-3-ciklohexilszulfamoil)-4-αχο-vajsavat állítunk elő. Op.: 133-134 °C.
b) Az 1. példában megadott módon 6 g 4-(4-klór-3-ciklohexilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavból 40 ml 40%-os vizes metilamin-oldattal 1,8 ml klórhangyasavetilésztert és 2,5 ml trietilamint alkalmazva, és a reakcióelegyet az 5. példában megadott módon feldolgozva 5-(4-klór-3-ciklohexilszulf amoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. Színtelen kristályos anyag. Op.: 148-150°C.
21. példa
5-(3-allilszulfamoil-4-klórfenil)-5-hidroxi- 31
-1 -metil-2-oxo-pirrolidin, illetve
4-( 3-allilszulfamoil-4-klórfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid előállítása
a) 4-(3-allilszulfamoil-4-klóifenil)-4-oxo-vajsav a 3
15.a) példában leírt módon állítható elő reagensként 9,3 g 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat és 6 g allilamint alkalmazva. Színtelen kristályos terméket kapunk. Op.: 107—109 °C.
b) 6,6 g 4-(3-allilszulfamoil-4-klórfenil)-4-oxo- 4' -vajsav 100 ml 40%-os vizes metilamin-oldattal
3,2 g trietilamint és 2,2 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva az 1. példában leírt módon 5-(3-allilszulfamoil-4-klórfenil)-5-hidroxi-l-metil -2- oxo-pirrolidint állítunk elő. Színtelen kristályos anyag. 45 Op: 133-135 °C.
22. példa
5-(4-klór-3-ciklopentilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-1 -metil-2-oxo-pinolidin, illetve 4-(4-klór-3-ciklopentil-szulfamoflfenil)-4-oxo-vajsav N-metilamid előállítása 55
a) 10 g 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavból 10,9 g ciklopentilaminnal a 15.a) pádéban leírtak szerint eljárva 4-(4-klór-3-dklopentilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat állítunk elő. Színtelen kris- 6C tályos anyag. Op.: 144-146 °C.
b) 6,5 g 4-(4-klór-3-dklopentilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavból 40 ml 40%-os vizes metilamin-oldattal 2,6 ml trietilamint és 1,8 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva az 1. példában leírt módon 65
24. példa
5-(4-klór-3-dipropilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metfl-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-dipropilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid előállítása
a) A 15.a) példában megadott módon 9,3 g 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavból 10 g dipropilaminnal 4-(4-klór-4-dipropilszulfainoilfenil)-4-oxo-vajsavat állítunk elő. Színtelen kristályos anyag. Op.: 110-114 °C.
b) Az 1. példában megadott módon 7,5 g
4- (4-klór-3-di propilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavból 100 ml 40%-os vizes metilamin-oldattal, trietilamint és klórhangyasavetilésztert alkalmazva 5-(4-klór-3-dipropilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metíl-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. Op.: 110-114 °C. Hozam: 89%.
25. példa
5- (4-klór-3-dimetilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrdidin, illetve 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid előállítása
a) A 15.a) példában leírt módon 15,5 g 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavból 10 g dimetilamin 150 ml metanolos oldatával 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat állítunk elő. Színtelen kristályos anyag. Op.: 114—116 °C.
b) A 2.a) példában leírt módon 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavból metanollal acetilklorid jelenlétében 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilésztert állítunk elő. Színtelen kristályos anyag. Op.: 55-56 °C.
c) A 2.b) pádéban megadott eljárással analóg módon 8,8 g 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilészterből 6 g metilamin 100 ml metanollal készített oldatával 5-(4-klór-3-dimetilszulfamoilfen il) -5-hidroxi-1 -me til-2-oxo-pirroli dint állítunk elő. Színtelen kristályos anyag. Op.: 128-131 °C. Hozam: 82%.
26. példa
5-[4-klór-3-(2-feniletilszulfamoil)-fenil]-5-hidroxi-1 -metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4’-[4-klór-3-(2-feniletilszulfamoilfenilJ4-oxo-vajsav-N-metilamid előállítása
a) 5,45 g 2-feniletilamin és 8,11 g trietilamin oldatához jeges-vizes hűtés mellett 10 g
4- (4-klór-3-klór-szulfonilfenil)-4-oxo-vajsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át kevertetjük, sósavval megsavanyítjuk, majd a kivált amorf csapadékot 30—40 órán át friss víz alatt kristályosítjuk, dekantáljuk, a maradékhoz metanolt adunk, majd 1 órán át kevertetjük és szűrjük. A kapott kristályos 4-[4-klór-3-(2-feniletilszulfamoil)-fenil]-4-oxo-vajsav olvadáspontja 147—149 °C.
b) Az 1. példában megadott eljárással analóg módon 4,6 g 4-[4-klór-3-(2-feniletilszulfamoil)-fenil]-4-oxo-vajsavból 1,6 mg trietilaminnal és 1,2 ml klórhangyasavetilészterrel 5-[4-klór-3-(2-feniletilszulfamoil)-fenil]-5-hidroxi-1 -metil-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. Op.: 149—153 °C.
27. példa
5- (4-klór-3-N-benzil-N-metilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve
4- (4-klór-3-N-benzil-N-metilszulfamoilfenil)· -4-oxo-vajsav-N-metilamid előállítása
a) A 26.a) példában leírtakkal analóg módon 10 g 4-(4-klór-3-klór-szulfonilfenil)-4-oxo-vajsavból
5,4 g N-metil-N-benzilamin és 8,1 g trietilamin metanolos oldatával 4-(4-klór-3-N-benzil-N-metilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat állítunk elő. Op.: 73 °C.
b) 7 g 4-(4-klór-3-N-benril-N-metilszulfamoilfenil)-4-oxo-vaj savból 60 ml 40%-os vizes metilamin-oldattal 2,4 ml trietilamint és 1,8 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva 5-(4-klór-3-N-benzil-N-metilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. Op.: 116-119 °C (színtelen kristályos anyag).
28. példa
5- [4-klór-3-(2,4-dimetoxiben2Ílszulfamoil)-fenil ]-5-hidroxi- l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-[44dór-3-(2,4-dimetoxibenzilszulfamoil)-fenfl j-4-oxo-vajsav-N-metilamid előállítása
5.4 g 2,4-dimetoxibenzilaminnal és 8,5 g trietilaminnal 4-[4-klór-3-(2,4-dimetoxibenzilszulfamoil)-fenil ]-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. Op.: 167 °C.
b) Az 1. példában megadottakkal analóg módon eljárva 6,6 g 4-[4-klór-3-(2,4-dimetoxi-benzilszulfamoíl)-fenil]-4-oxo-vajsavat és 80 ml vizes 40%-os metilamin-oldatot 1,7 ml klórhangyasavetilészter és
2.4 ml trietilamin jelenlétében reagáltatva 10 5-[4-klór-3-(2,4-dimetoxibenzilszulfamoil)-fenil]-5-
-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. Op.: 164—166 °C. (Színtelen kristályos anyag).
29. példa
5-[4-klór-3-(2-metoxi-l -propílszulfamoil)-fenil]-5-hidroxi-1 -me til-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-[4-klór-3-(2-metoxi-l-propil- szulfamoil)-fenil ]-4-oxo-vajsav-N-metilamid előállítása
a) A 15.a) példában megadottakkal analóg módon 10 g 4-(4-ldór-3-klór-szulfonilfenil)-4-oxo-
-vajsavból és 9,7 g 2-metoxi-l-propilaminból
4- [4-klór-3-(2-metoxi-l-propilszulfainoil)-fenil]-4-oxo-vajsavat állítunk elő. Op.: 121 °C.
b) 8 g 4-[4-klór-3-(2-metoxi-l-propilszulfamoil)-fenil]-4-oxo-vajsavból 3 ml trietilaminnal és 2,2 ml klórhangyasavetilészterrel az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva 5-[4-klór-3-(2-metoxi-l-propilsz u 1 f am o il)-fenil J-5-hi droxi-1 -me til-2-oxo-pirrolidin t állítunk elő. Op.: 124-126 °C.
30. példa
5- (3-(2,2-dietoxietilszulfamoil )-4-kIórfenilJ-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve
4-(3-(2,2-dietoxietilszulfamoil)-4-klórfenil]-4-oxo-vajsav előállítása
a) A 15,a) példában megadottakkal analóg módon 9,4 g 4-[4-klór-(3-klórszulfonil)-fenil]-4-oxo-
-vajsavból és 13,4 g aminoacetaldehid-dietüacetálból
4- (3-(2,2-dietoxietilszulfamoil)-4-klórfenil]4-oxo- vajsavat állítunk elő. Op.: 142 °C.
b) 8,1 g 4-(3-(2,2-dietoxietilszulfamoil)-4-klórfenüJ-4-oxo-vajsavból és 100 ml 407<>os vizes metil- amin-oldatból 3,2 ml trietilamint és 2,2 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva 5-(3-(2,2-dietoxietilszulfamoil)-4-klórfenil]-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidint állítunk elő. Op.: 135-138 °C (színtelen kristályos anyag).
31. példa
5- [4-klór-3-(2-klórbenzilszulfanioil)-fenil]-5-
-hidroxi-l-metíl-2-oxo-pirrolidin, illetve
4-[4-klór-3-(2-klór-benzilszulfamoil)-fehilJ-4-oxo-vajsav-N-metilamid előállítása
a) A 26.a) példában leírtakkal analóg módon a) A 26.a) példában megadottakkal analóg módon
9,4 g 4-(4-lJór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxovajsavból 65 9,4 g 4-(4-kiór-3-klór-szulfonilfenil)-4-oxo-vajsavat, g 2-klórbenzilamint 8,5 g trietilamin jelenlétében reagáltatva 4-[4-klór-3-(2-klórbenzilszulfamoil)-feml ]-4-oxo-vajsavat állítunk elő. Op.: 158 °C.
b) 6,3 g 4-[4-klór-3-(2-klórbenzilszulfamoil)-fenil}4-oxo-vajsavból és 75 ml 40%-os metflamin-oldatból 2,4 ml trietilamint és 1,7 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva az 1. példában megadottakkal analóg módon 5-[4-klór-3-(2-klórbenzilszulfamoil)-fenil]-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidmt állítunk elő. Op.: 144—145 °C.
32. példa
5-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-1 -metil-2-oxo-pirrolidin, illetve
4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilamid előállítása
a) Az 1. példában leírtak szerint eljárva 7,3 g 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavból 3,2 g N-benzil-N-metilaminnal 3,8 ml trietilamint és
2,6 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)4-oxo-vajsav-N-benzil-N -metilamidot állítunk elő. Op.: 162 °C [(színtelen kristályos anyag/etilacetátból)].
b) 2 g 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-N-benzil-N-metilamidot 40 ml metanolban szuszpendált 0,5 g palládium-katalizátor jelenlétében rázatás közben az elméleti hidrogén mennyiség felvételéig hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot az 1. példában leírtakkal analóg módon feldolgozzuk. 5 -(4-klór-3-szulfamoilfenil)-5-hidroxi-1 -metil-2-oxo-pirrolidint kapunk. Op.: 147-149 °C.
33. példa
5-(4-klór-3-dimetilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-dimetilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-metilamid előállítása
0,05 mól butillítium 150 ml abszolút tetrahídrofuránnal készített oldatához erőteljes kevertetés mellett, oxigén és a levegő nedvességének kizárásával, -45 °C-on 1,49 g 5-bróm-2-klórbenzolszulfonsav-dimetilamid 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 20-30 percig -40 °C-on kevertetjük. Az így kapott 4-klór-3-dimetilszulfamoilfenillítium oldatához 45 perc alatt 5 g N-metilszukcinimid 150 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1-2 órán át visszafolyatás alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd hűtés közben 25 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, a kivált csapadékot szűrjük és a szűrletet rövid ideig nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 70—100 ml vízből kristályosítjuk. Színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 145—147 °C.
34. példa
5. [ 4. klór-3-( 1 -pirrolidinszulfonil)-fenil ]-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-phrolidin, illetve 4-[4-klór-3-(l-pirrolidinszulfonil)-fenil]-4-oxo-vajsav-N-metilamid az 1. példában leírtakkal analóg módon állítható elő 7 g 4-[4-klór-3-(l-pirrolidinszulfonil)-fenil]-4-oxo-vajsavból 40 ml 40%-os vizes metilamin-oldattal, 70 ml tetrahidrofuránt, 2,7 ml trietilamint és 2,1 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva. Op.: 182 °C (izopropanolból). Színtelen kristályos anyag.
A 4-[4-klór-3-( 1 -pirrolidinszulfonil)-fenil]-4-oxo-vajsav a 26.a) példában megadott módon 15,5 g 4-(4-klór-2-ldórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavból 10,8 g pirrolidinnel állítható elő. Op.: 142—145 °C. Színtelen kristályos anyag.
35. példa
- [ 4 - k 1 ó r 3 -(4-klórbenzilszulfamoil)-feml ]-5 -hidroxi-1 -metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4- [ 4 - ki ó r - 3-(4-klórbenzilszulfamoil)-fenil ]-4-oxo-vajsav-N-metilamid az 1. példában leírtakkal analóg módon állítható elő 8,4 g 4-[4-klór-3-(4-klórbenzil-szulfamoil)-fenil]-4-oxo-vajsavból 100 ml 40%-os vizes metilamin-oldattal, 100 ml tetrahidrofuránt,
3,2 ml trietilamint és 2,2 ml klórhangyasav-etilésztert alkalmazva. Op.: 179 °C (izopropanolból). Színtelen kristályos anyag.
A 4-[4-klór -3-(4-kló rbenzüszulfamoil)-fenil }4-oxo-vajsavat a 26.a) példában megadott módon
9,4 g 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavból 5 g 4-klór-benzilaminnal állítjuk elő 8,5 g trietilamint és 150 ml metanolt alkalmazva. Színtelen kristályos anyag, Op.: 158 °C.
36. példa
5-(4-klór-3-dklopropilszulfamoilfenil)-5-hidroxi,l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-ciklopropilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid az 1. példában megadott módon 8 g 4-(4-klór-3-ciklopropilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavból 50 ml 40%-os vizes metilamin-oldattal reagáltatva 3,3 ml trietilamint, 2,4 ml klórhangyasavetilésztert és 80 ml tetrahidrofuránt alkalmazva állítható elő. Színtelen kristályos anyag (izopropanolból). Op.:
184-185 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(4-klór-3-ciklopropilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav a 26 .a) példában leírtakkal analóg módon állítható elő 10 g 4-(4-klór-3-ldórszulfonil)-fenil-4-oxo-vajsavból 2,5 g ciklopropilaminnal 8 g trietilamint és 150 ml metanolt alkalmazva. Színtelen kristályos anyag. Op.: 135 °C.
37. példa
-( 4 - ki ó r-3-ciklo oktilszulfamoilfenil)-5-hidroxi· 1 -metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-cildooktilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid az
1. példában megadott módon állítható elő 4,8 g
4-(4-klór-3-ciklooktilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavból benzilaminnal metanolos közegben. Op.: 153 °C.
Színtelen kristályos anyag.
ml 40%-os vizes metilamin-oldattal, 1,2 ml klórhangyasavetilésztert, 1,6 ml trietilamint és 50ml abszolút tetrahidrofuránt alkalmazva. Op.: 112eC. Színtelen kristályos anyag. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(4-klór-3-ciklooktilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat a 26.a) példában leírt módon 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsav, ciklooktilamin trietilamin jelenlétében való reagáltatásával állítjuk elő. Színtelen kristályos anyag. Op.: 127 ’C.
38. példa
5-(4-klór-3-ciklododecilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-ciklodode c il szül f amoilfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid az 1. példában leírt módon állítható elő 6,4 g 4 - (4- klór-3-ciklododecilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavból 50 ml 40%-os metilamin-oldattal, 1,9 ml trietilamint és 1,61 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva. Izopropanolból kristályosítva színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 192 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(4-klór-3-ciklododecilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav a 26.a) példában leírt módon 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavból és ciklododecilaminból állítható elő trietilamin jelenlétében. Víz/jégecetből kristályosítva színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 140 °C.
39. példa
5-[4-klór-3-(4-metilbenzilszulfamoil)-fenil]-5-hidroxi-1 -metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-[4-klór-3-(4-metil-benzilszulfamoil)-fenil]-4-oxo-vajsav-N-metilamid az 1. példában megadott módon állítható elő 4,3 g 4- [ 4- klór-3-(4-metilbenzilszulfamoil)-fenil]-4-oxo-vajsavból 50 ml 4’0%-os vizes metilamin-oldattal, 50 ml tetrahidrofuránt, 1,6 g trietilamint és 1,1 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva. Színtelen kristályos anyagot kapunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-[4-klór-3-(4-metilbenzilszulfamoil)-fenil]-4-oxo-vajsav a 26.a) példában ismertetett módon állítható elő 9,4 g 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavat, 4,3 g metilbenzilamint 8,5 g trietilamint és 150 ml metanolt alkalmazva. Op.: 129-131 °C.
40. példa
S -( 3 - b enz ilszulfamoil-4-klórfenil)-5-hidroxi-l -metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(3-benzilszulfamoil-4-klórfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid az 1. példában megadott módon állítható elő 9,5 g 4-(3-benzilszulfamoil-4-klórfenil)-4-oxo-vajsavból 100 ml 40%-os vizes metilamin-oldattal, 100 ml tetrahidrofuránt, 4 ml trietilamint és 2,75 ml klórhangyasavetilésztert alkalmazva. Színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 134—136°C (izopropanolból).
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(3-benzílszulfamoil-4-ldórfenil)-4-oxo-vajsav a 26.a) példában leírtakkal analóg módon állítható elő 15,5 g 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavból 15 g
41. példa
5-[4-klór-3-( 1 -pirrolidinilszulfonil)-fenil ]-5-hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve
4- [4-klór-3-(l-pirrolidinilszulfonil)-fenil]-4-oxo-vajsav-N-metilamid előállítása
a) 3,9 g 4-[4-klór-3-(l-pirrolidínilszulfonil)-fenil]-4-oxo-vajsavat 50 ml ecetsavanhidridben 1 órán át visszafolyatás mellett forralunk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk és a maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. Az
5- [4-klór-3-(l-pirrolidinilszulfonil)-fenil]-2,3-dihidro-2-oxofuránt enyhén piros színű kristályok alakjában kapjuk. Op.: 108-111 °C.
b) 2,8 g 5-[4-klór-3-(l-pirrolidinilszulfonil)-feml]-
2,3-dihídro-2-oxofuránt 40 ml 40%-os vizes metil amin-oldatban 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz 15-20 ml vizet adunk. Az oldat pH-ját 2 n sósavval 7-értékre állítjuk és a kivált kristályokat szűrjük. Op.: 184 °C.
42. példa
-(4-klór-3-n-oktilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-l -metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-n-oktilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid az 1. példában megadott módon állítható elő 8 g 4-(4-kIór-3-n-oktilszulfamoil)-4-oxo-vajsavból 2,2 ml klórhangyasavetilésztert, 3,2 ml trietilamint, 100 ml 40%-os vizes metilamin-oldatot és 100 ml tetrahidrofuránt alkalmazva. A kristályok metanolból lassan válnak ki. Op.: 126-128 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(4-klór-3-n-oktilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav a 15.a) példában leírt módon állítható elő 9,4 g 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavból 13 g n-oktilaminnal 150 ml metanolban. Op.: 83-85 °C.
43. példa
5-(4-klór-3-cikiohexilmetilszulfamoilfenil)-5- hidroxi-l-metil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-ciklohe x il m e t il szulfamoüfenil)-4-oxo-vajsav-N-met il amid az 1. példában leírtakkal analóg módon állítható elő 6,9 g 4-(4-klór-3-ciklohexilmetilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavból kiindulva és 70 ml abszolút tetrahidrofuránt, 2,4 ml trietilamint, 1,8 ml klórhangyasavetilésztert és 80 ml 40%-os vizes metilamin-oldatot alkalmazva. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a szerves fázist bepároljuk és a maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. Színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 138-140 °C.
A' kiindulási anyagként alkalmazott 4-(4-klór-3-ciklohexilmetilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat a 26.a) példában leírt módon 10 g 4-(4-klór 3-klórszulfoniIfenil)-4-oxo-vajsavbóI 5,1 g aminometil- ciklohexánnal állítjuk elő 8 g trietilámint és metanolt alkalmazva. Színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 134-137 °C.
44. példa
5-hidroxi-l-metil-5-(4-metil-3-szulfamoilfenil)-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-metil-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid előállítása
a) 10 g 4-(4-metilfenil)-4-oxo-vajsavat -15°C-on 100 ml 100%-os salétromsavhoz adunk (d = 1,52). A reakcióelegyet a fenti hőfokon 10 percig kevertetjük, és a kivált kristályos 4-(4-metil-3-nitrofenil)-4-oxo-vajsavat szűrjük. Op.: 143—145 °C (víz-etanol elegyből).
b) 35 g 4-(4-metil-3-nitrofenil)-4-oxo-vajsavat 350 ml metanol és 85 ml dioxán elegyében 40 atmoszféra nyomáson 50°C-on Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeztével az oldatot bepároljuk és a kapott
4- (3-amino-4-metilfenil)-4-oxo-vajsavat 350 ml vízből kristályosítjuk. Op.: 102—105 °C.
c) 3,7 g 4-(3-amino4-metilfenil)-4-oxo-vajsavhoz 0°C-on 33 ml 2 n sósavat adunk, majd 1,2 g nátriumnitrit 6,5 ml vízzel készített oldatával diazotáljuk. Az oldatot részletekben 1,1 g CuCl2 · 2H2O és 20iril kéndioxiddal telitett jégecet keverékébe öntjük. 30 percig 16-18 °C-on kevertetjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá és további 30 percig kevertetjük. A kivált kristályos 4-(3-klórszulfonil-4-metilfenil)-4-oxo-vajsavat 0—5 °C-on szűrjük. Op.: 116-119 ÖC.
d) 10 g 4-(3-klórszulfonil-4-metilfenil)-4-oxo-vajsavat 70 ml folyékony ammóniához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 70 ml vízzel felvesszük, az oldatot 2 n sósavval pH = 1-2 értékre savanyítjuk és a kivált kristályos 4-(4-metil-3-szulfamóilfenil)-4-oxo-vajsavat kiszűrjük. Op.: 165 °C.
e) 9,4 g 4-(4-metil-3-szulfamoilfenil)-4-oxo-vajsavat az 1. példában leírt módon 64 ml abszolút tetrahidrofuránt, 6,7 ml trietilámint, 4,7 ml klórhangyasavetilésztert és 90 ml 40%-os vizes metilamin-oldatot alkalmazva 5-hidroxi-l-metfl-5-(4-metil-3-szulfamoilfenil)-2-oxo-pirrolidinné alakítjuk. Kevés acetonitrilből kristályosítva színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 124 °C.
45. példa
5- hi droxi-1 -me til-2-oxo-5-(3-di-n-propilszulfamoilfenil)-pirrolidin, illetve 4-oxo-4-(3-di-n-propilszulfamoilfenil)-vajsav-N-metilamid előállítása
a) 4-(3-amino-fenil)-4-oxo-vajsavból a 44.c) példában megadott módon 4-(3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavat állítunk elő (színtelen kristályos anyag). Op.: 136-138 °C.
A 4-(3-Jdórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsavat a 15.a) példában megadott módon di-n-propilaminnal rea12 gáltatva 4-oxo-4-(3-di-n-propilszulfamoilfenil)-vajsavvá alakítjuk. Op.: 73—78 °C.'
b) Az 1. példában megadott módon 6,8 g
4- oxo-4-(3-di-n-propilszulfamoilfenil)-vajsavból 5 100 ml abszolút tetrahidrofuránt, 3,2 ml trietil- amint, 2,2 ml klórhangyasavetilésztert és 100 ml 40%-os vizes metilamin-oldatot alkalmazva 5-hidroxi-1 -metil-2-oxo-5-(3-di-n-propilszulfamoilfenil)-pirrolidint állítunk elő. Színtelen kristályos anyagot 10 kapunk. Op.: 58-60 °C.
46. példa 15 5 -(4-klór-3-di-n-propilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-lmetil-2-oxo-pirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-di-n-propilszulfamoilfenil)-4-oxo-vajsav-N-metilamid a
41. példában megadott módon állítható elő
5- (4-klór-3-di-n-propilszulfamoilfeml)-2,3-dihidro-220 -oxo-furánból 40%-os vizes metflamin-oldattal.
Színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.:
112-114 “C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 5 -( 4-kl ó r- 3-di-n-propilszulfamoilfenil)-2,3-dihidro-225 -oxofurán (op.: 118—121 °C) a 41.a) példában leírtakkal analóg módon 4-(4-klór-3-di-n-propilszulfamoilfenil)-4-oxo-vaj savból ecetsavanhidriddel állítható elő.
47. példa
5-(4-klór-3-metilszulfamoilfenil)-5-hidroxi-
-1-metil-2-oxo-pirrolidin előállítása
6,3 g 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-4-oxo-vajsav és 2,2 g klórhangyasav-etilészter 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített keverékéhez gyors 40 ütemben 2,1 g trietilámint csepegtetünk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -5 — -10 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet 5—10 percig -5-0 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyhez —5 °C-on gyorsan 1,54 ml gáz alakú metüamin 45 4%-os tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15—20 percig 10—15 °C-on kevertetjük, majd vízre öntjük és 2 x 80 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml 0 °C-os hideg 0,01 n sósavval, majd hideg nátrium-hidrogénkarbo50 nát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett 0—10 °C-on mágneses keverés mellett 1 órán át szárítjuk, rotációs készüléken bepároljuk (fürdőhőmérséklet 30°). A kapott amorf maradék
5-(4-ldór-3-klórszulfonilfenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxo55 -pinOlidin. A maradékhoz hűtés közben 20 ml 40%-os vizes metilamin-oldatot adunk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, bepároljuk, majd vízzel kristályosítjuk. Színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 112-114 °C (etanolból).
48. példa
5-(4-klór-3-di-n-propilszulfamofl-feml)-5-
-hidroxi-1-metil-2-oxo-pirrolidin előállítása
A 47. példa szerint előállított 5-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-5 -hidroxi-1 -metil-2-oxo-pirrolidint 5 g di-n-propilamin 40 ml metanollal készített oldatával szobahőmérsékleten 14 órán át kevertetjük. A reakcióelegy bepárlása után a maradékot az 1. példában megadott módon dolgozzuk fel. Színtelen kristályos anyagot kapunk. Op.: 111—113 °C.
49. példa
5-(4-klór-3-dimetil-szulfamoil-fenil)-5-hidroxi-l-metil-2-oxopirrolidin, illetve 4-(4-klór-3-dimetil-szulfamoil-fenfl)-4-oxobutánsav-metilaniid
6,1 g 5-(4-klór-3-szulfamoil-feml)-5-hidroxi-l-metil-2-oxopirrolidin 200 ml toluolból és 42 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatból álló kétfázisú elegyével készített szuszpenziójához katalizátorként 0,5-1 g trietü-benzil-ammónium-kloridot adunk. Utána az elegyhez 8,25 ml dimetilszulfátot csepegtetünk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 30 és 35 °C között maradjon, és adagolás közben további 2 N nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával a pH-értéket 13 és 14 között tartjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 25 ml 20%-os vizes metilamin-oldatot hozzáadva és 2 órán át keverve a felesleges dimetilszulfátot megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer toluollal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesített szerves oldatot vízzel mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kristályos maradékot diizopropiléterrel elkeverjük, majd szűgük. Enyhén sárgás termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 128—130 °C-on olvad.
adott esetben a fenil-gyűrűben egy vagy két metoxi- vagy metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, alkilrészében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport, vagy
R6 és R7 együtt —(CH2)4 — vagy —(CH2)S- csoportot jelent, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil- vagy metil-csoport — azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletben
Z jelentése halogénatom vagy -NR6R7 általános képletű csoport,
X könnyen lehasítható kilépő csoport, előnyösen a tárgyi körben megadott 20 1—4 szénatomos alkoxi-csoport vagy valamilyen alkilkarboxilát-csoport, és R6, R7 és Y jelentése (III) általános képletű aminnal reagáltatunk — a (III) általános képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott és R8 jelentése hidrogénatom 5 vagy adott esetben egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzil- vagy difenilmetil-csoport -, és amennyiben R8 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a kapott terméket - előnyösen savas közegben - hidrolizáljuk vagy hidrogenolizáljuk, előnyö30 sen katalitikusán hidrogénezzük, vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyület — a (IV) általános képletben R1, R6, R7 és Y jelentése a tárgyi körben megadott - oxidálunk, előnyösen 35 aktív mangán(IV)oxiddal, vagy
c) valamely (V) általános képletű vegyületet — az (V) általános képletben R1 és Y jelentése a tárgyi körben megadott és Hal halogénatomot je- lent - ammóniával vagy valamely (VI) általános aminnal - a (VI általános képletben R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás (I) általános képletű benzolszulfönamid-származékok, valamint azok (la) általános képletű tautomer formáinak előállítására — ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben metoxi-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoport, 3—5 szénatomos cikloalkil-csoport vagy benzil-csoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport,
    R7 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két metoxi- vagy etoxi-csoporttal szubsztituált 1—10 szénatomos alkil-csoport, 3-5 szénatomos alkenil-csoport,
    3—12 szénatomos cikloalkil-csoport, alkilrészében 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó
    6—8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport,
    d) valamely (VII) általános képletű vegyületet
    - a (VII) általános képletben M jelentése Li vagy MgHal, és Y jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése bróm- vagy jódatomtól eltérő, R6’ és R7’ jelentése a hidrogénatom kivételével R6 és R7 jelentésével megegyező vagy fémkation - valamely (VIII) általános képletű vegyülettel — a (VIII) általános képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és a kapott terméket savval kezeljük, vagy
    e) valamely (IX) általános képletű vegyületet
    - a (IX) általános képletben Y jelentése a tárgV körben megadott, míg Z jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű aminnal - a (III)
    60 általános képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, míg R8 jelentése az a) eljárásváltozatnál megadott — reagáltatunk, és adott esetben az
    a)-e) eljárásváltozatok bármelyike szerint kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben
    65 R6 és/vagy R7 jelentése hidrogénatom, alkilezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás tovább fejlesztése az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket inért nem toxikus hordozó- és/vagy hígító, anyagokkal összekeverjük, és ily módon gyógyászatilag elfogadható készítménnyé alakítjuk.
HU78HO2095A 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing benzolsulphonamide derivatives HU177456B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772737195 DE2737195A1 (de) 1977-08-18 1977-08-18 Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177456B true HU177456B (en) 1981-10-28

Family

ID=6016681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78HO2095A HU177456B (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing benzolsulphonamide derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4235918A (hu)
EP (1) EP0001051B1 (hu)
JP (1) JPS5444662A (hu)
AT (1) AT371109B (hu)
AU (1) AU519998B2 (hu)
CA (1) CA1117951A (hu)
DE (2) DE2737195A1 (hu)
DK (1) DK363578A (hu)
EG (1) EG13496A (hu)
ES (1) ES472528A1 (hu)
FI (1) FI782500A (hu)
HU (1) HU177456B (hu)
IL (1) IL55369A (hu)
IT (1) IT1098071B (hu)
ZA (1) ZA784689B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3323510A1 (de) * 1983-06-30 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-ketosulfonamide und verfahren zu deren herstellung
DE3323511A1 (de) * 1983-06-30 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-keto-sulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung
DE3713757A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-10 Hoechst Ag Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE10047110A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-18 Bayer Ag Optisch aktive 2,5-Bisaryl-DELTA·1·-Pyrroline

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1361388A (en) * 1970-08-05 1974-07-24 Geistlich Soehne Ag Ny--sulphamoylaryl--pyrrolidines
GB1406882A (en) * 1972-04-28 1975-09-17 Leo Pharm Prod Ltd Benzoic acid derivatives and benzisptjoaup'e 1.1 dopxode derovatoves
FI325174A (hu) 1973-11-19 1975-05-20 Sandoz Ag
US3947460A (en) 1974-06-27 1976-03-30 Sandoz, Inc. 5-Hydroxy-5-substituted phenyl-pyrrolidones and piperidinones
DE2436263C2 (de) * 1974-07-27 1983-02-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Thiazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4125614A (en) * 1974-07-27 1978-11-14 Hoechst Aktiengesellschaft Thiazolidine derivatives
DE2533821A1 (de) * 1975-07-29 1977-02-17 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2546165A1 (de) * 1975-10-15 1977-04-28 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
SE7700436L (sv) * 1976-01-17 1977-07-18 Hoechst Ag Tiazolidinderivat och forfarande for deras framstellning
SE7700500L (sv) * 1976-01-20 1977-07-21 Hoechst Ag Tiazolidinderivat och forfarande for deras framstellning
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.

Also Published As

Publication number Publication date
ES472528A1 (es) 1979-10-01
AT371109B (de) 1983-06-10
AU3900778A (en) 1980-02-21
IT1098071B (it) 1985-08-31
DK363578A (da) 1979-02-19
AU519998B2 (en) 1982-01-07
IT7826779A0 (it) 1978-08-16
FI782500A (fi) 1979-02-19
IL55369A0 (en) 1978-10-31
DE2860471D1 (en) 1981-03-26
EP0001051A3 (en) 1979-04-04
US4235918A (en) 1980-11-25
ATA598578A (de) 1982-10-15
EP0001051B1 (de) 1981-02-11
IL55369A (en) 1984-05-31
DE2737195A1 (de) 1979-03-01
CA1117951A (en) 1982-02-09
ZA784689B (en) 1979-08-29
JPS5444662A (en) 1979-04-09
EP0001051A2 (de) 1979-03-21
EG13496A (en) 1981-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10504292A (ja) 抗菌剤および抗ウイルス剤としてのアリールチオ化合物
EP2024350B1 (fr) Derives de piperidine comme inhibiteurs du virus du papillome humain
EP0148725A1 (en) Sulfonamido-benzamide derivatives
HUE030696T2 (hu) Eljárás dabigatran etexilát és intermedierjei elõállítására
HU200322B (en) Process for producing new alkane sulfonanilide derivatives
CA2237382A1 (en) Substituted 6- and 7-amino-tetrahydroisoquinolinecarboxylic acids
HU177456B (en) Process for preparing benzolsulphonamide derivatives
HU211520A9 (en) Tetrazole derivatives and aldose reductase inhibition therewith
CA1310017C (en) Process for the preparation of 2, 6-dichlorodiphenylamino-acetic acid derivatives
SU882409A3 (ru) Способ получени галоидзамещенных меркаптоациламинокислот
UA73562C2 (uk) Спосіб синтезу n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланінових ефірів і їх застосування у синтезі периндоприлу
AU2005256359A1 (en) Phenylcarboxylic acid derivatives and use thereof for the treatment of diabetes
JPH0565254A (ja) 新規フエニルエタノールアミノ−及びフエニルエタノールアミノメチル−テトラリン類、その製法、それらを含む医薬組成物及び該製法における中間体
HUT70837A (en) Substituted piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions comprising them
HU180209B (en) Process for producing substituted acyl-bracket-bicyclic aryl-bracket closed-amino alkanoic acids
GB1591063A (en) Monoalkylation of dihydroxybenzenes
KR100491935B1 (ko) 3-피페라지닐벤즈이소티아졸의제조방법
US3442890A (en) Substituted 3-benzazocin-16-ones
KR940005959B1 (ko) 아미노벤즈아미드 유도체의 제조방법
HU203085B (en) Process for producing sulfonamide derivatives comprising tetrazolyl group and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
Taylor et al. Inhibitors of Glycinamide Ribonucleotide Formyltransferase as Potential Cytotoxic Agents. Synthesis of 5-Deaza-5, 6, 7, 8-tetrahydrohomofolic Acid, 5-Deaza-5, 6, 7, 8-tetrahydroisohomofolic Acid, and 10-Formyl-5-deaza-5, 6, 7, 8-tetrahydroisohomofolic Acid
FR2923825A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant.
Loev et al. The synthesis of some new sulfonylureas
FI88500B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-aettiksyra karboximetylester
HU203086B (en) Process for producing substituted 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient