HRP940213A2 - Active substance patch for releasing estradiol to the skin - Google Patents
Active substance patch for releasing estradiol to the skin Download PDFInfo
- Publication number
- HRP940213A2 HRP940213A2 HRP4309830.4A HRP940213A HRP940213A2 HR P940213 A2 HRP940213 A2 HR P940213A2 HR P940213 A HRP940213 A HR P940213A HR P940213 A2 HRP940213 A2 HR P940213A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- active substance
- estradiol
- fact
- active
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 44
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 title claims abstract description 29
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 abstract 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na flaster koji sadrži aktivnu tvar i služi za izlučivanje estradiola na kožu. Sastoji se iz podloge uz koju je vezan samoljepljivi sloj na kojemu je džep ( rezervoar ) s aktivnom tvari koja je barem djelomično topiva, kao i iz odvojivog zaštitnog sloja koji pokriva ljepljivi film.
Estradiol se upotrebljava za ublažavanje simptoma rnenopauze, oforektomije i kod otkazivanja primarne funkcije hipofize. Kako bi se ublažili simptomi rnenopauze poput valova, nervoznih stanja i smetnji pri spavanju, potrebna je dopunska terapija estradiolom, a također i za ublažavanje posljedica osteoporoze ( gubitak koštane mase ) vezana uz nedostatak estradiola kao i kod ateroskleroze.
Pri oralnom uzimanju estradiola, posebice estradiola 17-β, resorpcija zbog male vodotopivosti nije zadovoljavajuća. Estradiol 17- ima brzi metabolizam kroz jetru što uslovljava uzimanje velike doze, posljedica koje su često neželjene popratne pojave kao npr. mučnina i tromoembolija. I upravo zato je nužno pronaći sredstvo i način kako poboljšati terapiju estradiolom.
Pri parentera1nom uzimanju lijeka transderrna1na ruta dozvoljava, a kako bi se izbjegao "first-pass" metabolizam, uzimanje manjih doza estradiola 17-ß. Ovakvim načinom uzimanja izbjegava se metabolizam relativno velikih količina estradiola.
Transdermalna ruta tako pruža prednost u odnosu na ostale rute. Primjeri transderrna1nih sustava za uzimanje različitih aktivnih tvari ili ostalih medikamentoznih sredstava predstavljeni su u američkim patentima: 4,906,169; 5, 023,084; 4,818,540 i 4,746,515 kao i WO 91/05529.
Transdermalni sustavi na sadašnjem stupnju razvoja ne zadovoljavaju tehnički što se tiče njihove veličine, debljine i iskorištenosti aktivne tvari, jer je samo mali dio aplicirane doze terapeutski iskoristiv. Iako su učinjeni veliki koraci u pogledu metode uzimanja lijekova, postoji potreba za daljnjim usavršavanjem tehnike davanja spomenutih lijekova pacijentima s drukčijim konstantnim nivoom estradiola pomoću povoljnijeg načina doziranja - i to transdermalnog doziranja. Tako je transdermalna aplikacija estradiola načelno poznata, poželjno je iz spomenutih razloga usavršiti transdermalne postupke za doziranje estradiola.
Zadatak izuma jest razviti aktivni flaster za izlučivanje estradiola na kožu preko samo1jepljivog džepa koji sadrži bar djelomično topivu aktivnu tvar, a koji izlučuje terapeutski djelotvorne doze estradiola s većom bio-iskoristivosti u odnosu na oralno ili intrarmuskularno uzimanje aktivne tvari. Flaster s aktivnom tvari bi zbog povoljnog načina doziranja trebao omogućiti djelotvornu terapiju.
Postavljeni zadatak uspješno je riješen kod flastera s aktivnom tvari opisanog u glavnom pojmu zahtjeva 1: flaster s aktivnom tvari jest polimerna matrica kojoj je radi poboljšanja bio-raspoloživosti estradiola dodano sredstvo za ubrzanje penetracije s općom formulom
[image]
pri čemu je R = -CH2OH ili –CH2-O-CH2-CHOH-CH2OH, u skladu sa spojevima monoizopropilidenglicerin (MIPG) ili monoizopropilidendiglicerin (MIPD ) .
