HRP980216A2 - Therapeutic 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines - Google Patents
Therapeutic 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinesInfo
- Publication number
- HRP980216A2 HRP980216A2 HRP980216A HRP980216A2 HR P980216 A2 HRP980216 A2 HR P980216A2 HR P980216 A HRP980216 A HR P980216A HR P980216 A2 HRP980216 A2 HR P980216A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- naphthalen
- tetrahydroisoquinoline
- benzoyl
- carboxamide
- Prior art date
Links
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- ZOYXZUFRSRGNPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzoyl]-n-(7-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(C)C)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=CC(OCCN(C)C)=C1 ZOYXZUFRSRGNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- TYYHKSZYALLSMD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-n-(4,4,7-trimethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C=1C(C)=CC=C(C(CC2)(C)C)C=1C2NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 TYYHKSZYALLSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- RAXFXVSJAXBXQF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxole-5-carbonyl)-n-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3CC2C(=O)NC2CCCC3=CC=C(C=C32)C)=C1 RAXFXVSJAXBXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUHGBPWVGZOFIR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-n-(4,4,6-trimethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C1CC(C)(C)C2=CC(C)=CC=C2C1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 TUHGBPWVGZOFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWTXMLTVKWHKNH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)-4-methylbenzoyl]-n-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(N(C)C)=CC(C(=O)N2C(CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)NC2C3=CC(C)=CC=C3CCC2)=C1 NWTXMLTVKWHKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZMKXCZDVULTPM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)benzoyl]-n-(7-methoxy-4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C=1C(OC)=CC=C(C(CC2)(C)C)C=1C2NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=CC(N(C)C)=C1 KZMKXCZDVULTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKWKFRDIQIIAPC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(diethylamino)ethoxy]benzoyl]-n-(7-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(C(=O)N2C(CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)NC2C3=CC(=CC=C3CCC2)C(C)C)=C1 SKWKFRDIQIIAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GMIANYQFKUQWAC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzoyl]-n-(5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(C(=O)N2C(CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)NC2C3=CC(C)=CC(C)=C3CCC2)=C1 GMIANYQFKUQWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHSUXUPOKZJPKL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzoyl]-n-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(C(=O)N2C(CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)NC2C3=CC(C)=CC=C3CCC2)=C1 CHSUXUPOKZJPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVLRRYWRMLZZTP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethoxy]benzoyl]-n-(7-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCOC1=CC=CC(C(=O)N2C(CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)NC2C3=CC(=CC=C3CCC2)C(C)C)=C1 BVLRRYWRMLZZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UAMPHCATZTXXDS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(dimethylamino)propoxy]benzoyl]-n-(7-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(C)C)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=CC(OCCCN(C)C)=C1 UAMPHCATZTXXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTPGSYPKASGMDW-UHFFFAOYSA-N CC1(C)CC(NC(=O)C2CC3=C(CN2C(=O)C2=CC(=CC=C2)N2CCOCC2)C=CC=C3)C2=C(C1)C=CC=C2 Chemical class CC1(C)CC(NC(=O)C2CC3=C(CN2C(=O)C2=CC(=CC=C2)N2CCOCC2)C=CC=C3)C2=C(C1)C=CC=C2 LTPGSYPKASGMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- PLHQMWLHEFEMBX-UHFFFAOYSA-N n-(5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C12=CC(C)=CC(C)=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 PLHQMWLHEFEMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MOYHJJXDQYMCJR-UHFFFAOYSA-N n-(7-methoxy-4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)-2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C=1C(OC)=CC=C(C(CC2)(C)C)C=1C2NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 MOYHJJXDQYMCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVYTYMKBRSEETC-UHFFFAOYSA-N n-(7-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(C)(C)C)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 NVYTYMKBRSEETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQNBFRQIUDFVPB-UHFFFAOYSA-N n-(7-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-2-[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC(C(=O)N2C(CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)NC2C3=CC(=CC=C3CCC2)C(C)(C)C)=C1 CQNBFRQIUDFVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- VSLJPLQQLUAIDB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-n-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2C1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 VSLJPLQQLUAIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPHJFTPSRHLITR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-n-(5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxol-5-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 OPHJFTPSRHLITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMVOINVPXQBMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-n-(7-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(C)C)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 GMVOINVPXQBMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPTMKBAZFJHLQX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-n-[7-(trifluoromethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 QPTMKBAZFJHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMQYZDFUDZNIFA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)-n-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BMQYZDFUDZNIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRNOTDFZXMGABL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)benzoyl]-n-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=CC(N(C)C)=C1 WRNOTDFZXMGABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHIVPCZLEIHBOH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]oxybenzoyl]-N-(7-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN(CC(OC=1C=C(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3CC2C(=O)NC2CCCC3=CC=C(C=C23)C(C)C)C=CC=1)(C)C)C OHIVPCZLEIHBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVACHKSVPAZSCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(dimethylamino)propoxy]benzoyl]-n-(7-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(C)C)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=CC(OCC(C)N(C)C)=C1 BVACHKSVPAZSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- NDJXTBJWHKDHME-UHFFFAOYSA-N CN(C=1C=C(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3CC2C(=O)NC2CCCC3=CC=C(C=C23)C)C=CC=1OC)C Chemical compound CN(C=1C=C(C(=O)N2CC3=CC=CC=C3CC2C(=O)NC2CCCC3=CC=C(C=C23)C)C=CC=1OC)C NDJXTBJWHKDHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- RSVZVZJBNUVZIG-UHFFFAOYSA-N n-(5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-2-(4-methylbenzoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)N1C(C(=O)NC2C3=CC(C)=CC(C)=C3CCC2)CC2=CC=CC=C2C1 RSVZVZJBNUVZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQRWPDLJGYDVCD-UHFFFAOYSA-N n-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 LQRWPDLJGYDVCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWAHLRZDAYRQEK-UHFFFAOYSA-N n-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCN(C)CC1 IWAHLRZDAYRQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 6
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 6
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 5
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- SMNVEQLGZSWPCM-UHFFFAOYSA-N n-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CNC1C(=O)NC1CCCC2=CC=C(C)C=C21 SMNVEQLGZSWPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVZQKVKVDOXQJG-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCC(N)C2=CC(OC)=CC=C21 XVZQKVKVDOXQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- OMRXKJBZBQXKPW-UHFFFAOYSA-N n-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CNC1C(=O)NC1CCCC2=CC=C(OC)C=C21 OMRXKJBZBQXKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FZGRYCMMJLCMHR-LJQANCHMSA-N (3r)-2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1C(=O)O)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 FZGRYCMMJLCMHR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- OKOULPVYHOZQAT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylbenzoyl)-n-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)N1C(C(=O)NC2C3=CC(C)=CC=C3CCC2)CC2=CC=CC=C2C1 OKOULPVYHOZQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSKFQESEPGOWBS-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 VSKFQESEPGOWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYRCTECSUWUSJF-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCC(N)C2=CC(C)=CC=C21 BYRCTECSUWUSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZIJKMADLRIGBZ-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-n-(1-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCC2=CC=C(C(C)(C)C)C=C2C1NC(C)C1=CC=CC=C1 MZIJKMADLRIGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- TYXISTQXDPCRDO-OAQYLSRUSA-N ethyl (3r)-2-(3-morpholin-4-ylbenzoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C(=O)OCC)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 TYXISTQXDPCRDO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- VYDWXAMIBJXDDK-LJQANCHMSA-N ethyl (3r)-2-[3-(dimethylamino)benzoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C(=O)OCC)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=CC(N(C)C)=C1 VYDWXAMIBJXDDK-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- TZMQZKXISOESDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1-(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OC(C)(C)CN(C)C)=C1 TZMQZKXISOESDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICYIZKUEZIUTRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1-(dimethylamino)propan-2-yloxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OC(C)CN(C)C)=C1 ICYIZKUEZIUTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLIIAJTOFGRID-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(dimethylamino)-2-methylpropoxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OCC(C)(C)N(C)C)=C1 FKLIIAJTOFGRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFQGEVRTLBMGKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(dimethylamino)propoxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OCC(C)N(C)C)=C1 VFQGEVRTLBMGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZMFIKKZLCUCOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(dimethylamino)propoxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OCCCN(C)C)=C1 UZMFIKKZLCUCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- XRWXDGOHGYSCMR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dimethylamino)-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(N(C)C)=C1 XRWXDGOHGYSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- FUNYKZYJGBTOLT-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethyl)-7-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC(C(C)C)=CC=C2CCCC1NC(C)C1=CC=CC=C1 FUNYKZYJGBTOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- JTBMLTHTIPFLGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1C(=O)NC1CCCC2=CC=C(OC)C=C21 JTBMLTHTIPFLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- HFPVZPNLMJDJFB-GFCCVEGCSA-N (3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C[C@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 HFPVZPNLMJDJFB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OBCKHLHVARWLEA-QGZVFWFLSA-N (3r)-2-[3-(dimethylamino)benzoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(O)=O)=C1 OBCKHLHVARWLEA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- BUOYFKPCMGIPTO-UHFFFAOYSA-N (5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1CCC(N)C2=CC(C)=CC(C)=C21 BUOYFKPCMGIPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXIXKQQVHSSSQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[1,1-bis(4-methoxyphenyl)but-1-en-2-yl]indol-1-yl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C=1N(CC(O)CN2CCN(C)CC2)C2=CC=CC=C2C=1C(CC)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 KUXIXKQQVHSSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIBIDPMFSLGFS-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)C(C)(C)CO XRIBIDPMFSLGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQWJLPBWTAMSPG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(dimethylamino)propan-2-yloxy]benzoyl]-n-(7-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC(C)OC1=CC=CC(C(=O)N2C(CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)NC2C3=CC(=CC=C3CCC2)C(C)C)=C1 XQWJLPBWTAMSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBWCZJTSYSDGF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(dimethylamino)-2-methylpropoxy]benzoyl]-n-(7-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(C)C)=CC=C2CCCC1NC(=O)C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=CC(OCC(C)(C)N(C)C)=C1 GXBWCZJTSYSDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWGRWAYARCRTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(C)C OCWGRWAYARCRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRNQUAJCSWMLND-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-4-methylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1C WRNQUAJCSWMLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMGRJNSUXOZMW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 IQMGRJNSUXOZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBFNJNWSZNINIE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)propoxy]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GBFNJNWSZNINIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMEOPXQEBVVEKG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)propoxy]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JMEOPXQEBVVEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVGMFQXXHCOJS-UHFFFAOYSA-N 4,4,7-trimethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCC(C)(C)C=2C1=CC(C)=CC=2 RMVGMFQXXHCOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BANHFMVTHCHWSC-UHFFFAOYSA-N 4,4,7-trimethyl-2,3-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCC(C)(C)C=2C1=CC(C)=CC=2 BANHFMVTHCHWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUYTHBAQDOFSC-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N)CCCC2=C1 ZUUYTHBAQDOFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVXAWJBQTYJJTE-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1H-naphthalen-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.COc1ccc2c(c1)C(N)CCC2(C)C LVXAWJBQTYJJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTPUMZADACVGJ-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C21 FTTPUMZADACVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRSRSRJESLKZEX-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 QRSRSRJESLKZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHPRTHAUBRDGJV-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(C)(C)c1ccc2CCCC(N)c2c1 Chemical compound Cl.CC(C)(C)c1ccc2CCCC(N)c2c1 NHPRTHAUBRDGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLWWGAFDIKVQY-RFVHGSKJSA-N ethyl (3r)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CN[C@@H](C(=O)OCC)CC2=C1 GKLWWGAFDIKVQY-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- KXSUHKOWPZYWFH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 KXSUHKOWPZYWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANUBZBWRKOUJRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-morpholin-4-ylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 ANUBZBWRKOUJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YEPWCJHMSVABPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(N)=C1 YEPWCJHMSVABPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RPHOUTJQSRLSQZ-UHFFFAOYSA-N n-(4,4,7-trimethyl-2,3-dihydronaphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCC(C)(C)C=2C1=CC(C)=CC=2 RPHOUTJQSRLSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXMXKLRJKHSLJ-UHFFFAOYSA-N n-(7-fluoro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=NO)CCCC2=C1 WLXMXKLRJKHSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHONBHHKYRHMJ-UHFFFAOYSA-N n-(7-methoxy-4,4-dimethyl-2,3-dihydronaphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCC(C)(C)C=2C1=CC(OC)=CC=2 HGHONBHHKYRHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CUCFXWQRNSDQKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1C(=O)NC1CCCC2=C(C)C=C(C)C=C21 CUCFXWQRNSDQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na nove spojeve koji sprečavaju jetrenu proizvodnju apoproteina B-100 (apoB-100), i na postupke za njihovo dobivanje, farmaceutske pripravke koji ih sadrže i na njihovu medicinsku primjenu. Točnije, ovaj izum se odnosi na nove 1,2,3,4-tetrahidroizokinoline i njihovu primjenu u terapiji. Neki tetrahidroizokinolini sa terapijskom primjenom opisani su u WO9800403.
ApoB-100 je glavna komponenta proteina male gustoće lipoprotein-kolosterola (LDL-C). Visoko plazmatični nivoi LDL-C su glavni faktor rizika za aterosklerozu i oboljenja koronarne arterije. ApoB-100 plazmatični nivoi su u korelaciji sa LDL-C plazmatičnim nivoima i također formiraju kardiovaskularni faktor rizika u njima. ApoB-100 se isključivo proizvodi sa hepatocitima i reducirana jetrena proizvodnja ApoB-100 treba izazvati smanjenje LDL-C plazmatičnih nivoa. Spojevi koji deluju kao inhibitori ApoB-100 opisani su u PCT.EP97.05636.
Ovaj izum opisuje spojeve formule (I)
[image]
gdje
R0 je vodik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili metilendioksi grupa, a n je cijeli broj od 1-4;
R1 je vodik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometoksi ili metilendioksi grupa, a p je cijeli broj od 1-4;
R2 je jedna ili više grupa odabrana od vodika, halogena, C1-4alkila, C1-4alkoksi, metilendioksi grupe, NR4R5, -(C1-4 alkilen)-NR6R7, -NR4- ili -O-(C1-4alkilen)-NR8R9, 4-morfolino,
ili
[image] , a m je cijeli broj od 1-4;
R3 je vodik ili C1-4alkil;
R4-R10 su nezavisno vodik ili C1-4 alkil;
ili farmaceutski prihvatljivu njegovu sol ili solvat.
Prikladne farmaceutski prihvatljive soli spojeva opće formule (I) uključuju adicijske soli kiseline formirane sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim kiselinama kao na primjer, hidrokloride, hidrobromide ili sulfate.
Solvati mogu biti, na primjer, hidrati.
Reference dalje,za spojeve prema izumu, uključuju i spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim solvatima.
Stručnjaci trebaju primijetiti da spojevi formule (I) sadrže bar 2 čiralna centra (pokazana kao * i ** u formuli (I)). Spojevi formule (I) su poželjni u njihovom (R) obliku u centru *. U centru **, spojevi formule (I) su poželjni u obliku koji se dobije iz primjene intermedijata (+)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina.
Izvještaji na opću formulu (I), alkil i alkilen uključuju i normalni i razgranat lanac zasićenih ugljikovodičnih grupa. Primjeri alkil grupa uključuju metil, etil, izopropil i tert-butil grupe, a primjeri alkilen grupa uključuju metilen, etilen, izopropilen i tert-butilen grupe.
Izvještaji na opću formulu (I), atom halogena može biti atom fluora, klora, broma ili joda.
Izvještaji na opću formulu (I), metilendioksi grupa označava -O-CH2-O- grupu vezanu na susjedne ugljike aromatičnog prstena.
R0 je prikladno vodik, metoksi ili metilendioksi grupa, a n je prikladno 1.
R0 je prikladno supstituiran na 6- ili 7- položaju bicikličnog prstena, ili gdje je R0 metilendioksi grupa, u 6- i 7-položajima prstena. R0 je prikladno vodik.
R1 je prikladno vodik, C1-4 alkil, tj. metil ili izopropil, halogen, tj. fluor ili klor, metoksi ili trifluorometoksi, i p je prikladno 1,2 ili 3. Prikladno R1 je susptituiran na bilo kojem, jednom, dva ili tri od 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-položaja bicikličnog prstena, uključujući gem supstituciju gdje je prikladno. R1 je prikladno metil, metoksi ili izopropil supstituiran na 7-položaju bicikličnog prstena. R1 je najprikladnije izopropil supstituiran na 7-položaju bicikličnog prstena.
R2 je prikladno vodik, C1-4alkil, tj. metil, halogen, tj. klor, metoksi, metilendioksi, NMe2, -O-(C1-4alkilen)-NR6R7, tj. 2-dimetilamino-etoksi, 2-dimetilamino-propoksi, 2-dimetilamino-1-metil-etoksi, 2-dimetilamino-2-metil-propoksi ili 2-dimetilamino-1,1-dimetil-etoksi, 4-morfolino
ili
[image] , a m je prikladno 1, 2 ili 3.
Prikladno, R2 je mono-, do- ili tri- supstituiran na 2-, 3- ili 4- položajima fenil prstena, ili gdje R2 je metilendioksi, na 3- i 4-položajima fenil prstena. Poželjno, R2 je mono-supstituiran na 3-položaju fenil prstena.
Poželjno, R2 je metil, dimetilamino ili 4-morfolino.
Najpoželjnije, R2 je 2-dimetilamino-etoksi supstituiran u 3-položaju fenil prstena.
R3 je prikladno vodik.
Prikladni spojevi prema izumu uključuju:
2-(4-metil benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-dimetilamino-4-metil benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-dimetilamino benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-(morfolin-4-il)benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-(morfolin-4-il)benzoil)-N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-dimetilamino benzoil)-N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(4-metil-benzoil)-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3,4-metilendioksi-benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolino-4-il-benzoil)-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dietilamino -etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-tert-butil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-tert-butil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-diizopropilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(4-metil-benzoil)-N-(6,7-metilendioksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(6,7-metilendioksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(4-metil-benzoil)-N-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksamid;
2-(4-metil-benzoil)-N-(6-fluoro-7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-metoksi-benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoil]-N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-dimetilamino-4-metoksi-benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(4-kloro-benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(2-dimetilamino-benzoil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-metoksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid izomer 1;
2-(3-dimetilamino-benzoil)-N-(7-metoksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-trifluorometoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-2-metil-propoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat.
Poželjni spojevi iz izuma uključuju:
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(4-metil-benzoil)-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3,4-metilendioksi-benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dietilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-tert-butil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-tert-butil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-diizopropilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-propoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
2-[3-(2-dimetilamino-1-metil-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat.
Naročito poželjni spojevi iz izuma uključuju 2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat.
Spojevi iz izuma su inhibitori jetrene proizvodnje apoB-100 i kao takvi su korisni u tretmanu stanja koja nastaju od povišenih cirkularnih nivoa apoB-100.
Sposobnost spojeva iz izuma da inhibiraju proizvodnju apoB-100 sa ljudskim hepatocitima in vitro je određena korištenjem ljudske hepatokarcinom linije stanice, Hep G2, kao sistem modela. Specifičnost spojeva iz izuma utvrđena je uspoređivanjem efekata proizvodnje apoB-100, apoproteina A-1, i fibrinogena. Specifičnost od bar 100 je poželjna.
In vivo profil spojeva je određen sa akutnim oralnim unošenjem spojeva iz izuma u DBA/2 miševe i Wistar štakore sa mjerenjem apoB-100 plazmatičnih nivoa kao postotak kontrolnih vrijednosti. Aktivni spojevi su dalje procijenjeni kod Wistar štakora sa ponovljenim oralnim unošenjem (jednom dnevno) sa mjerenjem ukupnog kolesterola, lipoprotein-kolesterola male gustoće, triglicerida, 1poB-100 i apoA-I palzmatičnih nivoa kao postotak kontrolnih vrijednosti.
Spojevi iz izuma su jaki i specifični inhibitori jetrene proizvodnje apoB-100, koji nadalje pokazuju dobru oralnu bioraspoloživost i trajanje djelovanja.
Spojevi iz izuma su korisni u tretmanu ateroskleroze, pankreatitisa, dijabetes melitusa koji ne zavisi od inzulina NIDDM) i kroničnih oboljenja srca.
Spojevi iz izuma su također korisni u snižavanju nivoa seruma lipida, kolesterola i/ili triglicerida, i od koristi su u tretmanu hiperlipemie, hiperlipidemie, hiperlipoproteinemie, hiperkolesterolemie i/ili hipertrigliceridemie.
Izum zato osigurava spojeve formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate za primjenu u terapiji, naročito u medicini ljudi.
Također je, kao daljnji aspekt iz izuma, osigurana primjena spojeva formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u dobivanju lijeka za primjenu u tretmanu stanja koja nastaju zbog povišenih cirkularnih nivoa apoB-100.
U alternativnom ili daljem aspektu opisan je postupak za tretman sisavaca, uključujući čovjeka, naročito u tretmanu stanja koja nastaju zbog povišenih cirkularnih nivoa apoB-100, koji obuhvaća unošenje efikasne količine spojeva formule (I) ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
Treba primijetiti da je referenca za tretman namijenjena uključivanju profilakse isto kao olakšanje utvrđenih simptoma. Spojevi formule (I) mogu se unositi kao kemijski sirov, ali aktivni sastojak koji je poželjno predstavljen kao farmaceutska formulacija.
Slijedom toga izum također osigurava farmaceutski pripravak koji sadrži bar jedan spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i formuliran je za unošenje sa bilo kojim pogodnim putem. Takvi pripravci su poželjno po obliku adaptirani za primjenu u medicini, naročito medicini ljudi, i može se konvencionalno formulirati na konvencionalan način korištenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata.
Takve spojne formule (I) mogu se formulirati za oralno, usno, parenteralno, transdermalno, mesno (uključujući očno i nazalno), preko depoa ili rektalno unošenje ili u obliku prikladnom za unošenje sa inhalacijom ili insuflacijom (preko usta ili nosa).
Za oralno unošenje, farmaceutski pripravci mogu imati oblik, na primjer, tableta ili kapsula dobivenih sa konvencionalnim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, takvim kao vezivni agensi (tj. škrob preželatiziranog žita, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punila (tj. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcij vodik fosfat); sredstava za podmazivanje (tj. magnezij stearat, talk ili silicij dioksid);dezintegratora (tj. škrob krumpira ili natrij škrob glikolat); ili sredstava za vlaženje (tj. natrij lauril sulfat). Tablete mogu biti prevučene sa postupcima dobro poznatim u tehnici. Tekuća dobivanja za oralno unošenje mogu uzeti oblik, na primjer, otopine ili suspenzije, ili se mogu predstaviti kao suhi proizvod za kombiniranje sa vodom ili drugim prikladnim nosačem prije upotrebe. Takva tekuća dobivanja mogu se dobiti sa konvencionalnim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim aditivima takvima kao što su sredstva suspendiranja (tj. sorbitol sirup, derivati celuloze ili hidrogenirane jestive masti); emulgirajuća sredstva (tj. lecitin ili akacija); nevodeni nosači (tj. almond ulje, uljni esteri, etil alkohol ili frakcijska biljna ulja); i konzervansi (tj. metil ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). Dobivanja mogu također sadržavati pufer soli, sredstva mirisa, bojanja i zaslađivanja po potrebi.
Dobivanja za oralno unošenje mogu se prikladno formulirati radi dobivanja kontroliranog oslobađanja aktivnog spoja.
Za usno unošenje preparat može uzeti oblik tableta ili pastila formuliranih na prikladan način.
Za transdermalno unošenje spojeva prema izumu mogu se formulirati kao kreme, gelovi, pomasti ili losioni ili kao transdermalni melem. Takvi pripravci mogu na primjer biti formulirani sa vodenom ili uljnom bazom sa dodavanjem prikladnih sredstava očvršćivanja, izrade gelova, emulgacije, stabilizacije, disperzije, suspendiranja, i/ili bojanja.
Spojevi iz izuma mogu se formulirati za parenteralno unošenje sa injekcijom velike tablete ili kontinualnom infuzijom. Formulacije za injekciju mogu biti predstavljene u jediničnom doznom obliku tj. u ampulama ili više-doznim kontejnerima, sa dodanim konzervansom.
ripravci mogu imati takve oblike kao suspenzije, otopine ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržavati sredstva formuliranja takva kao što su sredstva suspendiranja, stabiliziranja ili/ili disperzije. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za formiranje, sa prikladnim nosačem, tj. sterilnom vodom bez pirogena, prije upotrebe.
Spojevi iz izuma mogu se formulirati za mesno unošenje u obliku pomade, kreme, želea, losiona, pesarija, aerosola ili kapi (tj. kapi za oči, uho ili nos). Masti i kreme, mogu biti formulirane, na primjer, sa vodenom ili uljnom bazom sa dodavanjem prikladnih sredstava očvršćivanja i/ili izrade gelova. Pomade za unošenje na oko mogu se dobivati na sterilan način korištenjem steriliziranih komponenti.
Losioni se mogu formulirati sa vodenom ili uljnom bazom i općenito će sadržavati jedno ili više sredstava emulgacije, sredstava stabilizacije, sredstava disperzije, sredstava suspendiranja, sredstava očvršćivanja, ili sredstava bojenja. Kapi se mogu formulirati sa vodenom ili ne vodenom bazom koja sadrži jedno ili više sredstava disperzije, sredstava stabilizacije, sredstava topljivosti ili sredstava suspendiranja. One također mogu sadržavati konzervans.
Spojevi iz izuma mogu se također formulirati u rektalnim preparatima takvim kao supozitorije ili zadržani klistiri, tj. koji sadrže supozitorije konvencionalne baze, takve kao maslac kokosovog oraha ili drugi gliceridi.
Spojevi iz izuma mogu se također formulirati kao dobivanje depoa. Formulacije tako dugog djelovanja mogu se unositi sa implantacijom (na primjer potkožno ili intramuskularno) ili sa intramuskularnom injekcijom. Tako, se na primjer, spojevi iz izuma mogu formulirati sa prikladnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primjer kao emulzija u prikladnom ulju) ili iono-izmjenjivačkim smolama, ili kao umjereno topivi derivati, na primjer, kao umjereno topiva sol.
Za intranazalno unošenje, spojevi iz izuma mogu se formulirati kao otopine za unošenje preko prikladno mjerenog ili uređaja jedinične doze ili alternativno kao smjesa praha sa prikladnim nosačem za unošenje korištenjem prikladnog uređaja za oslobađanje.
Pripravci mogu sadržavati od 0,1 % do, tj. 0,1-99 % aktivnog materijala, ovisno od postupka unošenja. Predložena doza spojeva iz izuma je 0,25 mg/kg do oko 125 mg/kg tjelesne težine po danu tj. 20 mg/kg do 100 mg/kg po danu. Treba se primijetiti da može biti potrebno napraviti rutinske varijacije, zavisno od starosti i stanja pacijenta i precizno doziranje će biti isključivo u nadležnosti dežurnog ljekara ili veterinara. Doziranje će također zavisiti od puta unošenja i odabranog određenog spoja.
Spojevi formule (I) mogu se, ako se želi, unositi sa jednim ili više terapeutskih sredstava, a formulirani su za unošenje sa bilo kojim prikladnim putem na konvencionalan način. Prikladne doze biti će lako određene od stručnjaka. Na primjer, spojevi formule (I) mogu se unositi u kombinaciji sa HMG CoA inhibitorom reduktaze ili sredstvom za inhibiciju transporta žučne kiseline.
Spojevi formule (I), i njihove soli i solvati, mogu se dobiti sa općim postupcima dalje opisanim. U slijedećem opisu, grupe R0, R1, R2 i R3 su, kako je ranije definirano, za spojeve formule (I).
Prema općem postupku, spojevi formule (I) mogu se dobiti sa reagiranjem spoja formule (II) sa spojem formule (III)
[image]
gdje je X prikladna halid odlazeća grupa, tj. klorid, ili je X hidroksi grupa. Reakcija se konvencionalno vrši pod standardnim uvjetima sprezanja za kiselinu ili za sprezanje halida kiseline sa aminima.
Spojevi formule (II) mogu se dobiti reagiranjem spojeva formule (IV) sa spojem (V)
[image]
gdje je Y prikladna grupa zaštitnog amina, tj. tert-butoksikarbonil (Boc), pod standardnim uvjetima sprezanja za sprezanje kiselina/amin, praćeno sa skidanjem zaštite zaštitne grupe pod prikladnim uvjetima.
Razni opći postupci gore opisani mogu biti korisni za uvođenje željenih grupa u bilo kojem stupnju formiranja u fazama zahtjevanog spoja, i treba primijetiti da se ovi opći postupci mogu kombinirati različitim načinima u takvim postupcima više-faza. Niz reakcija postupaka više-faza treba naravno biti izabran tako da korištena reakcijska stanja ne utječu na grupe u molekulama koji su željeni za finalni proizvod.
Tako, prema drugom postupku, spojevi formule (I) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (VI) i spoja formule (V)
[image]
pod standardnim uvjetima za sprezanja amina i kiseline.
Spojevi formule (VI) mogu se dobiti sa reakcijom spoja formule (VII) sa spojem formule (III)
[image]
gdje je Z prikladna C1-4 alkil zaštitna grupa, tj. metil, i X je OH, pod standardnim uvjetima za sprezanja kiseline i amina, praćeno sa uklanjanjem grupe zaštitne kiseline.
Treba se primijetiti da su neki intermedijeri, tj. spojevi formule (II) i (V), novi i da zato mogu osigurati slijedeći aspekt ovog izuma. Spojevi formule (III), (IV), (V) i (VII) su poznati ili se mogu dobiti sa standardnim postupcima.
Farmaceutski prihvatljive soli mogu se također dobiti od drugih soli, uključujući druge farmaceutski prihvatljive soli, spojeva formule (I) korištenjem konvencionalnih postupaka.
Spojevi formule (I) mogu se lako izolirati zajedno sa molekulama otopine sa kristalizacijom ili isparavanjem prikladne otopine radi dobivanja odgovarajućih solvata.
Kada se zahtijeva specifični enantiomer spoja opće formule (I), ovaj se može dobiti na primjer rezolucijom odgovarajuće enantiomerne smjese spoja formule (I) korištenjem konvencionalnih postupaka.
Tako, u jednom primjeru prikladna optički aktivna kiselina može se koristiti za formiranje soli sa enentiomernom smjesom spoja opće formule (I). Rezultirajuća smjesa izomernih soli može se izdvojiti, na primjer, sa frakcijskom kristalizacijom u diastereoizomerne soli iz kojih se zahtijevani enantiomer spojeva opće formule (I) može izolirati konverzijom u zahtjevanu slobodnu bazu.
Alternativno, enantiomeri opće formule (I) mogu se sintetizirati od prikladnih optički aktivnih intermedijera korištenjem općih postupaka ovdje opisanih.
Izum je dalje ilustriran sa slijedećim intermedijerima i primjerima. Sve temperature su u stupnjevima Celzijusa.
Intermedijer 1
(+)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin
U otopinu racemskog 7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina (12,1 g) u metanolu (70 ml) dodana je otopina (L)-(+)-vinske kiseline (11,2 g) u metanolu (70 ml) i rezultirajuća otopina je držana preko noći na sobnoj temperaturi. Kristalna sol je filtrirana i osušena radi dobivanja tartrat soli (9,7 g) kao bijeli kristali (T.t.: 189-191 °C). Sol je tretirana sa 1N vodenom NaOH, ekstrahirana sa dietil eterom i rezultirajuća organska faza je osušena preko natrij sulfata, filtrirana i ishlapljena pod sniženim tlakom radi dobivanja spoja iz naslova kao žuta tekućina (4,7 g).
(�)D= +46,8 ° (c=0,5; CHCl3).
Intermedijer 2
(+)-7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin
U izmješanu suspenziju racemskog 7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina (20 g) u vodi (80 ml) dodana je (L)-(+)-vinska kiselina (16,9 g) i rezultirajuća suspenzija je zagrijana radi potpunog otapanja. Poslije 3 sata na sobnoj temperaturi, kristalna sol je filtrirana i zatim ponovo kristalizirana dva puta iz metanola radi dobivanja tartrat soli (8 g) kao bijeli kristali (T.t.: 211-212 °C) Sol (1 g) je tretirana sa 1N vodenim NaOH, ekstrahirana sa dietil eterom, i rezultirajuća organska faza je osušena preko natrij sulfata, filtrirana i ishlapljena pod sniženim tlakom radi dobivanja spoja iz naslova kao blijedo žuta tekućina (0,5 g).
(�)D= +45,9 ° (c=1,12; MeOH).
Intermedijer 3
3-dimetilamino-4-metil benzoeva kiselina metil estar
U izmiješanu suspenziju 3-amino-4-metil benzoeva kiselina metil estera (6,6 g) u metanolu (60 ml) dodan je 37 % vodena otopina formaldehida (8 ml) i 10 % paladij na ugljiku (0,66 g) i smjesa je miješana pod atmosferom vodika tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi. Katalizator je filtriran, filtrat je ishlapljen pod sniženim tlakom i ostatak je zatim pročišćen sa kromatografijom elucijom sa diklorometan/etil acetatom (90/10) radi dobivanja spoja iz naslova kao bezbojna tekućina (6,7 g).
GC/MS (EI, 70 eV): m/z=193
Intermedijer 4
3-dimetilamino-4-metil bezoeva kiselina
1N otopina NaOH (48,9 ml) je dodana u otopinu 3-dimetilamino-4-metil benzoeva kiselina metil estera (6,3 g) u metanolu (60 ml) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je ishlapljena pod sniženim tlakom i dodana je 1N HCl (48,9 ml).Vodeni sloj je ekstrahiran sa diklorometanom i organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena preko natrij sulfata i ishlapljena. Dobiveni čvrsti bijeli materijal je ponovno kristaliziran iz heksana radi dobivanja spoja iz naslova kao bijeli kristali (5 g).
T.t.: 131-133 °C.
Intermedijer 5
2-tert-butoksikarbonil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksamid
U otopinu (+)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina (4,8 g) u diklorometanu (100 ml) dodani su Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina (8,24 g), 1-hidroksibenzotriazol (5,21 g) i trietilamin (3,86 g). Smjesa je ohlađena na 0 °C i tretirana sa 1-(3-dimetilamino propil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (7,37 g) praćeno sa miješanjem 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je isprana uzastopno sa vodom, 1N HCl, vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, i zatim je osušena preko natrij sulfata i ishlapljena. Uljni ostatak je kristaliziran od diizopropil etera radi dobivanja spoja iz naslova kao bijeli kristali (9,7 g).
T.t.: 140-142 °C.
Slično je dobiven:
Intermedijer 6
2-(tert-butoksikarbonil)-N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid
kao bijeli kristali (16 g), T.t.: 149-151 °C,
od (+)-7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina (8,5 g), i Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilne kiseline (13,3 g).
Intermedijer 7
N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid
U pomiješanu otopinu 2-(tert-butoksikarbonil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4 tetrahidrio izokinolin-3-karboksamida (intermedijer 5) (9,7 g) u anhidriranu diklorometanu (70 ml) ohlađenom na 0 °C dodana je trifluorooctena kiselina (32 ml) i otopina je ostavljena reagirati na sobnoj temperaturi. Poslije 4 sata, reakcijska smjesa je ishlapljena do suhog pod sniženim tlakom i ostatak uzet u vodi, učinjen je baznim sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i ekstrahiran sa diklorometanom. Rezultirajuća organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena preko natrij sulfata, filtrirana i ishlapljena do suhog. Dobiven čvrsti bijeli materijal je ponovno kristaliziran od diizopropil etera radi dobivanja spoja iz naslova kao bijeli kristali (6,7 g).
T.t.: 132-134 °C.
Slično je dobiven:
Intermedijer 8
N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid
kao bijeli kristali (11,8 g), T.t.: 131-133 °C,
od 2-(tert-butoksikarbonil)-N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida (16 g) (intermedijer 6).
Intermedijer 9
4,4,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on oksim
U otopinu 4,4,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (1,7 g) u etanolu (30 ml) dodana je otopina hidroksilamin hidroklorida (1 g) u vodi (20 ml) i natrij acetatu (2,2 g). Poslije 48 sati na sobnoj temperaturi, otopine su uklonjene pod sniženim tlakom i ostatak uzet u vodi ekstrahiran je sa dietil eterom. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko natrij sulfata i ishlapljen do suhog radi dobivanja spoja iz naslova kao ulje (2 g).
GC/MS (EI, 70 eV): m/z=203 (M+).
Slično su dobiveni:
[image]
Intermedijer 13
7-metoksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin hidroklorid
Otopina 7-metoksi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on oksima (3,5 g) u metanolu (60 ml) hidrogenizirana je u prisutnosti 10 % Pd/C (0,3 g) tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi. Poslije uklanjanja katalizatora, otopina je ishlapljena u vakuumu, a ostatak je otopljen u dietil eteru i tretiran sa otopinom klorovodične kiseline u dietil eteru. Dobiveni talog filtriran je i ispran sa dietil eterom radi dobivanja spoja iz naslova kao bijeli kristali (3,7 g).
T.t.: 234-236 °C.
Slično su dobiveni:
[image]
Intermedijer 19
7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin
Otopina 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on oksima (0,56 g) u octenoj kiselini (15 ml) hidrogenizirana je u prisutnosti 10 % Pd/C (0,06 g) tijekom 16 sati na 40 °C. Poslije uklanjanja katalizatora, otopina je ishlapljena u vakuumu i ostatak je učinjen baznim sa otopinom natrij hidroksida, te ekstrahiran sa diklorometanom. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata i isparen pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom elucijom sa diklorometan/metanolom (90/10) radi dobivanja spoja iz naslova kao bijeli kristali (0,07 g).
T.t.: 62-64 °C.
Intermedijer 20
(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-(1-fenil-etil)-amin
Otopina 7-izopropil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (14,5 g), (S)-(-)-�-metil benzilamina (27,9 g) i katalitička količina p-toluensulfonske kiseline u toluenu (150 ml) refluksirana je pod Dean-Stark-ovim separatorom dok nije završena konverzija (48 sati). Otopina je zatim ishlapljena pod sniženim tlakom i uljni ostatak (22,5 g) otopljen je u metanolu (300 ml). Otopina je ohlađena na 0 °C i tretirana u dijelovima sa natrij borohidridom (1,8 g), i zatim je miješana tijekom 0,5 sati na istoj temperaturi. Zatim je dodana voda i smjesa je ishlapljena do suhog i filtrirana na silika gelu elucijom sa diklorometan/metanolom (95/5) radi dobivanja spoja iz naslova (20,4 g) kao ulje.
GC/MS (EI, 70 eV): m/z=293 (M+).
Slično je dobiven:
Intermedijer 21
(7-tert-butil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-(1-fenil-etil)-amin
kao ulje (15,2 g), GC/MS (EI, 70 eV): m/z=307 (M+),
od 7-tert-butil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (10,1 g) i (S)-(-)-�-metil benzilamina (18,5 g).
Intermedijer 22
(+)-7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin-hidroklorid
Smjesa (7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-(1-fenil-etil)-amina (20,2 g; 69 mmola), amonij formata (13 g; 306 mmol) i 10 % Pd/C (1 g) u metanolu (300 ml) refluksirana je tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnoj temperaturi, katalizator je filtriran, a filtrat je ishlapljen pod sniženim tlakom. Ostatak je tretiran sa 1N natrij hidroksidom, ekstrahiran sa dietil eterom, i organska faza je osušena preko natrij sulfata i filtrirana. Organska otopina je zatim tretirana sa klorovodičnom kiselinom, a talog je filtriran i osušen radi dobivanja spoja iz naslova (10,5 g) kao bijeli čvrst materijal.
T.t.: > 250 °C.
(�)D=+29,4 ° (C=0,52; MeOH).
Slično je dobiven:
Intermedijer 23
(+)-7-tert-butil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin hidroklorid
kao bijeli čvrst materijal (10,2 g), T.t.: > 250 °C, (�)D= +28 ° (C=0,58; MeOH),
od (7-tert-butil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-(1-fenil-etil)-amina (15,2 g).
Slično su dobiveni kao intermedijer 5:
[image]
Intermedijer 27
2-(tert-butoksikarbonil)-N-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid kao
smjesa diastereomera.
U otopinu racemskog 5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin hidroklorida (1,1 g) u diklorometanu (20 ml) dodani su Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina (1,4 g), 1-hidroksibenzotriazol (0,9 g) i trietilamin (1,1 g). Smjesa je ohlađena na 0 °C i tretirana sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (1,3 g) praćeno sa miješanjem tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je isprana uzastopno sa 1N HCl, vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, i zatim osušena preko natrij sulfata, te ishlapljena. Ostatak je kristaliziran od diizopropil etera radi dobivanja spoja iz naslova (2 g) kao bijeli kristali.
T.t.: 152-154 °C.
Slično su dobiveni:
[image]
Slično su dobiveni kao intermedijer 7:
[image]
Intermedijer 39
3-(4-metil-piperazin-1-il)benzoeva kiselina etil ester
Smjesa 3-amino-benzoeva kiselina etil estera (19,7 g), bis-(2-kloro-etil)-metilamina (23 g) i natrij karbonata (63 g) u butanolu (450 ml) miješana je i grijana pod refluksom tijekom 16 sati. Smjesa je ishlapljena pod sniženim tlakom i ostatak je uzet u vodi i ekstrahiran sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrij sulfata, ishlapljen pod sniženim tlakom i ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom elucijom sa diklorometan/metanolom (95/5), radi dobivanja spoja iz naslova kao blijedo žuto ulje (3,8 g).
GC/MS (EI, 70 eV): m/z=248 (M+).
Intermedijer 40
3-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoeva kiselina etil ester
Smjesa 3-hidroksi-benzoeva kiselina etil estera (3,32 g), (3-kloro-propil)-dimetilamin hidroklorida (3,79 g) i anhidriranog kalij karbonata (6,62 g) u acetonu (150 ml) miješana je pod refluksom tijekom 24 sata. Ista je zatim ohlađena, a čvrst materijal je filtriran i ispran sa acetonom. Filtrat je ishlapljen pod sniženim tlakom i ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom elucijom sa diklorometan/metanolom (95/5) radi dobivanja spoja iz naslova (4 g) kao blijedo žuto ulje.
GC/MS (EI, 70 eV): m/z=251 (M+).
Slično su dobiveni:
[image]
Intermedijer 43
3-(2-dimetilamino-1-metil-etoksi)-benzoeva kiselina etil estar i 3-(2-dimetilamino-propoksi)-benzoeva kiselina etil ester
Smjesa 3-hidroksi-benzoeva kiselina etil estera (16,6 g), (2-kloro-propil)-dimetilamin hidroklorida (21,6 g) i anhidriranog kalij karbonata (41,1 g) u acetonu (400 ml) miješana je pod refluksom tijekom 16 sati. Ona je zatim ohlađena, a čvrsti materijal je filtriran i ispran sa acetonom. Filtrat je ishlapljen pod sniženim tlakom i ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom elucijom sa diklorometan/metanolom (95/5) radi dobivanja: prvo 3-(2-dimetilamino-1-metil-etoksi)-benzoeva kiselina etil estera (7 g) kao blijedo žuto ulje sa
GC/MS (EI, 70 eV): m/z=251 (M+);
praćeno sa 3-(2-dimetilamino-propoksi)-benzoeva kiselina etil esterom (10 g) kao blijedo žuto ulje sa
GC/MS (EI, 70eV): m/z=251 (M+).
Intermedijer 44
3-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etoksi)-benzoeva kiselina etil ester i 3-(2-dimetilamino-2-metil-propoksi)-benzoeva kiselina etil ester
Otopina 3-hidroksi-benzoeva kiselina etil estera (1,6 g) u tetrahidrofuranu (50 ml) koji sadrži trifenil fosfin (2,9 g) miješana je na sobnoj temperaturi dok je dodan ukapavanjem dietil azodikarboksilat (1,9 g). U ovu otopinu dodan je 2-dimetilamino-2-metil-propan-1-ol (1,2 g) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Isparavanje otopinom u vakuumu dalo je ulje koje je otopljeno u dietil eteru i organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko natrij sulfata, ishlapljen i pročišćen sa impulsnom kromatografijom elucijom sa diklorometan/metanolom (90/10) radi dobivanja: prvo 3-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etoksi)-benzoeva kiselina etil estra (1,2 g) kao blijedo žuto ulje sa
GC/MS (EI, 70 eV): m/z=265 (M+);
praćeno sa 3-(2-dimetilamino-2-metil-propoksi)-benzoeva kiselina etil esterom (0,3 g) kao blijedo žuto ulje sa
GC/MS (EI, 70 eV): m/z=265 (M+).
Intermedijer 45
3-morfolin-4-il-benzoeva kiselina
U otopinu 3-morfolin-4-il-benzoeva kiselina etil estera (6,1 g) u etanolu (40 ml) dodana je 1N otopina natrij hidroksida (55 ml) i smjesa je grijana pod refluksom tokom 1 sata. Etanol je zatim isparen pod sniženim tlakom, a vodena otopina je ekstrahirana sa dietil eterom i neutralizirana sa 1N otopinom klorovodične kiseline (55 ml). Vodeni sloj je zatim ekstrahiran sa diklorometanom, a organski sloj je osušen preko natrij sulfata i ishlapljen do suhog. Dobiven čvrsti materijal je ponovo kristaliziran iz acetonitrila radi dobivanja spoja iz naslova (3,6 g) kao bijeli kristali.
T.t.: 168-170 °C.
Slično su dobiveni:
[image]
Intermedijer 48
3-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoeva kiselina hidroklorid
U otopinu 3-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoeva kiselina etil estera (4 g) u etanolu (50 ml) dodana je otopina natrij hidroksida (1,3 g) u vodi (50 ml) i smjesa je grijana na 60 °C tokom 1,5 sata. Etanol je zatim ishlapljen pod sniženim tlakom i otopina je zakiseljena sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom. Vodena otopina je ishlapljena do suhog, i rezultirajući čvrsti ostatak je ekstrahiran sa vrućim etanolom, a otopina je filtrirana, te ishlapljena. Dobiven čvrsti materijal je ponovo kristaliziran iz propanol-2 radi dobivanja spoja iz naslova (3,5 g) kao bijeli kristali.
T.t.: 180-182 °C.
Slično su dobiveni:
[image]
Intermedijer 52
3-(2-dimetilamino-propoksi)-benzoeva kiselina hidroklorid
U otopinu 3-(2-dimetilamino-propoksi)-bezoeva kiselina etil estera (10 g) u etanolu (100 ml) dodana je normalna otopina natrij hidroksida (80 ml) i smjesa je grijana pod refleksom tijekom 0,5 sati. Etanol je zatim ishlapljen pod sniženim tlakom i otopina je zakiseljena sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom. Vodena otopina je ishlapljena do suhog i rezultirajući čvrsti ostatak je ekstrahiran sa vrućim etanolom, te je otopina filtrirana i ishlapljena. Dobiveni čvrsti materijal je ispran sa diizopropil eterom radi dobivanja spoja iz naslova (9,5 g) kao bijeli kristali.
T.t.: 177-179 °C.
Slično su dobiveni:
[image]
Intermedijer 56
(R)-2-(3-dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina etil estera
U otopinu (R)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina etil ester hidroklorida (5,8 g) u diklorometanu (170 ml) dodani su 3-dimetilamino-benzoeva kiselina (4 g), 1-hidroksi benzotriazol (4,2 g) i trietilamin (5,4 g). Smjesa je ohlađena na 0 °C i tretirana sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (5,9 g) praćeno sa miješanjem tijekom 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je isprana uzastopno sa vodom, vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, i zatim osušena preko natrij sulfata i ishlapljena. Ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom elucijom sa diklorometan/etil acetatom (90/10) radi dobivanja spoja iz naslova kao žuto ulje (6,5 g).
GC/MS (EI, 70 eV): m/z=352 (M+).
Slično je dobiven:
Intermedijer 57
(R)-2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina etil ester
kao žuto ulje (2,2 g), GC/MS (EI, 70 eV): m/z=394 (M+),
od (R)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina etil ester hidroklorida (1,8 g) i 3-morfolin-4-il-benzoeve kiseline (1,6 g).
Intermedijer 58
(R)-2-(3-dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina
Pomiješana otopina (R)-2-(3-dimetilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina etil estera (6,5 g) u smjesi THF, MeOH, H2O (30/10/10 ml) ohlađenoj na 5 °C, tretirana je sa LiOH.H2O (1,2 g) i smjesa je miješana na istoj temperaturi tijekom 8 sati. Otopine su uklonjene pod sniženim tlakom, a ostatak je neutraliziran sa 1N HCl, i ekstrahiran sa diklorometanom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena preko natrij sulfata i isparena pod sniženim tlakom. Dobiveni čvrsti materijal je ponovo kristaliziran od etil acetata radi dobivanja spoja iz naslova kao bijeli kristali (5 g).
T.t.: 202-204 °C.
Slično je dobiven:
Intermedijer 59
(R)-2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina
kao bijeli kristali (1,7 g), T.t.: 106-108 °C,
od (R)-2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina etil estera (2,2 g).
Primjer 1
2-(4-metil benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid
Postupak A:
U otopinu N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida (intermedijer 7) (160 mg) u diklorometanu (8 ml) dodani su 4-metil benzoeva kiselina (68 mg), 1-hidroksibenzotriazol (81 mg) i trietilamin (61 mg). Smjesa je ohlađena na 0 °C i tretirana sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (114 mg) praćeno sa miješanjem tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razblažena sa diklorometanom i isprana sukcesivno sa 1N HCl, vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, i zatim je osušena preko natrij sulfata i ishlapljena. Ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom elucijom sa diklorometan/etil acetatom (90/10) i kristaliziran od diklorometan/heksana radi dobivanja spoja iz naslova kao bijeli kristali (150 mg).
T.t.: 161-162 °C, (�)D= +47,1 ° (C=1,1; CHCl3).
Analiza za C29H30N2O2: Izračunato: C 79,42; H 6,89; N 6,39.
Nađeno: C 79,01; H 7,10; N 6,43 %.
Postupak B
Otopina 4-metil benzoil klorida (913 mg) u suhom diklorometanu (10 ml) dodana je ukapavanjem u otopinu N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida (intermedijer 7) (1,8 g) i trietilamina (597 mg), uz miješanje pod atmosferom dušika u kupki sa ledom za hlađenje. Poslije 0,5 sati, otopina je ishlapljena sa 1N HCl, vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, a zatim osušena preko natrij sulfata, filtrirana, te ishlapljena. Ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom elucijom sa diklorometan/etil acetatom (90/10) i kristaliziran od diklorometan/heksana radi dobivanja spoja iz naslova kao bijeli kristali (2 g).
T.t.: 157-159 °C,
(�)D= +46 ° (C=1,2; CHCl3).
Analiza za C29H30N2O2: Izračunato: C 79,42; H 6,89; N 6,39.
Nađeno: C 78,99; H 7,01; N 6,31 %.
Slično su dobiveni:
Primjer 2
2-(3-dimetilamino-4-metil benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid
kao bijeli kristali,
T.t.: 140-141 °C,
(�)D= +43,6 ° (C=1,2; CHCl3).
Analiza za C31H35N3O2: Izračunato: C 77,31; H 7,32; N 8,72.
Nađeno: C 77,04; H 7,54; N 8,66 %.
od N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida (intermedijer 7) i 3-dimetilamino-4-metil benzoeve kiseline.
Primjer 3
2-(3-dimetilamino benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid
kao bijeli kristali,
T.t.: 186-187 °C,
(�)D= +41 ° (C=0,4; CHCl3).
Analiza za C30H33N3O2: Izračunato: C 77,06; H 7,11; N 8,99.
Nađeno: C 77,22; H 7,04; N 9,03 %.
od N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida (intermedijer 7) i 3-dimetil amino benzoeve kiseline.
Primjer 4
2-(3-(morfolin-4-il)benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid
kao bijeli čvrst materijal,
T.t.: 96-101 °C,
(�)D= +33,6 ° (C=1; CHCl3).
Analiza za C32H35N3O3: Izračunato: C 75,41; H 6,92; N 8,24.
Nađeno: C 75,69; H 7,19; N 7,99 %.
od N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida (intermedijer 7) i 3-(morfolin-4-il) benzoeve kiseline.
Primjer 5
2-(3-(morfolin-4-il)benzoil)-N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid
kao bijeli kristali,
T.t.: 124-126 °C,
(�)D= +23,9 ° (C=0,4; CHCl3).
Analiza za C32H35N3O4: Izračunato: C 73,12; H 6,71; N 7,99.
Nađeno: C 73,32; H 7,13; N 8,05 %.
od N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida (intermedijer 8) i 3-(morfolin-4-il) benzoeve kiseline.
Primjer 6
2-(3-(dimetilamino benzoil)-N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid
kao bijeli kristali,
T.t.: 164-166 °C,
(�)D= +25,6 ° (C=0,5; CHCl3).
Analiza za C30H33N3O3: Izračunato: C 75,51; H 6,88; N 8,69.
Nađeno: C 74,42; H 7,26; N 8,72 %.
od N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida (intermedijer 8) i 3-dimetilamino benzoeve kiseline.
Primjer 7
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid
U otopinu N-(7-izopropil-1,2,3,4-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida (intermedijer 30) (2,84 g) u diklorometanu (100 ml) dodani su 3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoeva kiselina hidroklorid (2 g), 1-hidroksibenzotriazol (1,43 g) i trietilamina (1,89 g). Smjesa je ohlađena na 0 °C i tretirana sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (2 g), što je popraćeno miješanjem tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi.
Reakcijska smjesa je ublažena sa diklorometanom i isprana uzastopno sa vodom, vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, a zatim osušena preko natrij sulfata i ishlapljena. Ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom elucijom sa diklorometan/metanolom (96/4) i kristaliziran od diizopropil etera radi dobivanja spoja iz naslova kao bijeli čvrst materijal (3,2 g).
T.t.: 88-90 °C.
(�)D= +27,2 ° (C=1; CHCl3).
Analiza za C34H41N3O3: Izračunato: C 75,66; H 7,66; N 7,79.
Nađeno: C 75,21; H 7,85; N 7,71 %.
Slično su dobiveni:
[image]
[image] [image]
Primjer 32
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrhidroizokinolin-3-karboksamid izomer 1 i izomer 2
U otopinu (R)-2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilen kiseline (0,33 g) u diklorometanu (10 ml) dodani su racemski 4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamin hidroklorid (0,22 g), 1-hidroksi benzotriazol (0,17 g) i trietilamin (0,23 g). Smjesa je ohlađena na 0°C i tretirana sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (0,25 g), što je popraćeno miješanjem tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je isprana uzastopno sa vodom, 1N HCl, vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom, a zatim je osušena preko natrij sulfata, te filtrirana i ishlapljena. Ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatografijom elucijom sa diklorometan/metanolom (99/1) radi dobivanja spoja iz naslova, izomera 1 kao bijeli čvrst materijal (0,12 g).
T.t.: 113-115 °C.
(�)D= +20 ° (C=0,4; CHCl3).
Analiza za C34H39N3O3: Izračunato: C 75,95; H 7,31; N 7,81;
Nađeno: C 75,80; H 7,59; N 7,61 %;
praćeno sa:
Primjer 33
Izomer 2
kao bijeli čvrsti materijal (0,08 g),
T.t.: 117-119 °C,
(�)D= +25,4 ° (C=0,4; CHCl3).
Analiza za C34H39N3O3: Izračunato: C 75,95; H 7,31; N 7,81.
Nađeno: C 75,47; H 7,23; N 7,87 %.
Slično su dobiveni:
[image]
[image]
Biološki pokus
HepG2 stanice su zasijane sa 30.000 stanica/otvor u posude sa 96 otvora. Poslije 4 dana, srasle stanice su inkubirane sa spojevima tijekom 24 sata u RPMI sredini koja sadrži 1 % FCS i 50 µCi/ml 35S-metionin. Spojevi su otopljeni u DMSO i testirani u stanicama od 5 µM do 0,32 nM. Proizvodnja radiooznačenog apoB-100 i apoA-1 (korišten kao kontrola selektivnosti) kvantificirana je sa analizom supernatanata korištenjem SDS PAGE i izlaganjem gelova na PhosphorImager ekranu. Inhibicija apoB-100 i apoA-1 lučenja sa spojevima uračunata je sa uzimanjem netretiranih stanica kao kontrolnih, i IC50 svakog spoja određen je na oba apoproteina.
Biološki rezultati
Slijedeća tablica prikazuje aktivnost spoja iz izuma u gore opisanom pokusu.
[image]
Tableta pripravaka
Slijedeći pripravci A i B mogu se dobiti sa vlažnom granulacijom sastojaka (a) do (c) i (a) do (d) sa otopinom povidona, praćeno sa dodavanjem magnezij sterata i kompresijom.
Pripravak A
[image]
Pripravak B
[image]
Pripravak C
[image]
Slijedeći pripravci D i E mogu se dobiti direktnom kompresijom izmiješanih sastojaka. Laktoza korištena u pripravku E je od direktnog kompresivnog tipa.
Pripravak D
[image]
Pripravak E
[image] Pripravak F (pripravak kontroliranog oslobađanja)
[image]
Pripravak se može dobiti vlažnom granulacijom sastojaka (a) do (c) sa otopinom povidona, praćeno sa dodavanjem magnezij stearata i kompresijom.
Pripravak G (crijevno-prevučena tableta)
Crijevno-prevučene tablete pripravka C mogu se dobiti sa prevlačenjem tableta sa 25 mg/tableta crijevnog polimera takvog kao celuloza acetat ftalat, polivinilacetat ftalat, hidroksipropilmetil-celuloza ftalat, ili anionski polimeri metakrilne kiseline i metakrilna kiselina metil ester (Eudragit L). Osim za Eudragit L, ovi polimeri trebaju također sadržavati 10 masenih % (količine korištenog polimera) plasticizera za sprječavanje pucanja membrane za vrijeme primjene ili skladištenja. Prikladni plasticizeri sadrže dietil ftalat, tributil citrat i triacetin.
Pripravak H (crijevno-prevučena tableta kontroliranog oslobađanja)
Crijevno-prevučene tablete pripravka F mogu se dobiti sa prevlačenjem tableta sa 50 mg/tableta crijevnog polimera takvog kao celuloza acetat ftalat, polivinilacetat ftalat, hidroksipropilmetil-celuloza ftalat, ili anionski polimeri metakrilne kiseline i metakrilna kiselina metil ester (Eudragit L). Osim za Eudragit L, ovi polimeri trebaju također sadržavati 10 masenih % (količine korištenog polimera) plasticizera za sprečavanje pucanja membrane za vrijeme primjene ili skladištenja. Prikladni plasticizeri sadrže dietil ftalat, tributil citrat i triacetin.
(ii) Kapsula pripravci
Pripravak A
Kapsule se mogu dobiti miješanjem sastojaka pripravaka D gore i punjenjem dvodijelnih tvrdih želatinskih kapsula sa rezultirajućom smjesom. Pripravak B (infra) može se dobiti na sličan način.
Pripravak B
[image]
Pripravak C
[image]
Kapsule se mogu dobiti topljenjem Macrogol 4000 BP, disperzijom aktivnog sastojka u otopinu i punjenjem dvodijelnih tvrdih želatinskih kapsula sa tim.
Pripravak D
[image]
Kapsule se mogu dobiti disperzijom aktivnog sastojka u lecitin i arachis ulje i punjenjem elastičnih želatinskih kapsula sa disperzijom.
Pripravak E (kapsula kontroliranog oslobađanja)
[image]
Pripravak kapsule kontroliranog oslobađanja mogu se dobiti izbacivanjem izmiješanih sastojaka (a) do (c) korištenjem izbacivača, zatim formiranjem sfere i sušenjem izbačenog materijala. Osušene pilule su prevučene sa membranom kontroliranog oslobađanja (d) i pune se u dvodijelne, tvrde želatinske kapsule.
Pripravak F (crijevna kapsula)
[image]
Pripravak crijevne kapsule može se dobiti sa izbacivanjem izmiješanih sastojaka (a) do (c) korištenjem izbacivača, zatim formiranjem sfere i sušenjem izbačenog materijala. Osušene pilule su prevučene sa crijevnom membranom (d) koja sadrži plasticizer (e) i pune se u dvodijelne, tvrde želatinske kapsule.
Pripravak G (crijevno-prevučena kapsula kontroliranog oslobađanja)
Crijevno-prevučene kapsule pripravka E mogu se dobiti sa prevlačenjem tableta kontroliranog oslobađanja sa 50 mg/kapsula crijevnog polimera takvog kao celuloza acetat ftalat, polivinilacetat ftalat, hidroksipropilmetil-celuloza ftalat, ili anionski polimeri metakrilne kiseline i metakrilna kiselina metil ester (Eudragit L). Osim za Eudragit L, ovi polimeri trebaju također sadržavati 10 masenih % (količine korištenog polimera) plasticizera za sprječavanje pucanja membrane za vrijeme primjene ili skladištenja. Prikladni plasticizeri sadrže dietil ftalat, tributil citrat i triacetin.
(iii) Intravenska injekcija pripravaka
[image]
Aktivni sastojak se otopi najvećim dijelom u puferu fosfata na 35-40 °C, zatim se dopuni do punog volumena, i filtrira preko filtera sa sterilnim mikroporama u sterilne staklene bočice od 10 ml (tip 1) koje se zabrtve sa sterilnim zatvaračem i poklopcem.
(iv) Intramuskularna injekcija pripravak
[image]
Aktivni sastojak se otopi u glikofurolu. Benzil alkohol je zatim dodan i otopljen, i voda je dodana u 3 ml. Smjesa je zatim filtrirana preko filtera sa sterilnim mikroporama i zabrtvljena u sterilnim staklenim bočicama od 3 ml (tip 1).
(v) Sirup pripravak
[image]
Natrij benzoat je otopljen u dijelu pročišćene vode i dodana je sorbitol otopina. Aktivni sastojak je dodan i otopljen. Rezultirajuća otopina je izmiješana sa glicerolom i zatim dopunjena do zahtjevanog volumena sa pročišćenom vodom.
(vi) Supozitorija pripravak
[image]
Jedna petina Witepsol H15 je istopljena u posudi sa vanjskom oblogom za paru na 45 °C maksimalno. Aktivni sastojak je propušten kroz sito 200 lm i dodan je u istopljenu bazu sa miješanjem, korištenjem Silverson-a podešenog sa glavom za sječenje, dok se ne postigne ravna disperzija. Održavanjem smjese na 45 °C, preostali Witpsol H15 je dodan u suspenziju koja je miješana da osigura homogenu smjesu. Čitava suspenzija je zatim propuštena kroz ekran 250 lm od nehrđajućeg čelika i, sa kontinuiranim miješanjem, ostavljena da se ohladi na 40 °C. Na temperaturi od 38-40 °C, 2,02 g alikvota smjese je punjeno u prikladne plastične kalupe, a supozitorije su ostavljene da se ohlade na sobnu temperaturu.
(vii) Pesarija pripravak
[image]
Gornji sastojci su izmiješani direktno i pesarije su dobivene sa kompresijom rezultirajuće smjese.
(viii) Transdermalni pripravak
[image]
Aktivni sastojak i alkohol USP su napravljeni u žele sa hidroksietil celuloza i pakira se u transdermalni uređaj sa površinom područja od 10 cm2.
Claims (16)
1. Spoj formule (I)
[image]
naznačen time što:
R0 je vodik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili metilendioksi grupa, a n je cijeli broj od 1-4;
R1 je vodik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometoksi ili metilendioksi grupa, a p je cijeli broj od 1-4;
R2 je jedna ili više grupa odabrana od vodika, halogena, C1-4alkila, C1-4alkoksi, metilendioksi grupe, NR4R5,
-(C1-4alkilen)-NR6R7, -NR4- ili -O-(C1-4alkilen)-NR8R9, 4-morfolino,
ili
[image]
, a m je cijeli broj od 1-4;
R3 je vodik ili C1-4alkil;
R4-R10 su nezavisno vodik ili C1-4 alkil;
ili farmaceutski prihvatljiva njegova sol ili solvat.
2. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time što R0 je vodik.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačen time što R1 je vodik, C1-4 alkil, halogen, metoksi, ili trifluorometoksi, p je 1, 2 ili 3, i R1 je supstituiran na bilo kojem jednom, dva ili tri od 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8- položaja bicikličnog prstena, uključujući gem supstituciju.
4. Spoj kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time što R1 je izopropil supstituiran u 7-položaju bicikličnog prstena.
5. Spoj kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time što R2 je vodik, C1-4 alkil, halogen, metoksi, metilendioksi, NMe2, -O-(C1-4 alkilen)-NMe2, 4-morfolino
ili
[image]
, a m je prikladno 1, 2 ili 3.
6. Spoj kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time što R2 je 2-dimetilamino-etoksi supstituiran u 3-položaju fenil prstena.
7. Spoj kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time što R3 je vodik.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je odabran od:
2-(4-metil benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamia;
2-(3-dimetilamino-4-metil benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-dimetilamino benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-(morfolin-4-il)benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-(morfolin-4-il)benzoil)-N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-dimetilamino benzoil)-N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(4-metil-benzoil)-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3,4-metilendioksi-benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(2-dietilamino -etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-tert-butil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-tert-butil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(2-diizopropilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(4-metil-benzoil)-N-(6,7-metilendioksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(6,7-metilendioksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(4-metil-benzoil)-N-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(4-metil-benzoil)-N-(6-fluoro-7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-metoksi-benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoil]-N-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-dimetilamino-4-metoksi-benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(4-kloro-benzoil)-N-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(2-dimetilamino-benzoil)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 1;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 2;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 1;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 2;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-metoksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 1;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-metoksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksamida izomer 2;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 1;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 2;
2-(3-dimetilamino-benzoil)-N-(7-metoksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 1;
2-(3-dimetilamino-benzoil)-N-(7-metoksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 2;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 1;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida izomer 2;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-trifluorometoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-(3-morfolin-4-il-benzoil)-N-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(2-dimetilamino-propoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(2-dimetilamino-1-metil-etoksi))-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(2-dimetilamino-2-metil-propoksi))-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
2-[3-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamida;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je to spoj 2-[3-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoil]-N-(7-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9, naznačen time što se primjenjuje u terapiji.
11. Postupak za tretiranje sisavaca, uključujući i čovjeka, za stanja koja rezultiraju sa povišenim cirkularnim nivoima apoB-100, naznačen time što obuhvaća unošenje efikasne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9 ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata.
12. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što se primjenjuje u proizvodnji lijeka koji se koristi za tretman stanja koja rezultiraju povišenim cirkularnim nivoima apoB-100.
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9 ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
14. Postupak za dobivanje spoja formule (I) kako je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća:
(a) reagiranje spoja formule (II) sa spojem formule (III)
[image]
gdje X je prikladna halid odlazeća grupa ili X je hidroksi grupa, ili
(b) sa reakcijom spoja formule (VI) i spoja formule (V)
[image]
pod standardnim uvjetima za sprezanja amina i kiseline.
15. Intermedijer predstavljen sa formulom (II)
[image]
naznačen time što:
R0 je vodik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili metilendioksi grupa, a n je cijeli broj od 1-4;
R1 je vodik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometoksi ili metilendioksi grupa, a p je cijeli broj od 1-4;
R3 je vodik ili C1-4alkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
16. Intermedijer predstavljen formulom (VI)
[image]
naznačen time što:
R0 je vodik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi ili metilendioksi grupa, a n je cijeli broj od 1-4;
R2 je jedna ili više grupa odabrana od vodika, halogena, C1-4alkila, C1-4alkoksi, metilendioksi grupe, NR4R5, -(C1-4alkilen)-NR6R7, N ili -O-(C1-4alkilen)-NR8R9, 4-morfolino,
ili
[image]
, a m je cijeli broj od 1-4;
R3 je vodik ili C1-4alkil;
R4-R10 su nezavisno vodik ili C1-4 alkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9708119.4A GB9708119D0 (en) | 1997-04-22 | 1997-04-22 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980216A2 true HRP980216A2 (en) | 1998-12-31 |
Family
ID=10811155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP980216 HRP980216A2 (en) | 1997-04-22 | 1998-04-21 | Therapeutic 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU7526598A (hr) |
| GB (1) | GB9708119D0 (hr) |
| HR (1) | HRP980216A2 (hr) |
| MA (1) | MA26483A1 (hr) |
| PE (1) | PE68299A1 (hr) |
| WO (1) | WO1998047877A1 (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2206703A1 (de) | 2008-12-30 | 2010-07-14 | Bayer CropScience AG | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwachstums |
| KR100962972B1 (ko) | 2002-07-26 | 2010-06-09 | 주식회사유한양행 | 1-페닐피페리딘-3-온 유도체 및 그의 제조방법 |
| US8124582B2 (en) * | 2002-12-06 | 2012-02-28 | Fibrogen, Inc. | Treatment of diabetes |
| OA13024A (en) | 2003-02-05 | 2006-11-10 | Bayer Cropscience Gmbh | Amino 1, 3, 5-triazines N-substituted with chiral bicyclic radicals, process for their preparation, compositions thereof and their use as herbicides and plant growth regulators. |
| WO2004096774A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-11-11 | Glaxo Group Limited | Acyl isoindoline derivatives and acyl isoquinoline derivatives as anti-viral agents |
| AU2018332887B2 (en) | 2017-09-13 | 2022-12-08 | Amgen Inc. | Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2146026A (en) * | 1983-09-07 | 1985-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Peptides and process for preparing the same |
| DK160991C (da) * | 1984-05-03 | 1991-11-11 | Glaxo Group Ltd | 5,14-dihydrobenzoe5,6aaisoindolooe2,1-baaisoquinolin-8,13-dionderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
| AU691201B2 (en) * | 1993-11-01 | 1998-05-14 | Japat Ltd. | Endothelin receptor antagonists |
| WO1996040640A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION |
| FR2748026B1 (fr) * | 1996-04-26 | 1998-06-05 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1997
- 1997-04-22 GB GBGB9708119.4A patent/GB9708119D0/en active Pending
-
1998
- 1998-04-20 PE PE00028998A patent/PE68299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-20 AU AU75265/98A patent/AU7526598A/en not_active Abandoned
- 1998-04-20 WO PCT/EP1998/002244 patent/WO1998047877A1/en active Application Filing
- 1998-04-21 MA MA25038A patent/MA26483A1/fr unknown
- 1998-04-21 HR HRP980216 patent/HRP980216A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998047877A1 (en) | 1998-10-29 |
| GB9708119D0 (en) | 1997-06-11 |
| MA26483A1 (fr) | 2004-12-20 |
| PE68299A1 (es) | 1999-07-22 |
| AU7526598A (en) | 1998-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3507494B2 (ja) | タキキニン拮抗薬 | |
| JP4842829B2 (ja) | 含窒素縮合複素環化合物 | |
| DE69432614T2 (de) | Alkohol und Aldehyde Derivate als Cathepsin L Inhibitore und als Inhibitore der Knochenresorption | |
| JP2002531444A (ja) | ベンズアミド誘導体およびａｐｏＢ‐１００分泌阻害剤としてのそれらの使用 | |
| EP0891354B1 (en) | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides as dopamine receptor subtype specific ligands | |
| IL229246A (en) | Partially saturated tricyclic compounds and preparation and use methods | |
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| JP2010522735A (ja) | 腫瘍成長阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリン | |
| CZ300754B6 (cs) | Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití | |
| EP1257537A1 (en) | Therapeutic morpholino-substituted compounds | |
| EP0595610A1 (en) | Benzo-fused lactams | |
| JPS63122675A (ja) | 抗潰瘍剤として活性な新規ベンズイミダゾール誘導体 | |
| SK26393A3 (en) | 1-[2-arylsulfonylamino)-1-oxoethyl]piperidine derivatives, method of their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| JPH06505979A (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| RU2472784C2 (ru) | Бициклосульфониловая кислота (bcsa) и ее применение в качестве терапевтических агентов | |
| FI120400B (fi) | Antineurodegeneratiivisesti vaikuttavat 10-aminoalifatyylidibents(b,f )oksepiinit | |
| JP2003535084A (ja) | ベンズアミド誘導体ならびにそのアポｂ−１００およびｍｔｐ阻害剤としての使用 | |
| HRP980216A2 (en) | Therapeutic 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| WO1992008708A1 (en) | Biologically active amines | |
| JP2007501267A (ja) | 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用 | |
| RU2102392C1 (ru) | Пиперидилметилзамещенные производные хромана и их соли с неорганическими кислотами | |
| US4902687A (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists | |
| Endo et al. | Synthesis of 7-substituted indolactam-V: An introduction of hydrophobic moieties on the indole ring | |
| EP0381235A2 (en) | Pyrrolidine compound and pharmaceutical use | |
| KR20010031839A (ko) | 한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 19990421 Year of fee payment: 2 |
|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |