HRP960029A2 - Improved synthesis of cyclopropylacetylene - Google Patents
Improved synthesis of cyclopropylacetylene Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960029A2 HRP960029A2 HR08/376,611A HRP960029A HRP960029A2 HR P960029 A2 HRP960029 A2 HR P960029A2 HR P960029 A HRP960029 A HR P960029A HR P960029 A2 HRP960029 A2 HR P960029A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- temperature
- reaction
- cyclopropylacetylene
- aprotic solvent
- approximately
- Prior art date
Links
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- UXFIKVWAAMKFQE-UHFFFAOYSA-N 5-chloropent-1-yne Chemical compound ClCCCC#C UXFIKVWAAMKFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DZHAYSANSDYBFE-UHFFFAOYSA-N sodium;diethylazanide Chemical compound [Na+].CC[N-]CC DZHAYSANSDYBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- -1 disintegrators Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEMUGFRERPPUHB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-5-chlorophenyl)-4-cyclopropyl-1,1,1-trifluorobut-3-yn-2-ol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)(C(F)(F)F)C#CC1CC1 KEMUGFRERPPUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical group [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N nitrosobenzene Chemical compound O=NC1=CC=CC=C1 NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHUVLRNBDLFMHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1,3-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)=C(CC)C=C1CCC1=NC2=CC=CC=C2O1 MHUVLRNBDLFMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- IZISMXMXCLUHGI-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 IZISMXMXCLUHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102220079670 rs759826252 Human genes 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- PAXWODJTHKJQDZ-VHSXEESVSA-N (1r,4s)-1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carbonyl chloride Chemical compound C1C[C@]2(C(Cl)=O)OC(=O)[C@@]1(C)C2(C)C PAXWODJTHKJQDZ-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- YBPWZWXKZDKBLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-3-fluoro-2,2-bis(fluoromethyl)propan-1-one Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(CF)(CF)CF YBPWZWXKZDKBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEYSGPZUULPJPQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-nitrosobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=O)C=C1 IEYSGPZUULPJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTFMZDNNPPEQNG-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 LTFMZDNNPPEQNG-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- YNHAITJEDVZJJW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-oxopropanamide Chemical compound O=CC(C)(C)C(N)=O YNHAITJEDVZJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBDJIPWZYOSDEF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 KBDJIPWZYOSDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridin-2-one Chemical class NC1=CC=CN=C1O VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPOBJNRMUDPATE-UHFFFAOYSA-N 5-chloropent-1-ene Chemical compound ClCCCC=C UPOBJNRMUDPATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDQPCCLRKPPNW-CWLBMTPASA-N 6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1-[(4s)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-3-carbonyl]-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1([C@]2(C)CCC(C1)C2(C)C)C(=O)N(C1=CC=C(Cl)C=C11)C(=O)OC1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 BTDQPCCLRKPPNW-CWLBMTPASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VKJCJOCGCPRHNX-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CNC1C(=O)C=CC=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1C(=O)C=CC=C1 VKJCJOCGCPRHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010069803 Injury associated with device Diseases 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N L-Ephedrine Natural products CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPNCOYLPVNYCMN-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethynylcyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#CC1CC1 YPNCOYLPVNYCMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/04—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
- C07C1/30—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms by splitting-off the elements of hydrogen halide from a single molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Stanje tehnike
Ovaj predmet je povezan sa Merck predmetom 187931A, koji se dijelom nastavlja na predmet Merck 18793 podnesen 7. kolovoza 1992., U.S.S.N. 07/926,607, i predmeta 19344.
Retrovirus, označen kao virus imunodeficijencije ljudi (HIV od eng. human immunodeficiency virus) je etiološki agens kompleksne bolesti koja obuhvaća progresivnu destrukciju imunosnog sustava (sindrom stečene imunodeficijencije; AIDS) i degeneraciju središnjeg i perifernog živčanog sustava. Ovaj virus je ranije bio poznat kao LAV, HTLV-III, ili ARV. Uobičajena osobina replikacije retrovirusa je reverzna transkripcija RNK genoma virusno kodiranom reverznom transkriptazom kako bi nastale DNK kopije HIV sekvenci, korak potreban u replikaciji virusa. Zna se da su neki spojevi inhibitori reverzne transkriptaze i da su učinkovita sredstva u liječenju AIDS-a i sličnih bolesti, npr., azidotimidin ili AZT.
Sekvencioniranje nukleotida HIV-a pokazuje prisutnost pol gena u jednom otvorenom okviru čitanja /Ratner L i sur., Nature, 313,277 (1985)/. Homologija aminokiselinske sekvencije pruža dokaz da pol sekvencija kodira reverznu transkriptazu, endonukleazu i HIV proteazu /Toh H i sur., EMBO J., 4, 1267 (1985); Power MD i sur., Science, 231, 1567 (1986); Pearl LH i sur., Nature. 329. 351 (1987)/.
Prijavitelji prikazuju znatno poboljšanu sintezu inhibitora reverzne transkriptaze HIV, ove strukture
[image]
nazvanog (-) 6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on u kasnijem tekstu "Spoj A". Ovaj spoj je jako djelotvoran, čak i protiv reverzne transkriptaze HIV otporne na druge antivirusne spojeve za AIDS.
Prijavitelji su razvili znatno poboljšanu sintezu ciklopropilacetilena, međuspoja Spoja A. U prijašnjim se metodama koristio dvostupanjski postupak uz korištenje korozivnih reagensa, s niskim ukupnim prinosom. Vidjeti, na primjer Militzer HC i sur., Synthesis, 998 (1993); Schoberth, W. i sur., 703 (1972) /PCI5 i baza/; Sherrod W i sur, J.Am.Chem.Soc, 93:8, 1925-1940 (April 1971) f\2 na hidrazonu/; Mikhailov i Bronovitskaya, Zh.Obshch. Khim., Vol.XXll, 195-201 (1952) /dibromid/. Nasuprot tome, ovaj postupak je kraći od prethodnih, ne koristi korozivne reagense i daje ukupan prinos jednak ili bolji od ranijih postupaka. Ovaj postupak obuhvaća ciklizaciju 5-halogen-l-pentina u jakoj bazi.
Prijavitelji su otkrili da je za uspješan ishod ove reakcije potrebno dobivanje nestabilnog dianiona koji se ciklizira u ciklopropil acetilen. Ni jedna metoda te vrste ne stvara dianion. Naprotiv, struka ukazuje da bi mogle nastati razne sporedne reakcije, uključno zamjenu klora bazom ili deprotoniziranim acetilenom, ili zamjenu klora halogenim metalom.
Kratki opis izuma
Prikazana je poboljšana sinteza ciklopropilacetilena, intermedijera Spoja A. Ova sinteza obuhvaća ciklizaciju 5-halogen-1-pentina u jakoj bazi. Spoj A je koristan u inhibiciji reverzne transkriptaze HIV (i njenih rezistentnih vrsta), prevenciji infekcije HIV-om, tretiranju infekcije HlV-om i u tretiranju AIDS-a i/ili ARC, bilo kao spoja, farmakološki prihvatljive soli (kada je to pogodno), sastojka farmakološkog pripravka, bilo u kombinaciji ili ne s drugim protuvirusnim, protuinfektivnim, imunomodulacijskim sredstvima, antibioticima ili cjepivima. Također su prikazani postupci za liječenje AIDS-a, metode prevencije infekcije HIV-om i metode liječenja infekcije HIV-om.
Detaljni opis i prvenstveni načini realizacije izuma
Postupak iz ovog izuma je usmjeren na dobivanje ciklopropilacetilena, reagensa korisnog za dodavanje ciklo propilacetilenske grupe različitim protuvirusnim sredstvima i drugim sastojcima od interesa za medicinu, osobito inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a. U ovom izumu, postupakza dobivanje ciklopropilacetilena obuhvaća ove stupnjeve:
(a) miješanje najmanje oko 1,0 ekvivalenta jake baze u aprotonskom otapalu sjednim ekvivalentom 5-halogen-1-pentina u aprotonskom otapalu na temperaturi između približno -20°C i približno 150°C;
(b) dopuštanja da temperatura reakcijske smjese naraste do podrućja između približno 0 i 150°C i održavanja temperature unutar ovog raspona najmanje oko 15 minuta, ili dok ciklizacija u biti nije završena;
(c) zaustavljanja reakcije s bilo kojim izvorom protona.
U jednom načinu realizacije ovog izuma, postupak za dobivanje ciklopropilacetilena obuhvaća stupnjeve
(a) miješanja najmanje oko 1,0 ekvivalenta jake baze u aprotonskom otapalu sjednim ekvivalentom 5-halogen-l-pentina u aprotonskom otapalu na temperaturi između približno -20 i 150°C;
(b) dopuštanja da temperatura reakcijske smjese naraste do područja između približno 0 i 150°C i održavanja temperature unutar tog raspona najmanje oko 15 minuta ili dok ciklizacija u biti nije završena;
(c) hlađenja reakcijske smjese do temperature između -30 i 50°C;
(d) zaustavljanja reakcije s bilo kojim izvorom protona.
U slijedećem načinu realizacije ovog izuma, dodat je finalni stupanj pročišćavanja željenog proizvoda, ciklopropilacetilena.
Prvenstveni način realizacije ovog izuma je postupak za dobivanje ciklopropilacetilena, koji obuhvaća stupnjeve
(a) miješanja između približno 2,0 i 2,5 ekvivalenta n-butillitija u cikloheksanu s jednim ekvivalentom 5-klor-l-pentina u cikloheksanu na oko 0°C;
(b) zagrijavanja reakcijske smjese do oko 75°C i održavanja reakcije na toj temperaturi najmanje 5 sati, ili sve dok ciklizacija u biti nije završena;
(c) hlađenje reakcijske smjese do oko 0°C; i
(d) zaustavljanja reakcije sa zasićenim NH4CI; i kao opcija
(e) pročišćavanja željenog proizvoda ciklopropilacetilena.
Postupak iz ovog izuma je postupak koji se izvodi u jednoj posudi, koji počinje s miješanjem jednog ekvivalenta S-halogen-1-pentina u aprotonskom otapalu s najmanje oko 1,0 ekvivalenta jake baze u aprotonskom otapalu na temperaturi između -20 i 150°C. Prvenstveni raspon ekvivalenta jake baze je između približno 2,0 i 2,5 ekvivalenta.
Prvenstveni polazni materijal je 5-klor-1-pentin. Prvenstvena temperatura za ovo miješanje nalazi se u rasponu od oko -20 do 25°C, najbolje oko 0°C. Prije miješanja, aprotonsko otapalo za 5-halogen-1-pentin može ili ne mora biti isto kao aprotonsko otapalo za jaku bazu.
Jaka baza je odabrana iz skupine koju čine n-butil litij, natrij amid, natrij dietil amid, natrij hidrid, kalij hidrid, natrij bis(trimetil-silil)amida, kalij bis(trimetil-silil)amida, LDA, sek-butil litija, terc-butil litija i litij tetrametil piperidida. Prvenstvena jaka baza je n-butil litij.
Aprotonsko otapaloje izabrano između THF, 1,4-dioksana, MTBE, dietoksimetana, dimetoksietana, cikloheksana, heksana i heksana s tetrametilen diaminom. Prvenstveno aprotonsko otapaloje cikloheksan.
Miješanje jake baze s 5-halogen-l-pentinom je egzotermna reakcija koja dovodi do ciklizacije. Ciklizacija se događa spontano. Pogodno je da se reakcija dovoljno zagrije da bi se ubrzala ciklizacija. Prvenstveno se temperatura za ciklizaciju nalazi u rasponu između približno 50 i 80°C, najbolje oko 75 °C. Što je viša temperatura, potrebno je kraće vrijeme da se u biti okonča ciklizacija. Podrazumjeva se da varijacije u temperaturi i vremenu inkubacije lako mogu odrediti vješti stručnjaci.
Kada je ciklizacija u biti okončana, ili barem dovoljno završena, reakcijska se smjesa može opcijski ohladiti do temperature između otprilike -30 i 50 °C, prvenstveno do temperature od oko 0°C. Nakon toga dodaje se izvor protona da bi se zaustavila reakcija. U ovom izumu, izvor protona je izabran između zasićenog NH4CI, HCI i H2SO4. Prvenstveni izvor protona je NH4CI.
Konačno, stupanj pročišćavanja za izolaciju ciklopropilacetilena može se umetnuti na ovome mjestu.
Reakcije korištene da bi se adiralo ciklopropilacetilenske grupe na jezgre drugih molekula uključuju opće poznatu kemiju i pripadaju u vještinu struke. Za adiciju ciklopropilacetilenskih grupa na aromatske supstituente, upotrebljava se vezivanje katalizirano paladijem. Za adiranje ciklopropilacetilenskih grupa na alkilne supstituente koristi se reakcija premještanja (displacement reaction).
Sastojci iz ovog izuma imaju asimetrična središta i mogu se javljati, osim kadaje to posebno naznačeno kao racemati, racemske smjese, ili kao pojedini diastereomeri, ili enantiomeri, uključeni su sa svim izomernim oblicima u ovaj izum. Termin (+/-) namjenjen je da opiše (+) optičke izomere, (-) optičke izomere ili njihove smjese.
Kada se bilo koja varijabla (npr. aprotonsko otapalo) javlja više od jednom u bilo kojem stupnju, njena definicija u svakom je pojavljivanju nezavisna od definicije u svakom drugom pojavljivanju. Također, kombinacije su substituenata i/ili varijabli dopuštene samo ako takve kombinacije daju stabilne spojeve.
Upotrijebljen ovdje, osim kada to nije posebno naznačeno, termin "alkil" obuhvaća i razgranate i ravnolančane zasićene alifatske ugljikovodične grupe s određenim brojem ugljikovih atoma. "Halogen" ili "halo" upotrijebljen ovdje, označava floro, kloro, bromo i jodo.
U ovom se izumu ciklopropilacetilen dobiva prema slijedećoj shemi.
[image]
Ukupni je prinos iznad 65%. Za usporedbu, prijašnja je metoda korištenjem korozivnih reagensa davala oko 42% prinosa a počinje ovako:
[image]
kao štoje opisano i u L.E. Hudson i sur.. J.Am.Chem.Soc, 94, 1158 (1972) i W. Schoberth i sur., Synthesis, 703 (1972).
Sastojak A se može sintetizirati slijedećom metodom
[image]
[image]
Spoj A je koristan za dobivanje i izvođenje analiza pretraživanja za protuvirusne spojeve. Na primjer, Spoj A je koristan za izolaciju mutanti enzima, koji su izuzetna sredstva za pretraživanje za još jačim protuvirusnim spojevima. Osim toga, Spoj A je koristan u utvrđivanju ili određivanju mjesta vezivanja drugih protuvirusnih spojeva za reverznu transkriptazu HIV, npr., kompetitivnom inhibicijom.
Prema tome Spoj Aje komercijalni proizvod koji se prodaje u ove svrhe.
Spoj A je koristan u inhibiciji reverzne transkriptaze HIV, prevenciji ili iiječenju infekcije virusom imunodeficijencije ljudi (HIV) i liječenju konsekutivnih patoloških stanja kao štoje AIDS. Liječenje AIDS-a ili prevencija ili prevencija odnosno liječenje infekcije HIV-om definira se ali ne i ograničava kao liječenje Široke palete stanja HIV infekcije: AIDS, ARC (od eng. AIDS related complex), simptomatski i asimptomatski i stvarna ili potencijalna izloženost infekciji HIV-om. Na primjer spoj iz ovog izuma je koristan za liječenje infekcije HIV-om nakon sumnje na prethodnu izloženost HIV-u pri npr., transfuziji krvi, razmjeni tjelesnih tekućina, ugrizima, slučajnim ubodima iglom, ili izloženosti holesnikovoj krvi tijekom operacijskog zahvata.
Posebna prednost Spoja A je njegova jaka inhibicija reverzne transkriptaze HIV-a otporne na druga protuvirusna sredstva poput L-697,661, što je 3-(/)4,7-diklor-1,3-benzoksazol-2-il)-metil/-amino-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on ; ili L-696,229, što je 3-/2-(1,3-benzoksazol-2-il)etil/-5-etil-6-metil-piridin-2(1H)-on; ili AZT.
Za ove se svrhe Spoj A može davati peroralno, parenteralno (uključno supkutane injekcije, intravenske, intrasternalne injekcijske ili infuzijske tehnike), inhalacijskim raspršivačem, ili rektalno u pripravcima doznih jedinica koji sadrže uobičajene netoksične farmakološki prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume .
Tako, u skladu s ovim izumom se nadalje osigurava postupak liječenja i farmakološka smjesa za liječenje infekcije HIV-om i AIDS-a. Liječenje uključuje davanje bolesniku, koji treba takvu terapiju, farmakološke smjese koju čine farmakološki nosač i terapijski učinkovita količina spoja iz ovog izuma.
Ove farmakološke smjese mogu biti u obliku suspenzija ili tableta koje se primjenjuju peroralno; nazalnih raspršivača, sterilnih pripravaka koji se mogu injicirati, kao što su vodene ili uljne suspenzije koje se mogu injicirati ili supozitorija.
Kada se daju u obliku peroralnih suspenzija, ove se smjese pripremaju u skladu s tehnikama dobro poznatim u tehnici izrade farmakoloških pripravaka i mogu sadržavati kristalnu celulozu koja daje masu, alginsku kiselinu ili natrijev alginat kao suspenzijsko sredstvo, metil celulozu kao sredstvo za povećanje viskoziteta i sredstva za zaslađivanje i davanje ukusa poznata u struci. Kao tablete koje odmah oslobađaju aktivni spoj, ove smjese mogu sadržavati mikrokristalnu celulozu, dikalcijevfosfat, škrob, magnezijev stearat i laktozu i/ili druge ekscipijente, veziva, punioce, dezintegratore, razrjeđivače i maziva poznate u struci.
Kada se primjenjuju nazalnim raspršivačima ili inhalacijom, ove se smjese pripremaju u skladu s tehnikama dobro poznatim u tehnici izrade farmakoloških pripravaka i mogu se prirediti kao otopine u fiziološkoj otopini, uz uporabu benzil alkohola ili drugih prikladnih konzervansa, sredstvima koja potiću apsorpciju da bi se povećala biološka raspoloživost, florougljicima ili drugim sredstvima za otapanje ili raspršivanje poznatim struci.
Injekcijske otopine ili suspenzije se mogu pripremiti u skladu s poznatim načinom izrade, uporabom pogodnih netotrovnih. parenteralno prihvatljivih razrjeđivača ili otapala, poput manitola, 1,3-butandiola, vode, ringerove otopine ili izotonične otopine natrijevog ktorida, ili pogodnih sredstava za ovlaživanje ili suspendiranje, poput sterilnih blagih nehlapivih ulja, uključno sintetske mono i digliceride i masne kiseline uključno oleinsku kiselinu.
Kada se primjenjuju rektalno u obliku supozitorija, ove se smjese mogu pripremiti miješanjem lijeka s pogodnim neiritirajućim ekscipijentom, kao što je kakao maslac, sintestski glicerid esteri ili polietilen glikoli, koji su kruti na sobnoj temperaturi ali prelaze u tekuće stanje i/ili se otapaju u rektumu oslobađajući lijek. Spoj A se može davati peroralno ljudima u rasponu doza od 1 do 100 mg/kg tjelesne težine u podjeljenim dozama.
Prvi preferirani raspon dozeje 0,1-10 mg/kg tjelesne težine peroralno u podjeljenim dozama. Drugi preferirani raspon doze je 0,1-20 mg/kg tjelesne težine u podjeljenim dozama peroralno Za kombiniranu terapiju s nukleozidnim analozima preferirani raspon doze iznosi 0,1-20 mg/kg tjelesne težine za spojeve iz ovog izuma dane peroralno u podjeljenim dozama i 50 mg do 5 g/kg tjelesne težine za analoge nukleozida dane peroralno u podjeljenim dozama. Podrazumijeva se, međutim, da se posebna razina doze i učestalost davanja za svakog pojedinog bolesnika mogu razlikovati i ovise o različitim čimbenicima ukjučujući aktivnost pojedinog primjenjenog spoja, dobi, tjelesnoj težini, općem stanju, spolu, prehrani, načinu i vremenu primjene, brzini izlučivanja, kombinaciji lijekova, težini pojedinog stanja i domaćina koji se lijeći.
Primjer 1
Dobivanje ciklopropilacetilena
[image]
[image]
Otopini 5-klor-1-pentina u cikloheksanu (80 ml) na 0°C u dušiku N2 dodan je n-butillitij u cikloheksanu (2,0 M, 122 ml). Smjesa je grijana do 75°C kroz 5 sati.
Dodavanje n-butiliitija u alkin je egzotermno, temperatura je održavana ispod +5°C tijekom ovih dodavanja korištenjem kupelji s ledenom vodom.
Napredak stupnja ciklizacije je praćen HPLC-om. Reakcijaje smatrana okončanom kada je rezultat analize bio >90%. Uvjeti HPLC-a: Stupac fenila, CH3CN, voda, fosfatna kiselina; 50:50:0,1 izokratsko ispiranje tijekom 20 minuta. protok=1,0 ml/min, UV detekcija na 195 nm, polazni materijal tR=7,5 min, ciklopropilacetilen tR=6,0 min. Produkt je imao faktor odgovora veći 20 puta od polaznog materijala.
Kada je završio stupanj ciklizacije, reakciju se ohladilo na 0°C i zaustavilo pomoću zasićenog NH4CI.
Analiza organske faze pomoću HPLC je pokazala 5,5 g ciklopropilacetilena (85% prinos).
Produkt je pročišćen frakcijskom destilacijom kroz 6" x 0,5" kolonu punjenu staklenim kuglicama promjera 4 mm. Prikupljana je frakcija točke vrelišta između 45-75°C.
Toje dalo 4,2 g (65%) ciklopropilacetilena kao bezbojnog ulja.
Primjer 2
Dobivanje 4-klorofenil-pivalamida
[image]
[image]
Otopini 4-kloroanilina (76 g) u toluenu (600 ml) dodan je zasićen Na2CO3 (95 ml). Šarža je ohlađena na 10°C te je dodavan kap po kap pivaloil klorid (74 ml) tijekom 45 minuta. Šarža se miješala na 5-10°C 60 minuta dok je napredak reakcije praćen HPLC-om.
Dodatak pivaloil klorida anilinu je bio egzoterman. HPLC uvjeti: C-8 stupac, CH3CN, voda, fosfatna kiselina; gradijent ispiranja od 40:60:0,1 do 80:20:0,1 tijekom 20 minuta, protok=1,0 ml/min. UV detekcija na 245 nm, polazni materijai tR=7,2 min, pivalamid tR=12,6 min.
Produkt je izoliran filtracijom i ispran s D.I. vodom (3 x 75 ml) i osušen na zraku pod sukcijom tijekom 10 minuta. Produkt je osušen u vakumskom sušilu na 40°C propuhavanjem N2 tijekom 16 sati pri čemu je dobiveno 108,5 g proizvoda u obliku finih bijelih iglica (86%).
Primjer 3
Dobivanje 4-kloro-keto-anilina
[image]
[image]
U trogrlom balonu od 500 ml, otopljen je pivalamid (10 g) u suhom THF (75 ml) te je smjesa ohlađena na 0°C. U ovu je otopinu dodan n-BuLi/heksan (2,5M, 38 ml) ukapavanjem, dokje dopušteno da unutarnja temperatura naraste do +15°C. Šarža je ostavljena da stoji na 0°C tijekom 2 sata.
Dodavanje prvog ekvivalenta n-BuLi u pivalamid je bilo vrlo egzotermno. Egzotermnost se kontrolira brzinom dodavanja.
U dobivenu svijetložutu suspenziju dodan je čisti etil trifluoroacetat (6,7 ml), dok se dozvolilo da unutarnja temperatura naraste do +10°C. Napredak reakcije se prati pomoću HPLC.
HPLC uvjeti: C-8 stupac, CH3CN, voda, fosforna kiselina; gradijent ispiranja od 40:60:0,1 do 80:20:0,1 tijekom 20 minuta, protok=1,0 ml/min, UV detekcija kod 245 nm, polazni pivalamid tR=12,6 min, ketopivalamid tR=11,6 min. Tipičnoje bilo 85A% produkta i 10-15A% neizreagiranog pivalamida.
Reakcija je zaustavljena dodavanjem 6N Hcl (10 ml) i D.I. vode (20 ml).
HPLC analiza je na ovom stupnju pokazala 13,1 g (90%) produkta.
Otopina je koncentrirana do ca. 50 ml u vakumu i isprana s etanolom (50 ml) kako bi se uklonio heksan i THF. U šaržu je dodano 6N HCI (40 ml) i smjesa je grijana do refluksa (80°C) tijekom 1 sata.
HPLC analiza pokazuje 85-95A% ketoanilina, 10A% neizreagiranog pivalamida. Tako acilirani materijal hidrolizira dok neizreagirani pivalamid ostaje nepromijenjen. Analiza prinosa na ovom stupnju je iznosila 7,78 g (74%).
Šarža je koncentrirana do ca. 50 ml in vacuo za koje vrijeme je nastao precipitat (vjerojatno Hcl sol produkta). Destilacija je prekinuta i šarža ohlađena na 0°C. Nakon 1 sata stajanja, šarža je filtrirana i isprana heksanom (3 x 30 ml). Heksan ispire neizreagirani pivalamid iz produkta. Krutina se provjerava HPLC-om da bi se uvjerilo kako je on sada potpuno uklonjen. Filtrat i ispirci tipično sadrže 1,2-1,5 g produkta (8-12%). Glavnina izgubljenog produkta je bila u vodenom filtratu.
Sol je osušena u vakumskom sušilu na 40°C tijekom 16 sati da bi se dobilo 10,4 g krutine koja je bila maseno čistoće 71,4% (70% prinos). Sol je suspendirana u D.I. vodi (260 ml) i neutralizirana do pH od ca. 6-7 s 2N NaOH (15 ml).
Bilo je kritično da se pH ne dovede iznad 9 radi razgradnje produkta.
Rezultirajuća svijetložuta krutina je izolirana filtracijom i isprana s D.I. vodom (2 x 25 ml). Produkt je osušen u vakumskom sušilu na 40°C tijekom 16 sati da bi se dobilo 6 g anilina koji je bio 96,6% masene čistoće (prinos 54%).
Produkt je dalje pročišćen rekristalizacijom iz heksana.
Primjer 4
Dobivanje N-4-metoksibenzil-keto-anilina
[image]
[image]
U balon od 250 ml se šaržira keto-anilin (15,5 g) aktivirana 4Å molekularna sita (50 g) i toluol (75 ml). Smjesa se miješa na 23°C pod N2 tijekom 24 sata. Analiza pomoću HPLC pokazala je smjesu od ca. 1:1 produkta i polaznog materijala.
HPLC uvijeti: C8 stupac, CH3CN, voda, fosfatna kiselina; izokratsko ispiranje na 65:35:0,1 tijekom 20 minuta, protok=1,0 ml/min, UV detekcija na 260 nm, toluen tp=5,7 min, polazni keto-anilin tR=6,5 min, produkt tR=15,0 min. Tipično je nađeno 25A% toluena. Reakcija je šaržirana svježim molekularnim sitom (40 g) i miješana dodatna 3 dana na 23 °C. Reakcija je smatrana potpunom kadje ostalo manje od 2A% polaznog materijala.
Smjesa je filtrirana kroz celit i isprana acetonom (7 x 75 ml) dok glavnina žute boje nije bila isprana iz celita. Filtrat je koncentriran da bi se dobilo 27 g žutonarančastog ulja koje se skrutilo stajanjem. Krutina je pročišćena otapanjem u toplim heksanima (100 ml). Šarža je filtrirana i isprana hladnim heksanima (2x10 ml). Šarža je osušena na zraku sukcijom kroz 10 minuta, potom isušena u vakumskom sušilu na 40 °C tijekom 2 sata. Time se dobilo 20,5 g (86%) svjetložutog praha.
Primjer 5
Dobivanje amino alkohola
[image]
[image]
Pirolidinil efedrin (264 mg) je otopljen u THF (2 ml) te je smjesa ohlađena do -5°C . U smjesu je na - 5°C pod N2 dodan ukapavanjem čisti ciklopropilacetilen (0,11 ml) i sek-butil litij (2,0 ml). Smjesa je ostavljena da stoji na - 5°C tijekom 30 minuta, a zatim je ohlađena do - 45 °C.
Dodavanje sek-butil litija je izazvalo egzotermnu reakciju koja je održavana na između -5 °C do 0 °C brzinom dodavanja.
Keton (175 mg) je otopljen u THF (1,0 ml) pod N2 i dodan anionskoj smjesi tijekom 2-3 minute uz dopuštanje unutarnjoj temperaturi da se digne do - 40 °C tijekom dodavanja. Nastala svjetlonarančasta otopina ostavljena je da stoji tijekom 60 minuta na - 40 °C te je reakcija zaustavljena dodatkom 1M limunske kiseline (3 ml) i etil acetata (3 ml). Reakcijska smijesa je zagrijana do sobne temperature te su slojevi odvojeni. Donji vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom (3 ml). Udruženi organski slojevi su oprani s 1 M limunskom kiselinom (2x3 ml). Reakcijska je smjesa analizirana HPLC-om poradi utvrđivanja postotka konverzije i proizvoda EE.
Uvjeti HPLC: C-8 kolona, CH3CN:voda:fosforna kiselina, izokratsko ispiranje 65:35:0,1 tijekom 20 minuta, protok=1,0 ml/min, UV očitavanje na 252 nm, polazni materijal tR=12,8 min, produkt tR=10,3 min.
Uvjeti kiralne HPLC: amilozni stupac stacionarne faze, heksamzopropanol 85:15 izokratsko ispiranje, protok=1,0 ml/min, UV očitavanje na 252 nm, polazni materijal tR=4,9 min, glavni enantiomer tR=5,5 min, manje zastupljeni enantiomer tR=25,0 min.
Višak enantiomera je bio 98% i konverzija reakcije 93%(6A% polaznog materijala). Prinos analize je iznosio 92%.
Primjer 6
Dobivanje benzoksazinona
[image]
[image]
Amino-alkohol je otopljen u THF (15 ml) i ohlađen do -10°C pod N2. U smjesu je dodan trietilamin (5,4 ml) i fosgen u toluolu (4,6 ml). Dodavanje fosgena je prouzročilo egzotermnu reakciju, kojaje održavana na ispod 20°C brzinom dodavanja. Napredovanje tijeka reakcijeje praćeno HPLCom i reakcijaje tipično, bila okončana unutar 15 minuta.
Uvjeti HPLC: C-8 stupac, CH3CN:voda:fosforna kiselina, gradijent ispiranja od 50:50:0,1 do 90:10:0,1 tijekom 20 minuta, protok=1,5 ml/min, UVočitavanje na 252 nm, polazni materijal tR=14,6 min, produkt tR= 16 min.
Reakcija je ohlađena do 0°C i zaustavljena s ledeno hladnom vodom (15 ml) i etil acetatom (20 ml). Zasićena otopina soli je upotrijebljena da bi se razbilo emulzije. Organski je sloj uklonjen a vodeni ekstrahiran s etil acetatom(15 ml). Sjedinjene organske otopine su isprane s 1M limunskom kiselinom (40 ml) i zasićenom otopinom soli (25 ml).
Organska otopina je osušena (Na2SO4) i koncentrirana in vacuo kako bi se dobilo 3,8 g smeđeg ulja.
Ovaj je produkt kristaliziran iz 5:1 heksan:etil acetat (25 ml), ohlađen do 0°C, ostavljen da stoji tijekom 1 sat i filtriran.
Kolačje opran hladnim 5:1 heksan:etil acetatom (2x5 ml). Kolač je osušen na zraku sukcijom da bi se dobilo 2,9 g (85%) svijetlonarančaste krutine.
Primjer 7
Dobivanje spoja A
[image]
[image]
p-metoksibenzilom zaštićen spoj A otopljen je u CH3CN (15 ml). Ovoj otopini je dodana otopina cerij amonij nitrata (4,4 g) u vodi (5 ml). Reakcijaje tipično okončala nakon 2 sata na 23 °C što je bilo određeno HPLCom.
Uvjeti HPLC: C-8 stupac, CH3CN:voda:fosforna kiselina, gradijent ispiranja od 50:50:0,1 do 90:10:0,1 tijekom 20 minuta, protok=1,5 ml/min, UV očitavanje na 252 nm, polazni materijal tR==16,0 min, produkt tR=9,0 min.
Reakcijska smjesa je razrijeđena s D.I. vodom (5 ml) i koncentrirana do ca. 1/2 volumena. Produkt je izoliran iz dobivenog vodenog sloja, s etil acetatom (2 x 15 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani s D.I. vodom (2 x 10 ml) i zasićenom otopinom soti (10 ml). Organski ekstrakt su koncentrirani in vacuo da bi se dobila žuta guma.
Proizvod je izoliran kromatografijom na silika gelu.
Primjer 8
N-(4-klorofenil)-2,2-dimetilpropanamid
U trogrli balon od 5 L s vertikalnom mješalicom, dodan je 4-kloroanilin (127,57 g, 1 mol), 1200 ml CHCl3 i 1200 ml zasićene vodene otopine Na2CO3. Na balon je spojen lijevak za dodavanje i napunjen s 2,2-dimetilpropanoil kloridom (129 ml, 1,05 mol). U smjesu koja je snažno miješana dodavan je ukapavanjem kiselinski klorid tijekom 1 sata. Dobivena je smjesa miješana na sobnoj temperaturi još 23 sata. Nešto proizvoda se izdvojilo iz smjese u obliku bijelih kristala. Ovi kristali su sakupljeni filtracijom. Filtrat je prebačen u lijevak za odvajanje te su odvojeni slojevi. Kloroformski sloj je opran s vodom i slanom otopinom. Sušenje (MgSO4), filtracija i uklanjanje otapala u vakumu dali su dodatno proizvoda. Dvije porcije produkta su sjedinjene i rekristalizirane iz vrelog EtOAc-heksana da bi se dobilo 185,6 g N-(4-klorofenil)-2.2-dimetilpropanamida u obliku bijele kristalične krutine.
Primjer 9
(-)6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on
(Spoj A) i (+) 6-kIoro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-1,3-benzoksazin-2-on
Stupanj A 2-(2-amino-5-klorofenil)-4-ciklopropil-1,1,1-trifluoro-3-butin-2-ol
Otopina brommagnezij ciklopropilacetilida dobiven je od 23 g ciklopropilacetilena (0,384 mol) u 250 ml THF, dodavanjem ukapavanjem 116 ml 3,OM otopine etilmagnezij bromida u eteru (0,384 mol) tijekom 1 sata. Ova je otopina održavana na 0°C tijekom jednog sata, a potom na 40 °C tijekom 3 sata. U ovu otopinu, ponovo ohlađenu na 0°C dodana je kao krutina, 1-(2-amino-5-klorofenil)-2,2,2-trifluorometiletanon (0.0696 mol) u odmjercima tijekom 5 minuta. Reakcija je ostavljena da se miješa na 0°C tijekom 1,5 sat. Reakcija je zaustavljena na 0°C ukapavanjem 700 ml zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Smjesa je ekstrahirana s 2 x 400 ml porcijama etil acetata, sjedinjene organske faze su oprane sa slanom otopinom i suše iznad MgSO4. Uklanjanjem sredstva za sušenje i otapanje ostala je žuta krutina. Ovaj materijal se rekristalizira iz kipućih heksana (100 ml konačni volumen) te je dobiveno 14,67 g 2-(2-amino-5-klorofenil)-4-ciklopropil-1,1,1-trifluoro-3-butin-2-ol. Drugi dio prinosa (2,1 g) dobiven je koncentriranjem matičih lužina. t.t: 153-154 °C. 1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (m, 2H), 0,90 (m. 2H),1,38 (m, 1H), 4,50 (br s, 3H), 6,69 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 2.5, 8,5 Hz, 1H), 7,55 (d,J=2,5 Hz, 1H).
Stupanj B: (+)6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1 -
benzoksazin-2-on
Otopina 2-(2-amino-5-klorofenil)-4-ciklopropil-1,1,1-trifluoro-3-butin-2-ol (15,00 g, 0,0518 mol) i 41,98 g (0,259 mol) 1.1'-karbonildiimidazola,u 250 ml suhog THF miješanaje u argonu na 55 °C tijekom 24 sata. Otapaloje uklonjeno na rotacijskom evaporatoru i ostatak je raspodijeljen između 500 ml etil acetata i 400 ml vode. Slojevi su potom odvojeni i vodena je faza ponovo ekstrahirana s etil acetatom. Sjedinjeni etil acetatni ekstrakti su oprani s 2 x 200 ml 2% vodene otopine Hcl, zasićenom otopinom NaHCO3, i zasićenom slanom otopinom. Sušenjem iznad MgSO4, filtracijom i uklanjanjem otapala in vacuo je dobiveno 12,97 g anaiitički čistog (+) 6-kloro-4-ciklo-propiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona u obliku bijelih kristala. t.t: 178-180 °C. 1H-NMR (CDC^):
0,85(m, 2H). 0.94 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 6,81 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J=2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,49 (dJ=2,5 Hz, 1H), 8,87 (br s, 1H).
Stupanj C 6-kloro-1-(1S)-kamfanoil-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-
dihidro-2H-3.1 -benzoksazin-2-on
Otopini koja sadrži (+)6-kloro-4-ciklopropil-etinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on (12,97 g, 0,041 mol), 4-dimetilaminopiridin (1,02 g, 0,0083 mol), i (-) klorid kamfanske kiseline (14,22 g, 0,06556 mol) u 350 ml suhog diklorometana miješanoj u argonu u ledenoj kupelji, dodan je trietil-amin (22,84 ml, 0,164 mol). Kupelj za hlađenje je uklonjena i dopušteno je da reakcija teče na sobnoj temperaturi. Nakon 75 min procijenjeno je da je reakcija okončana pomoću tankoslojne kromatografije (SiO2, 4% EtOAc u CHCl3) a otopina je razrijeđena s 500 ml CHCl3 a zatim oprana s 10% limunskom kiselinom (2x), vodom (1x) i slanom otopinom (1x). Sušenjem (MgSO4), filtracijom i uklanjanjem otapala u vakumu, ostala je bezbojna pjena. Ovaj je materijal trituriran s 200 mL kipućeg heksana. Pri hlađenju na sobnu temperaturu precipitirao se željeni diastereoizomerni kamfanat imid. Čvrsta supstancija je prikupljena na frit, isprana s malo hladnih heksana i osušena u vakumu pri čemu se dobilo 7,79 g 6-kloro-1-(1S)-kamfanoil-4-cikIopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona u obliku bijelih kristala. tt:164-165°C. HPLC čistoća: 99,2% @ 254 nm. 1H-NMR(CDCl3): δ 0.77 (s, 3H). 0.86-0,96(m, 4H) 1,08(s,3H), 1,19(s,3H). 1,44(m, 1H), 1,95(m, 1H),2,51 (m, 2H), 7.42 (dd,J=2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H).
Stupanj D: (-) 6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1 -
benzoksazin-2-on (sastojak A)
6-kloro-1-(1S)-kamfanoil-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometiM ,2-dihidro-4(H)-3,1-benzoksazin-2-on (7,50 g, 0,01512 mol)je otopljen u 150 ml n-butanola na 60°C u atmosferi argona. Toj je otopini dodano 10 ml 1N Hcl. Ova je otopina ostavljena na 60 °C tijekom 72 sata. Smjesa je neutralizirana s vodenom otopinom NaHCO3 i n-butanol je uklonjen in vacuo. Ostatak je otopljen u 150 ml THFa i tretiran s 50 ml 2N LiOH tijekom 3 h na sobnoj temperaturi. Ova smjesa je razrijeđena s etil acetatom i isprana s dvije porcije vode i jednom slane otopine. Sušenjem (MgSO4), filtracijom i uklanjanjem otapala in vacuo dobivena je bijela krutina. Taj je materijal rekristaliziran iz vrućeg heksana čime se dobilo 3,43 g (-) 6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona u obliku bijelih kristala. t.t:131-132°C; [α]D20=84,7°C (CHCl3, c=0.005 g/ml); 1H-NMR (CDCl3): 5 0,85 (m,2H). 0.94 (m,2H), 1,40 (m,1H); 6,81 (d, J=8,5 Hz. 1H), 7,37 (dd,J= 2.5, 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,87 (br s, 1H).
Stupanj E (+) 6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-
benzoksazin-2-on
Matične lužine iz stupnja C su pročišćene pomoću kromatografije u stupcu na silikagelu uz upotrebu 10% etil acetata u heksanima kao eluant. Čisti neželjeni dijastreoizomer (bezbojna pjena) se hidrolizira prema stupnju D. Enantiomerni benzoksazinon. (+) 6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-onje dobiven u obliku bijelih kristala. t.t: 131-132 °C; [α]D20=+84,4° (CHCl3, c=0.005 g/ml); 1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (m,2H), 1,40 (m,1 H), 6,81 (d, J =8,5 Hz, 1 H). 7,37 (dd,J= 2,5. 8,5 Hz, 1H), 7.49 (d, =2,5 Hz, 1H), 8,87 (brs. 1H)
Analiza reverznom transkriptazom
Analizom se mjeri ugradnja tritiranog deoksigvanozin monofosfata rekombinantnom reverznom transkriptazom HIVa (HIV RTR) (ili drugi RT). u cDNA koja se može precipitirati kiselinom na Km vrijednostima dGTP i poli r(C)-oligo d(G)12-18. Inhibitori iz ovog izuma inhibiraju tu ugradnju.
Analize su provedene u 55 mM Tris (pH 8,2)-30 mM Kcl-30 mM MgCl2-1 mM ditiotreitol-20 μq ili rC:dG12-18 (Pharmatia) na ml-(mM [3H]d GTP (New England Nuclear-0,o1% Triton X-100-50 mM etilen glikol-bis(β-amino-etil eter)-N,N,N',N'-tetraoctena kiselina (EGTA)-1 mg albumina bovinog seruma na ml. Nakon 60 minuta inkubacije na 37°C, materijal koji se može precipitirati kiselinom je sakupljen na filterima od staklenih vlakana uporabom poluautomatskog sakupljača stanica. Bakterijski stanični ekstrakti koji su sadržavali RT su bili razrijeđeni unutar linearnog raspona analize, i mjerena je njihova aktivnost u prisutnosti inhibitora i bez njih. Pročišćeni HIV-1 RT heterodimer proizveden na E.Coli je također poslužio kao kontrola. Rezultati su određeni kao koncentracija inhibitora koja daje 50% inhibiciju (IC50 tež), u nanomolima/litru. Spoj A je dao IC50 tež od 2 nM.
Za analizu dvostrukog mutanta (dm), je za analizu upotrijebljena A17 RT. A 17 RTje otporna na razne aminopiridone, kao što je opisano u Nunberg, J.H. i sur., J.Virol., 65, 4887 (1991). Rezultati su mjereni kao IC50 u nanomolima na litru. Spoj A je dao IC50 tež od 85 nM.
Analiza širenja stanicama
Inhibicija širenja HIVa i kulturi stanicaje mjerena prema Nunbergu, J.H. i sur.. J.Virol., 65, 4887 (1991), U ovoj analizi, MT-4 T-limfoidne stanice su inficirane HIV-1 virusom (divlji tip ukoliko nije drugačije navedeno) upotrebljavajući prethodno određen inokulum i kulture su inkubirane tijekom 24 sata. U to je vrijeme ≤1% stanica bilo pozitivno indirektnom imunoflorescencijom. Stanice su zatim obilno isprane i raspodijeljene na ploče za kultivaciju s 96 udubljenja. Serijska dvostruka razrjeđenja inhibitora su potom dodana u udubljenja i kulture su nastavljene tijekom 3 naredna dana. Četvrtog dana po infekciji je 100% stanica u kontrolnim kulturama bilo zaraženo. Nakupljanje HIV-1 p24je izravno koreliralo s širenjem virusa. Inhibitorna koncentracija za kulturu stanicaje definirana kao inhibitorna koncentracija u nanomolima/litru koja je smanjila širenje infekcije za barem 95% ili CIC95.
Dok prethodna specifikacija uči o načelima ovog izuma s primjerima u svrhu ilustracije, podrazumijeva se da praksa ovog izuma uključuje sve uobičajene varijacije, adaptacije ili modifikacije, kao što se pojavljuju u okviru slijedećih zahtjeva i njihovih ekvivalenata.
Claims (11)
1. Postupak za dobivanje ciklopropilacetilena, naznačen time, da obuhvaća stupnjeve
a) miješanja najmanje oko 1,0 ekvivalenta jake baze u aprotonskom otapalu sjednim ekvivalentom 5-halogen-1-pentina u aprotonskom otapalu na temperaturi između približno -20 i približno 150°C;
b) dopuštanja da temperatura reakcijske smjese naraste do područja između približno 0 i približno 150°C i održavanja temperature unutar ovog podrućja najmanje oko 15 minuta, ili dok ciklizacija nije u biti završena; i
c) zaustavljanja reakcije s bilo kojim izvorom protona.
2. Postupak za dobivanje ciklopropilacetilena, naznačen time, da obuhvaća stupnjeve
a) miješanja barem oko 1 ekvivalenta jake baze u aprotonskom otapalu sjednim ekvivalentom 5-halogen-1-pentina u aprotonskom otapalu na temperaturi između približno -20 i 150°C;
b) dopuštanja da temperatura reakcijske smjese naraste do područja između približno 0 i približno 150°C i održavanja temperature unutar ovog podmčja najmanje oko 15 minuta, ili dok ciklizacija nije u biti završena;
c) hlađenja reakcijske smjese do temperature između približno -30 i približno50°C;
d) zaustavljanja reakcije s bilo kojim izvorom protona.
3. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, da se dodaje konačni stupanj, a to je pročišćavanje željenog proizvoda, ciklopropilacetilena.
4. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačen time, da je jaka baza odabrana iz skupine koja se sastoji od n-butil litija, natrij amida, natrij dietil amida, natrij hidrida, kalij hidrida, natrij bis(trimetilsilil)amida, kalij bis(trimetilsilil)amida, LDA, sek-butil litija, terc-butil litija i litij tetrametil piperidida.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, da je jaka baza n-butil litij .
6. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačen time, da je aprotonsko otapalo odabrano između THF, 2,5-dimetil THF, 1,4-dioksan, MTBE, dietoksimetana, dimetoksietana, cikloheksana, heksana i heksana s tetrametilen diaminom.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, da je aprotonsko otapalo cikloheksan.
8. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačen time, daje izvor protona odabran između zasićenog NH4CI, HCl i H2SO4.
9. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačen time, daje 5-halogen-1-pentin, 5-klor-1-pentin.
10. Postupak za dobivanje ciklopropilacetilena, naznačen time, da obuhvaća stupnjeve
a) miješanja između približno 2,0 i približno 2,5 ekvivalenata n-butillitija u cikloheksanu s jednim ekivivalentom 5-klor-1-pentina u cikloheksanu na približno 0°C;
b) grijanja reakcije na oko 75 °C i održavanja reakcije na toj temperaturi oko 5 sati, ili dok ciklizacija nije u biti okončana;
c) hlađenja reakcijske smjese do približno 0°C;
d) zaustavljanja reakcije sa zasićenim NH4CI.
11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time, da se dodaje konačni stupanj, a to je pročišćavanje željenog proizvoda ciklopropilacetilena.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/376,611 US5663467A (en) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | Synthesis of cyclopropylacetylene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960029A2 true HRP960029A2 (en) | 1997-08-31 |
| HRP960029B1 HRP960029B1 (en) | 2000-12-31 |
Family
ID=23485719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR960029A HRP960029B1 (en) | 1995-01-23 | 1996-01-22 | Improved synthesis of cyclopropylacetylene |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663467A (hr) |
| EP (1) | EP0805790B1 (hr) |
| JP (1) | JP3107829B2 (hr) |
| KR (1) | KR19980701577A (hr) |
| CN (1) | CN1056824C (hr) |
| AR (1) | AR000771A1 (hr) |
| AT (1) | ATE186903T1 (hr) |
| AU (1) | AU692674B2 (hr) |
| BR (1) | BR9606782A (hr) |
| CA (1) | CA2210577A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ234997A3 (hr) |
| DE (1) | DE69605282T2 (hr) |
| DK (1) | DK0805790T3 (hr) |
| EA (1) | EA000074B1 (hr) |
| ES (1) | ES2140062T3 (hr) |
| FI (1) | FI973086A (hr) |
| GR (1) | GR3032200T3 (hr) |
| HR (1) | HRP960029B1 (hr) |
| HU (1) | HUP9800849A3 (hr) |
| NZ (1) | NZ301206A (hr) |
| SK (1) | SK99997A3 (hr) |
| WO (1) | WO1996022955A1 (hr) |
| YU (1) | YU3696A (hr) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3736197A (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-20 | Du Pont Pharmaceuticals Company | A practical synthesis of benzoxazinones useful as hiv reverse transcripta se inhibitors |
| US5955627A (en) * | 1996-12-16 | 1999-09-21 | Kuraray Co., Ltd. | Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives |
| US5932726A (en) * | 1996-12-16 | 1999-08-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Asymmetric synthesis of benzoxazinones |
| US6028237A (en) * | 1996-12-16 | 2000-02-22 | Dupont Pharmaceuticals Company | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| ZA9711256B (en) | 1996-12-16 | 1999-06-15 | Du Pont Merck Pharma | Asymmetric synthesis of benzoxazinones |
| US5965729A (en) | 1997-02-05 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| CN1073991C (zh) * | 1997-02-05 | 2001-10-31 | 麦克公司 | 使用抗溶剂的逆转录酶抑制剂结晶工艺 |
| CA2283118A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-17 | Basf Aktiengesellschaft | Improved process for preparing cyclopropylacetylene |
| EA199900911A1 (ru) * | 1997-04-07 | 2000-04-24 | Дюпон Фармасьютикалз Компани | Асимметрический синтез бензоксазинонов через новые промежуточные соединения |
| US6015926A (en) * | 1997-05-16 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
| EP1000001A1 (en) * | 1997-07-31 | 2000-05-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | A process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| CA2298835A1 (en) * | 1997-08-06 | 1999-02-18 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of cyclopropylacetylene |
| US6072094A (en) * | 1997-08-06 | 2000-06-06 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of cyclopropylacetylene |
| PT922686E (pt) * | 1997-12-10 | 2002-07-31 | Lonza Ag | Processo para a producao de etinilciclopropano |
| KR100350752B1 (ko) * | 1998-02-06 | 2002-08-28 | 가부시키가이샤 구라레 | 시클로프로필아세틸렌 유도체의 제조방법 |
| US5952537A (en) | 1998-03-13 | 1999-09-14 | Wiley Organics, Inc. | Preparation of cycloalkylacetylene compounds using dialkylaminomagnesium halide or bis(dialkylamino)magnesium |
| UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| US6235957B1 (en) | 1998-06-29 | 2001-05-22 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| US6288297B1 (en) | 1998-10-01 | 2001-09-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| AU6281199A (en) | 1998-10-01 | 2000-04-17 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| GB2355988A (en) | 1999-10-28 | 2001-05-09 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene in a one-pot process using a diazo-keto-phos phonate |
| GB2355724A (en) * | 1999-10-28 | 2001-05-02 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene from propiolic acid (2-propynoic acid) |
| US8080655B2 (en) * | 2009-07-20 | 2011-12-20 | Apotex Pharmachem Inc. | Methods of making efavirenz and intermediates thereof |
| EP2471783A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-04 | Esteve Química, S.A. | Novel polymorphic form of efavirenz |
| CN103254087B (zh) * | 2013-06-07 | 2015-03-18 | 郑州大学 | 依非韦伦中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU578293A1 (ru) * | 1972-02-04 | 1977-10-30 | Институт Органической Химии Имени Н.Д.Зелинского Ан Ссср | Способ получени циклопропилацетилена |
| SU555079A1 (ru) * | 1976-01-30 | 1977-04-25 | Институт органической химии им.Н.Д.Зелинского АН СССР | Способ получени циклопропилацетилена |
| SU572445A1 (ru) * | 1976-04-05 | 1977-09-15 | Институт Органической Химии Имени Н.Д. Зелинского Ан Ссср | Способ получени циклопропилацетилена |
-
1995
- 1995-01-23 US US08/376,611 patent/US5663467A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-19 WO PCT/US1996/000628 patent/WO1996022955A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-19 NZ NZ301206A patent/NZ301206A/en unknown
- 1996-01-19 JP JP08522919A patent/JP3107829B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 KR KR1019970704969A patent/KR19980701577A/ko active IP Right Grant
- 1996-01-19 CA CA002210577A patent/CA2210577A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-19 CZ CZ972349A patent/CZ234997A3/cs unknown
- 1996-01-19 EP EP96902153A patent/EP0805790B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 DK DK96902153T patent/DK0805790T3/da active
- 1996-01-19 AU AU46574/96A patent/AU692674B2/en not_active Ceased
- 1996-01-19 HU HU9800849A patent/HUP9800849A3/hu unknown
- 1996-01-19 SK SK999-97A patent/SK99997A3/sk unknown
- 1996-01-19 AT AT96902153T patent/ATE186903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 ES ES96902153T patent/ES2140062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 CN CN96191577A patent/CN1056824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 BR BR9606782A patent/BR9606782A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-19 EA EA199700139A patent/EA000074B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 DE DE69605282T patent/DE69605282T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-22 AR ARP960101100A patent/AR000771A1/es unknown
- 1996-01-22 YU YU3696A patent/YU3696A/sh unknown
- 1996-01-22 HR HR960029A patent/HRP960029B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-22 FI FI973086A patent/FI973086A/fi unknown
-
1999
- 1999-12-21 GR GR990403286T patent/GR3032200T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19980701577A (ko) | 1998-05-15 |
| SK99997A3 (en) | 1998-05-06 |
| FI973086A0 (fi) | 1997-07-22 |
| GR3032200T3 (en) | 2000-04-27 |
| CN1169137A (zh) | 1997-12-31 |
| BR9606782A (pt) | 1997-12-30 |
| WO1996022955A1 (en) | 1996-08-01 |
| DK0805790T3 (da) | 2000-05-01 |
| AU4657496A (en) | 1996-08-14 |
| US5663467A (en) | 1997-09-02 |
| DE69605282T2 (de) | 2000-07-13 |
| CA2210577A1 (en) | 1996-08-01 |
| DE69605282D1 (en) | 1999-12-30 |
| FI973086A (fi) | 1997-07-22 |
| JPH10512880A (ja) | 1998-12-08 |
| NZ301206A (en) | 1998-11-25 |
| EA000074B1 (ru) | 1998-06-25 |
| CZ234997A3 (cs) | 1998-02-18 |
| MX9705562A (es) | 1997-10-31 |
| YU3696A (sh) | 1998-11-05 |
| AR000771A1 (es) | 1997-08-06 |
| ATE186903T1 (de) | 1999-12-15 |
| EP0805790B1 (en) | 1999-11-24 |
| CN1056824C (zh) | 2000-09-27 |
| EP0805790A1 (en) | 1997-11-12 |
| JP3107829B2 (ja) | 2000-11-13 |
| EA199700139A1 (ru) | 1997-12-30 |
| HRP960029B1 (en) | 2000-12-31 |
| AU692674B2 (en) | 1998-06-11 |
| ES2140062T3 (es) | 2000-02-16 |
| HUP9800849A2 (hu) | 1999-01-28 |
| HUP9800849A3 (en) | 2001-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP960029A2 (en) | Improved synthesis of cyclopropylacetylene | |
| EP0828703B1 (en) | Asymmetric synthesis of (-) 6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one | |
| US5124327A (en) | HIV reverse transcriptase | |
| HRP931102A2 (en) | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase | |
| NZ240407A (en) | Synergistic combination of substituted pyridinone derivatives and selected thymidine, cytidine, inosine or thymine compounds | |
| AU765213B2 (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
| CN108558810B (zh) | 具有rock激酶抑制作用的黄酮类衍生物 | |
| MXPA97005562A (en) | Improved synthesis of cyclopropilacyl | |
| JPH0717647B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体 | |
| PL176649B1 (pl) | Kombinacja związków farmakologicznie czynnych do zapobiegania infekcji HIV lub leczenia infekcji HIV lub leczenia AIDS albo ARC |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20010122 Year of fee payment: 6 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20020123 |