HU177094B - Eljárás optikailag aktív 2-amino-butanol és savaddíciós sói előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív

2-amino-butanol és savaddíciós sói előállítására racém 2-amino-butanol rezolválása útján. A (+)-2-amino-butanol kiindulási anyag az antituberkulotikus hatással rendelkező (+)-N,N’-bisz-2-(l-hidroxi-butil)-diamino-etán-dihidro-klorid előállításához.

Az ismert eljárások többsége szerint a racém 2-amino-butanolt ekvimoláris mennyiségben vett L-borkősavval rezolválják metanolban vagy etanolban [például Chimica, 23, 399 (1969), Chem. Abstr., 10 72, 54445 (1970), 157 225 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás]. 60—80%-os termeléssel válik le a (+)-2-amino-butanol-L-hídrogéntartarát, amelyből ugyancsak 60—80%-os termeléssel szabadítható fel és különíthető el a (+)-antipód. így a rezolválás elér- 15 hető összhozama, különösen a sarzsméret növelése esetén, nem haladja meg az 50—60%-ot. Emellett a rezolválás termelése igen érzékeny víz jelenlétére.

Az ismert eljárások további hátránya, hogy a rezolválószer visszanyerése igen bonyolult és jelentős 20 anyagveszteséggel jár. Kalcium-, kálium- vagy ammóniumsó alakjában választják le az L-borkősavat a (+)-2-amino-butanol-L-hidrogéntartarát vizes szuszpenziójából, szűréssel elkülönítik, ásványi savval, példáid kénsawal kezelve a sóból felszabadítják az 25 L-borkősavat, és oldatából bepárlással nyerik ki. Az L-borkősav fémsójának leválasztásakor a szőriéiben - «ζ híg vizes o^t - marad vissza a (+>2^mino-butanol, amelyszerves oldószeres extrakcióval alig távolífliató el. Bepárlás esetén az alacsonyabb forrás- 30 pontú párlatok is tartalmaznak jelentős mennyiségű terméket, ami növeli a veszteséget.

Egy további ismert eljárás szerint a rezolválást vizes közegben hajtják végre [3 579 586 sz. amerikai 5 egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Chem. Abstr., 75, 35119]. A vizes közegből azonban a (-)-2-amino-butanol-L-hidrogéntartarát válik ki, míg az értékes (+)-2-amino-butanol az anyalúgból megfelelő tisztaságban csak nehézkes frakcionált kristályosítások után nyerhető, gyenge, 25% körüli termeléssel.

Az 54 970 sz. román szabadalmi leírás szerint a rezolválást ekvimolárisnál kisebb mennyiségű L-borkősawal végzik, azonban a termelés itt sem haladja meg a 66%-ot.

Az L-borkősavat alkalmazó ismert eljárások nem kielégítő gazdaságosságával kapcsolatos problémákat más rezolválószerek használatával próbálták megoldani. így a 357 033 sz. spanyol szabadalom [Chem. Abstr., 74, 87369 (1971)] szerint a rezolválást L-glutaminsawal, míg a 25 14 653 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat [Chem. Abstr., 84, 16742 (1976)] szerint optikailag aktív N-benzoil-transz-2-amino-ciklohexánkarbonsawal végzik. Ezeknek az eljárásoknak az ipari alkalmazását eleve korlátozza az, hogy nehezen hozzáférhető rezolválószerekre van szükség.

Azt találtuk, hogy az ismert eljárásokkal kapcsolatos hátrányok kiküszöbölhetők és az optikailag aktív 2-amino-butanol vagy savaddíciós sói rendkívül gazdaságosan előállíthatok racém 2-amino-butanol rezolválásával, ha a racém vegyületet* 0,45—1,0, előnyösen 0,5 mólekvivalens mennyiségű optikailag aktív (D- vagy L-) dibenzoil-borkősav-fél-dimetilamiddal és 0,55-0,00, előnyösen 0,5 mólekvivalens mennyiségű ásványi savval reagáltatjuk víz jelenlétében, az egyik (+ vagy -) antipódnak az optikailag aktív dibenzoil-borkősav-fél-dimetilamiddal képzett sóját kiszűrjük, majd vizes szuszpenzióban ásványi savval kezeljük, és a felszabadított és kivált rezolválószert szűrés után kívánt esetben a rezolválási eljárásba visszavezetjük, az ásványi savval képzett só formájában oldatban maradt optikailag aktív 2-amino-butanolt vákuumban történő bepárlással kinyerjük, a rezolválási anyalúgot kívánt esetben további rezolválásokhoz felhasználjuk, végül vákuumban betöményítjük, és a másik (- vagy +) antipód ásványi savas sóját elkülönítjük, s kívánt esetben egyik vagy mindkét optikailag aktív 2-amino-butanol antipódot az ásványi savas sójából önmagában ismert módon bázissal felszabadítjuk.

A rezolválószerként alkalmazott optikailag aktív dibenzoil-borkősav-fél-dimetilamidot a 206 433 sz. osztrák szabadalmi leírás szerinti eljárás alapján állíthatjuk elő.

A 2-amino-butanol antipódoknak a rezolválószerrel képzett sói új vegyületek.

A találmány szerinti eljárás előnyös foganatotiási módja szerint a racém 2-amino-butanolt 0,45-0,55, célszerűen 0,5 mólekvivalens mennyiségű dibenzoii-L-borkősav-fél-dimetiiamiddal és 0,45-0,55, célszerűen 0,5 mólekvivalens mennyiségű ásványi savval, például sósavval reagáltatjuk víz jelenlétében. Az ásványi savat adott esetben több részletben is hozzáadhatjuk az elegyhez. A dibenzoil-L-borkősav-féldimetilamidnak a (—)-2-amino-butanollal képzett sója kiválik, s az elkülönítése utáni anyalúgban visszamarad a (+)-2-amino-butanol ásványi savas sója. Az anyalúghoz célszerűen további racém 2-amino-butanolt, dibenzoil-L-borkősav-fél-dimetilamidot és ásványi savat adunk, a kiváló dibenzoil-L-b orkősav-fél-dimetilamid-(—) -2-amino-butanol-sót szűréssel elkülönítjük, s az anyalúg felhasználásával a rezolválási műveletet adott esetben még egy vagy több alkalommal megismételjük. Végül a (+)-2-amino-butanol ásványi savas sóját tartalmazó anyalúgot vákuumban betöményítjük, s a (+)-2-amino-butanol ásványi savas sóját elkülönítjük. Kívánt esetben a savaddiciós sóból a (+)-2-amino-butanol bázist felszabadítjuk.

Az egyes rezolválási műveletek során szűréssel elkülönített dibenzoil-L-borkősav-fél-dimetilamid4-)-2-amino-butanol-sókat egyesítjük, vizes szuszpenzióban ásványi savval kezeljük, a kiváló rezolválószert szűqük, és célszerűen a rezolválási eljárásba visszavezetjük.

A találmány szerinti eljárással 81—85%-os termeléssel kapjuk az optikailag aktív 2-amino-butanolí. Az eljárás egyszerűen, kevés művelettel kivitelezhető'. A rezolválószer célszerű megválasztásával a rezolválási anyalúgban marad vissza a felhasználni kívánt 2-amino-butanol antipód ásványi savas sója.

Mivel a találmány szerinti eljárásnál vizes közegben dolgozunk, nincs szükség vízmentes körülmények vagy pontosan szabályozott víztartalom biztosítására. A rezol válás végén a rezolválószer sójából egyszerű ásványi savas kezeléssel felszabadítható és közel kvantitatíve regenerálható. így az eljárás során rezolválószer-elhasználódással alig kell számolnunk.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük.

Dibenzoil-D-borkó'sav-fél-dimetilamid előállítása g (0,5 mól) D-borkősav és 230 g (1,64 mól; benzoilklorid szuszpenzióját 115-120 C-on körülbelül 2 órán át keverjük. A reakció végén 250 ml diklóretánt adunk a reakcióelegyhez, lehűtjük, szűqük, diklóretánnal mossuk. 125 g (73,5%) dibenzoil-D-borkősav-anhidridet kapunk, op. 185—190 °C, amelyet 200 ml 17%-os vizes dimetilamin-oldatban oldunk keverés közben, aktív szénnel derítjük az oldatot, szüljük, a szűrletet tömény vizes sósavval pH = 1 értékig savanyítjuk, a kivált kristályos anyagot szűqük, vízzel mossuk.

130g (92,2%) dibenzoil-D-borkősav-fél-dimetilamidot kapunk, op. 147—149 °C. [α]ο°= + 7Γ (c - 2, metanol).

Hasonló módon állítjuk elő a dibenzoil-L-borkősav-fél-dimetilamidot is.

1. példa

38.4 g (0,1 mól) dibenzoil-D-borkősav-fél-dimetilamidot 60 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 8 ml tömény sósavat, majd 17,8 g (0,2 mól) racém 2-amino-butanolt adagolunk a szuszpenzióhoz, és 60 °C-ra melegítjük. A képződő oldatot sósavval 6—7 közötti pH-értékre állítjuk be, lehűtjük, a kivált sót 20 °C-on szűrjük, kevés hideg vízzel mossuk.

A szűrlethez 38,4 g (0,1 mól) dibenzoil-D-borkősav-fél-dimetilamidot és 8 ml koncentrált sósavat adunk, végül 17,8g (0,2 mól) racém 2-amino-butanolt adagolunk a szuszpenzióhoz. 60 °C-on keverjük, amíg tiszta, éles oldatot nem kapunk. (Ha szükséges, a pH értékét 7-re állítjuk be további sósavval.) Visszahűtés után a kivált sót 20° C-on szűqük, kevés hideg vízzel mossuk.

A szűrlethez ismét hozzáadunk 38,4 g (0,1 mól) dibenzoil-D-borkősav-fél-dimetilamidot, 8 ml tömény sósavat és 17,8 g (0,2 mól) racém 2-amino-butanolt. 60 °C-on keveqük, a tiszta, éles oldatot lehűtjük, a kivált sót 20 °C-on szűqük, hideg vízzel mossuk.

összesen 115,7g (82%) dibenzoil-D-borkősav-féI-dimetil-amid-(+)-2-amino-butanol-sót kapunk, [«]d° — + 88° (c ~ 2, metanol).

A kapott sót 300 ml vízben szuszpendáljuk, tömény sósav hozzáadásával felszabadítjuk a (+)-2-amíno-butanolt, amely hidrokloridként oldatba megy. A dibenzil-D-borkó'sav-fél-dimetilamidot szűrjük vízzel semlegesre mossuk, és a következő rezolváláshoz felhasználjuk.

A (+)-2-amino-butanol-hidrokloridot tartalmazó szűrletet be pároljuk, a maradékot acetonnal kristályosítjuk, a kristályos anyagot szűqük, acetonnal mossuk.

30.4 g (81%) (+f-2-amino-butanol-hidrokloridot kapunk, op. 95-97 *C. [αβ° = + 9,4° (c = 5, víz).

2. példa

A) Keverővei ellátott 2,5 literes lombikba bemérünk 1200 ml vizet, hozzáadunk 770 g (2,0 mól) dibenzoil-L-borkősav-fél-dimetilamidot, majd 178 g (2,0 mól) racém 2-amíno-butanolt adagolunk a szuszpenzióhoz, és 60 °C-ra melegítjük. A tiszta, éles oldatot lehűtjük, 2 órán át keverjük 15—20 °C-on, majd a kivált sót szűrjük, 150 ml vízzel mossuk.

A szűrlethez hozzáadunk 385 g (1,0 mól) dibenzoil-L-borkősav-fél-dimetilamidot, 95 g (körülbelül 1,0 mól) tömény sósavat, beadagolunk 178 g (2,0 mól) racém 2-amino-butanolt, és addig keverjük a szuszpenziót 60 °C-on, amíg tisza, éles oldatot nem kapunk. A 6 körüli pH-értékű oldatot visszahűtjük, 2 órán át 15—20 °C-on keverjük, a kivált sót szűqük, 150 ml vízzel mossuk.

A szűrlethez ismét hozzáadunk 385 g (1,0 mól) dibenzoil-L-borkősav-fél-dimetilamidot, 100 g tömény sósavat és beadagolunk 178 g (2,0 mól) racém 2-amino-butanolt. A szuszpenziót 60 °C-ra melegítjük, majd a 7 körüli pH-értékű, tiszta, éles oldatot lehűtjük, és 2 órán át keverjük 15—20°C-on. A kivált sót szűrjük, 250 ml vízzel mossuk.

összesen 1710 g dibenzoil-L-borkősav-fél-dimetilamid-(—)-2-amino-butanol-sót kapunk, op. 88—89 °C. [ö]d° = —100° (c = 2, metanol).

A szűrlethez 400 ml kloroformot adunk, tömény sósavval a pH-értékét 1-re állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk a vizes fázist újabb 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat a rezolválószer regenerálásához eltesszük.

A vizes fázist bepároljuk, a bepárlási maradékot acetonnal kristályosítjuk. A kivált (+)-2-amino-butanol-hidrokloridot szűrjük, acetonnal mossuk.

284 g (73,2%) (+)-2-amino-butanol-hidrokloridot kapunk. [α]ο° ⁼ + 9,25° (c = 5, víz).

A (+)-2-amino-butanol-hidroklorid anyalúgját bepároljuk, a maradékot acetonnal kristályosítjuk, így további 12% (+)-2-amino-butanol-hidrokloridot kapunk. Össztermelés: 85%.

B) Ha szükséges, az A) pont szerint kapott hidrokloridból felszabadítjuk a (+)-2-amino-butanol bázist.

A kapott (+)-2-amino-butanol-hidrokloridot 400 ml metanolban oldjuk, részletekben hozzáadunk 95 g nátriumhidroxidot, a kivált nátriumkloridot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban frakcionáljuk. A (+)-2-amino-butanol 80-82 °C-on desztillál 12 Hgmm nyomáson.

C) A rezolválószer regenerálása

Az elkülönített, összesen 1710 g dibenzoil-L-borkősav-fél-dimetilamid-(—)-2-amino-butanol-sót

3000 ml vízben szuszpendáljuk, és keverés közben tömény sósavval pH = 1 értékig savanyítjuk. A felszabadított rezolválószert szűrjük, vízzel semlegesre mossuk.

A rezolválószer regenerálásához eltett kloroformos oldatot 400 ml vízzel elkeverjük, majd a pH értékét nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, sósavval megsavanyítjuk, a kivált rezolválószert szűqük, vízzel semlegesre mossuk.

A kétféle úton regenerált rezolválószert egyesítjük, és szárítjuk.

1300 g dibenzoil-L-borkősav-fél-dimetilamidot kapunk, azaz a felhasznált rezolválószer 96%-át re15 generáljuk.

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok:

   20 1. Eljárás optikailag aktív 2-amino-butanol és dibenzoil-borkősav-fél-dimetilamiddal vagy ásványi savakkal képezett savaddíciós sói előállítására racém 2-amino-butanol rezolválása útján, azzal jellemezve, hogy

   25 a racém vegyületet 0,45—1,0, előnyösen 0,5 mólekvivalens mennyiségű optikailag aktív (D- vagy L-) dibenzoil-borkősav-fél-dimetilamiddal és 0,55—0,00, előnyösen 0,5 mólekvivalens mennyiségű ásványi savval reagáltatjuk víz jelenlétében, az egyik (+ vagy -)

   30 antipódnak az optikailag aktív dibenzoil-borkősav-fél-dimetilamiddal képzett sóját kiszűrjük, majd vizes szuszpenzióban ásványi savval kezeljük, és a felszabadított és kivált rezolválószert szűrés után kívánt esetben a rezolválási eljárásba visszavezetjük,

   35 az ásványi savval képzett só formájában oldatban maradt optikailag aktív 2-amino-butanolt vákuumban történő bepárlással kinyerjük, a rezolválási anyalúgot kívánt esetben további rezolválásokhoz felhasználjuk, végül vákuumban betöményítjük, és a másik

   10 (- vagy +) antipód ásványi savas sóját elkülönítjük, s kívánt esetben egyik vagy mindkét optikailag aktív 2-amino-butanol antipódot az ásványi savas sójából önmagában ismert módon bázissal felszabadítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási

   15 módja azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív dibenzoil-borkősav-fél-dimetil-amidot 0,45—0,55, előnyösen 0,5 mólekvivalens mennyiségben, az ásványi savat 0,55—0,45, előnyösen 0,5 mólekvivalens menynyiségben alkalmazzuk.

   >0 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítást módja_z azzal jellemezve, hogy optikailag aktív dibenzoil-borkősav-fél-dimetilamidként dibenzoil-L-borkősav-fél-dimetilamidot alkalmazunk.

   -₅ 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy ásványi savként sósavat alkalmazunk.