Dodavanjem sredstva za ubrzavanje penetracije u skladu s karakteristikama zahtjeva 1, znatno je poboljšana bio-raspoloživost aktivne tvari čime se omogućuje aplikacija aktivne tvari u manjim dozama u odnosu na dosad poznate sustave. Flaster s aktivnom tvari izrađen u skladu s izumom omogućuje oslobađanje potrebne doze estradiola iz transderma1nog sustava.
Jedna varijanta predviđa da aktivni flaster dodatno sadrži i jedan ili više daljnjih spojeva, koji još vise pojačavaju djelovanje ubrzivača penetracije.
Pri tome je npr. predviđeno da se spojevi koji podržavaju penetraciju izabiru iz skupine polieti1englikola, glikola i/ ili pirolidona i/ili polimera iz derivata pirolidona, kao npr. Kolidon 25 ( BASE, homopolirner N-vinil – 2 - pirolidona ). Spojevi iz prve spomenute skupine su npr. propilenglikol ( PG ), 2-pirolidon® ( 2-P ) i polieti1englikol 400 ( PEG 400 ).
Jedna izvedba predviđa da džep s aktivnom tvari sadrži homopo1imere i/ili kopolimere akrilata i/ili metakrilata.
Džep s aktivnom tvari može nadalje sadržavati do 3 težinskih postotaka punila. Najpovoljnija je koncentracija estradiola u džepu u visini od 0,7 - 3,5 težinskih postotaka.
Pri. tom težinski omjer između estradiola i ubrzivača penetracije može iznositi. 1:3 do 1:15.
Jedna varijanta predviđa da džep s aktivnom tvari sadrži do 5 težinskih postotaka polimera koji apsorbira vodu.
Pokazalo se kao povoljno da estradiol bude estradiol 17-ß.
Izum se oslanja na načela transdermalnog oslobađanja aktivne tvari na organizam, na kožu, i usmjeren je na izlučivanje estradiola . Za izum se upotrebljava podloga iz odgovarajućeg materijala koji nije propustan za aktivnu tvar i ostale sastojke sloja džepa. Podloga ima funkciju zaštite i potpore.
Podesni materijali za izradu podloge su poliester, polivinil-klorid, poliamid, polietilen, polipropilen i poliuretan, kao i njihove mješavine. Mogu se upotrebljavati i metalne folije npr. iz aluminija, same ili. laminirane s jednom polimernom supstancom.
U skladu s izumom izrađena polimerna matrica s aktivnom tvari sastoji se od ljepljivog osnovnog tijela u kojem je raspoređena aktivna tvar, osnovno tijelo može pritom biti. izrađeno iz materijala na bazi npr. poliakrilata ili polimetakrilata, poliuretana, silikona, poliizobutilena, polisiloksana, ili stiren-.izopren-stiren-kopolimera etilena s vinilacetatom ili derivatima akrilne kiseline. Na taj se način postiže dobar kontakt aktivne tvari s kožom.
Spomenuti ubrzivači, penetracije mogu se upotrebljavati pojedinačno ili u kombinacijama. Raspoređuje se preko cijele ljepljive matrice koja sadrži aktivnu tvar. Samoljepljiva matrica laminira se na odgovarajući zaštitni sloj koji se može skinuti. Zaštitni sloj podesan za takve laminate sastoji, se iz istih materijala koji opisani za podlogu jedino što se silikoniziraju kako bi se mogli odlijepiti. Odvojivi zaštitni slojevi mogu se nadalje izrađivati iz polietilena laminiranog aluminijskom folijom ( strana na kojoj je polietilen i. na koju je nanesena samoljepljiva matrica je si1ikonizirana ), zatim iz politetrafluoretilena, pred - tretiranog papira, celofana i slično.
Izrada sustava
Preferirana izvedba ovog izuma dana je na slici .1 koja prikazuje presjek transderrna1nog teraupeutskog sustava u skladu s izumom. Slika 1: ( 1 ) označuje podlogu, ( 2 ) džep koji sadrži aktivnu tvar i ubrzivač i ( 3 ) odvojivi zaštitni sloj.
Džep s aktivnom tvari može biti izrađen iz polirnera akrilata i metakrilata. Takav džep može sadržavati i vodo-apsorbirajući polimer kao npr. jedan hopo1imer N-vinil -2-pirolidona , kao i punila, npr. Aerosi1® i1i Siloid®.
Omjer pripremljenog punila može iznositi između 1 i 3 težinskih postotaka, optimalan je između 1, 5 i 2 težinskih postotaka. Omjer pripremljenog polirnera koji apsorbira vodu može iznositi do 5 težinskih postotaka.
Aktivna tvar i ubrzivač, odnosno ubrzivači (enhancer) kombiniraju se međusobno u različitim omjerima između 1:3 i 1:15, izrađuju se topljenjem ili finom raspodjelom kombinacije aktivne tvari i ubrzivača u otopini poliakri1ata. Smjesa se miješa tako dugo dok ne nastane homogena disperzija. Tekući preparat koji smo dobili raspodjeljuje se po površini, a sredstvo za otapanje se uparuje, tako da se dobije aktivna tvar bez otapala i matrica koja sadrži ubrzivač. Ova matrica ima oblik filma.
Tipični, primjer izuma sadrži između 0,7% i 3,5% estradiola 17-ß ( bazirano na težinskom postotku filma ) i između 8 i 28 težinskih postotaka ubrzivača.
Niže navedeni, primjeri, pokazuju primjenu izuma na transderma1nom sustavu matričnog tipa, pri. čemu se izlučivanje aktivne tvari odvija kontrolirano preko monolitičkog ili. laminiranog matričnog sustava. Osim toga, izum se može primijeniti i kod membranskog tipa, pri čemu je difuzija aktivne tvari iz džepa rnembranski kontrolirana a džep se može puniti tekućinom ili polukrutim materijalom.
Primjeri
Primjer 1-6: monolitični matrični sustavi se u skladu s izumom rade na sljedeći način: ubrzivač/i intenzivno se miješaju s aktivnom tvari i s punilom iz silicljevog dioksida ( Grace GmbH ) i/ili s vodo-apsorbirajućim polimerom Kolidonom® 25 ( BASF ). Zatim se dodaje rastopina po1iakri1atnog kontaktnog ljepila ( Durotak 280-2516, National Starch ) , pri tom tipična otapala za polimere sadrže niske alkohole kao što su etanol i metanol, niske alkanske estere kao što su etilacetat i alkane kao što je heptan. Smjesa se miješa dok se ne dobije potpuno homogena masa. Masa treba odstajati 15 minuta, zatim se nanosi u sloju debljine 200 µm na silikoniziranu poliestersku foliju ( hostafan RN 100 ), otapalo se odstranjuje sušenjem u peći na 50ºc. Dobili srno matricu bez otapala koja se laminira pozadinskim poliesterskim slojem ( hostafan RN 15 ). Iz ovog se laminata režu flasteri veličine 2,54 cm2 i vrši. se procjena propust1jivost i , odnosno, permeacije kože in vitro.
Nakon što je odstranjen si1ikonizirani zaštitni sloj kao i podloga na kojoj je prilijepljena matrica s aktivnom tvari, flaster se pritisne na komadić izrezane gole mišje kože i to na stranu "stratum-corneum". Koža na kojoj je pričvršćen cijeli sustav stavlja se nakon toga u francovu difuzionu ćeliju. Receptorski medij - 40% polietilenglikola u vodi - promiješa se i održava na konstantnoj temperaturi od 37°C. Uzorci se uzimaju u određenim vremenskim razmacima, s time da se isti volumen odmah nadomjestio istom količinom ranije pripremljene receptorske tekućine. Uzorci se ispituju pomoću HPLC-a. Fluks aktivne tvari određuje se prema padu, odnosno, taloženju kumulirane aktivne tvari u receptorskom mediju u vremenskom omjeru. Vrijednosti fluksa u primjerima 1-6 prikazani su u tabeli 1. Svi sustavi prikazani u tabeli pokazali su zadovoljavajuće vrijednosti fluksa, ali najbolji su rezultati postignuti kada je upotrebljavan čisti MIPD.
Primjer 7: monolitični matrični sustavi izrađeni u skladu s izumom, ispitani su na izrezanoj goloj koži zamoraca. Eksperimenti permeabi1nosti in vitro provode se radi određivanja bio-ekviva1entnosti raznih sustava. Na tržištu prisutan transderma1ni sustav Estraderm-25 TTS uzet je kao standard. Kako bi se mogla usporediti bio-ekvivalentnost sustava, vrijednosti fluksa izražavaju se u postocima apliciranih doza. Podaci su prikazani u tabeli 2.
Rezultati pokazuju da se najbolja bio-ekviva1entnost postiže s rnonolitičkim MIPD koji sadrži matrični sustav za ubrzavanje penetracije. Iako taj ubrzivač može djelovati na isti način kao etanol u Estraderm TTS-u tj. kao otapalo za aktivnu tvar, kod ovog monolitičkog sustava dobio se iznenađujuće visoki, fluks. Na taj je način moguće smanjiti dimenzije TTS-a (na 4 cm2 ) a ipak dobiti terapeutski djelotvorne doze estradiola ( 50 µg u 24 sata).
Primjer 8: Ako se MIPD zamijeni sa MIPG, dobit ćemo slične rezultate.
TABELA 1
FLUX ESTRADIOLA IN VITRO KROZ GOLU MIŠJU KOŽU
[image]
TABELA 2
FLUX ESTRADIOLA IN VITRO KROZ GOLU KOŽU ZAMORCA
[image]
* preračunato prema fluxu navedenom u WO 91/05529
Claims (9)
1. Flaster s aktivnom tvari koji služi za izlučivanje estradiola na kožu, sastoji se iz podloge uz koju je vezan džep koji sadrži kontaktno ljepilo s time da je aktivna tvar barem djelomično topiva, i nadalje iz zaštitnog sloja koji pokriva ljepljivi film; odlikuje se time, da je džep s aktivnom tvari polimerna matrica kojoj se radi poboljšanja bio-iskoristivosti, odnosno, djelovanja estradiola dodaje ubrzivač; penetracije koji ima opću formulu
[image]
pri čemu je: R = -CH2 OH ili –CH2-O-CH2 -CHOH-CH2OH
2. Aktivni flaster prema zahtjevu broj 1, odlikuje se time da on dodatno sadrži i jedan ili više spojeva koji pojačavaju djelovanje ubrzivača penetracije.
3. Aktivni flaster prema zahtjevu broj 2, odlikuje se time da daljnji spojevi za pospješivanje penetracije pripadaju skupini polietilenglikola, glikola i/ili pirolidona i/ili polimera iz derivata pirolidona, kao npr. kollidon® 25.
4. Aktivni flaster prema zahtjevu 1, odlikuje se time da džep s aktivnom tvari sadrži monopolimere i/ili kopo1imere akrilatena i/ili metakrilata.
5. Aktivni flaster prema zahtjevu 1, odlikuje se time da džep s aktivnom tvari sadrži do 3 težinskih postotaka punila.
6. Aktivni flaster prema zahtjevu 1, odlikuje se time da koncentracija estradiola u džepu iznosi 0,7 do 3,5 težinskih postotaka.
7. Aktivni flaster prema zahtjevu 1, odlikuje se time da težinski omjer estradiola i ubrzivača penetracije iznosi 1:3 do 1:15.
8. Aktivni flaster prema zahtjevu 1, odlikuje se time da džep s aktivnom tvari sadrži 5 težinskih postotaka polimera koji apsorbira vodu.
9. Aktivni flaster prema zahtjevu 1, odlikuje se time da se kao estradiol uzima estradiol 17-ß.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4309830A DE4309830C1 (de) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP940213A2 true HRP940213A2 (en) | 1998-02-28 |
Family
ID=6483909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP4309830.4A HRP940213A2 (en) | 1993-03-26 | 1994-03-25 | Active substance patch for releasing estradiol to the skin |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5686098A (hr) |
| EP (1) | EP0689458B1 (hr) |
| JP (1) | JPH08508266A (hr) |
| KR (1) | KR960700754A (hr) |
| AT (1) | ATE173636T1 (hr) |
| AU (1) | AU681383B2 (hr) |
| CA (1) | CA2156746A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ287544B6 (hr) |
| DE (2) | DE4309830C1 (hr) |
| DK (1) | DK0689458T3 (hr) |
| ES (1) | ES2127384T3 (hr) |
| FI (1) | FI954497A (hr) |
| GR (1) | GR3029387T3 (hr) |
| HR (1) | HRP940213A2 (hr) |
| HU (1) | HU220861B1 (hr) |
| IL (1) | IL109084A (hr) |
| NO (1) | NO953792L (hr) |
| NZ (1) | NZ262418A (hr) |
| PL (1) | PL173547B1 (hr) |
| SK (1) | SK280246B6 (hr) |
| WO (1) | WO1994022481A1 (hr) |
| YU (1) | YU14394A (hr) |
| ZA (1) | ZA941987B (hr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4429664C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE4429663C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Hydrolyseschutz |
| DE19526864A1 (de) * | 1995-07-22 | 1997-01-23 | Labtec Gmbh | Hormonpflaster |
| FR2749586B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux dispositifs destines a l'administration transdermique de la trimegestone, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| DE19702314C2 (de) * | 1997-01-23 | 2000-12-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Ablösbare Schutzfolie für wirkstoffhaltige, insbesondere selbstklebende Pflastersysteme |
| FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| DE19828273B4 (de) * | 1998-06-25 | 2005-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren |
| FR2789586A1 (fr) * | 1999-02-16 | 2000-08-18 | Synthelabo | Composition pharmaceutique pour administration transmucosale balanique d'alfuzosine |
| DE10008128A1 (de) * | 2000-02-22 | 2001-08-23 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE10033853A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
| FR2869232B1 (fr) * | 2004-04-21 | 2007-09-21 | Gattefosse Sas Soc Par Actions | Nouveaux excipients pharmaceutiques ou cosmetiques a base d'acetals cyliques |
| DE102004062182B4 (de) * | 2004-12-20 | 2007-06-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff |
| US20060134188A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-22 | Hans-Peter Podhaisky | Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient |
| FR2912149B1 (fr) * | 2007-02-05 | 2012-10-12 | Rhodia Poliamida E Especialidades Ltda | Utilisation de derives de dioxolane dans des systemes de revetement et formulation de systeme de revetement |
| CA2696632C (en) * | 2007-08-17 | 2014-05-27 | Arcion Therapeutics, Inc. | High concentration local anesthetic formulations |
| DE102008059054A1 (de) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Otto Bock Pur Life Science Gmbh | Polyurethanpflaster für die transdermale Applikation von Wirkstoffen und Verfahren zu dessen Herstellung |
| JP5639208B2 (ja) * | 2013-02-22 | 2014-12-10 | ロディア・ポリアミダ・エ・エスペシアリダデス・リミターダＲｈｏｄｉａ Ｐｏｌｉａｍｉｄａ Ｅ Ｅｓｐｅｃｉａｌｉｄａｄｅｓ Ｌｔｄａ | コーティング系におけるジオキソラン誘導体の使用及びコーティング系配合物 |
| JP5576523B2 (ja) * | 2013-02-22 | 2014-08-20 | ロディア・ポリアミダ・エ・エスペシアリダデス・リミターダ | コーティング系におけるジオキソラン誘導体の使用及びコーティング系配合物 |
| CN116157211B (zh) * | 2020-08-26 | 2024-03-08 | 中国涂料株式会社 | 低voc涂料组合物、涂膜和具有涂膜的基材以及它们的制造方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1385914A (en) * | 1971-10-19 | 1975-03-05 | Wigglesworth Ltd | Compositions having bactericidal activity |
| BE795226A (fr) * | 1972-02-11 | 1973-08-09 | Syntex Corp | Vehicule pour pommade contenant du dimethyl-2,2dioxolane-1,3 methanol-4 |
| US4818540A (en) * | 1985-02-25 | 1989-04-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal fertility control system and process |
| US5023084A (en) * | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4906169A (en) * | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4746515A (en) * | 1987-02-26 | 1988-05-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate |
| ATE101511T1 (de) * | 1988-08-02 | 1994-03-15 | Ciba Geigy Ag | Mehrschichtiges pflaster. |
| WO1991005529A1 (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-02 | Watson Laboratories, Inc. | Drug delivery systems and matrix therefor |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
-
1993
- 1993-03-26 DE DE4309830A patent/DE4309830C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-07 WO PCT/EP1994/000670 patent/WO1994022481A1/de active IP Right Grant
- 1994-03-07 DE DE59407345T patent/DE59407345D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-07 CA CA002156746A patent/CA2156746A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-07 SK SK1206-95A patent/SK280246B6/sk unknown
- 1994-03-07 PL PL94310555A patent/PL173547B1/pl unknown
- 1994-03-07 EP EP94909117A patent/EP0689458B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 CZ CZ19952489A patent/CZ287544B6/cs unknown
- 1994-03-07 ES ES94909117T patent/ES2127384T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 NZ NZ262418A patent/NZ262418A/en unknown
- 1994-03-07 US US08/530,107 patent/US5686098A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-07 DK DK94909117T patent/DK0689458T3/da active
- 1994-03-07 KR KR1019950704010A patent/KR960700754A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-03-07 AU AU62083/94A patent/AU681383B2/en not_active Ceased
- 1994-03-07 HU HU9502794A patent/HU220861B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 AT AT94909117T patent/ATE173636T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 JP JP6521587A patent/JPH08508266A/ja active Pending
- 1994-03-22 ZA ZA941987A patent/ZA941987B/xx unknown
- 1994-03-22 IL IL10908494A patent/IL109084A/en active IP Right Grant
- 1994-03-25 YU YU14394A patent/YU14394A/sh unknown
- 1994-03-25 HR HRP4309830.4A patent/HRP940213A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-09-22 FI FI954497A patent/FI954497A/fi unknown
- 1995-09-25 NO NO953792A patent/NO953792L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-02-12 GR GR990400471T patent/GR3029387T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08508266A (ja) | 1996-09-03 |
| EP0689458A1 (de) | 1996-01-03 |
| SK280246B6 (sk) | 1999-10-08 |
| HUT73425A (en) | 1996-07-29 |
| NO953792D0 (no) | 1995-09-25 |
| ATE173636T1 (de) | 1998-12-15 |
| WO1994022481A1 (de) | 1994-10-13 |
| GR3029387T3 (en) | 1999-05-28 |
| FI954497A0 (fi) | 1995-09-22 |
| ZA941987B (en) | 1995-04-05 |
| CA2156746A1 (en) | 1994-10-13 |
| PL310555A1 (en) | 1995-12-27 |
| IL109084A (en) | 1996-12-05 |
| CZ248995A3 (en) | 1996-03-13 |
| IL109084A0 (en) | 1994-06-24 |
| YU14394A (sh) | 1997-01-08 |
| HU9502794D0 (en) | 1995-11-28 |
| AU6208394A (en) | 1994-10-24 |
| PL173547B1 (pl) | 1998-03-31 |
| DE59407345D1 (de) | 1999-01-07 |
| AU681383B2 (en) | 1997-08-28 |
| HU220861B1 (en) | 2002-06-29 |
| SK120695A3 (en) | 1997-02-05 |
| ES2127384T3 (es) | 1999-04-16 |
| DK0689458T3 (da) | 1999-08-09 |
| EP0689458B1 (de) | 1998-11-25 |
| NO953792L (no) | 1995-09-25 |
| US5686098A (en) | 1997-11-11 |
| CZ287544B6 (en) | 2000-12-13 |
| FI954497A (fi) | 1995-09-22 |
| KR960700754A (ko) | 1996-02-24 |
| NZ262418A (en) | 1996-08-27 |
| DE4309830C1 (de) | 1994-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP940213A2 (en) | Active substance patch for releasing estradiol to the skin | |
| JP5639843B2 (ja) | フェンタニルまたは関連物質を含有する経皮治療システム | |
| JP5658353B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| US8617591B2 (en) | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine | |
| JP4745747B2 (ja) | フェンタニル含有貼付製剤 | |
| AU671020B2 (en) | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration | |
| JP2004507489A (ja) | ベンラファキシンを放出するための経皮治療システム | |
| WO1998014184A1 (fr) | Timbre percutane | |
| WO2007099966A1 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
| CA2387143C (en) | Transdermal therapeutic system containing tulobuterol hydrochloride for administering the bronchodilator tulobuterol via the skin | |
| CZ301726B6 (cs) | Mikrorezervoárový systém na bázi polysiloxanu a ambifilních rozpouštedel | |
| IL147247A (en) | The mikveh micro-system is based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| JP2009029768A (ja) | 経皮吸収テープ製剤 | |
| US20070202156A1 (en) | Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using same | |
| WO2012111996A2 (ko) | 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제 | |
| JP2005170833A (ja) | 経皮吸収型貼付剤 | |
| JP3242324B2 (ja) | ニトログリセリン経皮吸収型製剤 | |
| WO2023062201A1 (en) | Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of tizanidine | |
| US20210330602A1 (en) | Rivastigmine patch for long-term administration | |
| WO2023144276A1 (en) | Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of selexipag | |
| JP2005281202A (ja) | 経皮吸収型貼付剤用支持体及び経皮吸収型貼付剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |