HRP990256A2 - The use of aryl-cyclohexylamine derivatives against cns disorders - Google Patents
The use of aryl-cyclohexylamine derivatives against cns disorders Download PDFInfo
- Publication number
- HRP990256A2 HRP990256A2 HR98115484.2A HRP990256A HRP990256A2 HR P990256 A2 HRP990256 A2 HR P990256A2 HR P990256 A HRP990256 A HR P990256A HR P990256 A2 HRP990256 A2 HR P990256A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- phenyl
- cyclohexyl
- trans
- phenol
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 8
- QPXQQOWQDOGSAY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[methyl(3-phenylpropyl)amino]cyclohexyl]phenol Chemical compound C1CC(C=2C=CC(O)=CC=2)CCC1N(C)CCCC1=CC=CC=C1 QPXQQOWQDOGSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MMPGKIULWGETNC-AQYVVDRMSA-N CCN(CCCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 MMPGKIULWGETNC-AQYVVDRMSA-N 0.000 claims description 5
- HUFQZJXWQQDFFF-KESTWPANSA-N CN(CCOc1ccc(C)cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CN(CCOc1ccc(C)cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 HUFQZJXWQQDFFF-KESTWPANSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- MFZGWTAJGYWBEU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-phenylpropylamino)cyclohexyl]phenol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1CCC(NCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 MFZGWTAJGYWBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUMWWQUGQVXHOA-LSAOGOSGSA-N OCC(CCc1ccccc1)N[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound OCC(CCc1ccccc1)N[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 JUMWWQUGQVXHOA-LSAOGOSGSA-N 0.000 claims description 4
- QPFHWVRUOPTRBQ-UAPYVXQJSA-N Oc1ccc(cc1)[C@H]1OC[C@@H](CO1)NCCCc1ccccc1 Chemical group Oc1ccc(cc1)[C@H]1OC[C@@H](CO1)NCCCc1ccccc1 QPFHWVRUOPTRBQ-UAPYVXQJSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- JYGVPBTTWUXNAH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[methyl(3-phenylpropyl)amino]piperidin-1-yl]phenol Chemical compound C1CN(C=2C=CC(O)=CC=2)CCC1N(C)CCCC1=CC=CC=C1 JYGVPBTTWUXNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SLNWEKVEANGPJW-OIFYPAEGSA-N OCC(CN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1)Cc1ccccc1 Chemical compound OCC(CN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1)Cc1ccccc1 SLNWEKVEANGPJW-OIFYPAEGSA-N 0.000 claims description 3
- AGKKZDATHXMERD-XUTJKUGGSA-N Oc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NCCCCc1ccccc1 Chemical compound Oc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NCCCCc1ccccc1 AGKKZDATHXMERD-XUTJKUGGSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- NQDJXXFJXQNQPY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-4-[methyl(3-phenylpropyl)amino]cyclohexyl]phenol Chemical compound CC1CC(C=2C=CC(O)=CC=2)CCC1N(C)CCCC1=CC=CC=C1 NQDJXXFJXQNQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- IUZOIYJLQPVIRJ-IRJFHVNHSA-N Oc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NCCCc1ccc(F)cc1 Chemical compound Oc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NCCCc1ccc(F)cc1 IUZOIYJLQPVIRJ-IRJFHVNHSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 98
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 18
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 10
- BEBTXYAQBNBPJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)CCCC1 BEBTXYAQBNBPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- NHGFHASFPCIYQE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n-(2-phenylethyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CC(NCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 NHGFHASFPCIYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NDTXATIPONZYNP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n-(4-phenylbutyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CC(NCCCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 NDTXATIPONZYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSJCOYPAJXGQGD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)-n-(3-phenylpropyl)piperidin-4-amine Chemical compound CC1CN(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1NCCCC1=CC=CC=C1 WSJCOYPAJXGQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- SGSFKVQGZKWXJK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-(3-phenylpropyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCC(NCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 SGSFKVQGZKWXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMPAGUKYJJNJJE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XMPAGUKYJJNJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLQWOPDBGTOOL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-n-(2-phenylethyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(NCCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 MBLQWOPDBGTOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGFJULVMKVJTBD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n-(3-phenylpropyl)cyclohex-2-en-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(NCCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 NGFJULVMKVJTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNZYPWSIMOQVLV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n-(3-phenylpropyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CC(NCCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 MNZYPWSIMOQVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GMIWLFZQXCZILR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GMIWLFZQXCZILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVTDXOFGONOVCR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-phenylethylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CC(NCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 UVTDXOFGONOVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 4
- XBKIWSGYCVHXHU-RXMMZNSPSA-N N([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(C)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(C)CCC1=CC=CC=C1 XBKIWSGYCVHXHU-RXMMZNSPSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- CAAJNRHCJHQMCJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCC(NC(=O)CCC=2C=CC=CC=2)CC1 CAAJNRHCJHQMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- YEDABTMVGPSROH-VZCXRCSSSA-N (nz)-n-[3,3-dimethyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1C\C(=N\O)C(C)(C)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YEDABTMVGPSROH-VZCXRCSSSA-N 0.000 description 3
- YQBSXEDOWCRFMQ-VXPUYCOJSA-N (nz)-n-[3-methyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1C\C(=N\O)C(C)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YQBSXEDOWCRFMQ-VXPUYCOJSA-N 0.000 description 3
- CFURUOIWOWOEND-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-methyl-n-(3-phenylpropyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCC(N(C)CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 CFURUOIWOWOEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLQPZJOXQGVEEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCC(N)CC1 LLQPZJOXQGVEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)=O)=C1 KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGTJSRADXAFSLG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-n-(3-phenylbutyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(NCCC(C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 DGTJSRADXAFSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNBRDUCVQNFJFK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-phenylmethoxyphenyl)-n-(3-phenylpropyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1NCCCC1=CC=CC=C1 GNBRDUCVQNFJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXVPKQKZMFNCLP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)-n-(3-phenylpropyl)piperidin-4-amine Chemical compound CC1(C)CN(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1NCCCC1=CC=CC=C1 OXVPKQKZMFNCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRFWZIJJVIGNCM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)C(C)(C)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BRFWZIJJVIGNCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWQFQOHAZOCHKG-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LWQFQOHAZOCHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCHYENQWEKMEQN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n-(2-phenylethyl)cyclohex-2-en-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(NCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 ZCHYENQWEKMEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFRMOQFXHSSGLB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n-(4-phenylbutyl)cyclohex-2-en-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(NCCCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 BFRMOQFXHSSGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRZJIZBYTZZJRF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)C(C)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BRZJIZBYTZZJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUCGTTVBUYSJDJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OUCGTTVBUYSJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCHKOVOXVCKVHF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1NCCCC1=CC=CC=C1 CCHKOVOXVCKVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKZGPCXLJQQSSZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-phenylbutylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C(NCCCCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 PKZGPCXLJQQSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWLZMWYCSMQWGL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-4-(3-phenylpropylamino)piperidin-1-yl]phenol Chemical compound CC1CN(C=2C=CC(O)=CC=2)CCC1NCCCC1=CC=CC=C1 WWLZMWYCSMQWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWCKJNFUDJGZAD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-phenylpropylamino)piperidin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCC(NCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 ZWCKJNFUDJGZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGKKZDATHXMERD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-phenylbutylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CCC(NCCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 AGKKZDATHXMERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIZDOLOJXKUURO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-phenylbutylamino)piperidin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCC(NCCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 JIZDOLOJXKUURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNWXKZZABLIQTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-(4-phenylmethoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(O)CCC(=O)CC1 SNWXKZZABLIQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTGCEFHDTRXJHC-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-[1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-yl]butanamide Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1NC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VTGCEFHDTRXJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISKUHKATZLEVBK-FBSWEULCSA-N C1=CC(C)=CC=C1CCCN[C@@H]1CC[C@@H](C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCCN[C@@H]1CC[C@@H](C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 ISKUHKATZLEVBK-FBSWEULCSA-N 0.000 description 3
- ZWLMZNDIPJWTLR-KWQFAZJVSA-N CC(=O)N(CCCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 Chemical compound CC(=O)N(CCCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 ZWLMZNDIPJWTLR-KWQFAZJVSA-N 0.000 description 3
- ZCHXDEVUBRMIQF-GPJQFGOVSA-N CC(CCc1ccccc1)N(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CC(CCc1ccccc1)N(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 ZCHXDEVUBRMIQF-GPJQFGOVSA-N 0.000 description 3
- KTOKQBJULWJHNB-FVUMRAPLSA-N CN(CCC(CO)c1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 Chemical compound CN(CCC(CO)c1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 KTOKQBJULWJHNB-FVUMRAPLSA-N 0.000 description 3
- XZBRRTXRVQJOSH-XGAFWQRZSA-N CN(CCCc1ccc(F)cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CN(CCCc1ccc(F)cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 XZBRRTXRVQJOSH-XGAFWQRZSA-N 0.000 description 3
- WGNOHRACERDIBG-AFARHQOCSA-N CN(CCCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(NS(C)(=O)=O)cc1 Chemical compound CN(CCCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(NS(C)(=O)=O)cc1 WGNOHRACERDIBG-AFARHQOCSA-N 0.000 description 3
- NFKYYJJAYJWXRG-XUTJKUGGSA-N CN(CCCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(cc1)[N+]([O-])=O Chemical compound CN(CCCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(cc1)[N+]([O-])=O NFKYYJJAYJWXRG-XUTJKUGGSA-N 0.000 description 3
- ONNUILXOHLOEPX-XUTJKUGGSA-N CN(CCO)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 Chemical compound CN(CCO)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 ONNUILXOHLOEPX-XUTJKUGGSA-N 0.000 description 3
- BGWFZMFPEMRRKP-KESTWPANSA-N CN(CCOc1cccc(C)c1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CN(CCOc1cccc(C)c1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 BGWFZMFPEMRRKP-KESTWPANSA-N 0.000 description 3
- GPWBMSVTMPQJQL-UAPYVXQJSA-N CN(CCOc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CN(CCOc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 GPWBMSVTMPQJQL-UAPYVXQJSA-N 0.000 description 3
- DXUQCPCYPNMQCZ-KESTWPANSA-N CN(CCOc1ccccc1C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CN(CCOc1ccccc1C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 DXUQCPCYPNMQCZ-KESTWPANSA-N 0.000 description 3
- ZCDMBONQVDYNCG-QECIQKMJSA-N CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(C)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(C)CCC1=CC=CC=C1 ZCDMBONQVDYNCG-QECIQKMJSA-N 0.000 description 3
- HMARZYMAGGZQEC-XUTJKUGGSA-N Cc1ccc(CCCN[C@H]2CC[C@@H](CC2)c2ccc(O)cc2)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CCCN[C@H]2CC[C@@H](CC2)c2ccc(O)cc2)cc1 HMARZYMAGGZQEC-XUTJKUGGSA-N 0.000 description 3
- MEHNPRCGCTYXBV-HNKWHGCMSA-N Fc1ccc(CCCN[C@H]2CC[C@@H](CC2)c2ccc(OCc3ccccc3)cc2)cc1 Chemical compound Fc1ccc(CCCN[C@H]2CC[C@@H](CC2)c2ccc(OCc3ccccc3)cc2)cc1 MEHNPRCGCTYXBV-HNKWHGCMSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBKIWSGYCVHXHU-XXSDIWPMSA-N N([C@@H]1CC[C@@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(C)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@@H]1CC[C@@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(C)CCC1=CC=CC=C1 XBKIWSGYCVHXHU-XXSDIWPMSA-N 0.000 description 3
- IFPCSAAKRFUFTC-YOCNBXQISA-N N([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 IFPCSAAKRFUFTC-YOCNBXQISA-N 0.000 description 3
- NAJYKYGVAMLRRZ-GPDQCOFKSA-N OC(CCN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)c1ccccc1 Chemical compound OC(CCN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)c1ccccc1 NAJYKYGVAMLRRZ-GPDQCOFKSA-N 0.000 description 3
- IXYJUJGHORLNAS-MTNLDAPISA-N OC(CN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1)Cc1ccccc1 Chemical compound OC(CN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1)Cc1ccccc1 IXYJUJGHORLNAS-MTNLDAPISA-N 0.000 description 3
- GUQXPYGMUBTOLP-RETKJBSMSA-N OC(CN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)Cc1ccccc1 Chemical compound OC(CN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)Cc1ccccc1 GUQXPYGMUBTOLP-RETKJBSMSA-N 0.000 description 3
- GUQXPYGMUBTOLP-HGCNGQSYSA-N OC(CN[C@H]1CC[C@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)Cc1ccccc1 Chemical compound OC(CN[C@H]1CC[C@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)Cc1ccccc1 GUQXPYGMUBTOLP-HGCNGQSYSA-N 0.000 description 3
- BPRYTWBVWNBTPV-CTTUZFCVSA-N OCC(CCN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C=C1)O)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OCC(CCN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C=C1)O)C)C1=CC=CC=C1 BPRYTWBVWNBTPV-CTTUZFCVSA-N 0.000 description 3
- WFVXSMSOISAUJD-UVXAETBJSA-N OCC(CCN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1)c1ccccc1 Chemical compound OCC(CCN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1)c1ccccc1 WFVXSMSOISAUJD-UVXAETBJSA-N 0.000 description 3
- MFIIKONPTURIQV-WOHAOPLGSA-N OCC(CN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)Cc1ccccc1 Chemical compound OCC(CN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)Cc1ccccc1 MFIIKONPTURIQV-WOHAOPLGSA-N 0.000 description 3
- PICPVRGDLLNJAZ-SAABIXHNSA-N Oc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NCCOc1ccccc1 Chemical compound Oc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NCCOc1ccccc1 PICPVRGDLLNJAZ-SAABIXHNSA-N 0.000 description 3
- QBAHPLAGAUHCPM-RUCARUNLSA-N Oc1ccc(cc1)[C@H]1OC[C@@H](CO1)NC(=O)CCc1ccccc1 Chemical compound Oc1ccc(cc1)[C@H]1OC[C@@H](CO1)NC(=O)CCc1ccccc1 QBAHPLAGAUHCPM-RUCARUNLSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- WEUAVWWOCKXQKG-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1NCCC1=CC=CC=C1 WEUAVWWOCKXQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRHCMJRXQSJADP-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylpropyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CCCNC(CC1)CCC21OCCO2 RRHCMJRXQSJADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLPGDAKJKMUCRF-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenylbutyl)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1NCCCCC1=CC=CC=C1 HLPGDAKJKMUCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPOPYKYNWDOOAL-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCC(=NO)CC1 QPOPYKYNWDOOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHWVNTGGFUONIO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1CC(=NO)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OHWVNTGGFUONIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCAWBXGKZRJKJY-UHFFFAOYSA-N n-[3,3-dimethyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound CC1(C)CN(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 HCAWBXGKZRJKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMVTZWLCUHOUNB-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound CC1CN(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 HMVTZWLCUHOUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWSNQDNPXLABSI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[2-(4-methylphenoxy)ethyl]-4-(4-phenylmethoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1N(C)CCOC1=CC=C(C)C=C1 BWSNQDNPXLABSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUQSGILAXUXMGI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OUQSGILAXUXMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBBKTSLOWCZHM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-(2-phenylethyl)cyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)NCCC=2C=CC=CC=2)=C1 OFBBKTSLOWCZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKSQRRCLGONHSP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-(3-phenylpropyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)NCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 SKSQRRCLGONHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBQDIJNBGUUTSY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-n-(4-phenylbutyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(NCCCCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 IBQDIJNBGUUTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJAOVQMCZKLAKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCC(N)CCC1=CC=CC=C1 ZJAOVQMCZKLAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDMLXYWGLECEY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyloxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CO1 JFDMLXYWGLECEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KORAYRMXHPUGCZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-[1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KORAYRMXHPUGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQCDQKSORNFFJQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AQCDQKSORNFFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMMBVGSMPGBREY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-phenylethylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C(NCCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 UMMBVGSMPGBREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQBIINVGAPOHHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-phenylpropylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C(NCCCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 XQBIINVGAPOHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTSOEIBSVHSJKD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-phenylethylamino)cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(NCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 UTSOEIBSVHSJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWVMCRHDXPZZKA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-phenylpropylamino)cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(NCCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 YWVMCRHDXPZZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPXJHNVYGADGPM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-phenylpropylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CC(NCCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 VPXJHNVYGADGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKNPLOFHUYMCJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-phenylbutylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CC(NCCCCC=2C=CC=CC=2)CCC1 KKNPLOFHUYMCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXQQTRQEKDHSST-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-4-(3-phenylpropylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound CC1CC(C=2C=CC(O)=CC=2)CCC1NCCCC1=CC=CC=C1 AXQQTRQEKDHSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGTUNPLKTDUCRG-DUYHBEBVSA-N C1=CC([C@H]2CC[C@@H](CC2)NCCCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC([C@H]2CC[C@@H](CC2)NCCCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NGTUNPLKTDUCRG-DUYHBEBVSA-N 0.000 description 2
- JORNMZHMCDOXDH-KESTWPANSA-N C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1[C@@H]1CC[C@@H](NCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1[C@@H]1CC[C@@H](NCCCC=2C=CC=CC=2)CC1 JORNMZHMCDOXDH-KESTWPANSA-N 0.000 description 2
- WNJKELVEOWLZJG-HOMQSWHASA-N C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WNJKELVEOWLZJG-HOMQSWHASA-N 0.000 description 2
- MAMKSYAHSGQVNB-KWQFAZJVSA-N CCN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCCC1=CC=CC=C1 MAMKSYAHSGQVNB-KWQFAZJVSA-N 0.000 description 2
- RSYJLBNMJYHQFH-JFGCXZKZSA-N CN(C(CO)CCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 Chemical compound CN(C(CO)CCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 RSYJLBNMJYHQFH-JFGCXZKZSA-N 0.000 description 2
- YEJZOWCQISCKOK-RVZUZXSLSA-N CN(CC(CO)Cc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CN(CC(CO)Cc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 YEJZOWCQISCKOK-RVZUZXSLSA-N 0.000 description 2
- JXUZCESHEBOKJT-HBPRZLDLSA-N CN(CC(CO)Cc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 Chemical compound CN(CC(CO)Cc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 JXUZCESHEBOKJT-HBPRZLDLSA-N 0.000 description 2
- PYLCRHZKVNNWBA-FCDKUWBWSA-N CN(CCC(O)c1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CN(CCC(O)c1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 PYLCRHZKVNNWBA-FCDKUWBWSA-N 0.000 description 2
- HEZUCJDGCUFGAF-AQYVVDRMSA-N CN(CCCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(N)cc1 Chemical compound CN(CCCc1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(N)cc1 HEZUCJDGCUFGAF-AQYVVDRMSA-N 0.000 description 2
- QNGGAWXCGWZDPR-RUCARUNLSA-N CN(CCOc1ccc(F)cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CN(CCOc1ccc(F)cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1 QNGGAWXCGWZDPR-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- MVSYINREZCMPSK-OJBMAJLDSA-N CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCOC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCOC1=CC=C(F)C=C1 MVSYINREZCMPSK-OJBMAJLDSA-N 0.000 description 2
- FUCXQNDWJRMUTK-DUYHBEBVSA-N CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCOC1=CC=CC(C)=C1 Chemical compound CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCOC1=CC=CC(C)=C1 FUCXQNDWJRMUTK-DUYHBEBVSA-N 0.000 description 2
- RFOJZFZHZGAZRJ-YOCNBXQISA-N CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCOC1=CC=CC=C1 Chemical compound CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCOC1=CC=CC=C1 RFOJZFZHZGAZRJ-YOCNBXQISA-N 0.000 description 2
- ICDIDULYGHADEF-DUYHBEBVSA-N CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCOC1=CC=CC=C1C Chemical compound CN([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCOC1=CC=CC=C1C ICDIDULYGHADEF-DUYHBEBVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHPULZFNVUZZAA-FBSWEULCSA-N N([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCCCC1=CC=CC=C1 NHPULZFNVUZZAA-FBSWEULCSA-N 0.000 description 2
- SKCLWYFXQCXVCO-ALOJWSFFSA-N N([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCOC1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@@H]1CC[C@H](CC1)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCOC1=CC=CC=C1 SKCLWYFXQCXVCO-ALOJWSFFSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHQVJKKBLIABG-BXPIPXIPSA-N OC(CCN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1)c1ccccc1 Chemical compound OC(CCN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(O)cc1)c1ccccc1 MOHQVJKKBLIABG-BXPIPXIPSA-N 0.000 description 2
- IXYJUJGHORLNAS-BGESSNNISA-N OC(CN[C@H]1CC[C@H](CC1)c1ccc(O)cc1)Cc1ccccc1 Chemical compound OC(CN[C@H]1CC[C@H](CC1)c1ccc(O)cc1)Cc1ccccc1 IXYJUJGHORLNAS-BGESSNNISA-N 0.000 description 2
- YZAISVBYPSLUCY-XWCYHFTISA-N OCC(CCN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)c1ccccc1 Chemical compound OCC(CCN[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)c1ccccc1 YZAISVBYPSLUCY-XWCYHFTISA-N 0.000 description 2
- RFHIIHXSSIKSMQ-JFJKLFHNSA-N OCC(CCc1ccccc1)N[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 Chemical compound OCC(CCc1ccccc1)N[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 RFHIIHXSSIKSMQ-JFJKLFHNSA-N 0.000 description 2
- MFIIKONPTURIQV-KPNGDRQVSA-N OCC(CN[C@H]1CC[C@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)Cc1ccccc1 Chemical compound OCC(CN[C@H]1CC[C@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)Cc1ccccc1 MFIIKONPTURIQV-KPNGDRQVSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCJNDMZVGXGDEK-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-4-(4-phenylmethoxyphenyl)-n-(3-phenylpropyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC1N(C)CCCC1=CC=CC=C1 XCJNDMZVGXGDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZWQVSYSKPSDLJ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-3-phenylpropanamide Chemical compound OCC(CO)NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AZWQVSYSKPSDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FGXQQTSLFAVOCN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-6-one Chemical compound O=C1CCCCC11OCCO1 FGXQQTSLFAVOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRBJMPVYKNDPG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCCBr)C=C1 XXRBJMPVYKNDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCJYEJFOPYGEL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCC(=O)CC1 MHCJYEJFOPYGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFFHDHXKWSKJDD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KFFHDHXKWSKJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJSOVLHTDPFAB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidin-4-amine Chemical class C1CC(N)CCN1C1=CC=CC=C1 QFJSOVLHTDPFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTAJBYUNHYYNH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-(4-phenylbutyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)NCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 AXTAJBYUNHYYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRIXJJFXMNULH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-(4-phenylbutyl)cyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)NCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 BVRIXJJFXMNULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVHLCTZKQIAOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCCCC1=O IMVHLCTZKQIAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMQSDJABBJHCS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound NCC(CO)CC1=CC=CC=C1 UZMQSDJABBJHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFDQESZTDBKEM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=C(F)C=C1 IIFDQESZTDBKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLAMHMLEQQGAP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 LZLAMHMLEQQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAWRVVZTSMUCJW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-phenylpropylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C2C(CCCC2)NCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 VAWRVVZTSMUCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXRTBPRTOPRNP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenylbutylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C2C(CCCC2)NCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 MIXRTBPRTOPRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRCBWKTZCOZFX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-phenylbutan-2-one Chemical compound CC(N)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KGRCBWKTZCOZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIYHIOQVWTXII-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound NCCC(O)C1=CC=CC=C1 PHIYHIOQVWTXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOKGZTDRQTUUSB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CCC(=O)CC1 QOKGZTDRQTUUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXWHDWERKJWAF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-phenylbutylamino)cyclohexyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CCNC1CCCCC1C1=CC=C(O)C=C1 JVXWHDWERKJWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQSYJSBTHQFJP-UHFFFAOYSA-N 4-[3,3-dimethyl-4-(3-phenylpropylamino)piperidin-1-yl]phenol Chemical compound CC1(C)CN(C=2C=CC(O)=CC=2)CCC1NCCCC1=CC=CC=C1 UOQSYJSBTHQFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNRIOHVLCDWLU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-phenylbutan-1-ol Chemical compound NCCC(CO)C1=CC=CC=C1 DWNRIOHVLCDWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPKMFALQMFCRJ-UHFFFAOYSA-N 8-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CCC21OCCO2 IEPKMFALQMFCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- ORVBXXQRFZTIIM-BWPYQOBPSA-N CN(CCC(O)c1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 Chemical compound CN(CCC(O)c1ccccc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 ORVBXXQRFZTIIM-BWPYQOBPSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- IJZUNOHKHCRQFP-XUTJKUGGSA-N Nc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NCCCc1ccccc1 Chemical compound Nc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NCCCc1ccccc1 IJZUNOHKHCRQFP-XUTJKUGGSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAISVBYPSLUCY-CFAXVVHRSA-N OCC(CCN[C@H]1CC[C@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)c1ccccc1 Chemical compound OCC(CCN[C@H]1CC[C@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)c1ccccc1 YZAISVBYPSLUCY-CFAXVVHRSA-N 0.000 description 1
- RFHIIHXSSIKSMQ-KVHWJPGLSA-N OCC(CCc1ccccc1)N[C@H]1CC[C@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 Chemical compound OCC(CCc1ccccc1)N[C@H]1CC[C@H](CC1)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 RFHIIHXSSIKSMQ-KVHWJPGLSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NBZANZVJRKXVBH-GYDPHNCVSA-N alpha-Cryptoxanthin Natural products O[C@H]1CC(C)(C)C(/C=C/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C=C(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]2C(C)=CCCC2(C)C)\C)/C)\C)/C)=C(C)C1 NBZANZVJRKXVBH-GYDPHNCVSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- USLKCMBGQFYUFI-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;tribromoborane Chemical compound ClCCl.BrB(Br)Br USLKCMBGQFYUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHEKTLMYNSGMRX-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxyhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ONOCC1=CC=CC=C1 QHEKTLMYNSGMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Predloženi izum odnosi se na spojeve opće formule
[image]
u kojoj
Ar predstavlja fenil, naftil ili tetrahidronaftil, po potrebi supstituiran s hidroksi, nižim alkoksi, nitro, amino ili metansulfonamidom;
Ar je fenil, naftil ili tetrahidronaftil, po potrebi supstituiran s nižim alkilom ili halogenim;
X je C, CH, C(OH) ili N;
Y je -CH;,-, CH ili O;
Z je -CH;,-, -CH(CH3)-ili -C(CH3)2-;
R1 je vodik, niži alkil ili acetil;
A je C=O ili -(CHR2)n-, gdje R2 predstavlja vodik, niži alkil ili hidroksi-niži alkil;
B je -(CH2)n-, O, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(CH2OH)(CH2)n, -(CH2)nCH(OH)-ili –CH(CH2OH)-;
---može biti veza i
n je 0 -4
i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli .
Većina od opisanih arilnih derivata su poznati spojevi. U EP 503 411 i EP 481 299 opisani su N-fenil-4-amino-piperidini s antiaritmijskim i psihotropnim djelovanjem. U WO 9715549 opisani su spojevi predložene formule I, koji imaju jaki učinak stimulacije beta-3-adrenalin receptora. Ti se spojevi mogu upotrijebiti za liječenje urinarnih poremećaja, kao što je često uriniranje i urinarna inkontinencija, konvulzije i eksaspertacije funkcije pokretanja probavnog trakta, debljine i dijabetesa.
Spojevi formule 1 i njihove soli se odlikuju vrijednim terapeutskim svojstvima. Sada je iznanadujuće pronađeno da su spojevi predloženog izuma selektivni blćkeri podtipa NMDA (N-metil-D-aspartat) receptora, koji imaju ključnu funkciju u moduliranju neuronske aktivnosti i plastičnosti što im daje ključnu ulogu u posrednim procesima koji potpomažu razvoj središnjeg nervnog sistema, kao i kod učenja i tvorbe pamćenja.
Pod patofiziološkim uvjetima akutnih i kroničnih oblika neurodegeneracije ključni događaj za izazivanje smrti neuronske stanice je prekomjerna aktivacija NMDA receptora. NMDA receptori su sastavljeni od članova dviju podjediničnih porodica, naime NR-1 (8 različitih načina povezivanja) i NR-2 (A do D) koji potječu iz različitih gena. Članovi dviju podjediničnih porodica pokazuju različitu razdiobu u različitim područjima mozga. Heteromerne kombinacije NM-1 članova s različitim NR-2 podjedinicama imaju za posljedicu NMDA receptore koji pokazuju različita farmaceutska svojstva. Moguće terapeutske indikacije za specifične blokere podtipa NMDA receptora uključuje akutne oblike neurodegeneracije uzrokovane, npr., udarom i traumom mozga, i kronične oblike neurodegeneracije kao što je Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneracija povezana s bakterijskim ili visusnim infekcijama.
Predmet predloženog izuma je upotreba spoja formule 1 i njegovih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli za liječenje ili za profilaksu bolesti uzrokovanih prekomjernom aktivacijom podtipa NMDA receptora, lijekovi koji sadrže spoj formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i upotreba spoja formule 1 za proizvodnju odgovarajućih lijekova.
Predloženi izum obuhvaća racemične smjese i njihove odgovarajuće enantiomere.
Skupina -N (R1)-A-B-Ar2 može biti supstituirana u položaju 2 (u slučaju da Y predstavlja CH2), 3 ili 4 u skladu sa X.
Slijedeće definicije općih pojmova upotrijebljene u predloženom opisu primjenjuju se bez obzira da li se dotični pojam pojavljuje sam ili u kombinaciji.
Kako se ovdje rabi, pojam "niži alkil" označava alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja ima od 1 do 4 ugljikova atoma, na primjer, metil, etil, propil, izopropil, butil i slično.
Pojam "halogen" označava klor, jod, fluor i brom.
Pojam "niži alkoksi" označava skupinu u kojoj je alkilni ostatak definiran kao gore.
Pojam "farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli" obuhvaća soli s anorganskim i organskim kiselinama, kao što je solna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, metan-sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Pojam "otpusna skupina" ima značenje koje se uobičajeno rabi, a odnosi se, na primjer, na halogen, alkilsulfoniloksi, arilsulfoniloksi i slično. Otpusna skupina kojoj se u predloženom slučaju daje najveću prednost je halogen.
Spojevi predloženog izuma mogu se podijeliti u slijedeće podskupine:
[image]
pri čemu Z predstavlja -CH(CH3)-ili -C(CH3)2-, Ar1, Ar2, X, A, B, crtana linija i R imaju gore data značenja, a X1 je C(OH) ili N.
Prednosni spojevi formule Ia u smislu predloženog izuma jesu slijedeći:
trans-4-[4-(S-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol,
trans-4-[4-[metil-(3-fenil-propil) -amino]-cikloheksil]-fenol,
trans-4-[4[etil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil]-fenol,
trans-4-[4-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol,
trans-4-[4-[3-(4-fluor-fenil)-propilamino]-cikloheksil]-fenol,
trans-4-4-[[3-(4-fluor-fenil)-propil]-metil-amino]-cikloheksil)-fenol,
trans-4-[4-[metil-(2-p-toliloksi-etil)-amino]-cikloheksil]-fenol,
(RS)-4-[trans-4-(l-hidroksimetil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol,
(RS)-4-[trans-4-(2-hidroksimetil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol, i
trans-N-(4-[4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil]-fenil)-metansulfonamid.
