CN1169137A - 改进的环丙基乙炔合成 - Google Patents

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Abstract

环丙基乙炔是按如下制备的：在一种非质子传递溶剂中使强碱与5-卤-1-戊炔混合；使温度上升到0～150℃，并使此温度保持至少15分钟；然后，用一种质子源使反应混合物终止反应。

Description

改进的环丙基乙炔合成
发明背景
本案与Merck申请案18793IB有关，后者是18793IA的部分继续申请，这后者又是1992年8月7日提交的Merck申请案18793、USSN07/926,607和申请案19344的部分继续申请。
一种称为逆转录病毒(retrovirus)的人体免疫缺陷病毒(HIV)是包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)和中枢与末梢神经系统退化在内的复杂疾病的病原。这种病毒以前称为LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的一个共同特征是RNA染色体组由一种病毒编码逆转录酶逆转录产生HIV序列的DNA复制品，即病毒复制中所需要的一个步骤。已知一些化合物是逆转录酶抑制剂，而且是AIDS和类似疾病的有效治疗剂，如叠氮胸腺嘧啶核苷或AZT。
HIV的核苷酸序列化表明在一个开放解读码中存在一种pol基因〔Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)〕。氨基酸序列同源性提供了pol序列对逆转录酶、核酸内切酶和HIV蛋白酶编码的证据〔Toh，H. 等人，EMBO J，4，1267(1985)；Power，M. D.等人，Science，213，1567(1986)；Pearl，L. H.等人，Nature，329，351(1987)〕。
本申请者证实了一种HIV逆转录酶抑制剂的一种实质性改善的合成，其结构为名称为(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，以下称“化合物A”。这种化合物是高药效的，甚至能抑制对其它HIV抗病毒化合物有抗药性的HIV逆转录酶。
本申请者已经设计了环丙基乙炔即化合物A的中间体的一种实质性改善的合成。先有方法采用两步法进行，使用腐蚀性试剂，总产率低。请参阅，例如，Militjer，H.C.等人，Synthesis，998(1993)；Schoberth，W.等人，Synthesis，703(1972)〔PCl3和碱〕；Sherrod等人，J. Am. Chem. Soc.，93：8，1925-1940(1971年4月)〔I2/腙〕；Mikhailov和Bronovitskaya，Zh.Obshch. Khim.，Vol.XXII，195-201(1952)〔二溴化物〕。反之，本工艺比先有方法更短，不使用腐蚀性试剂，能提同先有方法一样好或比其更好的总产率。本工艺涉及5-卤-1-戊炔在强碱中的环化。
本申请者已经发现，这个反应的成功结果需要产生一种能环化到环丙基乙炔上的瞬时双阴离子。任何一种先有技术方法都不产生双阴离子。相反，先有技术表明应当发生多种多样的副反应，包括氯被碱或去质子的乙炔置换，或氯化物的卤金属交换。
发明的简要说明
公开了一种改进的环丙基乙炔合成，它是化合物A的一种中间体。该合成涉及5-卤-1-戊炔在强碱中的环化。化合物A可用于抑制HIV逆转录酶(及其抗性变种)，防止HIV感染，治疗HIV感染，还可用于治疗AIDS和/或ARC，既可以化合物、药物上可接受的盐(当适用时)、医药组合物组分等形式使用，也可以与其它抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合使用。也公开了治疗AIDS的方法、防止HIV感染的方法和治疗HIV感染的方法。
发明的详细说明和优选实施方案
本发明的工艺涉及制备环丙基乙炔，即一种可用于使一个环丙基乙炔基团加成到种类繁多的抗病毒剂及其它有医学用途的化合物、尤其HIV逆转录酶抑制剂上的试剂。在本发明中，环丙基乙炔的制备工艺包括下列步骤：
(a)在约-20～约150℃的温度，使非质子传递溶剂中的至少约1.0当量强碱与非质子传递溶剂中的1当量5-卤-1-戊炔混合；
(b)使该反应混合物的温度升高到约0～约150℃的范围并使该范围内的温度保持至少约15分钟，或直至环化大体上完成；和
(c)用任何质子源使反应终止。
在本发明的一种实施方案中，环丙基乙炔的制备工艺包括下列步骤：
(a)在约-20～约150℃的温度，使非质子传递溶剂中的至少约1.0当量强碱与非质子传递溶剂中的1当量5-卤-1-戊炔混合；
(b)使该反应混合物的温度升高到约0～约150℃的范围并使该范围内的温度保持至少约15分钟，或直至环化大体上完成；
(c)使反应混合物冷却到约-30℃～约50℃的温度；
(d)用任何质子源使反应终止。
在本发明的另一种实施方案中，增加了预期产物环丙基乙炔的最终纯化步骤。
本发明的一种较好的实施方案是环丙基乙炔的一种制备工艺，包括下列步骤：
(a)在约0℃，使约2.0～约2.5当量的正丁基锂环己烷溶液与1当量的5-氯-1-戊炔环己烷溶液混合；
(b)使该反应加热到约75℃，并使反应在该温度保持约5小时，或直至环化基本上完成；
(c)使反应混合物冷却到约0℃；和
(d)用饱和NH4Cl使反应终止；和任选地
(e)使预期产品环丙基乙炔纯化。
本发明的工艺是一种单釜工艺，始于在约-20℃～约150℃的温度使非质子传递溶剂中的1当量5-卤-1-戊炔与非质子传递溶剂中的至少约1.0当量强碱混合。强碱当量的较好范围是约2.0～约2.5当量。较好的起始原料是5-氯-1-戊炔。这种混合的较好温度是在约-20～约25℃的范围内，最好是在约0℃。在混合之前，5-卤-1-戊炔的非质子传递溶剂可以与强碱的非质子传递溶剂相同，也可以不同。
强碱选自由下列组成的一组：正丁基锂，氨基钠，二乙胺基钠，氢化钠，氢化钾，二(三甲基甲硅烷基)氨基钠，二(三甲基甲硅烷基)氨基钾，LDA，仲丁基锂，叔丁基锂，和四甲基哌啶基锂。较好的强碱是正丁基锂。
非质子传递溶剂选自THF、2，5-二甲基THF、1，4-二噁烷、MTBE、二乙氧基甲烷、二甲氧基乙烷、环己烷、己烷、和含有四亚甲基二胺的己烷。较好的非质子传递溶剂是环己烷。
强碱与5-卤-1-戊炔的混合是一种导致环化的放热反应。环化是自发发生的。较好的是使该反应加热得足以加速环化。环化的较好温度是在约50～约80℃的范围内，较好是约75℃。温度越高，大体上完成环化所需要的温育时间就越短。对于75℃的温度来说，典型地需要约5小时的温育时间才能完成环化。要理解的是，这个环化步骤中温度和温育时间的变异是技术熟练人员容易确定的。
当环化大体上完成或至少充分完成时，人们可以任选地使反应混合物冷却到约-30℃～约50℃的温度，较好约0℃的温度。
然后，添加一种质子源使该反应终止。在本发明中，质子源选自饱和NH4Cl、HCl和H2SO4。较好的质子源是NH4Cl。
最后，可以在此时包括一个用于分离环丙基乙炔的纯化步骤。
用于使环丙基乙炔基团加成到其它分子核上的反应涉及一般已知的化学，是在本门技术的技能范围内众所周知的。为了使环丙基乙炔基团加成到芳香族取代基上，可以容易地进行钯催化偶合。而为了使环丙基乙炔基团加成到烷基取代基上，可以进行置换反应。
本发明的化合物可以有不对称中心，而且除当具体说明时外，可以呈外消旋物、外消旋混合物或呈单个非对映异构体或对映体，所有异构体形式部包括在本发明之中。(+/-)这一术语旨在涵盖(+)旋光异构体或(-)旋光异构体或其混合物。
当在任何一步中任何一个变量(如R、非质子传递溶剂)出现不止一次时，其每次出现时的定义均独立于其每另一次出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合也只有当这样的组合导致稳定化合物时才是允许的。
除另有说明外，这里使用的“烷基”旨在同时包括有所指明碳原子数的枝化链和直链饱和脂肪族烃基。这里使用的“卤素”或“卤”系指氟、氯、溴和碘。
在本发明中，环丙基乙炔是按以下方案制备的。方案I
总产率在65％以上。反之，使用腐蚀性试剂的一种先有方法给出约42％产率，是按如下进行的：方案II此方法也可参阅L.E.Hudson et al.，J.Am. Chem.Soc.，94，1158(1972)和W.Schoberth et al.，Synthesis，703(1972).
化合物A可以用以下方法合成。方案III
Figure A9619157700091
方案(续)
Figure A9619157700101
化合物A可用于抗病毒化合物筛选试验的准备和执行。例如，化合物A可用于分离酶突变型，后者是更强力抗病毒化合物的优异筛选工具。此外，化合物A可用于诸如通过竞争性抑制来建立或确定其它抗病毒剂对HIV逆转录酶的结合部位。因此，化合物A是一种要为这些目的而销售的商业性产品。
化合物A可用于抑制HIV逆转录酶，预防或治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)感染，和治疗后果性病理学症状如AIDS。治疗AIDS或者预防或治疗HIV感染，被定义为包括但不限于治疗范围广泛的HIV感染状态：AIDS、ARC(与AIDS有关的复合病症)，同时包括有症状的和无症状的，以及对HIV的实际或潜在暴露。例如，本发明的化合物可用于治疗对HIV的可疑既往暴露如输血、体液交换、咬伤、事故性针剌或外科手术期间暴露于患者血液之后的HIV感染。
化合物A的特殊优势是它对于那种已对其它抗病毒剂如L-697,661即3-(〔(4，7-二氯-1，3-苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮、或L-696,229即3-〔2-(1，3-苯并噁唑-2-基)乙基〕-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮、或AZT等产生了抗药性的HIV逆转录酶的强效抑制作用。
对于这些目的，化合物A可以经口、非经肠(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、吸入喷雾或经直肠，以含有常用无毒、药物上可接受的载体、辅药和赋型剂的剂量单元配方给药。
因此，按照本发明，进一步提供的是一种治疗HIV感染和ATDS的方法，和一种用于治疗HIV感染和AIDS的医药组合物。这种治疗包括对需要这样一种治疗的患者给药一种医药组合物，其中包含药物载体和治疗有效量的本发明化合物。
这些医药组合物的剂型可以是可经口给药的悬浮液剂或片剂；鼻喷雾剂；无菌可注射制剂，如无菌可注射水基或油基悬浮液剂，或栓剂。
当以悬浮液剂形式经口给药时，这些组合物是按照医药配方技术上众所周知的技术配制的，而且可以含有用于增大体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素，和技术上已知的甜味剂/矫味矫臭剂。作为即时释放片剂，这些组合物可以含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁以及乳糖和/或技术上已知的其它赋形剂、粘结剂、增充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当由鼻气雾剂或吸入给药时，这些组合物是按照医药配方技术上已知的技术配制的，而且可以采用苄醇或其它适用防腐剂、用以提高生物利用率的吸收促进剂、氟烃和/或技术上已知的其它增溶剂或分散剂，配制成盐水溶液。
可注射溶液或悬浮液可以按照已知技术，利用适用无毒的非经肠可接受稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、生理食盐水或等渗氯化钠溶液，或适用分散剂或润湿剂与悬浮剂、例如无菌淡色无挥发性油，包括合成的甘油-酯或二酯，和脂肪酸，包括油酸，进行配制。
当以栓剂形式经直肠给药时，这些组合物可以通过使该药物与一种适用的无刺激性赋形剂，例如在常温下呈固体状但在释放该药物的直肠腔内液化和/或溶解的可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，混合来配制。
化合物A可以对人体经口以分剂量给药，剂量范围为1～100mg/kg体重。经口以分剂量给药的一种较好剂量范围是0.1～10mg/kg体重。经口以分剂量给药的另一种较好剂量范围是0.1～20mg/kg体重。对于与核苷类似物的组合治疗来说，较好的剂量范围是，经口以分剂量给药的本发明化合物为0.1～20mg/kg体重，经口以分剂量给药的核苷类似物为50mg～5g/kg体重。然而，要理解的是，任何一位特定患者的具体剂量水平和剂量频率可能是各异的，并将取决于诸多因素，包括所采用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用长度，年龄、体重、总体健康状况、性别、食谱，给药方式和时间，排出体外的速度，药物组合，特定病症的严重性，和接受治疗的宿主。
实例1
环丙基乙炔的制备
Figure A9619157700121
材料                     数量      mmole     分子量5-氯-1-戊炔              10g        98       102.57正丁基锂/环己烷(2.0M)    122ml      244环己烷                   80ml饱和NH4Cl               50ml
在0℃，在N2保护下，向5-氯-1-戊炔的环己烷(80ml)溶液中添加正丁基锂环乙烷溶液(2.0M，122ml)。将混合物加热到75℃，保持5小时。
正丁基锂对炔的加成是放热的，在这些加成期间用冰水浴使温度保持在+5℃以下。
用HPLC监测环化步骤的进展。当检测产率＞90％时，就认为反应完成了。
HPLC条件：苯基柱，CH3CN，水，磷酸；50∶50∶0.1 isocratic洗脱20分钟，流量＝1.0ml/分钟，在195nm紫外检测，起始原料tR＝7.5分钟，环丙基乙炔tR＝6.0分钟。产品的响应因子比起始原料大20倍。
一旦环化步骤完成，便将反应冷却到0℃，并用饱和NH4Cl使之终止。
HPLC对有机相的试验显示有5.5g环丙基乙炔(85％产率)。
产品用填充了4mm玻璃珠的6″×0.5″蒸馏塔分馏纯化。收集沸点为45-75℃的级分。
这提供了4.2g(65％)无色油状环丙基乙炔。
实例2
4-氯苯基新戊酰胺的制备
Figure A9619157700131
C6H6ClN                                              C11H14ClNOMW＝127.99                                              MW＝211.66材料                                                    数量       mmole      MW4-氯苯胺                                               76g         596      127.57新戊酰氯(d＝0.979)      74ml       600     120.58甲苯                    600ml饱和Na2CO3            95ml去离子水                225ml
向4-氯苯胺(76g)的甲苯(600ml)溶液中添加饱和Na2CO3(95ml)。使物料冷却到10℃用45分钟时间滴加新戊酰氯(74ml)。物料在5～10℃搅拌60分钟，同时用HPLC监测反应的进展。
新戊酰氯对苯胺的加成是放热的。
HPLC条件：C-8柱，CH3CN，水，磷酸；用20分钟进行从40∶60∶0.1至80∶20∶0.1的梯度淋洗，流量＝1.0ml/min，在245nm紫外检测，起始原料tR＝7.2min，新戊酰胺tR＝12.6min。
产品过滤分离，用去离子水(3×75ml)洗涤，抽吸风干10分钟。产品在有N2吹扫的40℃真空烘箱中干燥16小时，提供108.5g微细白色针状产品(86％)。
实例3
4-氯酮-苯胺的制备材料                      数量     mmole     MW4-氯苯基新戊酰胺          10g       47.2    211.69n-BuLi/己烷(2.5M)         38ml      95三氟乙酸乙酯(d＝1.194)    6.7ml     56.6    142.08THF                      75ml乙醇                     90ml6N Hcl                   50ml        240己烷                     90ml2N NaOH                  15ml去离子水                 350ml
在一个500ml三颈烧瓶中，使新戊酰胺(10g)溶于干燥THF(75ml)，让混合物冷却到0℃。向此溶液中滴加n-Buli/己烷(2.5M，38ml)，同时让内部温度上升到+15℃。在0℃使物料陈化2小时。
第一当量nBuli对新戊酰胺的加成是高度放热的。放热量是由加成速度控制的。
向所形成的淡黄色悬浮液中添加净三氟乙酸乙酯(6.7ml)，同时让内部温度上升到+10℃。反应进展用HPLC监测。
HPLC条件：C-8柱，CH3CN，水，磷酸；用20分钟进行从40∶60∶0.1至80∶20∶0.1的梯度淋洗，流量＝1.0ml/min，在245nm紫外检测，起始原料tR＝12.6min，酮-新戊酰胺tR＝11.6min。典型地有85％(A)产品和10～15％(A)未反应新戊酰胺。
添加6N HCl(10ml)和去离子水(20ml)，使反应终止。
此时的HPLC试验显示有13.1g(90％)产品。
此溶液真空浓缩到约50ml，用乙醇(50ml)冲洗以脱除己烷和THF。向物料中添加6N HCl(40ml)，混合物加热回流(80℃)1小时。
HPLC试验显示有85～90％(A)酮-苯胺，10％(A)未反应新戊酰胺。因此，酰化材料发生水解，而未反应新戊酰胺仍然不变。此时的测试产率是7.78g(74％)。
使物料真空浓缩到约50ml，此时生成一种沉淀(可能是该产品的HCl盐)。停止蒸馏，使物料冷却到0℃。陈化1小时后，将物料过滤、用己烷(3×30ml)洗涤。
己烷洗涤去除了产品中未反应的新戊酰胺。用HPLC核查该固体，以确保此时已将其完全去除。滤液和洗液典型地含有1.2～1.5g产品(8～12％)。大部分产品损失就在该含水滤液中。
该盐在40℃的真空烘箱中干燥16小时，给出10.4g固体，其纯度为71.4％(重量)(70％产率)。此盐用去离子水(260ml)配成浆状物，用2N NaOH(15ml)中和至pH为约6～7。
至关重要的是不要让pH超过9.0，否则产品会分解。
所得到的亮黄色固体用过滤法分离，用去离子水(2×25ml)洗涤。产品在40℃的真空烘箱中干燥16小时，给出6g酮-苯胺，其纯度为96.6％(重量)(54％产率)。
此产品用己烷重结晶进一步纯化。
实例4
N-(4-甲氧基苄基)-酮-苯胺的制备
Figure A9619157700161
材料                        数量     mmole   MW酮同-苯胺                   15.5g    69.5    223.58对甲氧基苄基氯(d＝0.979)    10.9g    69.84分子筛                   90g甲苯                        70ml丙酮                        500ml己烷                        120ml
在一个250ml烧瓶中加入酮-苯胺(15.5g)、活性4分子筛(50g)和甲苯(75ml)。混合物在N2保护下在23℃搅拌24小时。HPLC测试显示该物料是产品与起始原料的约1∶1混合物。
HPLC条件：C-8柱，CH3CN，水，磷酸；用20分钟时间以65∶35∶0.1进行isocratic淋洗，流量＝1.0ml/min，在260nm紫外检测，甲苯tR＝5.7min，起始酮-苯胺tR＝6.5min，产品tR＝15.0min。典型地有25％(A)甲苯。反应混合物中添加新鲜分子筛(40g)，在23℃进一步搅拌3天。当剩余不到2％(A)起始原料时判断该反应已完成。
该混合物通过硅藻土过滤，用丙酮(7×75ml)洗涤，直至洗掉硅藻土上的大部分黄色。滤液浓缩，给出27g橙黄色油状物，静置时凝固。该固体通过使之溶解在热己烷(100ml)中进行纯化。使物料冷却到室温，然后用冰-H2O浴冷却到0℃。陈化1.5小时后，将该物料过滤，用冷己烷(2×10ml)洗涤。该物料抽吸风干10分钟，然后在40℃的真空烘箱中干燥2小时。这给出20.5g(86％)亮黄色粉末。
实例5
氨基醇的制备材料                         数量     mmol     MW酮                           175mg    0.51     343IR，2S N-吡咯烷基降麻黄碱    264mg    1.3      205环丙基乙炔(d＝0.8)         0.1ml    1.21    66仲-BuLi(1.3M环己烷溶液)    2ml      2.6THF(KF＝20μg/ml)          4ml1M柠檬酸                   10ml乙酸乙酯                   6ml
将吡咯烷基麻黄碱(264mg)溶解在THF(2ml)中，使混合物冷却到-5℃。在N2保护下，在-5℃向该混合物中滴加净环丙基乙炔(0.11ml)和仲丁基锂(2.0ml)。该混合物在-5℃陈化30分钟，然后冷却到-45℃。
仲丁基锂的添加引起放热，要调整添加速度使之保持在-5～0℃。
酮(175mg)在N2保护下溶于THF(1.0ml)，用2～3分钟时间添加到阴离子混合物中，在添加期间使内部温度上升到-40℃。所形成的浅橙色溶液在-40℃陈化60分钟，添加1M柠檬酸(3ml)和乙酸乙酯(3ml)使反应终止。让反应混合物回升至常温，将各层分离。下面的水层用乙酸乙酯(3ml)萃取。合并的有机层用1M柠檬酸(2×3ml)洗涤。反应混合物用HPLC测试，求出百分转化率和产品EE。
HPLC条件：C-8柱，用20分钟时间以CH3CN∶水∶磷酸＝65∶35∶0.1进行isocratic淋洗，流量＝1.0ml/min，在252nm紫外检测，起始原料tR＝12.8min，产品tR＝10.3min。
手性HPLC条件：直链淀粉固定相柱，己烷∶异丙醇＝85∶15进行isocratic淋洗，流量＝1.0ml/min，在252nm紫外检测，起始原料tR＝4.9min，主要对映体tR＝5.5min，少量对映体tR＝25.0min。
对映体过量是98％，反应转化率是93％(6％(A)起始原料)。测试产率是92％。
实例6
苯并噁嗪酮的制备
Figure A9619157700191
材料                   数量           mmol          MW氨基醇                 3.2g           7.8           409光气甲苯溶液(1.93M)    4.6ml          8.89三乙胺(d＝0.726)       5.4ml          39            101THF(KF≤100μg/ml)     15ml去离子水               15mlEtOAc                  45ml己烷                   30ml1M柠檬酸               40ml饱和食盐水             25ml
使氨基醇溶于THF(15ml)中，在N2下冷却到-10℃。向此混合物中添加三乙胺(5.4ml)和光气甲苯溶液(4.6ml)。添加光气引起放热，通过调整添加速度使之保持在20℃以下。反应的进展用HPLC监测，典型地在15分钟内完成。
HPLC条件：C-8柱，用20分钟时间，进行CH3CN∶水∶磷酸＝50∶50∶0.1至90∶10∶0.1的梯度淋洗，流量＝1.5ml/min，在252nm紫外检测，起始原料tR＝14.6min，产品tR＝16.0min。
使反应混合物冷却到0℃，用冰冷水(15ml)和乙酸乙酯(20ml)使反应终止。用饱和食盐水破坏任何乳液。除去有机层，水层用乙酸乙酯(15ml)萃取。合并的有机物用1M柠檬酸(40ml)和饱和食盐水(25ml)洗涤。有机物干燥(Na2SO4)、真空浓缩，得到3.8g棕色油状物。
产品用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1(25ml)结晶、冷却到0℃、陈化1小时、过滤。滤饼用冷的己烷∶乙酸乙酯＝5∶1(2×5ml)洗涤。滤饼抽吸风干，得到2.9g(85％)浅橙色固体。
实例7
化合物A的制备材料               数量           mmole         MWPMB化合物A，7      0.8g           1.83          435高铈硝酸铵         4.4g           8.0           548.23CH3CN             15ml乙酸乙酯              30ml去离子水              30ml饱和食盐水            10ml
将对甲氧基苄基保护的化合物A溶解在CH3CN(15ml)中。向此溶液中添加高铈硝酸铵(4.4g)水(5ml)溶液。该反应在23℃、用HPLC测定时典型地在2小时内完成。
HPLC条件：C-8柱，用20分钟时间进行CH3CN∶水∶磷酸＝50∶50∶0.1到90∶10∶0.1的梯度淋洗，流量＝1.5ml/min，在252nm紫外检测，起始原料tR＝16.0min，产品tR＝9.0min。
反应用去离子水(5ml)稀释，并浓缩到约1/2体积。用乙酸乙酯(2×15ml)从所形成的水层中萃取产品。合并的有机层用去离子水(2×10ml)和食盐水(10ml)洗涤。有机层真空浓缩，给出一种黄色胶状物。产品用硅胶柱色谱法分离。
实例8
N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺
向一个有顶部搅拌器的5L三颈圆底烧瓶中添加4-氯苯胺(127.57g，1mole)、1200ml CHCl3和1200ml饱和Na2CO3水溶液。在烧瓶上安装一个加料漏斗，向其中加入2，2-二甲基丙酰氯(129ml，1.05mole)。用1小时时间，向猛烈搅拌的混合物中滴加该酰氯。所形成的混合物在室温下进一步搅拌23小时。从该混合物分离的部分产品呈白色结晶。这些结晶是通过过滤收集的。滤液转移到分液漏斗中，使各层分离。氯仿层用水和食盐水洗涤。干燥(MgSO4)、过滤、真空脱除溶剂，给出另一部分产品。两部分产品合并，用沸腾EtOAc-己烷重结晶，给出185.6g N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺，呈白色结晶固体。
实例9
(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(化合物A)和(+)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。
步骤A：2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1，1，1-三氟-3-丁炔-2-醇
从23g环丙基乙炔(0.348mol)的250ml THF溶液，用1小时时间滴加116ml 3.0M溴化乙基镁乙醚溶液(0.348mol)，制备溴化环丙基乙炔镁溶液。此溶液在0℃保持1小时，然后在40℃保持3小时。向重新冷却到0℃的此溶液中，用5分钟时间以固体形式分批添加15.56g1-(2-氨基-5-氯苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(0.0696mol)。反应混合物在0℃搅拌1.5小时。在0℃滴加700ml饱和氯化铵水溶液，使反应终止。混合物用2份各400ml乙酸乙酯萃取，合并的有机相用食盐水洗涤、用MgSO4干燥。除去干燥剂和溶剂，留下一种黄色固体。此材料用沸腾己烷(最终体积100ml)重结晶，给出14.67g 2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1，1，1-三氟-3-丁炔-2-醇。浓缩母液，得到第二茬(2.1g)产品。熔点：153-154℃.1H-NMR(CDCl3)：δ0.84(m，2H)，0.90(m，2H)，1.38(m，1H)，4.50(br s，3H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝2.5Hz，1H).
步骤B：(±)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1，1，1-三氟-3-丁炔-2-醇(15.00g，0.0518mol)和41.98g(0.259mol)1，1′-羰基二咪唑的250ml干燥THF溶液在氩气下在55℃搅拌24小时。在旋转蒸发器中脱除溶剂，残留物分配于500ml乙酸乙酯和400ml水之间。将各层分离，水相再用乙酸乙酯萃取一次。合并的乙酸乙酯萃取液用2×200ml 2％HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和食盐水洗涤。用MgSO4干燥、过滤、真空脱除溶剂，提供16.42g固体状标题化合物。用乙酸乙酯-己烷重结晶，给出12.97g分析纯(±)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮白色结晶。熔点：178-180℃. 1H-NMR(CDCl3)：0.85(m，2H)，0.94(m，2H)，1.40(m，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.87(br s，1H).
步骤C：6-氯-1-(IS)-莰烷酰-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
向含有(±)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(12.97g，0.041mol)4-二甲胺基吡啶(1.02g，0.0083mol)和(-)莰烷酰氯(14.22g，0.06556mol)的350ml干燥二氯甲烷溶液中，用冰浴冷却在氩气下搅拌，添加三乙胺(22.84ml，0.164mol)。撤除冷却浴，让反应在室温下进行。75min后，用薄层色谱法(SiO2，4％EtOAc的CHCl3溶液)判断反应已完成，溶液用500ml CHCl3稀释，然后用10％柠檬酸(2X)、水(1X)和食盐水(1X)洗涤。干燥(MgSO4)、过滤、真空脱除溶剂，留下一种无色泡沫体。此材料用200ml沸腾己烷研制。冷却到室温时，沉淀出预期的非对映异构体莰烷酸盐酰亚胺。此固体收集在一种玻璃料上，用少量冷己烷洗涤、真空干燥，给出7.79g白色结晶状6-氯-1-(IS)-莰烷酰-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。熔点：164-165℃。HPLC纯度：99.2％@254nm.1H-NMR(CDCl3)：δ0.77(s，3H)，0.86-0.96(m，4H)，1.08(s，3H)，1.19(s，3H)，1.44(m，1H)，1.76(m，1H)，1.95(m，1H)，2.51(m，2H)，7.42(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.63(m，2H).
步骤D：(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(化合物A)
在60℃，在氩气氛下，使6-氯-1-(IS)-莰烷酰-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮溶解在150ml正丁醇中。向此溶液中添加10ml 1N HCl。此溶液在60℃保持72小时。混合物用NaHCO3水溶液中和，真空脱除正丁醇。残留物溶解在150ml THF中，在室温用50ml 2N LiOH处理3小时。此混合物用乙酸乙酯稀释，用两份水和一份食盐水洗涤。干燥(MgSO4)、过滤、真空脱除溶剂，给出一种白色固体。此材料用热己烷重结晶，给出3.43g白色结晶状(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。mp：131-132℃；[α]D 20＝-84.7°(CHCl3，c＝0.005g mL-1)；1H-NMR(CDCl3)：δ0.85(m，2H)，0.94(m，2H)，1.40(m，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.87(br s，1H).
步骤E：(+)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
以上步骤C的母液用硅胶柱色谱法、用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化。纯的、所不希望的非对映异构体(无色泡沫体)按照步骤D水解。得到白色结晶状对映体苯并噁嗪酮，即(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。mp：131-132℃；[α]D 20＝+84.4°(CHCl3，c＝0.005g mL-1)；1H-NMR(CDCl3)：δ0.85(m，2H)，0.94(m，2H)，1.40(m，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.87(br s，1H).
逆转录酶试验
本试验测定氚标记脱氧乌苷单磷酸在Km值为dGPT和多r(C)·寡d(G)12-18时被重组体HIV逆转录酶(HIV RTR )(或其它RT)并入酸可沉淀的cDNA中的并入量。本发明的抑制剂能抑制这种并入。
试验在如下体系中进行：55mM Tris(pH8.2)-30mM KCl-30mM MgCl2-1mM二硫苏糖醇-20μg rC：dG12-18(Pharmacia)/ml-8mM〔3H〕dGTP (New  England  Nuclear) - 0.01％TritonX-100-50mM乙二醇二(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)-1mg牛血清蛋白/ml。在37℃温育60min后，用半自动细胞收集器把酸可沉淀材料收集到玻璃纤维过滤器上。含有RT的菌细胞提取物稀释到本试验的线性范围内，测定抑制剂存在和不存在时的活性。在大肠杆菌(E.coli)中产生的纯化HIV-1RT杂二聚体也用来作为对照。测定结果是能产生50％抑制作用的抑制剂浓度(IC50(重量))，用纳摩尔/升表示。化合物A的IC50(重量)为2nM。
对于双突变型试验(dm)，在试验中采用了A17RT。A17RT是对各种氨基吡啶酮有抗性的，详见Nunberg，J. H. et al.，J.Virol.，65，4887(1991)。测定结果为IC50dm，用纳摩尔/升表示。化合物A的IC50(重量)为85nM。
细胞扩散试验
细胞培养物中HIV扩散的抑制是按照Nunberg，J. H. et al.，J.Virol.，65，4887(1991)测定的。在此试验中，MT-4T-淋巴样细胞是利用一种预定种菌使之感染HIV-1(除非另有说明，否则均为野生型)的，培养物温育24小时。此时，间接免疫荧光法显示，≤1％的该细胞呈阳性。然后，细胞进行普洗，并分配到96孔培养碟中。向这些孔中添加抑制剂的系列双倍稀释液，将培养物再继续培养3天。感染后4天时，对照培养物中的细胞100％被感染。HIV-1p24累计量与病毒扩散呈正相关。细胞培养物抑制浓度定义为使感染扩散量减少至少95％、用纳摩尔升表示的抑制剂浓度，或者CIC95。
虽然以上说明书论述了本发明的原理，并有为说明之目的而提供的实例，但要理解的是，本发明的实施涵盖以下权利要求及其等效物范围内能出现的全部通常变异、修改或改变。

Claims (11)

1.  一种环丙基乙炔制备工艺，包括下列步骤：
(a)在约-20～约150℃的温度，使非质子传递溶剂中的至少约1.0当量强碱与非质子传递溶剂中的1当量5-卤-1-戊炔混合；
(b)使该反应混合物的温度升高到约0～约150℃的范围并使该范围内的温度保持至少约15分钟，或直至环化大体上完成；和
(c)用任何质子源使反应终止。
2. 一种环丙基乙炔制备工艺，包括下列步骤：
(a)在约-20～约150℃的温度，使非质子传递溶剂中的至少约1.0当量强碱与非质子传递溶剂中的1当量5-卤-1-戊炔混合；
(b)使该反应混合物的温度升高到约0～约150℃的范围并使该范围内的温度保持至少约15分钟，或直至环化大体上完成；
(c)使反应混合物冷却到约-30～约50℃的温度；
(d)用任何质子源使反应终止。
3. 权利要求1或2中任何一项的工艺，其中增加最终步骤，即：将预期产品环丙基乙炔纯化。
4. 权利要求1～3中任何一项的工艺，其中强碱选自由下列组成的一组：正丁基锂，氨基钠，二乙胺基钠，氢化钠，氢化钾，二(三甲基甲硅烷基)氨基钠，二(三甲基甲硅烷基)氨基钾，LDA，仲丁基锂，叔丁基锂，四甲基哌啶基锂。
5. 权利要求4的工艺，其中强碱是正丁基锂。
6. 权利要求1～3中任何一项的工艺，其中非质子传递溶剂选自THF、2，5-二甲基THF、1，4-二噁烷、 MTBE、二乙氧基甲烷、二甲氧基乙烷、环己烷、己烷、和含有四亚甲基二胺的己烷。
7. 权利要求6的工艺，其中非质子传递溶剂是环己烷。
8. 权利要求1～3中任何一项的工艺，其中质子源选自饱和NH4Cl、HCl和H2SO4。
9. 权利要求1～3中任何一项的工艺，其中5-卤-1-戊炔是5-氯-1-戊炔。
10. 一种环丙基乙炔制备工艺，包括下列步骤：
(a)在约0℃，使环己烷中的约2.0～约2.5当量正丁基锂与环己烷中的1当量5-氯-1-戊炔混合；
(b)使反应加热到约75℃并使反应在该温度保持约5小时，或直至环化大体上完成；
(c)使反应混合物冷却到约0℃；
(d)用饱和NH4Cl使反应终止。
11. 权利要求10的工艺，其中增加最终步骤，即：将预期产品环丙基乙炔纯化。
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