HU176376B

HU176376B - Process for producing sec amides of dichloroacetic acide

Info

Publication number: HU176376B
Authority: HU
Inventors: Attila Kis-Tamas; Laszlo Majoros; Ferenc Jurak; Gabor Fried; Istvan Orban; Jozsef Halmos; Gyoergy Mihalyi; Istvan Kovacs; Csaba Kiss; Laszlo Gora
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1976-12-23
Filing date: 1976-12-23
Publication date: 1981-02-28
Also published as: PL203199A1; PL114555B1; CH631434A5; ATA881177A; YU305477A; FR2375189B1; DD133792A5; AT353767B; BE861870A; FR2375189A1; YU40824B; BG28569A3; SU884562A3; DE2757813A1; JPS53111012A

Description

Nemzetközi osztályozás:

C 07 D 295/00

Feltalálók:	Szabadalmas:
dr. Kis-Tamás Attila vegyészmérnök 20%, Pilisvörösvár, ⁺ Majoros László vegyészmérnök 10%, Jurák Ferenc vegyészmérnök 10%, Budapest, Fried Gábor vegyésztechnikus 5%, Vecsés, dr. Orbán István vegyészmérnök 8%, Halmos	EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest

József vegyésztechnikus 8%, Mihályi György vegyészmérnök 10%, Kovács István vegyészmérnök 10%, Kiss Csaba vegyészmérnök 10%, Budapest, Gora László oki. vegyész 9%, Isaszeg

Eljárás szekunder diklórecetsavamidok előállítására

A találmány tárgya új ipari eljárás az I. általános képletű fontos növényvédőszerantidotumként alkalmazható diklórecetsavamid-származékok előállítására, szekunder aminok diklóracetilezésével.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben Rí és R₂ egymástól függetlenül 1-10 szénatomszámú alkil-, 2-5 szénatomszámú alkenilvagy benzil-csoportot jelent, de Rí és R₂ a nitrogénatommal együtt morfolil- vagy piperidil-csoportot is jelenthet. A szekunder savamidok előállítása az irodalom szerint a megfelelő amin acilezésével (savval, savhalogeniddel, savanhidriddel, savészterrel, savhidraziddal, savaziddal, keténnel) végezhető el, vagy a savamid alkilezése (illetve helyettesítése) útján jutnak a kívánt termékhez. Elvileg bármelyik eljárás alkalmazható a szekunder aminok diklóracetilezésére, de ipari realitása csak az egyszerű technológiával, gazdaságosan elvégezhető útnak van.

A felsorolt lehetőségek ipari megvalósításának gátat szab, a diklóracetilkloridon és a diklórecetsavészteren kívül, a többi származék körülményes és költséges előállfthatósága.

A diklóracetilszármazékok előállítási nehézségei 25 nagyrészt onnan származnak, hogy a savklorid és a savészter kivételével valamennyi savszármazékot diklórecetsavból nyerik. Utóbbit ecetsav klórozásával és klórozott termékek szétválasztásával kapják. A szétválasztás többlépéses és kb. 90%-os tisztaságú terméket eredményez (1 921 717 sz. amerikai szabadalmi leírás).

A diklórecetsav és metilésztere a savkloridból kiinduló szintézisnél gazdaságosabban állítható elő klorál Wallach-reakciójával (103 147 sz.· szovjet szabadalmi leírás).

Más diklórecetsavszámazékokat ezekből a vegyületekböl kiindulva lehet előállítani.

Megvizsgálva az acilezési lehetőségeket, a következők állapíthatók meg:

Savval történő acilezés alifás aminok acilezésére csak korlátozottan alkalmazható, mivel csak nagy hőmérsékleten, 180—200°C-on (az amin forráspontja felett) megy végbe a reakció. Jó hozamot általában csak aromás aminnal kapunk (J. Org. Chem. 17 1952 p. 568). Az átalakulást elősegítő katalizátorok (pl. SiO₂, H₂SO₄, A1C1₃), vízmegkötőszerek (pl. a megfelelő savanhidrid, P₂O_S (Bér. 86 1953 p. 278), vagy a reakció közbeni oldószeres azeotrop vízlehajtás szintén csak az anilinszármazékok esetében bizonyultak hatásosnak. Szokásos a reakciót karbodiimidazol jelenlétében végrehajtani, (Angew, Chem. 74 1962, p. 407), de ez 3 reagens ipari alkalmazásra nehezen hozzáférhető. így a diklórecetsav általánosan nem használható (II) képletű aminok - a képletben R_t és R₂ jelentése változatlanul a fenti - acilezésére.

Düdóracetilkloriddal a (II) képletű aminok általánosan acilezhetők (2,218097 sz. nyugatnémet szabadalmi leírás). A diklórecetsavkloridot a diklór ecetsavészterhez hasonlóan nemcsak diklórecetsavból lehet előállítani, hanem triklóretilén oxidációjával (531 579 sz. német szabadalmi leírás), vagy pentaklóretilénből kénsavas reakcióval (362 728 sz. német szabadalmi leírás) is. A diklórecetsavklorid 5 gazdaságosabb ipari előállítási lehetőségét és felhasználását korlátozza a mono-, és triklóracetilklorid szennyezése erősen korrozív és egészségkárosító hatása, valamint nehéz tárolhatósága,

A diklórecetsavanhidrid alkalmazása gazdasá- 10 gosan nem valósítható meg, mivel - a már említett okok miatt — a költségesen előállítható savnak csak a fele hasznosítható.

Szekunder aminok diklórecetsavészterrel történő acilezésére - a szakirodalom tanúsága szerint - 15 eddig két próbálkozás történt. (Bull. Soc. Chim. Francé 1964 (5) p. 1036-1039, J. A. C S. 77 p. 3798—3801). Kísérleti eredményeiket vizsgálva megállapítható, hogy rendkívül hosszú reakcióidők alkalmazásával sem sikerült - a vizsgált aminok 20 igen szűk körében sem — a módszert általánossá tenni, sem megfelelő kitermelést elérni (J. A. C. S. 77 p. 3798-3801).

Keiének segítségével az acilezés általában jó termeléssel elvégezhető (S. Patay: The Chemistry of 25 Alkenes. 1964, p. 11760). Diklóracetilezésre ez a módszer jelenleg még nem alkalmazható, mivel diklórketént még nem sikerült tiszta állapotban iparilag felhasználható technológiával előállítani (CC1₃-COBr-ből kiinduló laboratóriumi eljárás is- 30 mert: J. Org. Chem. 31 1966, p. 626). A diklóracetamid alkilezése aminnal (449 112 sz. német szabadalmi leírás), vagy aminsóval (J. A. C. S. 701948, p. 2115) csak primer aminok esetén ad jó termelést, valamint a diklórecetsavamid alki- 35 lezése esetén az O-alkilezés nem zárható ki, így a reakció nem tehető egyértelművé.

Az egyéb savszármazékok közül a savazid, hidrazid alkalmazása (Org. Reactions, 3 1946 337) csak laboratóriumi méretben és speciális esetben jöhet 49 szóba.

összegezve a kémiai szakirodalom alapján a szekunder aminok diklóracetilezhetőségét, megállapíthatjuk, hogy diklóracetilezésre csak az igen korrozív, bomlékony és az egészségre nagymértékben ₄₅káros diklóracetilklorid alkalmazható ipari méretben, és az ily módon acilezett termékek tisztításánál igen nagy gondot jelent az alkalmazott savkloriddal bevitt mono- és triklóracetilszármazék szennyezés, melyek eltávolítása sok esetben csak igen ₅₀nagy veszteségek árán lehetséges.

Vizsgálataink során az irodalomban talált diklórecetsavészterrel történő diklóracetilezési próbálkozásokkal szemben arra az ellenkező és meglepő megállapításra jutottunk, hogy a szekunder aminok _S5diklórecetsav^xszterrel történő acilezése fémalkoholátok jelenlétében rövid reakcióidő alatt, igen jó termeléssel megoldható. Az eljárás nagy tisztaságú végterméket szolgáltat egy egyszerűen végrehajtható folyamat végén, így ipari módszerként használható, A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű szekunder amint diklórecetsavészterrel reagáltatunk protikus szerves oldószeres vagy oldószermentes közegben, fémalkoholát jelenlétében. (A képletben Rí és R₂ jelentése a fent közölt.) A reakciót előnyösen -20 és +100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárás fő előnye, hogy igen enyhe körülmények között kivitelezhető. A találmányunk szerinti eljárás segítségével tizednyi reakcióidő alatt kb. kétszeres hozamú, nagy tisztaságú anyag nyerhető.

A diklórecetsavészter, mint acilező szer, könynyen hozzáférhető, viszonylag egyszerűen előállítható nagyüzemi termék. További előnye, hogy a savkloridhoz képest igen csekély a korrozivitása, egészségkárosító hatása, és jól tárolható. A találmány szerint végrehajtott diklóracetilekés technikailag könnyen kivitelezhető. Például szobahőfok-tartományban két-három órás reakcióidővel közel kvantitatív diklóracetilezés érhető el.

Találmányunkat az alábbi példákon szemléltetjük:

1. példa

Diklórecetsav-metilészter előállítása

Keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és visszacsepegő hűtővel ellátott négynyakú lombikba bemért 37,5 g (0,355 mól) Na₂CO₃, 90 ml (1,85 mól) metanol és 1,1 g (0,0225 mól) NaCN elegyéhez reflux-hőmérsékleten 1—1,5 óra alatt 90 g (0,6 mól) klorált adagolva, a reakcióelegyből 3 órás reflux utáni vizes (150 ml) kikeveréssel a diklórecetsavmetilészter alsó fázisként nyerhető. Az elválasztott szerves fázist 75 ml vízzel mosva, majd Na₂S0₄-on szárítva, 59—62 g diklórecetsavmetilésztert nyerünk, mely gázkromatográfiásán 85-90% tisztaságú.

Kitermelés: 68-72%

Az ily módon nyert diklórecetsav-metilészter — tartalmi meghatározás után — desztilláció nélkül felhasználható a példákban felsorolt diklóracetilezési reakciókban.

2. példa

Diklóracetil-morfolid előállítása

Keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba bemért 15,7 g (0,11 mól) diklórecetsav-metilészter és 8,7 g (0,1 mól) morfolin elegyéhez 15-20 °C közötti hőmérsékleten 1,15 g (0,021 mól) nátriummetilát 10 ml metanollal készített oldatát adagoljuk.

2,5 órás reakcióidő után a reakcióelegyet 1 :1 HG-al megsavanyítjuk és 3 x 25 ml diklóretánnal extraháljuk. Az oldószert és az el nem reagált diklórecetsav-mgjjlésztert desztillációval eltávolítjuk. A maradék olaj hűtésre kristályosodik, 18,4 g fehér, kristályos diklóracetil-morfolidot kapunk. A nyert tennék vékonyrétegkromatográfiásan egységes. Op.: 62 C.

képlet alapján: H = 4,57%, Q = 35,8%, H = 4,82%, □ = 36,32%.

Kitermelés: 90—97%.

Analízis a C_eH₉NO₂Cl₂

Számított: C =36,38%,

N = 7,07%,

Talált: C = 36,78%,

N = 7,05%,

3. példa

Diklóracetil-dipropilamid előállítása

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy morfolin helyett 10,1 g (0,1 mól) dipropilamint használunk, mint acilezendő amint.

Az 1. példában vázolt feldolgozás során 18,8 g diklóracetil-dipropilamidot nyerünk színtelen olajként, mely gázkromatográfiásán 94—97%-os tisztaságú.

A további tisztítás érdekében a diklóracetil-dipropilamid könnyen desztillálható, s 1 tón nyomáson 111 °C-os párahőmérsékleten nyerhető.

Analízis a C_gH₁₅NOCl₂ képlet alapján:

Számított:	C =45,30%	H	7,13%
	N = 6,60%,	Cl	33,43%,
Talált:	C =45,80%,	H	7,26%,
	N = 7,25%,	α	34,32%.

4. példa

Ν,Ν-diallil-diklóracetamid előállítása g (0,4 mól) diklórecetsav metilészter, és 40 g (0,4 mól) diallilamin elegyhez 25-30 °C-on 0,09 mól nátrium-metilát 35 ml metanollal készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyből 3 órás reakció után 60 ml 10%-os HCl-al történő savanyítás után Ν,Ν-diallil-diklórecetsavamid nyerhető, mely néhány százaléknyi kiindulási anyagot és egyéb, mellékreakciókban keletkező terméket tartalmaz.

Kitermelés: 91-94%.

Az Ν,Ν-diallil-diklóracetamid tisztítása kémiai, illetve fizikai-kémiai módszerekkel végezhető el.

A kémiai módszerben használt hidrazin-hidrát

- mely segítségével az esetleg el nem reagált diklórecetsav metilészter és a néhány százalékban keletkező melléktermékek eltávolíthatók - vala mint a fizikai-kémiai módszerek (desztilláció, adszorpció) segítségével, gázkromatográfiásán 96-98%-os tisztaságú Ν,Ν-diallil-diklóracetamid nyerhető.

Kitermelés: 80-87%.

ηθ⁰:1,5020 fp²:118°C befejeztével belefolyatjuk a reakcióelegyet úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 33 °C fölé. Keverjük, majd ülepedés után elválasztjuk a nyers, N,N-diallil-diklóracetamidot a vizes fázistól, és egy 5 500 literes készülékbe szívatjuk. Keverés és hűtés közben beadagolunk 40 kg hidrazin-hidrátot úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 33 °C fölé. 1 óra keverés után ülepedni hagyjuk, majd a két fázist szétválasztjuk. Az Ν,Ν-diallil-diklóracetamidot 0 125 kg víz, 64 kg metanol és 40 kg cc. sósav elegy ével mossuk. Mosás után 20 kg benzolt adunk hozzá, majd vákuumdesztillációval víztelenítjük, szénnel derítjük és nyomószűrőn szűrjük.

Kitermelés: 82%.

6. példa

Diklóracetil-piperidid előállítása

A 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy morfolin helyett 8,5 g (0,1 mól) piperidint használunk, mint acilezendő amint. Az 1 :1 HCl-al megsavanyított reakcióelegyet 3 x 25 ml di25 klóretánnal extrahálva, desztillációs művelet során gázkromatográfiásán egységes diklóracetil-piperidid nyerhető.

Kitermelés: 75-80%. fp³:l 12 ^UC

7. példa

Diklóracetil-dipropilamid előállítása

Reaktor-lombikba bemért 20,2 g (0,2 mól) din.propilamin és 32,3 g (0,22 mól) diklórecetsav-metilészter elegyéhez 0,05 mól kálium-metilát 15 ml metanollal készített oldatát adagoljuk oly módon, hogy az adagolás alatt a hőmérséklet ne emel40 kedjen _1O °C fölé. 3 órás szobahőmérsékleten való keverés után a reakcióelegyből di-n.propil-diklóracetamid nyerhető a következő módon :

A reakcióelegyet híg HCl-al kongó-vörösre savanyítva, az alsó fázisként nyerhető termék desztil45 lációs úton tisztítható. Az N,N-di-n.propil-diklóracetamid 92-95%-os tisztasággal nyerhető.

Kitermelés: 70-75%. n² _D°: 1,5032

5. példa

Ν,Ν-diallil-diklóracetamid előállítása

A 4. példában leírt reakció félüzemi körülmények között is megtartotta kedvező tulajdonságait. 1000 literes készülékbe 154 kg metanolt szívatunk, 55 majd hűtés közben 25 kg nátriummetilátot adagolunk hozzá. Ha az oldat kb. 25 °C-ra lehűlt, hozzászívatunk 200 kg diallilainint. Ezután kb. 2 óra alatt 304 kg diklórecetsavmetilésztert az elegyhez adagolunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 25—32 °C között tartjuk. Ezután 30-33 °C-on 2 órán keresztül utóreagáltatjuk.

Közben egy 1250 literes készülékbe 250 kg vizet és 150 kg cc. sósavat szívatunk, majd a reakció 65

8. példa

Ν,Ν-diallil-diklóracetamid előállítása

4,8 g (0,2 mól) zsírtalanított Mg-forgácsot, 50 ml vízmentes metanolt és 1 ml széntetrakloridot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A kapott magnézium-metilátról az alkalmazott metanol nagy részét ledesztilláljuk, a maradék sűrű szuszpenziót 19,4 g (0,2 mól) diallflaminnal elkever- jük, és az elegyhez 32,3 g diklórecetsavmetilésztert adagolunk, miközben az elegy hőmérsékletét 25—30 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük, majd a 4. példában ismertetett módon feldolgozzuk.

Kitermelés: 74-78%.

9. példa

Ν,Ν-diallil-diklóracetamid előállítása

2,5 g (0,06 mól) káliumot és 53 ml tercier buta· 5 nőit a kálium feloldódásáig refluxáltatunk. A nyert kálium-tercierbutilátról a fölöslegben alkalmazott tercier butanol nagy részét le desztilláljuk, a maradék szuszpenziót 19,4 g (0,2 mól) diallilaminnal elkeverjük, és az elegyhez 323 g (9,22 mól) diklór- 10 ecetsav-metilésztert adagolunk, miközben az elegy hőmérsékletét 25 °C alatt tartjuk. ,A reakcióelegyet

3,5 órán át keverjük, majd a 4. példában ismertetett módon feldolgozzuk.

Kitermelés: 70-77%. n²⁰ :1,5022 15

10. példa

N-nJiexil-N-metil-diklóracetamid előállítása

Keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel ellátott reaktorlombikba bemért 0,05 mól (5,76 g) N-metil-nJiexilamin és 0,05 mól £7,15 g) diklórecetsav-metilészter elegyéhez 15-20°C közötti hőmérsékleten 0,01 mól (0,54 g) nátriummetilát 2 ml me- ²⁵tanollal készített oldatát adagoljuk 10 perc alatt. 3 órás reakcióidő után (25-30 °C) a reakcióelegyet 1 : 1 HCl-al kongóvörös indikátor mellett megsavanyítjuk és 2x10 ml diklóretánnal extraháljuk. Az egyesített diklóretános fázisokat Na₂SO₄ felett szá- ³⁰ritjuk és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk.

A maradék 10,3 g, gázkromatográfiásán 95-96% tisztaságú N-nJhexil-N-metil-diklóracetamid.

Kitermelés: 86,5% 55

Fp: 107-108 °C 1,65-1,8 Hgmm.

11. példa

N-benzil-N-metil-diklóracetamid előállítása ⁴⁰

Keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel ellátott reaktorlombikba bemért 0,05 mól (6,06 g) N-metil-benzilamin és 0,05 mól £7,15 g) diklórecetsav-metilészter elegyéhez 15-20 °C közötti hőmér- ^4Ssékleten 0,01 mól (0,54 g) nátriumetilát 2 ml metanollal készített oldatát adagoljuk 10 perc alatt. 3 órás reakcióidő után (25-30 °C) a reakcióelegyet 1 :1 HCl-al megsavanyítjuk és 3 x 10 ml diklóretánnal extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves fázi- ⁵⁰sokat csökkentett nyomáson bepároljuk, az így nyert primer kristályokat (súlya 10,5 g, kitermelés: 90,5%) vizes etanolból átkristályosítottuk, és 9,62 g N-benzil-N-metil-diklóracetamidot nyerünk.

Op.; 57—59 °C. 55

12. példa

Ν,Ν-diallil-diklóracetamid előállítása

Keverővei, csepegtetőtölcsérrel és hőmérővel ellátott reaktorba bemért 9,72 g (0,1 mól) diallilamin- és 14,3 g (0,1 mól) diklórecetsav-metilészter elegyéhez 1,05 g (0,02 mól) nátrium-metilátot adagolunk 80 °C hőmérsékleten. 2 órás utókeverés után a 4. példában leírt módon ll,6g (56%) Ν,Ν-diallil-diklóracetanúd nyerhető ki.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az (I) általános képletű diklóracetilezett szekunder savamidszármazékok - a képletben R] és R₂ egymástól függetlenül 1-10 szénatomszámú alkil-, 2-5 szénatomszámú alkenil-, vagy benzil-csoportot jelent, de Rj és R₂ a nitrogénatommal együtt morfolil- vagy piperidil-csoportot is jelenthet — előállítására szekunder amin diklórecetsavészterrel történő acilezése útján azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű szekunder amint - ahol a képletben R, és R₂ jelentése a fent megadott — 1-6 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú diklórecetsavészterrel reagáltatunk fémalkoholát jelenlétében. (Elsőbbsége: 1977. november 08.)
2. Eljárás az (1) általános képletű diklóracetilezett szekunder savamidszármazékok - a képletben Rí és R₂ egymástól függetlenül 1—10 szénatomszámú alkil-, vagy 2-5 szénatomszámú alkenilcsoportot jelent, de R! és R₂ a nitrogénatommal együtt morfolil- vagy piperidil-csoportot is jelenthet — előállítására szekunder amin diklórecetsavészterrel történő acilezése útján, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű szekunder amint - ahol a képletben Rj és R₂ jelentése a fent megadott — 1-6 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú diklórecetsavészterrel reagáltatunk fémalkoholát jelenlétében. (Elsőbbsége: 1976. december 23.)
3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót protonos szerves oldószeres - célszerűen metanolos - közegben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1976. december 23.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —20 és + 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1976. december 23.).