HU176159B - Process for preparing imidazolyl-methyl-phosphonium salts - Google Patents
Process for preparing imidazolyl-methyl-phosphonium salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU176159B HU176159B HU78SI1617A HUSI001617A HU176159B HU 176159 B HU176159 B HU 176159B HU 78SI1617 A HU78SI1617 A HU 78SI1617A HU SI001617 A HUSI001617 A HU SI001617A HU 176159 B HU176159 B HU 176159B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methanol
- alkoxycarbonyl
- trihalomethyl
- Prior art date
Links
- WIGDKJOFWPQAMV-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazol-2-yl(methyl)phosphane Chemical class CPC1=NC=CN1 WIGDKJOFWPQAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 halide ion Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- NKSQZVUTMQAVBG-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazol-2-ylmethylphosphane Chemical class PCC1=NC=CN1 NKSQZVUTMQAVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FJKHRICFMSYVFL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanimidamide Chemical compound NC(=N)C(Cl)(Cl)Cl FJKHRICFMSYVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- OBUMTUWKJRFJDH-UHFFFAOYSA-N formamide;sulfuric acid Chemical compound NC=O.OS(O)(=O)=O OBUMTUWKJRFJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical group [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Smithkline Corporation, Phiiadeiphia,
Pennsylvania,
Amerikai Egyesült Államok
Eljárás imidazolilmetilfoszfóniumsók előállítására
2
A találmány tárgya eljárás új imidazolilmetilfoszfóniumsók előállítására. E vegyületek hasznos közbenső termékek gyógyhatású végtermékek, különösen a gyomorsav kiválasztását gátló hisztamin-H2 antagonisták, például a Cimetidine (3 950 333 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) előállításánál.
Közelebbről a találmány az I általános képletű tercier imidazolilmetilfoszfóniumsók — ahol
R jelentése hidrogénatom vagy trihalogénmetil-, karboxi-, vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil csoport,
Rí hidrogénatomot vagy fenil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és
X jelentése negatív töltésű anion, célszerűen halogenidion, és
Ph fenilcsoport valamint savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
Rí jelentése előnyösen metilcsoport, míg X előnyösen egy klorid-, bromid- vagy jodidiont jelent, de jelenthet más szerves aniont, például tozilátvagy mezilátiont, illetve szervetlen aniont, például szulfát-, foszfát-, karbonát- vagy hidroxiliont is. 25 További szóba jöhető szerves anionok a metilát- és az etilátion.
Ha R alkoxi-karbonilcsoportot jelent, akkor az alkoxicsopoít például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, n-propoxi- vagy n-butoxicsoport lehet. 30
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületekre az jellemző, hogy az imidazolgyűrü 2-helyzetében levő trífenilfoszfóniummetil-csoport igen könnyen hidrogénatommal $ helyettesíthető.
Szakember számára ugyanakkor érthető, hogy az imidazolgyűrűnek olyan bázikus központja van, amely adott esetben egy szervetlen vagy szerves savval semlegesítve savaddíciós sót ad. A semlegesítéshez leginkább előnyösen sósav vagy hidrogén-bromid hasznosítható. A semlegesítést önmagában ismert módon hajtjuk végre. Miként a későbbiekben ismertetettekből ki fog tűnni, bizonyos esetekben a savaddíciós sót képző savat in situ állítjuk elő úgy, hogy valamely I általános képletű vegyületet egy megfelelő 2-karbonsav- vagy 2-karbonsavészter-származékká alakítunk. Vízmentes körülmények között magasabb hőmérsékleteken a savaddíciós sók hő hatására visszaalakulhatnak a megfelelő szabad bázisokká.
Az R helyén trihalogénmetil-csoportot hordozó I általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely V általános képletű vegyületet - ahol Rj és X jelentése a fenti — valamely IV általános képletű amidinvegyülettel — ahol R’ jelentése R itt megadott jelentésével azonos - reagáltatunk. V általános képletű vegyületként előnyösen egy bromid- vagy kloridsót használunk. Ilyen típusú reakciót, illetve kiindulási anyagokat Zbiral a Sythesis, 11,775 (1974) illetve
Zbiral és Hugi a Phosphorus, 2,24(1972) szakirodalmi helyen ismertet. A szakirodalomból nem ismert V általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy halogénvinil-alkil-ketont vagy halogénvinil-fenil-ketont trifenil-foszfínnel reagáltatunk. Ha Rj hidrogénatomot jelent, akkor egy trifenil-béta-formilvinil-foszfónium-halogenid egy béta-halogén-allilalkohol oxidálása, majd a kapott közbenső termék trifenil-foszflnnal végzett reagáltatása útján állítható elő. 10
Az R helyén alkoxi-karbonil- vagy karboxicsoportot hordozó I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy, R helyén trihalogénmetilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületet, vagyis egy Ib általános képletű vegyületet — ahol 15 R’” jelentése egy trihalogénmetilcsoport — a megfelelő alkoxi-karbonil-származék, vagyis egy la általános képletű vegyület — ahol R2 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent - előállítására egy megfelelő glkohol, előnyösen metanol vagy etanol fölöslegé- 20 vei, vagy pedig- a megfelelő karboxi-származék előállítására egy közömbös szerves oldószerben vízzel reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint szobahőmérsékleten végrehajthatjuk, de dolgozhatunk visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegy 25 forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A reakció rendszerint rövid időn belül végbemegy, de kívánt esetben a reakcióidő akár egy éjszakán át tartó is lehet. Miként említettük, használhatjuk a reakciópartnerként alkalmazott alkoholt fölöslegben, de 30 dolgozhatunk úgy is, hogy az alkoholt vagy a vizet kisebb mennyiségekben használjuk, és egy olyan közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre a reagáltatást, mint például az acetonitril-, dimetil-szulfoxid, etil-acetát vagy a tetrahidrofurán. A kívánt I 35 általános képletű termékek rendszerint kiváló hozammal, sőt gyakran kvantitatíve képződnek.
Eljárhatunk előnyösen azonban úgy is, hogy egy I általános képletű trihalogénmetil-származékot nem különítünk el, hanem in situ tővábbreagáltatunk. így például triklór-acetamidint trifenil-béta-acetilvinil-foszfónium-bromiddal vagy -kloriddal metanolos oldatban szobahőmérsékleten és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltathatunk, amikor is a kezdetben képződő 2-trihalogénmetil- 45 -származék metanollal azonnal reakcióba lép a megfelelő 2-metoxikarbonil-származékot adva. Más alkoxi-karbonil-származékok hasonló módon állíthatók elő.
Az R helyén hidrogénatomot hordozó I általá- 5θ nos képletű vegyületek, vagyis a II általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy, R helyén —SO2H, alkoxi-karbonil- vagy karboxicsoportot hordozó I általános képletű vegyületet addig hagyunk állni vagy hevítünk, míg a gázfejlődés 55 — kéndioxid vagy széndioxid fejlődhet — be nem fejeződik. E művelet mintegy —10 °C és mintegy 250 °C közötti hőmérsékleten hajtható végre. így például az R helyén -SO2H csoportot hordozó I általános képletű vegyületek igen gyorsan, —10°C & 120 °C közötti hőmérsékleten elbomlanak, míg az R helyén alkoxi-karbonil- vagy karboxicsoportot hordozó I általános képletű vegyületek hevítés hatására 150°C és 250 °C, előnyösen 170 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten bomlanak el. Rend- 65 szerint a karboxi-származékok bomlási hőmérséklete azonos vagy magasabb az adott vegyület olvadáspontjánál. Alacsonyabb hőmérsékletek alkalmazhatók akkor, ha valamilyen finoman aprított fém5 sót vagy fémet, például réz/II/-oxidot vagy fémrezet adagolunk a reakcióelegyhez.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy egy, R helyén —SO2H csoportot hordozó I általános képletű vegyület elbomlásakor kéndioxid képződik. Ha ez környezetvédelmi okokból előnytelen, akkor inkább egy megfelelő alkoxi-karbonil-származékból indulunk ki, hiszen egyrészt a kétféle kiindulási anyag esetében a hozam csaknem azonos, másrészt az utóbbi alkalmazása esetén nem képződik veszélyes gáz.
Az ilyen módon előállítható II általános képletű 2-hidrogén-származékok az A reakcióváziatban ábrázolt módon alakíthatók hisztamin-H2 antagonistákká, például Cimetidine-né. Az A reakcióvázlatban X és Rj jelentése a fenti, míg R3 hidrogénatomot vagy —C-NHCH3 csoportot jelent. A III általános íí
NCN képletű vegyületek például a 3 950 333 számú amerikai egyesült - államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon hasznosíthatók.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
250 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban 11,0 g (0,1 mól) kénessav-formamidinátot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,4 g (0,1 mól) nátrium-hidridet adagolunk. A hidrogéngáz fejlődésének megszűnése után a reakcióelegyhez 36,5 g (0,1 mól) trifenil-béta-acetilvinil-foszfónium-kloridot adagolunk és ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezt követően pedig 100°C-on tartjuk 10 percen át a kéndioxid tökéletes eltávozásának biztosítása céljából. Lehűtés után a reakcióelegyből a dimetil-szulfoxidot lehajtjuk, a maradékot pedig kloroform és metanol 1 :1 arányú elegyéből 300ml-ben feloldjuk. Az így kapott oldatot szűrjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot pedig kloroform és aceton elegyéből átkristályosítjuk, amikor is 20 g (50%) mennyiségben 223—225 °C olvadásp ontú (5 -metil -imidazol-4-il-metil)-trifeniI-foszfónium-kloridot kapunk.
A 2-helyzetben -SO2H csoportot hordozó I általános képletű vegyületek tehát hasznos közbenső vegyületek, tekintette] arra, hogy elkülönítés nélkül könnyen leadnak kéndioxidot.
2. példa ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 3,65 g (0,01 mól) trifenil-béta-acetilvinil-foszfónium-kloridot és 1,1 g (0,01 mól) kénessav-formamidinátot, majd a kapott oldathoz 2,14 g (0,01 mól) 1,8-bisz-dimetilamino-naftalint (,,protonszivacs”-ot) adunk és a reakcióelegyet 80 eC-ra melegítjük a tökéletes kéndioxid-leadás biztosítása céljából. A reakcióele gyet ezután lehűtjük, a dimetil-szulfoxidot lehajtjuk, a maradékból a szervetlen sókat kloroformmal kicsapjuk, a csapadékos elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot kloroform és aceton elegyéből átkristályosítjuk. így lényegében kvantitatív hozammal a 227—229 °C olvadáspontú ( 5 -metil-imidazol4-il-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot kapjuk.
3. példa
100 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 20,6 g (0,06 mól) trifenil-béta-acetilvinil-foszfónium-bromidot és 6,0 g (0,05 mólhoz képest csekély feleslegben vett) kénessav-formamidinátot, majd a kapott oldathoz keverés közben cseppenként 7,6 g (0,05 mól) l,5-diaza-biciklo(5,4.0)-undec-5-ént adunk. A reakcióelegyet ezután a bomlás elősegítése céljából 80 °C-on tartjuk 20 percen át, majd a dimetil-szulfoxidot lehajtjuk. A maradékot kloroformmal felvesszük, majd a szervetlen sókat kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot pedig kloroform és aceton elegyéből átkristályosítjuk, amikoris 80%-os hozammal (5-metil-imidazol-4-il-metil)-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk.
4. példa
Minimális mennyiségű vízmentes acetonitrilben (mintegy 100 ml) feloldunk 8,0 g (0,019 mól) trifenil-béta-acetilvinil-foszfónium-bromidot, majd a kapott oldathoz egyetlen adagban 4,0 g (0,025 mól) triklór-acetamidint adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük, majd a kikristályosodó anyagot kiszűrjük, amikor is 8,0 g (76%) mennyiségben a 155—157 °C olvadáspontú (2-triklórmetil-5flietil-imidazol-4-il-metil)-trifenil-foszfónium-bromidot kapjuk.
E vegyületből 15,0 g-ot (0,027 mól) hozzáadunk 150 ml metanolhoz, majd a kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ekkor a reakcióelegy píi-ja 1. A reakcióelegyet ezután közel 15 ml térfogatra betöményítjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. így 12,0 g (89%) mennyiségben a 168—170 °C olvadáspontú ( 2-metoxikarb onil-5 -metil-imidazol4-il-metil)-trifenil-foszfónium-bromidot kapjuk.
Ha az utóbbi vegyületet olvadáspontjára (közel 170 °C) hevítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk a gázfejlődés megszűntéig, akkor lehűtés és a kapott szilárd anyag kloroformmal végzett eldörzsölése után (5-metil-imidazol-4-il-metil)-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk
5. példa g (0,1 mól) trifenil-béta-acetilvinil-foszfónium-klorid és 16,1 g (0,1 mól) triklór-acetamidin 200 ml metanollal készült keverékét 1 órán át keverjük, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, ezután pedig rögtön lehűtjük és a metanolt lehajtjuk. így 50 g mennyi ségben 170 °C olvadáspontú (bomlik) halványsárga anyagként (2-metoxikarbonü-5-metil-imidazol-4-iI-m e t il)-trifenil-foszfónium-klorid-hidrokloridot kapunk. Ha e sót 170 °C-on a gázfejlődés befejeződéséig hevítjük, majd lehűtjük és kloroformmal eldörzsöljük, akkor (5-metil-imidazol4-il-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk. Hasonló módon állítható elő a megfelelő hidrobromidsó 41 g trifenil-béta-acetilvinil-foszfónium-bromidból és 16,1 g triklór-acetamidinből kiindulva.
6. példa ml metanolban feloldunk 4,7 g (0,01 mól) trifenil-béta-benzoilvinil-foszfónium-bromidot és
1,6 g (0,01 mól) triklór-acetamidint, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Az oldatot ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. így 6,1 g mennyiségben, vagyis kvantitatív hozammal monohidrátként 175 °C olvadáspontú (bomlik) halványsárga csapadék formájában (5-fenih -2-metoxikarbonil-imidazol4-il-metil)-trifenilfoszfónium-bromid-hidrokloridot kapunk.
7. példa ml acetonitrilben 5,0 g (0,001 mól) (2-triklór-metil-5-metil-imidazol4-il-metil)-trifenil-foszfónium-bromidot szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz 11 ml vizet adunk. Ekkor exoterm reakció megy végbe. A szilárd anyag oldatba megy, majd csapadék válik ki. Ez nem más, mint a 17υ C olvadáspontú (bomlik) (2-karboxi-5-metil-imidü..ol-4-il-metil)-trifenil-foszfónium-bromid-hidroklorid-dihidrát.
Ha az így kapott terméket olvadáspontjával egyező vagy efölötti hőmérsékleten hevítjük, akkor széndioxid gáz fejlődik és a 240 °C olvadáspontú (5-metil-imidazol-4-il-metil)-trifenil-foszfónium-bromid-hidroklorid képződik.
8. példa
7,3 g (0,05 mól) béta-pivaloilvinil-klorid és 8,1 g (0,05 mól) trifenil-foszfín 100 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, a kiszűrt csapadékot pedig benzollal mossuk és szárítjuk. így termékként 12 g mennyiségben 193—195 “C olvadáspontú fehér port kapunk.
Az így kapott trifenil-béta-pivaloilvinil-foszfónium-bromidból 8,16 g (0,02 mól) 50 ml metanollal készült oldatához keverés közben 3,22 g (0,02 mól) trüdór-acetamidint adunk. A reakcióelegyet- ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson lehajtjuk, amikor is ll,32g mennyiségű fehér csapadék marad vissza. Ezt a csapadékot kloroformban oldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük az oldhatatlan rész eltávolítására. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot nagyvákuumban szárítjuk.
így 9,6 g (91%) mennyiségben 120 C olvadáspontú (bomlik) fehér csapadékként (5-terc-butil-2-metoxikarbonil-imidazol-4-il-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk.
9. példa
A 8. példában előállított 4-terc-butil-származékból 9g-ot 180—190eC-on hevítünk 15 percen át, 10 majd lehűtjük és acetonitrilből átkristályosítjuk, amikor is a 134—137 °C olvadáspontú (bomlik) (5-terc-butil-imidazol-4-il-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot kapjuk.
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az I általános képletű imidazolilmetilfoszfóniumsók — ahol 20R jelentése hidrogénatom vagy trihalogénmetil-, karboxi- vagy (1—6 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilcsoport,Rí hidrogénatomot vagy fenil- vagy 1—6 szénato- 25 mot tartalmazó alkilcsoportot jelent, ésX jelentése negatív töltésű anion, célszerűen halogenidion, ésPh fenilcsoport — valamint savaddiciós sóik előállítására, azzal jelle- 30 mezve, hogy valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R’ jelentése trihalogénmetil-, vagy —SO2H csoport — valamely V általános képletű vegyülettel - ahol Ph, R! és X jelentése a fenti — reagáltatunk, kívánt esetben R helyén karboxivagy alkoxi-karbonilcsoportot hordozó I általános képletű vegyület előállítására egy így kapott, R helyén trihalogénmetil-csoportot hordozó I általános képletű vegyületet egy 1—4 szénatomos alkohollal vagy vízzel reagáltatunk és/vagy kívánt esetben egy, R helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyület előállítására egy, R helyén -SO2H, karboxi- vagy alkoxi-karbonilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületet hevítünk és/vagy egy így kapott I általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján savaddíciós sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, R helyén karboxi- vagy alkoxikarbonilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek előállítására, — ahol Rj X és Ph jelentése az 1. igénypont szerinti —, azzal jellemezve, hogy egy R helyén trihalogénmetilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületet — ahol Rí, X és Ph jelentése az 1. igénypont szerinti — alkoholként metanollal vagy etanollal reagáltatunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,· azzal jellemezve, hogy metanolt (2-triklórm e t il - 5-metil-imidazol-4-il-metil)-trifenil-foszfónium-halogeniddel reagáltatunk.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a metanollal való reagáltatást metanolfölösleg jelenlétében szobahőmérséklet és a reakciöelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.1 rajz, 8 képlettelA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója814072 — Zrínyi Nyomda, BudapestNemzetközi osztályozás: C 07 F 9/54Rí—| I CH2P®PhaXeNj^NH
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76708377A | 1977-02-09 | 1977-02-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176159B true HU176159B (en) | 1980-12-28 |
Family
ID=25078421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78SI1617A HU176159B (en) | 1977-02-09 | 1978-02-09 | Process for preparing imidazolyl-methyl-phosphonium salts |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4163858A (hu) |
| JP (1) | JPS6193167A (hu) |
| AT (1) | AT364855B (hu) |
| BE (1) | BE863713A (hu) |
| HU (1) | HU176159B (hu) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2844582A (en) * | 1956-07-17 | 1958-07-22 | Jr Charles F Raley | Heterocyclic aryl phosphorus esters |
| BE572314A (hu) * | 1957-10-25 | 1900-01-01 |
-
1978
- 1978-02-07 BE BE184952A patent/BE863713A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 HU HU78SI1617A patent/HU176159B/hu unknown
- 1978-02-09 AT AT0092278A patent/AT364855B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-08 US US05/884,658 patent/US4163858A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-08-09 JP JP60176796A patent/JPS6193167A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA92278A (de) | 1981-04-15 |
| US4163858A (en) | 1979-08-07 |
| AT364855B (de) | 1981-11-25 |
| JPH0344071B2 (hu) | 1991-07-04 |
| JPS6193167A (ja) | 1986-05-12 |
| BE863713A (fr) | 1978-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0274379B1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| JP3713724B2 (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| US5639886A (en) | One-pot process for the preparation of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| EP1829868B1 (en) | Process for production of (4,5-dihydroisoxazol-3-yl)thio- carboxamidine salts | |
| DK161966B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| DK118403C (da) | Alfa-aminopenicillinderivater og salte deraf til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af alfa-aminopenicilliner. | |
| FI86419B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| HU176159B (en) | Process for preparing imidazolyl-methyl-phosphonium salts | |
| SU627752A3 (ru) | Способ получени стереооднородных цис- или транс-5,6-алкилен-5,6-дигидропиримидин-4(3н)онов | |
| US4104472A (en) | Imidazolemethylphosphonium salts | |
| AU703688B2 (en) | Process for producing 3,5-diaryl pyrazolene | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| US4139708A (en) | Intermediates and processes useful for preparing medicinal agents imidazolemethylphosphonium salts | |
| SU728718A3 (ru) | Способ получени триазоло-тиено- диазепин-1-онов | |
| JP4345095B2 (ja) | 銅塩を用いるアミド化合物の高選択的ｏ−アルキル化方法 | |
| EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
| DK141502B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. | |
| JPS6323872A (ja) | ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの製法 | |
| KR860000671B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법 | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| PL166748B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 1 -alkilo-2-chlnolonu PL PL PL | |
| EP0031120B1 (en) | A process for the production of 2-substituted 6-alkoxycarbonyl-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidines and of corresponding free acids | |
| HU186568B (en) | Process for producing 4-methyl-5-oxo-3-thioxo-tetrahydro-1,2,4-bracket-2h,4h-bracket closed-triazines | |
| JPH11292869A (ja) | イプリフラボンの製法 |