Slijedeći primjeri su prednosni spojevi formule Ib:
cis-4-[l-hidroksi-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol,
4-[4-[metil-(3-fenil-propil)-aminoj-piperidin-1-il]-fenol i
4-[4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1-il]-fenol.
Prednosni spoj formule Ib je
(1RS, 3RS, 4RS) -4-[3-metil-4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil]-fenol.
Nadalje, prednostan je spoj formule Id, koji je
trans-4-[5-(3-fenil-propilamino)-[1,3]dioksan-2-il]-fenol.
Gore spomenuti spojevi i njihove podskupine (Ia-Id) mogu se proizvesti u skladu s poznatim metodama, na primjer
a) reakcijom spoja formule
[image]
s aminom formule
[image]
pri čemu Ar1, Ar2, X, Y, Z, A, B i R1 imaju gore data značenja, ili
b) reakcijom spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
pri čemu L je otpusna skupina, a Ar1 Ar2, X, Y, Z, A, B i R1 imaju gore data značenja, ili
c) reakcijom spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule
[image]
pri čemu Ar1, Ar , X, Y, Z i B imaju gore data značenja, ili
d) odcjepljenjem 0-zaštitne skupine iz spoja formule
[image]
gdje Ar1, Ar2, X, Y, Z, A, B i R imaju gore data značenja, a P je zaštitna skupina, i, po želji, pretvorbom dobivenog spoja formule 1 u farmaceutski prihvatljivu sol.
Nadalje, nitro skupinu se može hidrogenirati u amino skupinu, amino skupinu se može alkilirati ili pretvoriti u skupinu NHSO2CH3 metodama koje su poznate u struci.
U skladu s reakcijskim stupnjem a) , spoj formule II grije se s aminom formule III u Dean-Starkovom aparatu u prikladnom otapalu, kao što je toluen. Prikladan amin je, na primjer, fenetilamin. Redukcija iminskog intermedijata vrši se s hidridnim donorom u prikladnom otapalu, na primjer s borhidridom u metanolu.
U skladu s inačicom reakcije b) , spoj formule IV reagira sa spojem formule V, pri čemu je najbolja otpusna skupina brom. Reakcija se provodi na uobičajen način u prisutnosti P2CO3.
Inačica postupka c) opisuje reakciju spoja formule IV s odgovarajućim derivatom kiseline formule VI. Ta se reakcija provodi u prisutnosti CDI (karbonil diimidazol) pri OOC i traje približno 1 sat.
U skladu s inačicom d) postupka, spoj formule VII se deprotektira u spoj opće formule I. Prikladne zaštitne skupine i metode za njihovo odcjepljenje poznate su svakom stručnjaku, iako se naravno smiju upotrijebiti samo one zaštitne skupine koje se mogu odcijepiti metodama pod čijim uvjetima nema djelovanja na ostale strukturne elemente'. Benzilna skupina je prednosna O-zaštitna skupina. Postupak se provodi na uobičajen način. Na primjer, spoj formule VII se otopi u prikladnom otapalu ili u mješavini otapala, kao što je metanol, i hidrogenira se.
Farmaceutski prihvatljive soli mogu se proizvesti u skladu s metodama koje su poznate svakom stručnjaku. Za farmaceutsku upotrebu posebno su prikladne kiselinske adicijske soli spojeva formule I.
U shemama 1-7 opisani su postupci za pripravljanje spojeva formule I, počevši od poznatih spojeva ili od spojeva koji se mogu proizvesti na uobičajen način.
Polazni materijali formula II, III, VIII, IX, XII, XV, XVI, XVIII i XXI su komercijalni proizvodi ili se mogu proizvesti u skladu s metodama koje su poznate kao takove. Pripravljanje spojeva formule 1 opisano je s mnogo više pojedinosti u radnim primjerima 1-86.
[image]
gdje su supstituenti kao gore opisani.
[image]
gdje su supstituenti kao gore opisani.
[image]
gdje su supstituenti kao gore opisani.
[image]
gdje su supstituenti kao gore opisani.
[image]
gdje su supstituenti kao gore opisani.
[image]
gdje su supstituenti kao gore opisani.
[image]
gdje su supstituenti kao gore opisani.
Kako je ranije spomenuto, spojevi formule 1 i njihove farmaceutski upotrebljive kiselinske adicijske soli imaju dragocjena farmakodinamička svojstva. Oni su selektivni blokeri podtipa NMDA-receptora, koji imaju ključnu funkciju u moduliranju neuronske aktivnosti i plastičnosti što im daje ključnu ulogu u posrednim procesima koji potpomažu razvoj središnjeg nervnog sistema, kao i kod učenja i tvorbe pamćenja.
Spojevi su ispitani u skladu s pokusima datim u nastavku.
Ispitna metoda
Vezanje 3H-Ro 25-6981
(Ro 25-6981) je [R-(R*, S*)]-a-(4-hidroksi-fenil)-b-metil-4-(fenil-metil)-1-piperidin propanol)
Upotrijebljeni su mužjaci albino štakora Fullinsdorf težine izmedu 150 i 200 grama.
Membrane su pripravljene homogenizacijom cijelog mozga, kojem je oduzet cerebelum i modula oblongata, s Polytronom (10.000 .okr./min, 30 sekundi), u 25 volumena hladnog pufera Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Homogenizat je centrifugiran 10 minuta pri 40C i pri 48.000 g. Talog je ponovno suspendiran upotrebom Polytrona u istom volumenu pufera i homogenizat je inkubiran 10 minuta pri 37°C. Nakon centrifugiranja talog je homogeniziran u istom puferu i zamrznut pri -80°C na najmanje 16 sati, ali ne dulje od 10 dana. Za ispitivanje vezanja homogenizat je otopljen pri 37°C i talog je ispran tri puta, kao gore, u hladnom puferu Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Krajnji talog je ponovno suspendiran u istom puferu i upotrijebljena je krajnja koncentracija od 200 mg proteina/ml.
Pokusi vezanja 3H-Ro-6981 provedeni su upotrebom pufera Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Za pokuse premještanja upotrijebljen je 5nM 3H-Ro-6981 i nespecifično vezanje izmjereno je upotrebom 10 mM tetrahidroizokinolina i ono obično iznosi 10% od ukupnog. Vrijeme inkubacije bilo je 2 sata pri 4°C i pokus je zaustavljen filtracijom na filterima od staklenih vlakana Whatmann GF/B(Unifilter-96, Packard, Zurich, Švicarska). Filtri su isprani 5 puta s hladnim puferom. Radioaktivnost na filtru izračunata je na mikropločici scintilacijskog brojača Packard Top-count nakon dodatka 40 ml mikroscinta 40(Canberra Packard S.A., Zurich, Švicarska).
Učinak spojeva izmjeren je upotrebom najmanje 8 koncentracija s najmanje jednim ponavljanjem. Dobivene normalizirane vrijednosti su analizirane primjenom računalnog programa za ne-linearnu regresiju koji daje vrijednosti IC50 s njihovim relativnim gornjim i donjim granicama pouzdanosti od 95%(RSl, BBN, USA).
Vrijednosti 1050((-iM) prednosnih spojeva ispitanih u skladu s gore navedenom metodom su u rasponu od pribl. 0,004 do 0,01.
U donjoj tablici dati su neki podaci aktivnih spojeva:
[image]
Spojevi formule I i njihove soli, kao ovdje opisane, mogu se ugraditi u standardne oblike farmaceutskog doziranja, na primjer, za oralnu ili parenteralnu aplikaciju, s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim materijalima, na primjer, organskim ili anorganskim inertnim nosećim materijalima, kao što je vode, želatina, laktoza, škrob, magnezijev stearat, biljna ulja, gume, polialkilen-glikoli i slično. Farmaceutski pripravci se mogu upotrijebiti u krutom obliku, na primjer kao tablete, čepići, kapsule, ili u tekućem obliku, na primjer kao otopine, suspenzije ili emulzije. Mogu se dodati i pomoćni farmaceutski materijali koji uključuju konzervanske, stabilizatore, sredstva za kvašenje ili emulgatore, soli za mijenjanje osmotskog tlaka ili onih soli koje djeluju kao puferi. Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati i druge terapeutski aktivne tvari.
Doziranje se može mijenjati u širokim granicama i mora se naravno prilagoditi pojedinačnim zahtjevima u svakom posebnom slučaju. U slučaju oralnog davanja doziranje se kreće u rasponu od pribl. 0,1 mg po dozi do pribl. 1000 mg dnevno spoja opće formule I, iako se gornju granicu može prekoračiti ako se to pokaže indikativnim.
Izum je prikazan s mnogo više pojedinosti u slijedećim primjerima. Međutim, oni nemaju svrhu ograničenja smisla izuma na bilo koji način. Sve temperature navedene su u stupnjevima Celsiusa. ,
Primjer 1
(1RS, 2RS)-4-(2-feneU.lamino-cikloheksil)–fenol
1M otopinu BBr3-CH2Cl2 (9,4 ml, 9,4 mmolova) doda se k otopini cis-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksilj-fenetil-amina (1,45 g, 4,69 mmola) u CH2Cl2 pri 0°C. Miješa se 2 sata i zatim se reakcijsku smjesu prelije na led, pomiješa sa zas. otopinom NaHCO3 i ekstrahira sa CH2Cl2. Ostatak se očisti kromatografijom preko SiO2 (merck 230-400 meša) ispirući sa CH2Cl2-MeOH-25% vod. NH3 140:10:1, čime se nakon trituriranja s eter-heksanom dobije 570 mg(1RS,2RS)-4-(2-fenetilamino-cikloheksil)-fenola kao svjetlo smeđeg praha.
Talište 121°C, MS: m/e = 296,3 (M+H+).
Primjer 2
(1RS,2SR)-4-(2-fenetilamino-cikloheksil)-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1, (1RS, 2SR)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (0,9 g, 2,9 mmola) pretvoren je u (1-RS, 2SR)-4-(2-fenetilamino-cikloheksil)-fenol, pri čemu je dobiveno 0,63 g svjetlo smeđeg praha. MS: m/e = 296, 3 (M+H+).
Primjer 3
(1RS, 2RS)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin i (1RS, 2SR)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksilj-fenetil-amin
Mješavinu 2-(4-metoksifenil)-cikloheksanona (proizveden postupkom opisanim u W. E. Bachmann et al., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1955)(2,0 g, 9,79 mmolova) , fenetilamina (1,19 g, 9,79 mmolova), toluena (40 ml) i katalitičke količine p-toluensulfonske kiseline refluktira se preko noći i Dean-Starkovom aparatu. Ostatak nakon odstranjivanja otapala se otopi u MeOH(25 ml) i doda se natrijev borhidrid(suvišak). Miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo ispari, a k ostatku se doda vodu. Ekstrakcijom sa CH2Cl2, sušenjem organskog sloja preko Na2SO4, isparavanjem otapala i kromatografijom ostatka preko SiO2 (Merck 230-400 meša) ispirući s AcOEt dobiven je (1RS, 2RS)-[2-(4-metoksi-fenil) -cikloheksil]-fenetil-amin (1,5 g, 50%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 310,2 (M+H+)) i (1RS, 2SR)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (0,95 g, 31%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 310,2 (M+H+)).
Primjer 4
(1RS, 2RS)-4-[2-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(2RS, 3RS)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (0,4 g, 1,24 mmola) pretvoren je u (1RS, 2RS)-4-[2-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol, pri čemu je dobiveno 0,27 g svjetlo žutog ulja. MS: m/e = 310,3 (M+H+).
Primjer 5
(1RS, 2SR)-4-[2-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(2RS, 3SR)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (0,28 g, 0,87 mmola) pretvoren je u (1RS,2SR)-4-[2-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol, pri čemu je dobiveno 0,17 g svjetlo smeđe krute tvari. MS: m/e = 310,3 (M+H+).
Primjer 6
(2RS, 3RS)-[2-(4-metoksi-fenil) -cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin i
(2RS, 3SR)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 3, iz 2-(4-metoksifenil)-cikloheksanona (2,0 g; 9,8 mmolova) i 3-fenilpropilamina (1,32 g; 9,8 mmolova) proizvedeni su (2RS, 3RS)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (510 mg; 16%), bezbojno ulje, MS: m/e == 324,4 (M+H+) i (2RS, 3SR)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (310 mg; 10%) bezbojno ulje, MS: m/e = 324,4 (M+H+).
Primjer 7
(1RS, 2RS) -4-[2-(4-fenil-butilamino) -cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(2RS, 3RS)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-butil)-amin (1,75 g, 5,19 mmolova) pretvoren je u (1RS, 2RS)-4-[2-(4-fenil-butil-amino)-cikloheksil]-fenol, pri čemu je dobiveno 0,50 g bijele krute tvari. MS: m/e = 324,3 (M+H+).
Primjer 8
(1RS, 2SR) -4-[2-(4-fenil-butilamino) -cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(2RS, 3SR)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-butil)-amin (0,95 g, 2,81 mmola) pretvoren je u (1RS,2SR)-4-[2-(3-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol, pri čemu je dobiveno 0,45 g svjetlo smeđe krute tvari. MS: m/e = 324,3 (M+H+).
Primjer 9
(1RS, 2RS) [2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin i
(1RS,2SR)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 3, iz 2-(4-metoksifenil)-cikloheksanona (2,0 g; 9,8 mmolova) i 4-fenilbutilamina (1,46 g; 9,8 mmolova) proizvedeni su (2RS, 3RS)-[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-butil)-amin (1,8 g; 54%), svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 338,3 (M+H+) i (2RS, 3SR) -[2-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-butil)-amin (1,0 g; 30%) svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 338,3 (M+H+).
Primjer 10
(1RS,2RS)-3-(2-fenetilamino)-cikXoheksil)-fenol
(1RS,2RS)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin hidroklorid(1:1)(0,7 g, 2,26 mmola) najprije se obradi s NaHCO3, a zatim se po općoj metodi iz primjera 1 pretvori u (1RS,2RS)-3-(2-fenetilamino)-cikloheksil)-fenol, pri čemu se dobije 0,51 g svjetlo smeđeg praha. MS: m/e = 296,3 (M+H+).
Primjer 11
(1RS,2SR)-3-(2-fenetil-amino)-cikloheksil)-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(1RS, 2SR) -[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-3-fenetil-amin (1,7 g, 5,49 mmolova) pretvori se u (1RS,2SR)-3-(2-fenetilamino)-cikloheksil)-fenol, pri čemu se dobije 1,04 g bijelog kristaliničnog materijala. Talište 164-165°C, MS: m/e == 296,3 (M+H+).
Primjer 12
(1RS, 2RS)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin hidroklorid(1:1) i
(1RS, 2SR)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksilj-fenetil-amin
Po općoj metodi iz primjera 3, iz 2-(3-metoksifenil)-cikloheksanona (5,0 g; 24,5 mmolova) i 3-fenetilamina (2,97 g; 24,5 mmola) proizveden je (2RS, 3RS)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (čija je hidrokloridna sol proizvedena s HCl u eteru; 1,3 g; 15%, svjetlo smeđa kruta tvar, MS: m/e = 310,2 (M+H+) ) i (2RS, 3SR)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (1,7 g; 22%), svjetlo žuto ulje, MS: m/e == 310,2 (M+H+)).
Primjer 13
(1RS, 2RS)-3-[2-(3-fenil-propilamino) -cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(1RS, 2RS)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (1,6 g, 4,95 mmola) pretvoren je u (1RS, 2RS) -3-[2-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol, pri čemu je dobiveno 0,85 g bijelog kristaliničnog materijala. Talište 112-113°C, MS: m/e = 310,2 (M+H+).
Primjer 14
(1RS,2SR)-342-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(1RS, 2SR)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (1,2 g, 3,71 mmola) pretvoren je u (1RS, 2SR)-3-[2-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol, pri čemu je dobiveno 0,65 g bijelog kristaliničnog materijala. Talište 112-113°C, MS: m/e = 310,2 (M+H+).
Primjer 15
(1RS, 2RS)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin i
(1RS,2SR)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 3, iz 2-(3-metoksifenil)-cikloheksanona (5,0 g; 24,5 mmolova) i 3-fenilpropilamina (3,31 g; 24,5 mmolova) proizvedeni su (2RS, 3RS)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (1,63 g; 21%), svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 324,4 (M+H+) i (2RS, 3SR)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (1,28 g; 16%), svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 324,4 (M+H+).
Primjer 16
(1RS, 2RS)-3-[2-(4-fenil-butilamino) -cikloheksilj-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(1RS, 2RS)-[2-(3-metoksi-fenil) -cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin (1,6 g, 4,95 mmola) pretvoren je u (1RS, 2RS)-3-[2-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol, pri čemu je dobiveno 0,64 g svjetlo smeđeg kristaliničnog materijala. TaliŠte 115-116°C, MS:m/e -324,3 (M+H+).
Primjer 17
(1RS, 2SR)-3-[2-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(1RS,2SR)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-butil-amin (1,6 g, 4,95 mmola) pretvoren je u (1RS, 2SR)-3-[2-(4-fenil-butilamino)-cikloheksilj-fenol, pri čemu je dobiveno 0,96 g svjetlo smeđeg kristaliničnog materijala. Talište 131-132°C, MS: m/e = 324,3 (M+H+).
Primjer 18
(1RS, 2RS)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin hidroklorid(1:1) i
(1RS, 2SR)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 3, iz 2-(3-metoksifenil)-cikloheksanona (5,0 g; 24,5 mmola) i 4-fenilbutilamina (3,65 g; 24,5 mmola) proizvedeni su (2RS, 3RS)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin (čija hidrokloridna sol je proizvedena s HCl u eteru, 1,8 g; 20%), svjetlo smeđa kruta tvar, MS: m/e = 338,2 (M+H+) i (2RS, 2SR)-[2-(3-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin (1,6 g; 19%), svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 338,2 (M+H+).
Primjer 19
cis-4-(4-fenetilamino)-cikloheksil)-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b cis-[4~(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (140 mg) se hidrogenira, čime se dobije cis-4-(4-fenetilamino)-cikloheksil)-fenol kao bijeli kristali (52 mg; 49%). MS; m/e = 296,4 (M+H+).
Primjer 20
trans-4-(4-fenetil-amino)-cikloheksil)-fenol
a) cis-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilj-fenetil-amin i trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin
Po općoj metodi iz primjera 3, iz 4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksanona (1,8 g; 6,4 mmolova) i fenetilamina (0,78 g; 6,4 mmolova) , proizvedeni su cis-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (260 mg, 11%), svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 386,2 (M+H+) i trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (370 mg; 15%), bijeli kristali, MS: m/e = 386,3 (M+H+).
b) trans-4-(4-fenetilamin-cikloheksil)-fenol
Po općoj metodi 22b, trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (190 mg) se hidrogenira se, čime se dobije trans-4-(4-fenetil-amino)-cikloheksil)-fenol kao bijeli kristali (125 mg; 86%). MS: m/e = 296,4 (M+H+).
Primjer 21
cis-4-[4-(3-fenil-propilamino) -cikloheksil]-fenolhidroklorid(1:1)
Po općoj metodi iz primjera 22b, cis-[4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (200 mg, 0,5 mmola) se hidrogenira, čime se dobije cis-4-[4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol. Hidrokloridna sol proizvedena je s HCl u eteru, pri čemu su dobiveni bijeli kristali (145 mg; 84%). MS: m/e = 310,2 (M+H+).
Primjer 22
trans-4-[4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
a) cis-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin i trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil-3-fenil-propil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 3 iz 4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksanona (3,0 g; 10,7 mmolova) i 3-fenil-propilamina (1,45 g; 10,7 mmolova) proizvedeni su cis-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-prppil)-amin (710 mg; 17%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 400,4 (M+H+)) i trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (1,26 g; 30%, bijeli kristali, MS: -m/e = 400,4 (M+H+)).
b) trans-4-[4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Mješavinu trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amina (200 mg, 0,5 mmola) , Pd/C 10%(20 mg) i MeOH(20 ml) hidrogenira se 3 sata pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon odstranjivanja katalizatora i isparavanja se triturira s eterom, čime se dobije trans-4-[4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol (130 mg, 84%) kao bijeli kristaliničan materijal. MS: m/e = 310,3 (M+H+).
Primjer 23
cis-4-[4-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol hidroklorid(1:1)
a) cis-[4-(4-benziloksi-fenil)-cilcloheksil]-(4-fenil-butil)-amin i trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 3 proizvedeni su cis-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin (780 mg, 18%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 414,4 (M+H+)) i trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin (1,25 g; 28%, bijeli kristali, MS: m/e = 414,4 (M+H+)) iz 4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksanona (3,0 g; 10,7 mmolova) i 4-fenil-butilamina (1,6 g; 10,7 mmolova).
b) cis-4-[4-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol hidroklorid(1:1)
Po općoj metodi iz primjera 22b, cis-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin (200 mg; 0,48 mmola) se hidrogenira se, čime se dobije cis-4-[4-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol. Njegova hidrokloridna sol proizvedena je s HCL i eteru, čime su dobiveni bijeli kristali (140 mg; 80%). MS: m/e = 324,4 (M+H+).
Primjer 24
trans-4-[4-(4-fenil-butilamino)-cikloheksilj-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin (200 mg) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-[4-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol kao bijeli kristali (150 mg; 96%). MS: m/e = 324,3 (M+H+).
Primjer 25
(1RS,3SR)-4-(3-fenetilamino-cikloheksil)-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1, (1RS, 3SR)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (0,565 g, 1,83 mmola) pretvori se u (1RS,3SR)-4-(3-fenetilamino-cikloheksil)-fenol (0,15 g; 28%, bijela kruta tvar, MS: m/e = 296,4 (M+H+)).
Primjer 26
(1RS,3RS)-4-(3-fenetilamino-cikloheksil)-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1, (1RS, 3RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksilpfenetil-amin (0,23 g, 0,74 mmola) pretvoren je u (1RS,3RS)-4-(3-fenetilamino-cikloheksil)-fenol (0,13 g, 59%, bijela kruta tvar, MS: m/e = 296,4 (M+H+)).
Primjer 27
(1RS, 3SR)-[3-(4-metoksi-fenil) -cikloheksil]-fenetil-amin i
(1RS, 3RS)-[3-(4-metoksi-fenil) ~cikloheksil]-fenetil-amin
Mješavinu od(RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enil]-fenetil-amina (1,5 g, 4,88 mmola), 10% Pd/C (0,3 g) i MeOH (30 ml) hidrogenira se 3 sata. Katalizator se odstrani, otapalo se ispari i izomeri se rastave vakuumskom kromatografijom preko SiO2 (Biotage, 40, 90 g) ispirući s AcOEt, čime se dobiju (1RS, 3SR)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (0,57 g, 38%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 310,2 (M+H+)) i (1RS, 3RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-fenetil-amin (0,25 g, 17%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 310,2 (M+H+).
Primjer 28
(RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enilj-fenetil-amin
Mješavinu od 2-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enona (proizveden postupkom opisanim u CA:54-10947d) (2,0 g, 9,89 mmolova), fenetilamina (1,20 g, 9,89 mmolova), toluena (50 ml) i katalitičke količine p-toluensulfonske kiseline refluktira se preko noći i Dean-Starkovom aparatu. Ostatak nakon odstranjivanja otapala se otopi u MeOH(30 ml) i doda se natrijev borhidrid(suvišak). Miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo ispari, a k ostatku se doda vodu. Ekstrakcijom sa CH2Cl2, sušenjem organskog sloja preko Na2SO4, isparavanjem otapala i vakuumskom kromatografijom ostatka preko SiO2 (Biotage-40, 90 g) ispirući s CH2Cl2-MeOH 95:5 dobiven je (RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enil]-fenetil-amin (1,7 g, 56%, svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e == 308,2 (M+H+)).
Primjer 29
(RS)-4-(3-fenetilamino-cikloheks-1-enil)-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1, (RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enil]-fenetil-amin (0,15 g, 0,49 mmola) pretvoren je u (RS)-4-(3-fenetilamino-cikloheks-1-enil)-fenol, pri čemu je dobiveno 0,04 g svjetlo žutog ulja. MS: m/e = 294,3 (M+H+).
Primjer 30
(1RS, 3SR) -4-[3-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(1RS, 3SR)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (0, 635 g, 1,96 mmola) pretvoren je u (1RS, 3SR)-4-[3-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol (0,3 g, 49%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 310,2 (M+H+)).
Primjer 31
(1RS, 3RS)-4-[3-(3-fenil-propilamino) -cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(1RS, 3RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (0, 31 g, 0,96 mmola) pretvoren je u (1RS, 3RS)-4-[3-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol (0,15 g, 51%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 310,3 (M+H+).
Primjer 32
(1RS, 3SR)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin i
(1RS, 3RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin
Mješavinu (RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enil]-(3-fenil-propil)-amina (1,54 g, 4,79 mmola), 10% Pd/C(0,3 g) i MeOH (30 ml) hidrgenira se 3 sata. Katalizator se odstrani, otapalo se ispari i izomeri se rastave vakuumskom kromatografijom preko SiO2 (Biotage 40, 90 g) ispirući s AcOEt, čime se dobiju (1RS, 3SR)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (0,64, 41%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 324,4 (M+H+) i (1RS, 3RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (0, 34,22%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 324,4 (M+H+)).
Primjer 33
(RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enil]-(3-fenil-propil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 28, proizveden je (RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enil]-(3-fenil-propil)-amin (1,9 g; 40%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 322,3 (M+H+) iz 3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enona (3,0 g; 14,8 mmolova) i 3-fenil-propilamina (2,0 g; 14,8 mmolova).
Primjer 34
(RS)-4-[3-(3-fenil-propilamino)-cikloheks-1-enil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1, (RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enil]-(3-fenil-propil)-amin (0,20 g, 0,62 mmola) pretvoren je u (RS)-4-[3-(3-fenil-propilamino)-cikloheks-1-enil]-fenol, pri čemu je dobiveno 0,06 g svjetlo žutog ulja. MS: m/e = 308,3 (M+H+).
Primjer 35
(1RS,3SR)-4-[3-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(1RS,3SR)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-butil)-amin (1,1 g, 3, 26 mmola) pretvoren je u (1RS, 3SR)-4-[3-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol (0,7 g, 66%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 324,4 (M+H+).
Primjer 36
(1RS, 3RS) -4-[3-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1(1RS, 3SR)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin (0,4 g, 1,19 mmola) pretvoren je u (1RS, 3RS)-4-[3-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol (0,16 g, 42%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 324,4 (M+H+).
Primjer 37
(1RS, 3SR)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin i
(1RS, 3RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin
Mješavinu (RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enil]-(4-fenil-butil)-amina (2,4 g, 7,15 mmolova), 10% Pd/C(0,48 g) i MeOH (50 ml) hidrogenira se 3 sata. Katalizator se odstrani, otapalo se ispari i izomeri se rastave kromatografijom na SiO2 (Biotage 40, 90 g) ispirući s AcOEt, čime se dobiju (1RS, 3SR)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin (1,2 g, 50%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 338,3 (M+H+) i (1RS, 3RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheksil]-(4-fenil-butil)-amin (0,43 g, 18%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 338,3 (M+H+)).
Primjer 38
(RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enil]-(4-fenil-butil)-amin
(RS)-[3-(4-metoksi-fenil)-cikloheks-2-enil]-(4-fenil-butil)-amin (2,8 g; 56%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 336,2 (M+H+)) proizveden je iz 3-(4-metoksi-fenil)-2-cikloheks-2-enona (3,0 g, 14,8 mmolova) i 4-fenil-butilamina (2,21 g; 14,8 mmolova) po općoj metodi iz primjera 28.
Primjer 39
trans-4-{4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil}-fenol
a) trans-4-[4-(benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(3-fenil-propil)-amin
Mješavinu trans-4-[4-(benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amina (0,4 g, 1,0 mmol), 36,5% vod. formaldehida (0,12 ml) i MeOH (7 ml) miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda suvišak natrijevog borhidrida i nastavi se miješati još 2 sata. Otapalo se ispari, doda se vodu, ekstrahira se sa CH2Cl2, organski sloj se osuši s Na2SO4, otapalo se ispari i ostatak se očisti kromatografijom preko SiO2 (Merck 230-400 meša) ispirući sa CH2Cl2-MeOH-25% vod. NH3 140:10:1, čime se dobije trans-4-[4-(benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(3-fenil-propil)-amin (0,41 g, 99%) kao bezbojno ulje. MS: m/e = 413 (M+H+).
b) trans-4-{4-[metil-(3-fenil-propil) -amino]-cikloheksil}-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-4-[4-(benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(3-fenil-propil)-amin (400 mg; 0,97 mmola) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-{4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil}-fenol (173 mg; 55%) kao bijeli kristali. Talište 156-158°C, MS: m/e = 324, 4 (M+H+).
Primjer 40
trans-4-{4-[etil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil}-fenol
a) trans-N-[4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksil]-N-(3-fenil-propil)-acetamid
Mješavinu trans-4-[4-(benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amina (0,4 g, 1,0 mmol), piridina (4 ml) i octenog anhidrida (2 ml) miješa se preko noći pri 0°C. Otapala se ispare i kristalizacijom ostatka iz heksana dobije se trans-N-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-N-(3-fenil-propil)-acetamid(0,26 g, 59%) kao bijeli kristali. Talište 80,0-81,5°C,-MS: m/e = 441(M+).
b) trans-[4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksil]-etil-(3-fenil-propil)-amin
K mješavini LiAlH4 (74 mg, 1,95 mmola) i THF-a (10 ml) pri OOC u argonu doda se otopinu trans-N-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-N-(3-fenil-propil)-acetamida (0, 43 g, 0,97 mmola) u THF-u (10 ml). Suspenziju se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi i 1 sat pod refluksom. Ohladi se na 0°C, doda se vodu (0,4 ml), zatim 15%-tni NaOH(0,4 ml) i vodu (0,4 ml). Talog se odvoji filtracijom i filtrat se osuši preko Na2SO4 i ispari. Ostatak se očisti kromatografijom preko SiO2 (Merck 230-400 meša) ispirući sa CH2Cl2-MeOH 95:5, čime se dobije trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-etil-(3-fenil-propil)-amin (0,11 g, 26%) kao bezbojno ulje. MS; m/e = 328,5 (M+).
c) trans-4-{4-[etil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil}-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, 100 mg trans-4-[4-(benziloksi-fenil)-cikloheksil]-etil-(3-fenil-propil)-amina se hidrogenira u trans-4-{4-[etil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil}-fenol (16 mg; 20%). Bijeli kristali, talište 163-166°C, MS: m/e = 338,3 (M+H+).
Primjer 41
trans-4-{4-[metil-(2-fenoksi-etil)-amino]-cikloheksil}-fenol
a) trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-fenoksi-etil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 39a, . trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(2-fenoksi-etil)-amin (300 mg) se N-metilira, čime se dobije trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-fenoksi-etil)-amin (296 mg; 95%) kao svjetlo žuti kristali. Talište 67-69°C, MS: m/e = 316,3 (M+H+).
b) trans-4-{4-[metil-(2-fenoksi-etil)-amino]-cikloheksil}-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-4-[4-(benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-fenoksi-etil)-amin (200 mg) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-{4-[metil-(2-fenoksi-etil)-amino]-cikloheksil}-fenol (83 mg; 53%) kao bijeli kristali. Talište 90-92°C, MS: m/e = 326,3 (M+H+).
Primjer 42
cis-4-[4-(2-fenoksi-etilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, cis-4-[4-(benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-fenoksi-etil)-amin (120 mg) se hidrogenira, čime se. dobije cis-4-[4-(2-fenoksi-etilamino)-cikloheksil]-fenol (69 mg; 92%) kao svjetlo žuti kristali. Talište 149-154°C, MS: m/e = 312,2 (M+H+).
Primjer 43
trans-4-[4-(2-fenoksi~etilamino)-cikloheksil]-fenol
a) cis-[4-(4-benziloksi--fenil)-cikloheksil]-(2-fenoksi-etil)-amin i trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(2 fenoksi-etil)-amin
Mješavinu 4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksanona (8,2 g, 29 mmolova), benziloksihidroksilamin hidroklorida (4,7 g, 29 mmolova) i etanola grije se 2 sata pod refluksom. Otapalo se odstrani i ostatak kristalizira, čime se dobiju bijeli kristali (10,2 g, 90%) benziloksi-oksima 4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksanona. Potonji se refluktira 4 dana s LiA1P4 (4 g, 105 mmolova) u THF-u (300 ml). Doda se vodu (30 ml), NaOH 15%(30 ml) i vodu (30 ml) i nastalu krutu tvar se odvoji filtracijom i filtrat se ispari. Ostatak se podijeli između vode i metilen klorida i organski sloj se osuši i ispari. Ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, CH2Cl2-MeOH-vod. NH3 140:10:1), čime se dobije mješavinu cis-i trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil-amina (3,8 g) , koji u tom stupnju nije bio odvojen. Dio te smjese (1 g, 3,5 mmola) zajedno s 2-fenoksietil bromidom (0,78 g, 3,55 mmola), K2CO3 (1 g) i 2-butanonom (20 ml) se refluktira 3 dana. Smjesu se ispari i doda se vodu. Ekstrakcijom sa CH2C12, nakon sušenja i isparavanja otapala, dobije se ostatak koji se očisti kromatografijom (SiO2, CH2Cl2 98:2), čime se dobije cis-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(2-fenoksi-etil)-amin (140 mg, bezbojno ulje, MS: m/e = 402,5 (M+H+)) i trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(2-fenoksi-etil)-amin (200 mg, bijela kruta tvar, talište 95-98°C, MS: m/e = 402,2 (M+H+)).
b) trans-4-[4-(2-fenoksi-etilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-4-[4-(benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-(2-fenoksi-etil)-amin se hidrogenira čime se dobije trans-4-[4-(2-fenoksi-etil-amino)-cikloheksil]-fenol kao bijeli kristali. Talište 160-162°C, MS: m/e = 312,2 (M+H+).
Primjer 44
trans-4-[4-[metil-(2-p-toliloksi-etil) -amino]-cikloheksil]-fenol
a) trans-[4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksil]-metil-(2-p-toliloksi-etil)-amin
Mješavinu trans-2-{[4-(4--benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino}-etanola (0,3 g, 0,88 mmola), p-krezola (96 mg, 0,88 mmola), trifenilfosfina (232 mg, 0,88 mmola), dietil-azodikarboksilata (154 mg, 0,88 mmola) i THF-a miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari i ostatak se pomiješa s MeOH/vodom (3:1, 50 ml) i heksanom (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s heksanom (30 ml). Sjedinjeni ekstrakti u heksanu se osuše i ispare. Ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, CH2Cl2-MeOH 95:5), čime se dobije trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-p-toliloksi-etil)-amin (135 mg, 69%, bijela kruta tvar, MS: m/e = 430,5 (M+H+)).
b) trans-4-[4-[metil-(2-p-toliloksi-etil)-amino]-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-[4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-p-toliloksi-etil)-amin (200 mg) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-[4-[metil-(2-p-toliloksi-etil)-amino]-cikloheksil]-fenol (110 mg; 70%) kao bijeli kristali. MS: m/e = 340,3 (M+H+).
Primjer 45
cis-4-[4-[metil-(2-p-toliloksi-etil)-amino]-cikloheksil]-fenol
a) cis-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-p-toliloksi-etil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 44a, cis-2-{[4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino}-etanol (100 mg) i p-krezol (32 g) pretvore se u cis-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-p-toliloksi-etil)-amin (60 mg, 47%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 430,5 (M+H+)).
b) cis-4-[4-[metil-(2-p-toliloksi-etil) -amino]-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, cis-[4-(benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-p-toliloksi-etil)-amin (60 mg) se hidrogenira, čime se dobije cis-4-[4-[metil-(2-p-tolil-oksi-etil)-amino]-cikloheksil]-fenol (33 mg; 70%) kao bezbojno ulje. MS: m/e = 340,3 (M+H+)).
Primjer 46
trans-4-(4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-etil]-metil-amino}-cikloheksil)-fenol
a) trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-[2-(4-fluor-fenoksi)-etil]-metil-amin
Po općoj metodi iz primjera 44a, trans-2-{4-[4-(benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino}-etanol (300 mg) i 4-fluor-fenol (99 mg) pretvore se u trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-[2-(4-fluor-fenoksi)-etil]-metil-amin (208 mg, 54%, svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 434,4 (M+H+).
b) trans-4-(4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-etilj-metil-amino}-cikloheksil)-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-[4~(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-[2-(4-fluor-fenoksi)-etil]-metil-amin (200 mg) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-(4-{[2-(4-fluor-fenoksi)-etil]-metil-amino}-cikloheksil)-fenol (110 mg; 69%) kao svjetlo žuta kruta tvar. MS: m/e = 344,3 (M+H+).
Primjer 47
trans-4-{4-[metil-(2-m-toliloksi-etil)-amino]-cikloheksil}-fenol
a) trans-[4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksil]-metil-(2-m-toliloksi-etil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 44a, trans-2-{4-[4-(benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino}-etanol (300 mg) i m-krezol (108 mg) pretvore se u trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-m-toliloksi-etil)-amin (148 mg, 39%, svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 430,5 (M+H+).
b) trans-4-{4-[metil-(2-m-toliloksi-etil)-amino]-cikloheksil}-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-4-[4-(benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-m-toliloksi-etil)-amin (140 mg) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-{4-[metil-(2-m-toliloksi-etil)-amino]-cikloheksil}-fenol (110 mg; 99%) kao svjetlo žuta kruta tvar. MS: m/e = 340,3 (M+H+).
Primjer 48
trans-4-{4-[metil-(2-o-toliloksi-etil)-amino]-cikloheksil}-fenol
a) cis-2-{[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino}-etanol i trans-2-{[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino}-etanol
Po općoj metodi iz primjera 3, cis-2-{[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino}-etanol (193 mg; 7%, svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 340,3 (M+H+) i trans-2-{[4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksil]-metil-amino}-etanol (1,3 g; 45%, bijeli kristali, MS: m/e = 340,3 (M+H+)) proizvedeni su iz 4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksanona (2,4 g; 8,6 mmolova) i 2-metilamino-etanola (0,64 g; 8,6 mmolova).
b) trans-[4-(4-benzloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-o-toliloksi-etil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 44a trans,-2-{[4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-metil-}-amino etanol (300 mg) i o-krezol (96 mg) pretvore se u trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-o-toliloksi-etil)-amin (187 mg, 49%, svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 430,5 (M+H+)).
c) trans-4-{4-[metil-(2-o-toliloksi-etil) -amino]-cikloheksil}-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-[4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(2-o-toliloksi-etil)-amin (170 mg) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-{4-[metil-(2-o-toliloksi-etil)-amino]-cikloheksil}-fenol (120 mg; 89%) kao bijela kruta tvar. MS: m/e = 340,3 (M+H+).
Primjer 49
(RS)-1-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilaminoj-3-fenil-propan-2-ol i
(RS)-1-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-3-fenil-propanol-2-ol
a) (RS)-1-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-3-fenil-propan-2-ol i (RS)-1-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-3-fenil-propan-2-ol
Mješavinu cis-i trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil-amina (pripravljanje vidi pod 43a; 1,0 g, 3,55 mmola), MeOH(100 ml) i 2,3-epoksipropil-benzena (480 mg, 3,55 mmola) refluktira se 3 dana. Doda se po drugi puta 2,3-eposkipropil-benzena (480 mg, 3,55 mmola) i miješanje se nastavi još 2 dana. Otapalo se ispari i ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, AcOEt-heksan 1:1), čime se dobiju (RS)-1-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-3-fenil-propan-2-ol (430 mg, bezbojno ulje, MS: m/e = 416,3 (M+H+) i (RS) -1-[trans-4-(4-benziloksi-fenil) –cikloheksil-amino]-3-fenil-propan-2-ol (85 mg, bijeli kristali, talište 137,5~138°C, MS: m/e = 416,3 (M+H+).
b) (RS)-4-[cis-4-(2-hidroksi-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS)-1-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-3-fenil-propan-2-ol (410 mg; 0,99 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (RS)-4-[cis-4-(2-hidroksi-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol (240 mg; 75%) kao bijeli kristali. Talište 52-57°C, MS: m/e = 326,4 (M+H+).
Primjer 50
(RS)–4-[trans-4-(2-hidroksi-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS)-1-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-3-fenil-propan-2-ol (65 mg; 0,16 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (RS)-4-[trans-4-(2-hidroksi-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol (39 mg; 77%) kao bijeli kristali. Talište 56-62°C, MS: m/e = 326,5 (M+H+).
Primjer 51
cis-(4-fenil-cikloheksil)-3-fenil-propil)amin i trans-(4-fenil-cikloheksil)-3-fenil-propil)amin
Po općoj metodi iz primjera 3, (ali upotrebom AcOEt-heksana 1:1 za kromatografiju), iz 4-fenil-cikloheksanona (2 g; 11,5 mmolova) i 3-fenil-propilamina (1,55 g; 11,5 mmolova) proizvedeni su cis-(4-fenil-cikloheksil)-3-fenil-propil)amin (330 mg; 7%, svjetlo žuto ulje MS: m/e = 294,4 (M+H+)) i trans-(4-fenil-cikloheksil)-3-fenil-propil) -amin (660 mg; 20%, bijela kruta tvar, MS: m/e = 294,4 (M+H+).
Primjer 52
cis-[4-(4-nitro-fenil)-cikloheksil]-amin i trans-[4-(4-nitro-fenil) -cikloheksil]-amin
Po općoj metodi iz primjera 3, cis-[4-(4-nitro-fenil)-cikloheksil]-amin (narančasto ulje, MS: m/e = 294,4 (M+H+) i trans-[4-(4-nitro-fenil)-cikloheksil]-amin (svjetlo ružičasti kristali, MS: m/e = 294,4 (M+H+)) proizvedeni su iz 4-(4-nitro-fenil)-cikloheksanona i 3-fenil-propilamina (6,2 g; 45,6 mmolova). Trans izomer(9,3 g; 60%) može se odstraniti iz sirove smjese izomera kristalizacijom s eterom. Zatim se matičnicu očisti kromatografijom, kako je opisano u primjeru 3, čime se dobije čisti cis izomer(2,8 g; 18%).
Primjer 53
trans-4-[4-(3-fenil-propilamino) -cikloheksil]-fenilamin
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-[4-(4-nitro-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (200 mg; 0,59 mmola) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-[4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksilj-fenilamin (160 mg; 88%) kao svjetlo narančasti kristali. Talište 60-63°C, MS: m/e 309,3 (M+H+).
Primjer 54
trans-metil-[4-(4-nitro-fenil) -cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 39a, trans-[4-(4-nitro-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (3,0 mg; 8,9 mmolova) se N-metilira, čime se dobije trans-metil-[4-(4-nitro-fenil) -cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (2,2 mg; 70%) kao svjetlo žuti kristali. Talište 55-56°C, MS: m/e = 353,3 (M+H+).
Primjer 55
trans-4-{4-[metil-(3-fenil-propil) amino]-cikloheksil}-fenilamin
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-metil-[4-(4-nitro-fenil)-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (1,6 g; 4,5 mmola) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-{4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil}-fenilamin (1,35 g; 92%) kao narančasto ulje, koje stajanjem skrutne. MS: m/e = 323,4 (M+H+).
Primjer 56
trans-N-(4-{4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil}-fenil)-metansulfonamid
Mješavinu trans-4-4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil}-fenilamina (300 mg, 0,93 mmola), piridina (10 ml) i metansulfoklorida (118 mg, 1,02 mmola) miješa se pri 0°C. Nakon 2 sata doda se još jedan obrok metansulfoklorida (118 mg, 1,02 mmola) i nastavi se miješati još 24 sata. Otapalo se ispari i ostatak se očisti kromatografijom (CH2Cl2-MeOH-vod. NH3 140:10:1) čime se dobije trans-N-(4-{4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil}-fenil)-metan-sulfonamid (306 mg; 82%) kao narančasto ulje koje stajanjem skrutne. MS: m/e = 401,6 (M+H+).
Primjer 57
(RS)-4-[trans-4-[metil-(l-metil-3-fenil-propil) -amino]-cikloheksil]-fenol
a) (RS)-[trans-4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksil]-metil-(1-metil-3-fenil-propil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 39a, (RS)-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(l-metil-3-fenil-propil)-amin (800 mg; 1,9 mmola) se N-metilira, čime se dobije (RS)-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(1-metil-3-fenil-propil)-amin (530 mg; 64%) kao bezbojno ulje, koje se skrutne stajanjem. Talište 54,5-55,5°C, MS: m/e = 428,5 (M+H+).
b) (RS)-4-[trans-4-[metil-(l-metil-3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS)-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-(l-metil-3-fenil-propil)-amin (410 mg; 0,96 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (RS)-4-[trans-4-[metil-(l-metil-3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil]-fenol (165 mg; 51%) kao bijeli kristali. MS: m/e = 338,3 (M+H+).(M+H+).
Primjer 58
4-[trans-4-[(RS) -1-metil-3-fenil-propilamino) -cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS)-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(l-metil-3-fenil-propil)-amin (300 mg; 0,72 mmola) se hidrogenira, čime se dobije 4-[trans-4-[(RS)-1-metil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol (168 mg; 72%) kao bijeli kristali. Talište 155-160°C, MS: m/e = 324,4 (M+H+).
Primjer 59
4-[cis-4-[(RS)-1-metil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
a) (RS)-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(l-metil-3-fenil-propil)-amin i (RS)-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(1-metil-3-fenil-propil)-amin
Po metodi iz primjera 3, (RS)-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(l-metil-3-fenil-propil)-amin (1,90 g; 43%, svjetlo smeđe ulje, MS: m/e = 414,4 (M+H+)) i (RS)-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(l-metil-3-fenil-propil)-amin (1,26 g; 29%, svjetlo smeđa kruta tvar, talište 70-72°C, MS: m/e = 414,4 (M+H+)) proizvedeni su iz 2-(4-metoksifenil)-cikloheksanona (3,0 g; 10,7 mmolova) i 3-amino-1-fenilbutanona (1,6 g; 10,7 mmolova).
b) 4-[cis-4-[(RS)-1-metil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS)-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(l-metil-3-fenil-propil)-amin (1,6 g; 3,9 mmola) se hidrogenira, čime se dobije 4-[cis-4-[(RS)-1-metil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol (369 mg; 30%) kao bijeli kristali. Talište 44-49°C, MS: m/e = 324,4 (M+H+).
Primjer 60
trans-4-[4-(3-p-tolil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
a) cis-[4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksil]-(3-p-tolil-propil)-amin i trans-[4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksil]-(3-p-tolil-propil)-amin
Smjesu cis-i trans-4-(benziloksi-fenil)-cikloheksil-amina (pripravljanje vidi u primjeru 43a; 1,25 g, 4,44 mmola), K2CO2 (1,23 g, 8,88 mmolova) , 1-(3-brom-propil)-4-metil-benzena (1,18 g, 4,44 mmola) i 2-butanona miješa se 48 sati pri 80°C. Zatim se doda vodu i proizvodi se ekstrahiraju s EtOAc. Organski sloj se osuši (Na2SO4) , ispari i ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, CH2Cl2-MeOH-vod. NH3 140:10:1), čime se dobije cis-[4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-(3-p-tolil-propil) -amin (180 mg; 10%) kao svjetlo žuta kruta tvar (MS: m/e = 414,4 (M+H+)) i trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-(3-p-tolil-propil)-amin (38 mg; 2%) kao svjetlo žuta kruta tvar(MS: m/e = 414,4 (M+H+).
b) trans-4-[4-(3-p-tolil-propilamino) -cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-[4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-(3-p-tolil-propil)-amin (35 mg) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-[4-(3-p-tolil-propil-amino)-cikloheksil]-fenol (20 mg; 73%) kao bijela kruta tvar. MS: m/e = 324,4 (M+H+).
Primjer 61
trans-4-(4-{[3-(4-fluor-fenil)-propil]-metil-amino}-cikloheksil)-fenol
a) trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-metil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 39a, trans-[4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-amin (700 mg) se N-metilira, čime se dobije trans-[4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-metil)-amin (650 mg; 90%) kao svjetlo žuta kruta tvar. MS: m/e =-432,4 (M+H+).
b) trans-4-(4-{[3-(4-fluor-fenil) -propil]-metil-amino}-cikloheksil)-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-[4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-metil)-amin (600 mg) se hidrogenira, čime se dobije trans-4-(4-{[3-(4-fluor-fenil)-propil]-metil-amino}-cikloheksil)-fenol (200 mg; 42%) kao bijela kruta tvar. MS: m/e = 342,3 (M+H+).
Primjer 62
trans-4-[4-[3-(4-fluor-fenil)-propilamino)-cikloheksil]-fenol
a) trans~[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-amin
Po općoj metodi iz primjera 3, trans-[4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-amin (135 mg; 13%, bijela kruta tvar, MS: m/e = 418,4 (M+H+) proizveden je iz 2-(4-metoksifenil)-cikloheksanona (0,7 g) i 3-(4-fluorfenil)propilamina (0,4 g). U ovom slučaju cis izomer nije bio izoliran.
b) trans-4-[4-[3-(4-fluor-fenil)-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, trans-[4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksil]-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-amin (130 mg) hidrogenira, čime se dobije trans-4-[4-[3-(4-fluor-fenil)-propilamino)-cikloheksil]-fenol (100 mg; 98%) kao bijela kruta tvar. MS: m/e = 328,3 (M+H+).
Primjer 63
(RS)-4-[trans-4-[(3-hidroksi-3-fenil-propil)-metil-amino]-cikloheksil]-fenol
a)(RS)-3-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil-propil)-cikloheksill-metil-aminoj-1-fenil-propan-1-ol
Po općoj metodi iz primjera 39a, (RS)-3-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-1-fenil-propan-1-ol (300 mg) se N-metilira, čime se dobije (RS) -3-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil-propil)-cikloheksil]-metil-amino]-1-fenil-propan-1-ol (270 mg; 87%) kao bijela kruta tvar, MS: m/-e = 430,5 (M+H+).
b)(RS) -4-[trans-4-[(3-hidroksi-3-fenil-propil)-metil-amino]-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS) -3-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino]-1-fenil-propan-1-ol (200 mg) se hidrogenira, čime se dobije (RS) -4-[trans-4-[(3-hidroksi-3-fenil-propil)-metil-amino]-cikloheksil]-fenol (150 mg; 95%) kao bijela kruta tvar. MS: m/e = 340,3 (M+H+).
Primjer 64
(RS) -4-[trans-4-(3-hidroksi-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
a)(RS) -3-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-1fenil-propan-1-ol
Po općoj metodi iz primjera 3, (RS)-3-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-1-fenil-propan-1-ol (840 mg; 10%), bijeli kristali, MS: m/e = 416,3 (M+H+), proizveden je iz 2-(4-metoksifenil)-cikloheksanon (5,56 g) i 3-hidroksi-3-fenil-propilamina (3,0 g) (za pripravljanje ovog amina vidi: T.M. Koening, D. Mitchell, Tetrahedron Letters, 1994, 1339-1342). U ovom slučaju cis izomer nije izoliran.
b)(RS) -4-[trans-4-(3-hidroksi-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS) -3-[trans-4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksilamino]-1-fenil-propan-1-ol (200 mg) se hidrogenira, čime se dobije (RS) -4-[trans-4-(3-hidroksi-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol (120 mg; 77%) kao bijela kruta tvar. MS: m/e == 326,3 (M+H+).
Primjer 65
(RS) -4-[trans-4-[(l-hidroksi-3-fenil-propil) -metil-amino]-cikloheksil]-fenol
a)(RS)-2-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino]-4-fenil-butan-1-ol
Po metodi iz primjera 39a, (RS) -2-[trans-4-(4-benzil-oksi-fenil)-cikloheksilaminoj-4-fenil-butan-1-ol (500 mg; 1,116 mmola) se N-metilira, čime se dobije (RS)-2-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino]-4-fenil-butan-1-ol kao bezbojno ulje (357 mg, 69%, MS: m/e = 444,4 (M+H+).
b)(RS) -4-[trans-4-[(l-hidroksi-3-fenil-propil) -metil-amino]-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS) -2-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino]-4-fenil-butan-l-ol (250 mg, 0,56 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (RS) -4-[trans-4-[(l-hidroksi-3-fenil-propil)-metil-amino]-cikloheksil]-fenol kao bijela kruta tvar(190 mg; 95%, MS: m/e == 354,4 (M+H+).
Primjer 66
(RS) -4-[trans-4-(l-hidroksimetil-3-fenil-propilamino)-cikloheksilj-fenol
a)(RS)-2-amino-4-fenil-butan-1-ol
Po općoj metodi iz primjera 40b, DL-homofenilalanin (5,0 g, 27,9 mmolova) se reducira s LiAlH4, čime se dobije (RS)-2-amino-4-fenil-butan-1-ol (3,6 g, 78%, MS: m/e = 166 (M+H+)) kao svjetlo žuta kruta tvar.
b) (RS)-2-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-4-fenil-butan-1-o i (RS)-2-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-fenil-butan-1-ol
Po općoj metodi iz primjera 3, (RS)-2-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-4-fenil-butan-1-ol (bijeli kristali, 600 mg; 6,6%,'MS: m/e = 430,5 (M+H+)) i (RS)-2-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-4-fenil-butan-1-ol (bijeli kristali, 4,5 g; 50%, MS: m/e = 430,5 (M+H+) proizvedeni su iz 2-(4-metoksifenil)-cikloheksanona (5,9 g, 21 mmol) i (RS)-2-amino-4-fenil-butilan-1-ola (3,48 g, 21 mmol).
c) (RS)-4-[trans-4-(l-hidroksimetil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS)-2-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-4-fenil-butan-1-ol (250 mg, 0,58 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (RS)-4-[trans-4-(l-hidroksimetil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol kao bijela kruta tvar(160 mg; 81%), MS: m/e = 340,3 (M+H+).
Primjer 67
(RS)-4-[trans-4-[(4-hidroksi-3-fenil-butil) -metil-amino]-cikloheksil]-fenol
a) (RS)-4-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino]-2-fenil-butan-1-ol
Po općoj metodi iz primjera 39a, (RS)-4-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-4-fenil-butan-1-ol (500 mg; 1,16 mmola) se N-metilira, čime se dobije (RS)-4-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino]-2-fenil-butan-1-ol kao bezbojno ulje (285 mg; 55%, MS: m/e = 444,4 (M+H+)).
b) (RS)-4-[trans-4-[(4-hidroksi-3-fenil-butil)-metil-amino]-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS)-4-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino]-2-fenil-butan-l-ol (240 mg, 0,54 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (RS)-4-[trans-4-[(4-hidroksi-3-fenil-butil)-metil-amino]-cikloheksil]-fenol kao bijeli kristali (79 mg; 41%, MS: m/e = 354,4 (M+H+)).
Primjer 68
(RS) -4-[trans-4-(4-hidroksi-3-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol
a) (RS) -4-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilaminoj-2-fenil-butan-1-ol i (RS) -4-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-2-fenil-butan-1-ol
Po općoj metodi iz primjera 3, (RS) -4-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-2-fenil-butan-1-ol (bijela kruta tvar, 910 mg; 12%, MS: m/e = 430,5 (M+H+)) i (RS)-4-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-2-fenil-butan-1-ol (940 mg; 13% bijeli kristali, talište 140-142°C, MS: m/e = 430,5 ((M+H+) proizvedeni su iz 2-(4-metoksifenil)-cikloheksanona (4,9 g, 17,55 mmolova) i (RS)-4-amino-2-fenil-butan-1-ola (2,9 g, 17,55 mmolova).
b) (RS)-4-[trans-4-(4-hidroksi-3-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS)-4-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-2-fenil-butan-1-ol (300 mg, 0,67 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (RS)-4-[trans-4-(4-hidroksi-3-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol kao bijeli kristali (210 mg; 89%, MS: m/e = 340,3 (M+H+)).
Primjer 69
(RS) -4-[trans-4-[(2-hidroksimetil-3-fenil-propil)-metil-amino]-cikloheksil]-fenol
a) (RS)-2-benzil-3-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino]-propan-1-ol
Po metodi iz primjera 39a, (RS)-2-benzil-3-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-propan-1-ol (300 mg; 0,7 mmola) se N-metilira, čime se dobije (RS)-2-benzil-3-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksil]-metil-amino]-propan-1-ol kao bezbojno ulje (300 mg, 97%, MS: m/e = 444,4 (M+H+)).
b) (RS)-4-[trans-4-[(2-hidroksimetil-fenil-propil)-metil-amino]-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS)-2-benzil-3-[[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilj-metil-amino]-propan-1-ol (250 mg, 0,56 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (RS)-4-[trans-4-[(2-hidroksimetil-3-fenil-propil)-metil-amino]-cikloheksil]-fenol kao bijeli kristali (190 mg, 95%, MS: m/e = 354,4 (M+H+).
Primjer 70
(RS)-4-[trans-4-(2-hidroksi-3-fenil-propilamino)-cikloheksilj-fenol
a) (RS) -2-benzil-3-[cis-4-(4-benziloksi-fenil) -cikloheksil-amino]-propan-1-ol i (RS)-2-benzil-3-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilaminoj-propan-1-ol
Po općoj metodi iz primjera 3, (RS) -2-benzil-3-[cis-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-propan-1-ol (bijela kruta tvar, 870 mg; 12%, MS: m/e = 430,5 (M+H+)) i (RS)-2-benzil-3-[trans-4-(4-benziloksi-fehil)-cikloheksilamino]-propan-1-ol (2,83 g; 38% bijeli kristali, MS: m/e = 430, (M+H+) proizvedeni su iz 2-(4-metoksifenil)-cikloheksanona (4,9 g, 17,5 mmolova) i (RS)-3-amino-2-benzil-propan-1-ola (2,9 g, 17,5 mmolova).
b) (RS)-4-[trans-4-(2-hidroksimetil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (RS)-2-benzil-3-[trans-4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksilamino]-propan-1-ol (250 mg, 0,58 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (RS)-4-[trans-4-(2-hidroksi-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol (184 mg; 93%) kao bijeli kristali, MS: m/e = 340,3 (M+H+)).
Primjer 71
cis-4-[l-hidroksi-4-(S-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
a) 4-(4-benziloksi-fenil)-4-hidroksi-cikloheksanon
K otopiji Grignardovog reagenta, prozvedenog iz magnezijevih strugotina (2,33 g, 96 mmolova) i 4-benzil-oksibrombenzena (25 g, 95 mmolova) u THF-u (150 ml) , doda se 1,4-cikloheksadion monoetilen ketal (10 g, 64 mmola) u THF-u (150 ml). Po završetku reakcije, otopinu se doda k 200 ml vodenog NH4Cl i ekstrahira sa CH2Cl2. Nakon sušenja i isparavanja organskog sloja dobije se ostatak koji kristalizira iz AcOEt-heksana, pri čemu se dobije 8-(4-benziloksi-fenil)-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-ol (17,5 g, 54%, MS: m/e = 340 (M+H+)). Hidrolizom (72 sata pri sobnoj temperaturi) ovog intermedijata (9 g, 26,4 mmolova) s vodom (80 ml) i trifluoroctenom kiselinom (18,2 ml) i nakon ekstrakcije sa CH2Cl2 dobiven je 4-(4-benziloksi-fenil)-4-hidroksi-cikloheksanon (6,39 g, 81,5%, MS: m/e = 296 (M+)).
b) cis-1-(4-benziloksi-fenil)-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksanol
Po općoj metodi iz primjera 3, cis-1-(4-benziloksi-fenil)-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksanol (svjetlo žuta kruta tvar, 250 mg, 18%, MS: m/e == 416,3 (M+) ) proizveden je iz 4-(4-benziloksi-fenil)-4-hidroksi-cikloheksanona (1 g, 3,37 mmola) i 3-fenilpropilamina (0,456 g, 3,37 mmola).
c) cis-4-[l-hidroksi-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, cis-1-(4-benziloksi-fenil)-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksanol (200 mg, 0,48 mmola) se hidrogenira, čime se dobije cis-4-[l-hidroksi-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol kao bijeli kristali (iz acetonitrila, 85 mg; 55%), MS: m/e = 326,4 (M+H+).
Primjer 72
trans-4"[l-hidroksi-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
a) (1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-(3-fenil-propil)-amin hidroklorid (1:1)
Mješavinu cikloheksandion monoetilen ketala (4 g, 25,6 mmolova), 3-fenilpropilamina (3,46 g, 25,6 mmolova), pTosOH (katalitička količina) i toluena (100 ml) refluktira se preko noći u Dean-Starkovom aparatu. Otapalo se ispari i doda se THF (100 ml) , MeOH (10 ml) i NaBH3CN (1,89 g). Dodatkom HCl/MeOH namjesti se pH na 3-4. Miješa se 4 sata i zatim se smjesu pomiješa sa zas. otopinom NaHCO3 (150 ml) i ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se ispari i ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, CH2Cl2-MeOH-vod. NH3 140:10:1), čime se dobije žuto ulje (4,01 g). To se otopi u MeOH (10 ml) i kap po kap doda se HCl/MeOH. Doda se eter (100 ml) i skupi se bijeli talog(1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-(3-fenil-propil)-amin hidroklorid(1:1) (3,8 g, 48%, MS: m/e = 276,3 (M+H+)).
b) 4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksanon
Mješavinu (1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)-(3-fenil-propil)-amin hidroktorida (1:1) (3,35 g, 10,7 mmolova), vode (25 ml) i trifluoroctene kiseline (2,47 ml, 32,2 mmola) pusti se 48 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se NaHCO3 (10%, 100 ml) i otopinu se ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se osuši (Na2SO4) i nakon isparavanja ostane 4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksanon kao slabo obojeno ulje (2,4 g, 97%, MS: m/e = 232,2 (M+H+)).
c) (4-okso-cikloheksil)-3-fenil-propil)-karbaminska kiselina benzil ester
Mješavinu 4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksanona (1,9 g, 8,21 mmolova), K2CO3 (1,15 g, 8,3 mmolova), benzil kloroformata (1,42 g, 8,3 mmolova) i CH2Cl2 (20 ml) se miješa 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (50 ml) i smjesu se ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se osuši (Na2SO4) , ispari i ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, CH2Cl2-MeOH 95:5), čime se dobije (4-okso-cikloheksil)-3-fenil-propil)-karbaminska kiselina benzil ester kao žuto ulje (2,7 g, 90%, MS: m/e == 365 (M+)).
d) trans-4-[l-hidroksi-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
K otopiji Grignardovog reagenta, prozvedenog iz magnezijevih strugotina (0,3 g, 12,3 mmolova) i 4-benzil-oksibrombenzena (2,7 g, 10,26 mmolova) u THF-u (100 ml), doda se 4-(okso-cikloheksil)-(3-fenil-propil)-karbaminska kiselina benzil ester (2,5 g, 6,84 mmolova) u THF-u (50 ml). Refluktira se 2 sata, ohladi na 0°C, doda se 100 ml vodenog NH4C1 i ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se osuši (Na2SO4) , ispari, i ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, CH2Cl2-MeOH 98:2), pri čemu -se dobije benzilirani intermedijat (565 mg, 15%). Ovaj intermedijat (200 mg, 0,364 mmola) se hidrogenira po općoj metodi iz primjera 22b, čime se dobije trans-4-[l-hidroksi-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol kao svjetlo žuti kristali (53 mg, 54%, MS: m/e = 326,4 (M+H+)).
Primjer 73
(1RS, 3RS, 4RS) -4-[3-metil-4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksilJ-fenol
a) (1RS,2RS,4RS)-[4-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-cikloheksil]-metil-(3-fenil-propil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 39a, (1RS, 2RS, 4RS)-[4-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (160 mg; 0,3,9 mmolova) se N-metilira, čime se dobije (1RS, 2RS, 4RS)-[4-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-cikloheksil]-metil-(3-fenil-propil)-amin kao bezbojno ulje (116 mg; 70%, MS: m/e == 428,6(M+H+)).
b)(1RS, 3RS, 4RS)-4-[3-metil-4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b, (1RS, 2RS, 4RS)-[4-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-cikloheksilj-metil-(3-fenil-propil)-amin (100 mg, 0,23 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (1RS, 3RS, 4RS)-4-[3-metil-4~[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil]-fenol kao svjetlo žuto ulje (42 mg, 53%), MS: m/e = 338,3 (M+H+).
Primjer 74
(1RS, 3RS, 4RS)-4-[3-metil-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol
a) (2RS,4RS)-[4-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-cikloheksanon
K otopini LDA (23,6 mmolova) u THF-u (80 ml) pri -75°C kroz 20 minuta doda se otopinu 4-(4-benziloksi-fenil)-cikloheksanon (6 g, 21,4 mmola) u THF-u (50 ml). Nakon 1 sata pri -75°C doda se jodmetan (3,2 g, 22,5 mmola) i nastavi se miješati preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se otopinu zakiseli i podijeli između vode i AcOEt. Ekstrahira se s AcOEt, organski slojevi se osuše i ispare, a ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, AcOEt-heksan 1:6), čime se dobije prvu frakciju (3,15 g) monometilnog derivata i drugu frakciju (1,02 g) dimetilnog derivata. Naslovni spoj (2RS, 4RS)-[4-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-cikloheksanon (1,941 g, 28%, bijeli kristali, MS: m/e = 294 (M+) izlučen je kristalizacijom iz etera.
b) (1RS, 2RS, 4RS)-[4-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 3, (1RS, 2RS, 4RS)-[4-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (bijela kruta tvar, 301 mg; 21,4%, MS: m/e = 414,4 (M+H+)) proizveden je iz (2RS, 4RS)-[4-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-cikloheksanona (1,0 g, 0,34 mmola) i 3-fenilpropil-amina (0,46 g, 3,4 mmola).
c)(1RS, 3RS, 4RS) -4-[3-metil-4-(3-fenil-propilamino) -cikloheksil]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b(1RS, 2RS, 4RS)-[4-(4-benziloksi-fenil)-2-metil-cikloheksil]-(3-fenil-propil)-amin (110 mg, 0,27 mmola) se hidrogenira, čime se dobije (1RS, 3RS, 4RS)-4-[3-metil-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol kao svjetlo žuti kristali (76 mg, 88%, MS: m/e = 324,4 (M+H+).
Primjer 75
4-{4-[metil-(3-fenil-propil) -amino]-piperidin-1-il}-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1, [1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il]-metil-(3-fenil-propil)-amin (0,5 g, 1,5 mmola) pretvori se u 4-{4-[metil-(3-fenil-propil) -amino]-piperidin-1-il}-fenol, pri čemu se dobije 0,22 g(46%) bijele krute tvari, MS: m/e = 325,4 (M+H+).
Primjer 76
[1-(4-metoksi-fenil) -piperidin-4-il]-metil-(3-fenil-propil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 39a, [1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin (750 mg) se N-metilira, čime se dobije [1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il]-metil-(3-fenil-propil)-amin (540 mg; 69%) kao bezbojno ulje. MS: m/e = 339,3 (M+H+).
Primjer 77
4-[4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1-il]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 1, [1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin (0,5 g, 1,5 mmola) pretvori se u 4-[4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1-il]-fenol, pri čemu se dobije 0,2 g(44%) bijele krute tvari. MS: m/e = 311,2 (M+H+).
Primjer 78
[1-(4-metoksi-fenil) -piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin
Po općoj metodi iz primjera 40b, N-[1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il]-3-fenil-propionamid (1,87 g, 5,53 rmnolova) se reducira s LiAlH4, čime se dobije [1-(4-metoksi-fenil) -piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin (1, 64 g, 91%, MS: m/e = 325,4 (M+H+)) kao bijela kruta tvar.
Primjer 79
N-[1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il]-3-fenil-propionamid
a) 1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-on oksim
Mješavinu 1-(p-metoksifenil)-4-piperidinona (proizveden postupkom opisanim u Scherer, T. et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas(1993), 112 (10), 535-48, (5,13 g, 25 molova), K2CO3 (6,22 g, 45 mmolova), hidroksilamin hidroklorida (2,606 g, 37,5 mmolova) i etanola refluktira se 20 minuta. Kad se ohladi doda se vodu (50 ml) i skupe se bijeli kristali 1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-on oksima (4,56 g, 83%, talište 116-119°C, MS: m/e == 220(M+)).
b) 1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il-amin
Mješavinu 1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-on oksima (4,55 g, 20,6 mmolova), "Red-Al®"(70% u toluenu, 23,4 ml) i toluena (10 ml) grije se 2 sata pri 140°C. Kad se ohladi reakcijsku smjesu se prelije na vodu (100 ml). Otopinu se ekstrahira sa CH2Cl2, organski sloj se osuši, otapalo se ispari i ostatak se očisti kromatografijom (SiO2, CH2Cl2-MeOH-vod. NH3 140:10:1), čime se dobije 1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il-amin (3,5 g, 89%, bijeli kristali, MS: m/e = 207,2 (M+)).
c) N-[1-(4-metoksi-fenil) -piperidin-4-il]-3-fenil-propion-amid
Mješavinu 3-fenil-propionske kiseline (360 mg, 2,4 mmola), CDI (410 mg, 2,5 mmola) i DMF-a (20 ml) miješa se 1 sat pri 50°C. Kad se ohladi na 0°C doda se 1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il-amin (500 mg, 2,4 mmola) i nastavi se miješati još 1 sat. Doda se vodu (60 ml) i bijeli talog se skupi, čime se dobije N-[1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-il]-3-fenil-propionamid(618 mg, 76%, MS: m/e = 339,3 (M+).
Primjer 80
(3RS,4RS)-4-[3-metil-4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1-il]-fenol
Po općoj metodi iz primjera 22b(3RS,4RS)-[1-(benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin (90 mg) se hidrogenira, čime se dobije (3RS,4RS)-4-[3-metil-4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1-il]-fenol (70 mg; 99%) kao svjetlo žuto .ulje, MS: m/e = 325,4 (M+H+).
Primjer 81
(3RS, 4SS)-4-[3"-metil-4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1-il]-fenol
a) (RS)-1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-on i 1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-on
Po općoj metodi iz primjera 74a, 1-(p-benziloks-i-fenil)-4-piperidinon (4,7 g; 16,7 mmolova) (proizveden postupkom opisanim u Scherer, T. et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas(1993), 112, (10) , 535-48) pretvori se u (RS)-1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-on (710 mg, 14%, bijela kruta tvar, MS: m/e = 296,3 (M+H+) i 1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-on (498 mg, 10%, bijela kruta tvar, MS: m/e = 309(M+H+))
b) (E)-i/ili (Z)-1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-on oksim
Po metodi iz primjera 79a, (RS)-1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-on (730 mg) pretvori se u (E)-i/ili (Z)-1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-on oksim (560 mg; 73%, svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 311,2 (M+H+)).
c) Smjesa (3RS.4RS)-i 3 (RS,4SR)-1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il-amina
Po metodi iz primjera 79b, (E)-i/ili (Z)-1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-on oksim (500 mg) pretvori se u smjesa (3RS,4RS)-i 3 (RS,4SR)-1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il-amina (410 mg; 86%, svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 297,3 (M+H+)).
d) (3RS, 4RS)-N-[1-(4-benziloksi-fenil)-metil-piperidin-4-ilj-3-fenil-propionamid i (3RS, 4SR) -N-[1-(4-benziloksi-fenil) -metil-piperidin-4-il]-3-fenil-propionamid
Po općoj metodi iz primjera 79c, smjesa (3RS,4RS)-i (3RS,4SR)-1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il-amina (395) pretvorena je u (3RS, 4RS) -N-[1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il]-3-fenil-propionamid (170 mg; 30%, bijela kruta tvar, MS: m/e = 429,5 (M+H+)) i (3RS, 4SR)-N-[1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-ir]-3-fenil-propionamid (216 mg; 38%, bijela kruta tvar, MS: m/e = 429,5 (M+H+), koji su rastavljeni kromatografijom.
e) (3RS,4SR)-[1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin
Postupkom opisanim u primjeru 40b, (3RS,4SR)-N-[1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il]-3-fenil-propion-amid (220 mg) pretvoren je u (3RS, 4SR)-[1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin (200 mg; 94%, svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 415,4 (M4-H+)).
f) (3RS, 4RS)-[1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin
Postupkom opisanim u primjeru 40b, (3RS,4RS)-N-[1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il]-3-fenil-propion-amid (160 mg) pretvoren je u (3RS, 4RS)-[1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin (100 mg; 65%, svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 415,4 (M+H+).
g) (3RS, 4SR)-4-[3-metil-4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1-il]-fenol
Postupkom opisanim u primjeru 22b, (3RS,4RS)-[1-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin (190 mg) hidrogenira se u (3RS, 4SR) -4-[3-metil-4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1-ilj-fenol, pri čemu se dobije 134 mg; 90%, svjetlo žuto ulje, MS: m/e = 325,4 (M+H+).
Primjer 82
(RS)-4-[3,3-dimetil-4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1-il]-fenol
a) (E)-i/ili (Z)-1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-on oksim
Po metodi iz primjera 79a, 1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-on (450 mg) pretvori se u (E)-i/ili (Z)-1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-on oksim, koji je dobiven kao bijela kruta tvar(460 mg; MS:m/e = 325,3 (M+H+).
b) (RS)-1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-il-amin
Po metodi iz primjera 79b, (E)-i/ili (Z)-1-(4-benzil-oksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-on oksim (420 mg) se reducira, pri čemu se dobije (RS)-1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-il-amin (237 mg, 59%) kao svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 311,2 (M+H+).
c) (RS) -N-[1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-il]-3-fenil-propionamid
Po općoj metodi iz primjera 79c, (RS)-1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-il-amin (230 mg) pretvori se u (RS) -N-[1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-il]-3--fenil-propionamid(243 mg; 74%) koji je dobiven kao svjetlo smeđa kruta tvar(MS: m/e = 443,4 (M+H+).
d) (RS) -[1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin
Postupkom opisanim u primjeru 40b, (RS)-N-[1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-il]-3-fenil-propionamid (450 mg) reducira se s LiAlH4, čime se dobije (RS)-[1-(4-benziloksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin kao bijela kruta tvar(260 mg; 60%, MS:m/e = 429,4 (M+H+).
e) (RS)-4-[3,3-metil-4-(3-fenil-propilamino)-piperidin-1-il]-fenol
Postupkom opisanim u primjeru 22b, (RS)-[1-(4-benzil-oksi-fenil)-3,3-dimetil-piperidin-4-il]-(3-fenil-propil)-amin (200 mg) hidrogenira se u (RS)-4-[3,3-metil-4-(3-fenil-propilamino) -piperidin-1-ilj-fenol (125 mg; 79%) , bijela kruta tvar, MS: m/e = 339,4 (M+H+)).
Primjer 83
4-[4-(4-fenil-butilamino)-piperidin-1-il]-fenol
a) N-[1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il]-4-fenil-butiramid
Po općoj metodi iz primjera 79c, 4-fenilmaslačna kiselina (261 mg) i 1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il-amin (450 mg) pretvore se u N-[1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il]-4-fenil-butiramid (520 mg; 76%) koji je dobiven kao bijeli kristali (MS: m/e = 429,5 (M+H+)).
b) [1-(4-benziloksi-fenil) -piperidin-4-il]-(4-fenil-butil)-amin
Postupkom opisanim u primjeru 40b, N-[1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il]-4-fenil-butiramid(450 mg) reducira se s LiAlH4, čime se dobije [1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il]-(4-fenil-butil)-amin (75 mg; 17%, kao svjetlo žuta kruta tvar, MS: m/e = 415,4 (M+H+).
c) 4-[4-(4-fenil-butilamino)-piperidin-1-il]-fenol
Postupkom opisanim u primjeru 22b, [1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il]-(4-fenil-butil)-amin (60 mg) hidrogenira se, pri čemu se dobije 4-[4-(4-fenil-butilamino)-piperidin-1-il]-fenol (34 mg; 72%) kao bezbojno ulje, koje se skrutne stajanjem. MS: m/e == 325,4 (M+H+).
Primjer 84
4-(3-fenetilamino)-piperidin-1-il)-fenol
a) 1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-on oksim
Po metodi iz primjera 79a, 1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-on oksim proizveden je iz 1-(p-benziloksi-fenil)-4-piperidinona (9,1 g) (proizveden postupkom opisanim u Scherer, T. et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas(1993), 112 (10), 535-48). Dobiven je kao bijela kruta tvar(9,16 g; 96%), MS: m/e = 296(M+).
b) 1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il-amin
Po metodi iz primjera 79b, 1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-on oksim (8,16 g) se reducira, pri čemu se dobije 1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il-amin kao svjetlo smeđa kruta tvar(4,31 g, MS: m/e = 283,1(M+H+)).
c) N-[1-(4-benziloksi-fenil) -piperidin-4-il]-2-fenil-acetamid
Po općoj metodi iz primjera 79c, 4-feniloctena kiselina (338 mg) i 1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il-amin (700 mg) pretvore se u N-[1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il]-4-fenil-acetamid(487 mg; 49%) koji je dobiven kao bijeli kristali (MS: m/e = 401,4 (M+H+).
d) [1-(4-benziloksi-fenil) -piperidin-4-il]-fenetil-amin
Postupkom opisanim u primjeru 40b, N-[l-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il]-2-fenil-acetamid (200 mg) reducira se s LiAlH4, čime se dobije [1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il]-fenetil-amin (65 mg; 34%) kao bijela kruta tvar(MS: m/e = 387,3 (M+H+)).
e) 4-(4-fenetilamino)-piperidin-1-il)-fenol
Postupkom opisanim u primjeru 22b, [1-(4-benziloksi-fenil)-piperidin-4-il]-fenetil-amin (50 mg) se hidrogenira, pri čemu se dobije 4-(4-fenetilamino)-piperidin-1-il)-fenol svjetlo žuto ulje (22 mg; 57%, MS: m/e = 297,3 (M4-H+)).
Primjer 85
trans-4-[5-(3-fenil-propilamino) -[1, 3]dioksan-2-il]-fenol 1:1 but-2-enedionska kiselina
Po općoj metodi iz primjera 40b, trans-N-[2-(4-hidroksi-fenil)-[1, 3]dioksan-5-il]-3-fenil propionamid(2, 5 g; 7,6 mmolova) reducira se u trans-4-[5-(3-fenil-propil-amino)-[1,3]dioksan-2-il]-fenol (470 mg; 20%). Naslovni spoj dobije se obradom s fumarnom kiselinom (150 mg) u eteru (160 mg, 78%, MS: m/e = 314,3 (M+H+)).
Primjer 86
trans-N-[2-(4-hidroksi-fenil) -[1, 3]dioksan--5-il]-3-fenil-propionamid
cis-N-[2-(4-hidroksi-fenil)-[1, 3]dioksan-5-il]-3-fenil-propionamid
a) N-(2-hidroksi~l-hidroksimetil-etil)-3-fenil-propionamid
Postupkom opisanim u primjeru 79c, upotrebom 3-fenil-propionske kiseline i serinola. Na kraju reakcije DMF se ispari i k ostatku se doda CH2Cl2. Skupi se bijeli kristaliničan materijal, čime se dobije čisti N-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-3-fenil-propionamid kao bijela kruta tvar(56%, MS: m/e = 224,2 (M+H+)).
b) trans-N-[2-(4-hidroksi-fenil) -[1, 3]dioksan-5-il]-3-fenil-propionamid i cis-N-[2-(4-hidroksi-fenil)-[1,3]dioksan-5-il]-3-fenil-propionamid
Mješavinu N-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-3-fenil-propionamida (1,7 g, 7,6 mmolova), toluena (70 ml), 4-hidroksibenzaldehida (1,856 g, 15,2 mmolova) i katalitičke količine p-toluensulfonske kiseline refluktira se 3 sata. Smjesu se ispari i k ostatku se doda CH2Cl2. Talog se odfiltrira i prekristalizira iz AcOEt(50 ml). Nastali svjetlo smeđi kristali se skupe, pri čemu se dobije trans-N-[2-(4-hidroksi-fenil)-[1, 3]dioksan-5-il]-3-fenil-propion-amid(1,41 g, MS: m/e = 328,2 (M+H+). Filtrat se zgusne i ostavi preko noći pri 4°C. Novo nastali kristali se skupe, pri čemu se dobije cis-N-[2-(4-hidroksi-fenil)-[1,3]dioksan-5-il]-3-fenil propionamid(0,401 mg, MS: m/e = 326,4 (M+H+).
Primjer A Formulacija za tablete (mokro granuliranje)
[image]
Proizvodni postupak
1. Sastojci 1, 2, 3 i 4 se granuliraju s pročišćenom vodom.
2. Suho granuliranje vrši se pri 50°C.
3. Granulat se propusti kroz prikladan mlin.
4. Doda se sastojak 5 i miješa se 3 minute; tablete se prešaju na prikladnoj preši.
Primjer B Formulacija za kapsule
[image]
Proizvodni postupak
1. Sastojci 1, 2 i 3 miješaju se 30 minuta -u prikladnoj miješalici.
2. Dodaju se sastojci 4 i 5 i miješa se 3 minute.
3. Puni se u prikladne kapsule.
Claims (9)
1. Upotreba spoja opće formule
[image]
naznačenog time, da
Ar1 predstavlja fenil, naftil ili tetrahidronaftil, po potrebi supstituiran s hidroksi, nižim alkoksi, nitro, amino ili metansulfonamidom;
Ar je fenil, naftil ili tetrahidronaftil, po potrebi supstituiran s nižim alkilom ili halogenim;
X je C, CH, C(OH) ili N;
Y je -CH2-, CH ili 0;
Z je -CH2-, -CH(CH3)-ili -C(CH3)2-;
R1 je vodik, niži alkil ili acetil;
A je C=O ili -(CHR2)n-, gdje R2 predstavlja vodik, niži alkil ili hidroksi-niži alkil;
B je -(CH2)n-, O, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(CH2OH) (CH2)n-, -(CH2)nCH(OH)-ili -CH(CH2OH)-;
--- može biti veza i
n je 0 -4
i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli za proizvodnju lijekova koji predstavljaju terapeutske indikacije za specifične blokere podtipa NMDA receptora.
2. Upotreba spoja opće formule Ia prema zahtjevu 1
[image]
naznačenog time, da
Ar1 Ar2, A, B, R1 i crtkana linija imaju značenja data u zahtjevu 1.
3. Upotreba spoja prema zahtjevu 2, naznačenog time, da je to
trans-4-[4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol,
trans-4-[4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil]-fenol,
trans-4-[4-[etil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil]-fenol,
trans-4-[4-(4-fenil-butilamino)-cikloheksil]-fenol,
trans-4-[4-[3-(4-fluor-fenil)-propilamino]-cikloheksil]-fenol,
trans-4-4-[[3-(4-fluor-fenil)-propil]-metil-amino]-cikloheksil)-fenol,
trans-4-[4-[metil-(2-p-toliloksi-etil)-amino]-cikloheksil]-fenol,
(RS)-4-[trans-4-(l-hidroksimetil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol,
(RS)-4-[trans-4-(2-hidroksimetil-3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol, ili
trans-N-(4-[4-[metil-(3-fenil-propil)-aminoj-cikloheksil]-fenil) -metansulfonamid.
Upotreba spoja opće formule Ia prema zahtjevu 1
[image]
naznačenog time, da
Ar1, Ar2, A, B i R1 imaju značenja data u zahtjevu, a X1 je -C(OH)-ili N.
4. Upotreba spoja prema zahtjevu 4, naznačenog time, da je to
cis-4-[l-hidroksi-4-(3-fenil-propilamino)-cikloheksil]-fenol,
4-[4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-piperidin-1-il]-fenol ili
4-[4-(3-fenil-propilamino) -piperidin-1-ilj-fenol.
5. Upotreba spoja opće formule Ia prema zahtjevu 1
[image]
naznačenog time, da
Ar1 , Ar2 , A, B i R1, crtkana linija i X imaju značenja data u zahtjevu 1, a Z je -CH(CH3)-ili -C(CH3)2-.
Upotreba spoja prema zahtjevu 2, naznačenog time, da je to
(1RS, 3RS, 4RS)-4-[3-metil-4-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-cikloheksil]-fenol.
Upotreba spoja opće formule Ia prema zahtjevu 1
[image]
naznačenog time, da Ar1, Ar2, A, B i R1 imaju značenja data u zahtjevu 1.
6. Upotreba spoja prema zahtjevu 8, naznačenog time, da je to trans-4-[5-(3-fenil-propilamino)-[1, 3]dioksan-2-il]-fenol.
7. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 9 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i inertan nosač za terapeutske indikacije za specifične blokere podtipova NMDA receptora.
8. Lijek prema zahtjevu 10, naznačen time, da uključuje akutne oblike neurodegeneracije uzrokovane, npr., udarom i traumom mozga, i kronične oblike neurodegeneracije kao što je Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneracija povezana s bakterijskom sklerozom) i neurodegenracija povezana s bakterijskim ili visusnim infekcijama.
9. Izum, naznačen time, da je u skladu s gornjim opisom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98115484 | 1998-08-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP990256A2 true HRP990256A2 (en) | 2000-04-30 |
Family
ID=8232474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR98115484.2A HRP990256A2 (en) | 1998-08-18 | 1999-08-18 | The use of aryl-cyclohexylamine derivatives against cns disorders |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6184236B1 (hr) |
| JP (1) | JP3455142B2 (hr) |
| KR (1) | KR100341194B1 (hr) |
| CN (1) | CN1141936C (hr) |
| AR (1) | AR021770A1 (hr) |
| AT (1) | ATE326219T1 (hr) |
| AU (1) | AU756408B2 (hr) |
| BR (1) | BR9903779A (hr) |
| CA (1) | CA2280455A1 (hr) |
| DE (1) | DE69931316D1 (hr) |
| HR (1) | HRP990256A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9902737A3 (hr) |
| ID (1) | ID23107A (hr) |
| IL (1) | IL131399A0 (hr) |
| MA (1) | MA26677A1 (hr) |
| MY (1) | MY133133A (hr) |
| NO (1) | NO993948L (hr) |
| NZ (1) | NZ337243A (hr) |
| PE (1) | PE20000955A1 (hr) |
| PL (1) | PL334949A1 (hr) |
| SG (1) | SG82014A1 (hr) |
| TR (1) | TR199902015A3 (hr) |
| YU (1) | YU38699A (hr) |
| ZA (1) | ZA995212B (hr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2407164A1 (en) * | 2000-06-06 | 2001-12-13 | Warner-Lambert Company | Bicyclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antagonists |
| WO2002072542A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Emory University | Ph-dependent nmda receptor antagonists |
| DE10153345A1 (de) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen |
| US20070004805A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Navinta Llc | Process for preparation of liquid dosage form containing sodium 4-phenylbutyrate |
| JP2010532382A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | エモリー・ユニバーシテイ | 神経保護のためのｎｍｄａ受容体拮抗薬 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4032766A1 (de) | 1990-10-16 | 1992-04-30 | Basf Ag | Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel |
| DE4117904A1 (de) | 1991-05-31 | 1992-12-03 | Basf Ag | Substituierte n-phenylpiperidine |
| ATE130851T1 (de) | 1991-03-14 | 1995-12-15 | Basf Ag | Substituierte n-phenylpiperidine und arzneimittel daraus. |
| ATE239694T1 (de) | 1995-10-26 | 2003-05-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Phenylethanolamin-verbindungen und ihre anwendung als beta3 agonisten, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte ihrer herstellung |
-
1999
- 1999-08-09 AT AT99115114T patent/ATE326219T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 DE DE69931316T patent/DE69931316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 US US09/370,602 patent/US6184236B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-13 PE PE1999000826A patent/PE20000955A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-13 NZ NZ337243A patent/NZ337243A/xx unknown
- 1999-08-13 CA CA002280455A patent/CA2280455A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-13 IL IL13139999A patent/IL131399A0/xx unknown
- 1999-08-13 AR ARP990104079A patent/AR021770A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-16 JP JP22965899A patent/JP3455142B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-16 YU YU38699A patent/YU38699A/sh unknown
- 1999-08-16 SG SG9903973A patent/SG82014A1/en unknown
- 1999-08-16 ZA ZA9905212A patent/ZA995212B/xx unknown
- 1999-08-16 HU HU9902737A patent/HUP9902737A3/hu unknown
- 1999-08-16 ID IDP990791A patent/ID23107A/id unknown
- 1999-08-16 MY MYPI99003508A patent/MY133133A/en unknown
- 1999-08-17 PL PL99334949A patent/PL334949A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-17 MA MA25736A patent/MA26677A1/fr unknown
- 1999-08-17 BR BR9903779-3A patent/BR9903779A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-17 CN CNB991179110A patent/CN1141936C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-17 KR KR1019990033814A patent/KR100341194B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-17 AU AU44537/99A patent/AU756408B2/en not_active Ceased
- 1999-08-17 NO NO993948A patent/NO993948L/no unknown
- 1999-08-18 TR TR1999/02015A patent/TR199902015A3/tr unknown
- 1999-08-18 HR HR98115484.2A patent/HRP990256A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY133133A (en) | 2007-10-31 |
| US6184236B1 (en) | 2001-02-06 |
| TR199902015A2 (xx) | 2000-03-21 |
| HUP9902737A2 (hu) | 2000-06-28 |
| AR021770A1 (es) | 2002-08-07 |
| HU9902737D0 (en) | 1999-10-28 |
| SG82014A1 (en) | 2001-07-24 |
| NO993948L (no) | 2000-02-21 |
| AU4453799A (en) | 2000-05-04 |
| NO993948D0 (no) | 1999-08-17 |
| CN1141936C (zh) | 2004-03-17 |
| AU756408B2 (en) | 2003-01-09 |
| CA2280455A1 (en) | 2000-02-18 |
| PE20000955A1 (es) | 2000-09-28 |
| TR199902015A3 (tr) | 2000-03-21 |
| KR100341194B1 (ko) | 2002-06-20 |
| IL131399A0 (en) | 2001-01-28 |
| ATE326219T1 (de) | 2006-06-15 |
| PL334949A1 (en) | 2000-02-28 |
| DE69931316D1 (de) | 2006-06-22 |
| CN1248439A (zh) | 2000-03-29 |
| JP3455142B2 (ja) | 2003-10-14 |
| MA26677A1 (fr) | 2004-12-20 |
| YU38699A (sh) | 2002-03-18 |
| HUP9902737A3 (en) | 2001-01-29 |
| ZA995212B (en) | 2000-02-18 |
| JP2000109429A (ja) | 2000-04-18 |
| BR9903779A (pt) | 2000-09-19 |
| NZ337243A (en) | 2000-12-22 |
| ID23107A (id) | 2000-02-24 |
| KR20000017343A (ko) | 2000-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2260021B1 (de) | Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate | |
| KR101679400B1 (ko) | 트라마돌 및 ＮＳＡＩＤｓ의 공결정 | |
| JPH10502920A (ja) | アリールピペラジンから誘導される新規なピペラジド、それらの製造法、それらの医薬としての使用、およびそれらを含んでなる医薬組成物 | |
| WO2018115064A1 (en) | New quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| BR112020024018A2 (pt) | compostos inibidores de vmat2, composições e métodos relacionados a eles | |
| US20070015828A1 (en) | Highly selective serotonin and norepinephrine dual reuptake inhibitor and use thereof | |
| JPWO2003061658A1 (ja) | インダノン誘導体を含有するシグマ受容体結合剤 | |
| US6235789B1 (en) | Benzocycloalkene compounds, their production and use | |
| EP0982026B1 (en) | Use of aryl-cyclohexylamine derivatives in the manufacture of NMDA receptor blockers | |
| HRP990256A2 (en) | The use of aryl-cyclohexylamine derivatives against cns disorders | |
| US20040092498A1 (en) | Substituted glycine derivatives for use as medicaments | |
| SK6412000A3 (en) | Biphenyl derivatives as pharmaceuticals | |
| SI9300217A (sl) | Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate | |
| TW200916092A (en) | N-oxides of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine as prodrugs | |
| MXPA99007589A (en) | Use of aril-ciclohexilamine derivatives against disorders of the central nervous system | |
| US5405872A (en) | Anti-hypertensive tetralins | |
| JP3908798B2 (ja) | ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤 | |
| EP1539687A1 (en) | Substituted glycine derivatives for use as medicaments | |
| KR20100040881A (ko) | 전구약물로서 벤라팍신 및 ｏ－데스메틸벤라팍신의 ｎ－옥사이드 | |
| EP0031910B1 (de) | Anilinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CZ290399A3 (cs) | Použití arylcyklohexylaminových derivátů proti poruchám CNS | |
| JPS6155906B2 (hr) | ||
| JP2006523182A (ja) | 抗うつ薬としての飽和及び不飽和ヘテロアリールシクロアルキルメチル−アミン類 | |
| CZ20001592A3 (cs) | Nové deriváty bifenylu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| EP1790337A2 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |