WO2012111996A2 - 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제 - Google Patents

갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제 Download PDF

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    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal absorbent preparation comprising galantamine or a salt thereof as an active ingredient, and more particularly, a drug-containing matrix formed using a styrene-butadiene-styrene copolymer or a styrene-isoprene-styrene copolymer as an adhesive.
  • a transdermal absorption preparation comprising a matrix layer.
  • Alzheimer's Jalhwan is the most common form of dementia.
  • Alzheimer's disease is a neurological disorder characterized by loss of mental capacity, which severely interferes with the normal activities of daily life. Alzheimer's disease usually occurs in the elderly, with deterioration of cognitive functions such as memory, reasoning, and planning.
  • the average survival time of onset patients are known to be about 8-year from onset of symptoms (Coyle, J., Kershaw, P. , 2001. Galantamine, a cholinesterase inhibitor that allosterically modulates nicotinic receptors:. Effects on the course of Alzheimers disease Biol Psychiatry . 49, 289-299).
  • Galantamine (galantamine) is a tertiary alkaloid, is a reversible and competitive acetylcholine S. atmospheres inhibitor (Zarotsky, V., Sramek, JJ, Cutler, NR, 2001. Galantamine hydrobromide:.. An agent for Alzheimer's disease Am J Health- Syst.Pharm . 60, 446-452). Galantamine is very effective for the treatment of symptoms of Alzheimer's disease and improves the patient's cognition, global function, and daily living ability (Scott, LJ, Goa, KL, 2000. Galantamine: a review of its use) in Alzheimer's disease.Drugs . 60, 1095-1122; Corey-Bloom, J., 2003. Galantamine: a review of its use in Alzheimer's disease and vascular dementia.Int . J. Clin. Pract. 57, 219-223).
  • galantamine is commercially available as a tablet or oral solution. Oral administration of galantamine has side effects such as abdominal pain, nausea and diarrhea. Thus, other methods of administering galantamine may help in the treatment success.
  • Transdermal drug delivery systems have the advantage of reducing gastrointestinal side effects such as nausea and nausea, which are the most common side effects that lead to discontinuation of treatment.
  • TDDS provides advantages such as providing sustained and regulated plasma drug concentrations, enhancing bioavailability, and avoiding first-pass metabolism.
  • their use is often limited due to the outermost layer of the skin, ie the stratum corneum.
  • stratum corneum is only 20-25 ⁇ m thick, it provides a strong barrier to the penetration of many compounds and poses an important problem for therapeutic TDDS (Thomas, BJ, Finnin, FC, 2004. The transdermal revolution. Drug Discov. Today, 9, 697-703. Walters, KA, Walker, M., Olejnik, O., 1987.Non-ionic surfactant effects on hairless mouse skin permeability characteristics.J. Pharm.Pharmacol . 40, 525-529 ).
  • TDDS TDDS
  • a pressure sensitive adhesive PSA
  • adheresive is a skin Not only performs adhesion function against, but also acts as the foundation of the formulation.
  • the tack characteristics must also be considered before selecting an appropriate tack.
  • U.S. Patent 5,700,480 discloses a transdermal absorbent comprising a drug-containing layer containing galantamine, a plasticizer, and a polyacrylate (e.g., an acrylate copolymer / methacrylate copolymer) as an adhesive. I've done it.
  • Transdermal absorption preparations according to US Pat. No. 5,700,480 show low permeability of about 2.7 ⁇ g / cm 2 / hr.
  • US Patent Publication No. 2007 / 0104771A1 discloses an acrylate polymer having a polar funtional monomer component, at least 10% by weight galantamine, and 4.5 ⁇ g.
  • a transdermal absorption preparation including a drug-containing layer containing a permeation accelerator capable of delivering galantamine with a permeability of / cm 2 / hr or more has been disclosed.
  • the permeability of the transdermal absorbent preparation according to US Patent Publication No. 2007 / 0104771A1 is 11.35 ⁇ g / cm 2 / hr (Table 2), which still has a low permeability problem.
  • the present invention provides a transdermal absorption agent comprising galantamine or a salt thereof, which can stably maintain a therapeutically effective blood concentration for at least 24 hours and can provide high skin permeability by preventing crystallization of galantamine or a salt thereof. to provide.
  • an object of the present invention is to provide a transdermal absorption preparation containing galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which stably exhibits high skin permeability for 24 hours or more.
  • galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient A transdermal absorbent comprising a drug-containing matrix layer comprising a styrene-butadiene-styrene copolymer or a styrene-isoprene-styrene copolymer as an adhesive is provided.
  • the transdermal absorption agent may be composed of a support layer, a drug-containing matrix layer, and a release layer.
  • the galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be contained in the range of 0.5 to 20% by weight, preferably 10 to 20% by weight, based on the total weight of the drug-containing matrix layer.
  • the content of the pressure-sensitive adhesive may be in the range of 70 to 95% by weight based on the total weight of the drug-containing matrix layer.
  • Transdermal absorption preparations are propylene glycol laurate, lauryl alcohol, triacetin, isopropyl myristate, cinemaol, polyoxyethylene lauryl ether, oleoyl macrogol glycerides, and caprylocaproyl macrogol glycerol It may further comprise a permeation promoter selected from the group consisting of a ride.
  • the permeation accelerator may preferably use polyoxyethylene lauryl ether, and the content of the permeation promoter may be in the range of 0.5 to 10 wt%, preferably about 5 wt%, based on the total weight of the drug-containing matrix layer.
  • the thickness of the drug-containing matrix layer may be in the range of 50 ⁇ m to 100 ⁇ m, preferably in the range of 50 ⁇ m to 80 ⁇ m.
  • the transdermal absorbent preparation according to the present invention is composed of a styrene-butadiene-styrene copolymer or a styrene-isoprene-styrene copolymer as a pressure-sensitive adhesive, thereby preventing the crystallization of galantamine or its salts in the matrix layer, thereby providing a therapeutic effect. This can maintain a stable blood concentration for at least 24 hours.
  • transdermal absorption preparations according to the invention can achieve high skin permeability of up to 38 ⁇ g / cm 2 / hr.
  • the present invention provides galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • a transdermal absorbent comprising a drug-containing matrix layer comprising a styrene-butadiene-styrene copolymer or a styrene-isoprene-styrene copolymer as an adhesive.
  • the present inventors conducted various studies on adhesive properties, drug concentration, matrix layer thickness, permeation accelerator, and the like to improve the low skin permeability of a transdermal absorbent using a conventional acrylic adhesive.
  • the inventors have found that the low permeability of galantamine is caused by the interaction of the carboxyl functional groups of the adhesive with the tertiary amine groups of galantamine; It has also been found that it is caused by crystallization of galantamine in a matrix using an acrylic pressure sensitive adhesive.
  • the present inventors design a drug matrix layer using a specific adhesive, ie, styrene-butadiene-styrene copolymer or styrene-isoprene-styrene copolymer. It has been found that galantamine-adhesive interactions and crystallization of galantamine can be effectively prevented and stable high skin permeability can be achieved.
  • the pressure-sensitive adhesive that is, styrene-butadiene-styrene copolymer or styrene-isoprene-styrene copolymer performs an adhesive function and also forms a drug base (foundation or base), the content of which is not particularly limited, but 70 to 95 weight It may be in the range of%, preferably in the range of 80 to 90% by weight.
  • the galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in an amount sufficient to obtain a therapeutically effective blood concentration, For example in the range of 0.5 to 20% by weight, preferably in the range of 10 to 20% by weight, more preferably in the range of 10 to 15% by weight and particularly preferably in the range of about 15% by weight relative to the total weight of the drug-containing matrix layer. It may be contained. If the content of galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than 0.5% by weight, the area of transdermal absorption agent for the therapeutic effect of the drug may be enlarged more than necessary to decrease the patient's compliance. In addition, when the content of galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof exceeds 20% by weight, crystals of the drug may be formed in the drug-containing matrix layer, thereby reducing adhesion or decreasing the drug transmittance.
  • a therapeutically effective blood concentration For example in the range of 0.5 to 20% by weight, preferably in the range of 10 to 20% by weight, more preferably in the range of 10 to 15% by weight and particularly
  • the transdermal absorption agent according to the present invention may include a permeation accelerator, the content of the permeation accelerator is different depending on the type of permeation accelerator used, 0.5 to 10 relative to the total weight of the drug-containing matrix layer Range by weight, preferably about 5 Weight percent. If the content of the permeation promoter is less than 0.5% by weight, the permeation promoting effect may be insignificant. In addition, when the content of the permeation accelerator is more than 10% by weight, the permeation promoting effect may not be very high. If too much permeation accelerator is used, cold flow may occur due to poor adhesion to the skin or weakening cohesion.
  • the permeation enhancer is propylene glycol monolaurate (propyleneglycol laurate) [e.g., lauroyl glycol ® FCC (Lauraglycol ® FCC)] , lauryl alcohol (lauryl alchol), triacetin (triacetin), isopropyl myristate (isopropyl myristate ), Cineole, polyoxyethylene lauryl ether (e.g.
  • Brij TM 30, Brij TM 52, etc. oleoyl macrogol glyceride (or polyethylene glycol- 8 glyceryl Li fun eth- (PEG-8 glyceryl linoleate)) [ e.g., LabrafilTM ® 2609 CS (Labrafil ® 2609), etc.], and the cap-reel caproyl macrogol glyceride (caprylocaproyl macrogol glycerides) (or polyethylene -8 glycol glyceryl caprylate / caprate (PEG-8 glyceryl caprylate / caprate )) [ for instance, in case of bras Sol ® (Labrasol ®), etc.] may be at least one selected from the group consisting of. Of these, polyoxyethylene lauryl ether can be preferably used as the permeation promoter.
  • the thickness of the drug-containing matrix layer may be in the range of 50 ⁇ m to 100 ⁇ m, preferably in the range of 50 ⁇ m to 80 ⁇ m.
  • about 80 ⁇ m thick drug-containing consisting of about 15 wt% galantamine, about 5 wt% polyoxyethylene lauryl ether, and the balance consisting of styrene-butadiene-styrene copolymer
  • a transdermal absorbent preparation comprising a matrix layer is provided.
  • the transdermal absorbent preparation of the present invention may be composed of a support layer, a drug-containing matrix layer, and a release layer.
  • the transdermal absorbent preparation of the present invention composed of the support layer, the drug-containing matrix layer, and the release layer can be prepared by forming the above-described drug-containing matrix layer on the release layer and again forming the support layer thereon.
  • the release layer may be a release liner or a laminate thereof commonly used in the field of transdermal absorbents, for example, polyethylene, polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene coated with silicone resin or fluorine resin. Films such as chloride, paper or laminates thereof can be used.
  • the support layer (also referred to as a backing membrane) can also be used a drug-non-absorbing and flexible material commonly used in the field of transdermal absorbents, for example, polyolefin, polyether ( polyether, multi-layer ethylene vinyl acetate film, polyester, polyurethane, and the like may be used.
  • the transdermal absorption preparations of the present invention dissolve galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a suitable solvent (e.g., chloroform, etc.), and are used in styrene-butadiene-styrene copolymer or styrene-isoprene-styrene air. After mixing the coalescence (and the permeation promoter as necessary), the obtained mixture can be prepared by, for example, applying a silicone coated paper and dried, followed by laminating a support layer.
  • a suitable solvent e.g., chloroform, etc.
  • Lauroyl glycol ® FCC (Lauraglycol ® FCC)] , lauryl alcohol (lauryl alchol), triacetin (triacetin), isopropyl myristate (isopropyl myristate), the cine ol (cineole), polyoxyethylene lauryl ether (polyoxyethylene lauryl ether) (e.g., Brij TM 30, Brij TM 52, etc.), oleoyl macrogol glycerides (oleoyl macrogol glyceride) [e.g., LabrafilTM ® 2609 CS (Labrafil ® 2609), etc.], and as caprylic caproyl macrogol glyceride (caprylocaproyl macrogol glycerides) [for instance, in case of bras Sol ® (Labrasol ®), etc.]
  • lauryl alcohol lauryl alchol
  • triacetin triacetin
  • isopropyl myristate iso
  • Galantamine was purchased from Ivax Pharmaceuticals (Opava- Komarot, Czech Republic).
  • Polyethyleneglycol-8 glyceryl caprylate / caprate PEG-8 glyceryl caprylate / caprate
  • Labrasol ® Polyethylene glycol-8 glyceryl linoleate
  • Oleic acid, propylene glycol and sorbitan monooleate (Span ® 80) were purchased from Junsei Chemical (Tokyo, Japan).
  • Isopropyl myristate (IPM) and PEG-20 almond glyceride (Crovol ® A40) were purchased from Croda (Parsippany, NJ, USA). Cineol, lauryl alcohol and Brij ® 30 were purchased from Sigma Chemical (St. Louis, MO, USA).
  • Acrylic adhesive solution, polyisobutylene (PIB) adhesive solution and SBS adhesive solution in organic solvents were obtained from National Starch and Chemical Company (Bridgewater, NJ, USA).
  • Silicone adhesive solution (BioPSA ® 7-4302) was obtained from Dow Corning (Midland, MI, USA). All other chemicals were above reagent grade and used without further purification.
  • Galantamine was dissolved in chloroform and then mixed with a permeation accelerator and an adhesive. The resulting mixture was cast on a release liner. After standing at room temperature for 10 minutes, the mixture was dried at 80 ° C. for 20 minutes to remove residual organic solvent. After evaporation of the solvent, it was laminated as a dry film, the polyester support film (backing film) (ScotchPak ® 9728 , 3M, USA).
  • Galantamine was slightly modified using the reported method (Ang, C., Fen, HE, Sub, HE, 2006. Pharmacokinetics of galantamine Hbr in plasma and brain of mice.Chin . J. Pharm . 37, 55-61). Modified and analyzed. Using an HPLC system (Shimadzu Scientific Instruments, MD) consisting of a UV detector (SPD-10A), a C18 column (4.6 ⁇ 100 mm, 5 ⁇ m, Gemini), a pump (LC-10AD), and an autoinjector (SIL-10A) It was. The wavelength of the UV detector was 230 nm, the column temperature was maintained at 30 ° C., the flow rate was 1 mL / min, and the injection volume was 30 ⁇ L. The mobile phase consisted of methanol / water (35/65, v / v) containing 0.2% triethylamine and adjusted to pH 6.4 with phosphoric acid.
  • Permeation data were obtained from methods developed for flow-through diffusion systems (Choi, HK., Angello, J., 1994. The Mathematical analysis and optimization of a flow through diffusion cell system.Pharm . Res. 11, 595-599). Analyzed by.
  • the selection of a suitable adhesive matrix is very important for designing TDDS.
  • the physicochemical properties of the adhesive can greatly affect the skin penetration of the drug (Subedi, RK, Jang, JH, Kim, Jae-II, Park, YJ, Choi, H.-K., 2010. Formulation and evaluation of transdermal patch containing sibutramine.J. Kor. Pharm. Sci. 40, 33-38).
  • the influence of the adhesive matrix on the permeation of galantamine was evaluated using an acrylic matrix, an acrylic rubber hybrid matrix, an SBS matrix, a silicone matrix, and a PIB matrix. Physical and chemical properties of each pressure-sensitive adhesive is shown in Table 1 below.
  • the thickness of the matrix layer is one of the important parameters in the development of matrix-type TDDS.
  • the thicker the matrix the greater the amount of drug delivered to the skin during relatively long application times (Furuishi, T., Io, T., Fukami, T., Suzuki, T., Tomono, K., 2008. and in vitro evaluation of pentazocine transdermal drug delivery system.B iol. Pharm. Bull. 31 , 1439-1443). This is because higher amounts of drug can be penetrated from the patch.
  • thicker matrices are known to have a higher tendency to cause cold flow (Wokovich, AM, Prodduturi, S., Doub, WH, Hussain, AS, Buhse, LF, 2006.
  • Transdermal drug delivery system (TDDS) ) adhesion as a critical safety, efficacy and quality attribute.Eur . J. Pharm. Biopharm . 64, 1-8). Therefore, the effect of thickness on patches loaded with galantamine was tested to evaluate the permeation and adhesion properties. In the 24-hour study, it was not possible to distinguish permeation properties from matrices of various thicknesses. In long-term tests up to 48 hours, the thick adhesive matrix showed better and more consistent profiles (see FIG. 6). In particular, the thin matrix (40 ⁇ m) exhibited a decrease in transmission. The sticking properties of the prepared patches were evaluated by thumb tack test. As a result, it was found that the matrix thickness of 50 ⁇ m or more had sufficient adhesive force.
  • TDDS Transdermal drug delivery system
  • the permeation did not increase significantly, and the profiles obtained were nearly similar.
  • thicker matrix thicknesses may cause undesirable cold flow, which may be undesirable, and considering the adhesion and potential cold flow, the matrix thickness is preferably between 50 ⁇ m and 80 ⁇ m, with about 80 ⁇ m being It is considered to be the most desirable.
  • Permeation accelerators serve to reversibly lower the permeation barrier of the stratum corneum.
  • the permeation promoter can also act as a plasticizer to increase the mobility of the drug in the matrix.
  • Permeation rate Permeation rate using permeation accelerator / permeation rate without using permeation accelerator
  • chroman view ® A40 propylene glycol, polyethylene glycol (PEG) 400, trans kyutol ® and glycerol did not promote the permeation of galantamine.
  • lauroglycol ® FCC lauryl alcohol, triacetin, isopropyl myristate (IPM), cineol, breeze ® 30, labrafil ® 2609, and labrasol ® significantly increased the penetration of galantamine. Increased. Of these, Breeze ® 30 and lauroglycol ® FCC showed a relatively high increase for galantamine.
  • Breeze ® 30 showing the highest growth rate, was used at different concentrations (2.5-10% v / w per polymer weight) to assess the effect on galvantamine's skin permeation at 15% w / w drug loading.
  • the increase in permeation of galantamine was observed to increase with the increase of the permeation promoter (see FIG. 7).
  • the level of Breeze ® 30 was increased from 2.5% v / w to 5% v / w, a significant increase in permeation was observed. However, the increase in permeation was not very pronounced when the concentration of Breeze ® 30 exceeded 5% v / w.
  • an optimized formulation ie about 15% by weight galantamine, about 5% by weight polyoxyethylene lauryl ether, and the balance consisting of styrene-butadiene-styrene copolymer, about 80 ⁇ m thick drug-containing Transdermal absorption formulations comprising a matrix layer can provide a permeability of 38 ⁇ g / cm 2 / h, which is expected to deliver 8 mg galantamine daily, even with small patch sizes of less than 9 cm 2 .

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Abstract

본 발명은 유효성분으로서 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 점착제로서 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.

Description

갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제
본 발명은 유효성분으로서 갈란타민 또는 그의 염을 포함한 경피흡수제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 점착제로서 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체를 사용하여 매트릭스을 형성시킨 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
알츠하이머 잘환은 치매(dementia)의 가장 일반적인 형태이다. 알츠하이머 질환은 정신적 능력의 상실을 특징으로 하는 신경계 질환으로서, 일상 생활의 정상적인 활동을 심각하게 방해한다. 알츠하이머 질환은 주로 노인에서 발병하며, 기억(remembering), 판단(reasoning), 및 계획(planning)과 같은 인지 기능의 저하가 나타난다. 발병한 환자의 평균 생존 기간은 증상 발현으로부터 약 8년인 것으로 알려져 있다(Coyle, J., Kershaw, P., 2001. Galantamine, a cholinesterase inhibitor that allosterically modulates nicotinic receptors: effects on the course of Alzheimers disease. Biol. Psychiatry. 49, 289-299). 갈란타민(galantamine)은 3급 알칼로이드로서, 가역적이고 경쟁적인 아세틸 콜린에스터라아제 저해제이다(Zarotsky, V., Sramek, J.J., Cutler, N.R., 2001. Galantamine hydrobromide: an agent for Alzheimer's disease. Am. J. Health-Syst. Pharm. 60, 446-452). 갈란타민은 알츠하이머 질환의 증상 치료를 위하여 매우 효과적이며, 환자의 인지, 전체적인 기능(global function), 및 일상 생활 능력을 개선시킨다(Scott, L.J., Goa, K.L., 2000. Galantamine: a review of its use in Alzheimer's disease. Drugs. 60, 1095-1122; Corey-Bloom, J., 2003. Galantamine: a review of its use in Alzheimer's disease and vascular dementia. Int. J. Clin. Pract. 57, 219-223).
현재, 갈란타민은 정제 또는 경구용 액제로서 시판되고 있다. 갈란타민의 경구투여는 복부 통증, 오심, 설사 등과 같은 부작용을 동반한다. 따라서, 갈란타민의 다른 투여방법은 치료 성공에 있어서 도움을 줄 수 있을 것이다.
경피 약물 전달 시스템(transdermal drug delivery system, TDDS)은, 치료 중단에까지도 이르는 가장 공통적인 부작용인 오심, 구역질과 같은 위장관계 부작용을 감소시킬 수 있는 장점을 가진다. TDDS는 서방화된 및 조절된 혈장 약물 농도의 제공, 생체이용율 증진, 및 초회-통과 대사의 회피와 같은 장점을 제공한다. 이러한 TDDS의 장점에도 불구하고, 피부의 최외층, 즉 각질층으로 인하여 그 사용이 자주 제한된다. 각질층은 단지 20-25 ㎛의 두께임에도 불구하고, 많은 화합물의 투과에 대한 강력한 장벽을 제공하며, 치료학적인 TDDS에 대하여 중요한 문제를 부과한다(Thomas, B.J., Finnin, F.C., 2004. The transdermal revolution. Drug Discov. Today. 9, 697-703. Walters, K.A., Walker, M., Olejnik, O., 1987. Non-ionic surfactant effects on hairless mouse skin permeability characteristics. J. Pharm. Pharmacol. 40, 525-529).
피부의 불투과성(impermeability)을 극복하기 위하여 다양한 시도가 사용될 수 있다. 이러한 시도들 중, 화학적인 투과 촉진제가 투여된 약물의 투과를 촉진하기 위하여 TDDS에서 주로 사용된다(Williams, A.C., Barry, B.W., 2004. Penetration enhancers. Adv. Drug Deliver. Rev. 56, 603-618). 화학적인 투과 촉진제의 촉진 특성은 약물 및 기타 제제 성분들의 물리화학적 성질에 의존한다. 매트릭스-형태의 TDDS, 특히 점착제내-약물 형태(drug in adhesive (DIA) type)의 매트릭스-형태의 TDDS에 있어서, 감압 점착제(pressure sensitive adhesive, PSA)(이하, "점착제"라 칭함)는 피부에 대한 점착기능을 수행할 뿐만 아니라, 제제의 기제(foundation)로서도 작용한다. 약물, 점착제, 투과 촉진제 사이의 양립성(compatibility) 뿐만 아니라, 점착 특성도 적절한 점착제 선택 전에 고려되어야만 한다.
미국특허 제5,700,480호는 갈란타민, 가소제, 및 점착제로서 폴리아크릴레이트(예를 들어, 아크릴레이트 공중합체/메타크릴레이트 공중합체)를 함유하는 약물 함유층(reservoir layer)를 포함하는 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 미국특허 제5,700,480호에 따른 경피흡수제제는 약 2.7 ㎍/cm2/hr의 낮은 투과도를 나타낸다. 따라서, 이러한 문제점을 해결하고 또한 약물 로딩량을 높이기 위하여, 미국특허공개 제2007/0104771A1호는 극성 관능기 모노머 성분(polar funtional monomer component)를 갖는 아크릴레이트 폴리머, 10 중량% 이상의 갈란타민, 및 4.5 ㎍/cm2/hr 이상의 투과도로 갈란타민을 전달할 수 있는 투과 촉진제를 함유하는 약물함유층을 포함하는 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 그러나, 미국특허공개 제2007/0104771A1호에 따른 경피흡수제제의 투과도는 최대 11.35 ㎍/cm2/hr (표 2)로서, 여전히 투과도가 낮은 문제점이 있다.
본 발명은 갈란타민 또는 그의 염의 결정화를 방지함으로써, 치료적으로 유효한 혈중농도를 최소 24시간 이상 안정적으로 유지할 수 있으며 또한 높은 피부 투과도를 제공할 수 있는, 갈란타민 또는 그의 염을 포함한 경피흡수제제를 제공한다.
즉, 본 발명은 24시간 이상 안정적으로 높은 피부투과도를 나타내는 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경피흡수제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 유효성분으로서 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 점착제로서 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 경피흡수제제는 지지층, 약물-함유 매트릭스층, 및 박리층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제에 있어서, 상기 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.5∼20 중량%의 범위, 바람직하게는 10∼20 중량%로 함유될 수 있다. 또한, 상기 점착제의 함량은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 70∼95 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 프로필렌글리콜 라우레이트, 라우릴 알코올, 트리아세틴, 이소프로필 미리스테이트, 시네올, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 올레오일 마크로골 글리세라이드, 및 카프릴로카프로일 마크로골 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 투과촉진제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 투과촉진제는 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 바람직하게 사용할 수 있으며, 투과촉진제의 함량은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.5∼10 중량%의 범위, 바람직하게는 약 5 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스층의 두께는 50 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위, 바람직하게는 50 ㎛ 내지 80 ㎛의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체를 점착제로 사용하여 매트릭스를 구성함으로써, 매트릭스층 내에서 갈란타민 또는 그의 염의 결정화를 방지할 수 있어 치료적으로 유효한 혈중농도를 최소 24시간 이상 안정적으로 유지할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 최대 38 ㎍/cm2/hr의 높은 피부투과도를 달성할 있다.
도 1은 15% w/w 약물 로딩량에서, 무모 마우스 피부를 통과한 갈란타민의 투과에 대한 점착제 종류의 영향을 평가한 결과이다. 값은 평균±표준편차로 나타내었다. (n=3)
도 2는 15% w/w 약물 로딩량에서, 갈란타민의 투과에 대한 아크릴 점착제의 관능기의 영향을 평가한 결과이다. 값은 평균±표준편차로 나타내었다. (n=3)
도 3은 15% w/w 약물 로딩량에서, 히드록실 관능기를 갖는 아크릴 점착제(Duro-Tak® 87-2510)를 사용하여 제조한 직후(fresh)의 패취 및 결정화된 패취를 비교한 결과이다. 값은 평균±표준편차로 나타내었다. (n=3)
도 4는 80 ㎛ 두께의 건조된 매트릭스에서 무모 마우스 피부를 통과한 갈란타민의 투과에 대한 SBS 매트릭스 중의 약물 로딩량의 영향을 평가한 결과이다. 값은 평균±표준편차로 나타내었다. (n=3)
도 5는 SBS 매트릭스 중의 갈란타민의 투과에 대한 투과촉진제 존재하에서의 약물 로딩량을 평가한 결과이다. 값은 평균±표준편차로 나타내었다. (n=3)
도 6은 48 시간 동안 5% w/w 약물 로딩량에서 갈란타민의 투과에 대한 SBS 매트릭스의 건조된 두께의 영향을 평가한 결과이다. 값은 평균±표준편차로 나타내었다. (n=3)
본 발명은 유효성분으로서 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 점착제로서 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명자들은 종래의 아크릴계 점착제를 사용한 경피흡수제제의 낮은 피부투과율을 개선하고자, 점착제 특성, 약물 농도, 매트릭스층 두께, 투과촉진제 등에 대하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 갈란타민의 낮은 투과율이 점착제의 카르복실 관능기와 갈란타민의 3급 아민 그룹과의 상호작용에 의해 발생되며; 또한 아크릴계 점착제를 사용한 매트릭스 중에서 갈란타민의 결정화에 의해 발생한다는 것을 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 특정 점착제 즉, 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체(styrene-butadiene-styrene copolymer) 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체(styrene-isoprene-styrene copolymer)를 사용하여 약물 매트릭스층을 설계할 경우, 갈란타민-점착제 상호작용 및 갈란타민의 결정화를 효과적으로 방지하고 안정적으로 높은 피부투과도를 달성할 수 있다는 것을 밝혀냈다.
상기 점착제, 즉 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체는 점착기능을 수행하고 또한 약물기제(foundation 또는 base)를 형성하며, 그 함량은 크게 제한되는 것은 아니나, 70∼95 중량%의 범위, 바람직하게는 80∼90 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제에 있어서, 상기 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, HBr 염)은 치료학적으로 유효한(therapeutically effective) 혈중농도를 얻기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.5∼20 중량%의 범위, 바람직하게는 10∼20 중량%, 더욱 바람직하게는 10∼15 중량%의 범위, 특히 바람직하게는 약 15 중량%로 함유될 수 있다. 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 0.5 중량% 미만일 경우 약물의 치료효과를 나타내기 위한 경피흡수제제의 면적이 필요이상으로 넓어져 환자의 순응도를 떨어뜨릴 수 있다. 또한, 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 20 중량%를 초과할 경우, 약물-함유 매트릭스층 중에서 약물의 결정이 생성되어 접착력이 감소하거나 약물의 투과율이 떨어질 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 투과촉진제를 포함할 수 있으며, 상기 투과촉진제의 함량은 사용되는 투과촉진제의 종류에 따라 상이하나, 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.5∼10 중량%의 범위, 바람직하게는 약 5 중량%일 수 있다. 투과촉진제의 함량이 0.5 중량% 미만인 경우에는 투과촉진효과가 미미할 수 있다. 또한, 투과촉진제의 함량이 10 중량%를 초과하는 경우, 투과 촉진 효과가 그다지 높지 않을 수 있다. 너무 과량의 투과촉진제를 사용할 경우에는 피부에 대한 접착력이 떨어지거나 응집력의 약화로 콜드플로우(cold flow)가 발생할 수 있다.
상기 투과촉진제는 프로필렌글리콜 라우레이트(propyleneglycol laurate)[예를 들어, 라우로글리콜® FCC(Lauraglycol® FCC)], 라우릴 알코올(lauryl alchol), 트리아세틴(triacetin), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 시네올(cineole), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether)(예를 들어, BrijTM 30, BrijTM 52 등), 올레오일 마크로골 글리세라이드(oleoyl macrogol glyceride)(또는 폴리에틸렌글리콜-8 글리세릴 리놀리에트(PEG-8 glyceryl linoleate))[예를 들어, 라브라필® 2609 CS(Labrafil® 2609) 등], 및 카프릴로카프로일 마크로골 글리세라이드(caprylocaproyl macrogol glycerides)(또는 폴리에틸렌글리콜-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(PEG-8 glyceryl caprylate/caprate))[예를 들어, 라브라솔®(Labrasol®) 등]로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다. 이중, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 상기 투과촉진제로서 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스층의 두께는 50 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위, 바람직하게는 50 ㎛ 내지 80 ㎛의 범위일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 약 15 중량%의 갈란타민, 약 5 중량%의 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 및 잔량은 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체로 구성된, 약 80 ㎛ 두께의 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제가 제공된다.
본 발명의 경피흡수제제는 지지층, 약물-함유 매트릭스층, 및 박리층으로 구성될 수 있다. 지지층, 약물-함유 매트릭스층, 및 박리층으로 구성된 본 발명의 경피흡수제제는 상기한 약물-함유 매트릭스 층을 박리층 위에 형성시키고, 다시 그 위에 지지층을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 박리층은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다. 또한, 지지층(혹은 보호층(backing membrane)이라고도 칭함)도 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리올레핀(polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다층 에틸렌비닐 아세테이트 필름(multi-layer ethylene vinyl acetate film), 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄(polyurethane) 등을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경피흡수제제는 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 용매(예를 들어, 클로로포름 등)에 용해시키고, 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체(및 필요에 따라 상기 투과촉진제)를 혼합한 후, 얻어진 혼합물을 예를 들어 실리콘이 코팅된 이형지에 도포하여 건조시킨 후, 지지층을 적층함으로써 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
1. 재료 및 시험방법
(1) 재료
라우로글리콜® FCC(Lauraglycol® FCC)], 라우릴 알코올(lauryl alchol), 트리아세틴(triacetin), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 시네올(cineole), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether)(예를 들어, BrijTM 30, BrijTM 52 등), 올레오일 마크로골 글리세라이드(oleoyl macrogol glyceride)[예를 들어, 라브라필® 2609 CS(Labrafil® 2609) 등], 및 카프릴로카프로일 마크로골 글리세라이드(caprylocaproyl macrogol glycerides)[예를 들어, 라브라솔®(Labrasol®) 등]
갈란타민은 Ivax Pharmaceuticals(Opava-Komarot, 체코 공화국)으로부터 구입하였다. 폴리에틸렌글리콜-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(PEG-8 glyceryl caprylate/caprate)(라브라솔®)은 Gattefosse (Gennevillers, 프랑스)로부터 얻었다. 폴리에틸렌글리콜-8 글리세릴 리놀리에트(PEG-8 glyceryl linoleate)(라브라필® 2609)은 마성 주식회사(서울, 한국)으로부터 구입하였다. 올레산(oleic acid), 프로필렌 글리콜 및 솔비탄 모노올리에이트(Span® 80)은 Junsei Chemical(도쿄, 일본)으로부터 구입하였다. 이소프로필 미리스테이트(IPM) 및 PEG-20 아몬드 글리세라이드(Crovol® A40)은 Croda(Parsippany, NJ, USA)로부터 구입하였다. 시네올, 라우릴 알코올 및 Brij® 30은 Sigma Chemical(St. Louis, MO, USA)로부터 구입하였다. 유기용매 중의 아크릴릭 점착제 용액, 폴리이소부틸렌(PIB) 점착제 용액 및 SBS 점착제 용액은 National Starch and Chemical Company (Bridgewater, NJ, USA)로부터 얻었다. 실리콘 점착제 용액(BioPSA® 7-4302)는 Dow Corning (Midland, MI, USA)으로부터 얻었다. 모든 다른 화학물질은 시약 등급 이상이었으며, 추가의 정제없이 사용하였다.
(2) 시험방법
<1> 갈란타민을 함유하는 점착 매트릭스의 제조
갈란타민을 클로로포름에 용해시킨 후, 투과촉진제 및 점착제와 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 이형지(release liner) 상에 캐스트하였다. 실온에서 10분 동안 방치한 후, 80℃에서 20분간 건조하여 잔류 유기용매를 제거하였다. 용매 제거 후, 건조된 필름을 폴리에스테르 지지필름(backing film)(ScotchPak® 9728, 3M, USA)과 적층시켰다.
<2> 피부 막(Skin membrane) 제조
6-8 주령의 무모 마우스로부터 완전한 두께의 피부를 잘라내었다. 마우스를 디에틸 에테르 마취하에서 치사시켰다. 피하 지방, 조직 및 혈관을 가위 및 메스(scalpel)를 사용하여 제거하였다. 구멍 또는 다른 결함이 없는 피부만을 시험에 사용하였다. 시험관내 피부 투과 시험을 수행하기 위하여, 상기 피부를 약 6 cm2의 조각으로 잘랐다.
<3> 시험관내 경피 투과 시험
무모 마우스 피부로부터 갈란타민의 시험관내 경피 투과 거동을 변형된 프란즈 확산 셀(modified Franz diffusion cells)을 사용하여 시험하였다. 플로우-쓰루 확산장치(Flow-through diffusion cell system)를 사용하였으며, 온도는 37℃로 유지하였다. 리시버 셀(receiver cell)의 개구(opening) 표면적은 2 cm2이었으며, 용적은 5.5 mL이었다. 리시버 셀은 인산 완충액(pH 6.0)으로 채웠고, 테프론-코팅된 마그네틱 바를 사용하여 500 rpm으로 교반하였다. 잘라낸 피부를 각각의 리시버 셀에 장착했다. O-링(O-ring) 및 셀 캡을 각각의 피부 상부에 놓고, 각각을 클램프하였다. 24시간 동안 4시간 마다 샘플을 취하고, 고속 액체 크로마토그래피((HPLC)로 분석하였다.
<4> 분석 방법
갈란타민은 보고된 방법(Ang, C., Fen, H.E., Sub, H.E., 2006. Pharmacokinetics of galantamine Hbr in plasma and brain of mice. Chin. J. Pharm. 37, 55-61)을 사용하여, 약간 변형시켜 분석하였다. UV 검출기(SPD-10A), C18 컬럼(4.6 × 100 mm, 5 ㎛, Gemini), 펌프(LC-10AD), 및 자동 주입기(SIL-10A)로 구성된 HPLC 시스템(Shimadzu Scientific Instruments, MD)을 사용하였다. UV 검출기의 파장은 230 nm이었으며, 컬럼 온도는 30℃로 유지하였고, 유속은 1 mL/min 이었으며, 주입용적은 30 μL 이었다. 이동상은 0.2% 트리에틸아민을 함유하는 메탄올/물(35/65, v/v)로 구성되었으며, 인산을 사용하여 pH 6.4로 조절하였다.
<5> 데이터 분석
투과 데이터는 플로우-쓰루 확산 시스템에 대하여 개발된 방법(Choi, H-K., Angello, J., 1994. The Mathematical analysis and optimization of a flow through diffusion cell system. Pharm. Res. 11, 595-599)에 의해 분석하였다.
2. 결과 및 고찰
(1) 점착제의 영향 평가
적절한 점착제 매트릭스의 선택은 TDDS를 설계하는데 매우 중요하다. 점착제의 물리화학적 특성은 약물의 피부 투과에 크게 영향을 미칠 수 있다(Subedi, R.K., Jang, J.H., Kim, Jae-II, Park, Y.J., Choi, H.-K., 2010. Formulation and evaluation of transdermal patch containing sibutramine. J. Kor. Pharm. Sci. 40, 33-38). 갈란타민의 투과에 대한 점착제 매트릭스의 영향을 아크릴 매트릭스, 아크릴 고무 하이브리드 매트릭스, SBS 매트릭스, 실리콘 매트릭스, 및 PIB 매트릭스를 사용하여 평가하였다. 각각의 점착제의 물리화학적 특성은 다음 표 1과 같다.
표 1 시험에 사용된 점착제의 물리화학적 특성
상표명 화학적 조성 관능기
Durotak® 87-2510 아크릴레이트(Acrylate) OH
Durotak® 87-504 A 아크릴 고무 하이브리드(Acrylate rubber hybrid) OH
Durotak® 87-2979 아크릴 비닐 아세테이트(Acrylate vinyl acetate) OH/COOH
Durotak® 87-9301 아크릴 공중합체(Acrylate copolymer) 비-관능성(Non functional)
SBS 6174 열가소성 고무 블럭 공중합체(Thermoplastic rubber block copolymer) 비-관능성(Non functional)
BIO-PSA® 7-4302 실록산(Siloxane) 비-관능성(Non functional)
PIB 10711-62 폴리이소부틸렌(Polyisobutylene) 비-관능성(Non functional)
아크릴 매트릭스, 아크릴 고무 하이브리드 매트릭스, SBS 매트릭스, 실리콘 매트릭스, 및 PIB 매트릭스를 함유하는 패취를 15% w/w의 약물 로딩량에서 평가하였다. 갈란타민의 투과율은 아크릴 점착제의 경우가 가장 높았으며, SBS, 아크릴 고무 하이브리드, 실리콘, PIB의 순이었다(도 1 참조). 갈란타민의 투과에 대한 아크릴 점착제에 있어서의 상이한 관능기의 영향을 또한 평가하였다(도 2 참조). 가장 높은 갈란타민 투과는 히드록시 관능기를 갖는 아크릴 점착제(Duro-Tak® 87-2510)를 함유하는 매트릭스에서 관찰되었다. 가장 낮은 갈란타민 투과는 카르복실 관능기를 갖는 아크릴 점착제(Duro-Tak® 87-2979)를 함유하는 매트릭스에서 관찰되었다. 이는 갈란타민 중의 3급 아민기와 Duro-Tak® 87-2979 중의 -COOH와의 상호작용에 기인할 수 있다. 이와 같은 약물-고분자 상호작용의 가능성은 다양하게 보고되어 있다(Kim, J.H., Cho Y.-J., Choi, H.-K., 2000. Effect of vehicles and pressure sensitive adhesives on the permeation of tacrine across hairless mouse skin. Int. J. Pharm. 196, 105-113; Morimoto, Y., Kokubo, T., Sugibayashi, K., 1992. Diffusion of drug in acrylic type pressure sensitive adhesive matrix. II. Influence of interaction. J. Control. Release. 18, 113-121; Subedi, R.K., Jang, J.H., Kim, Jae-II, Park, Y.J., Choi, H.-K., 2010. Formulation and evaluation of transdermal patch containing sibutramine. J. Kor. Pharm. Sci. 40, 33-38).
놀랍게도, 상기 패취를 실온에서 보관하였을 때, 1주 내에 SBS를 제외한 모든 패취에서 결정화가 관찰되었다. 히드록시 관능기를 갖는 아크릴 매트릭스로 제조된 직후의 샘플(즉, fresh samples)로부터 가장 높은 투과도를 달성할 수 있음에도 불구하고, 패취에서의 약물의 결정화는 약물 투과에 있어서 심각한 감소를 야기하였다(도 3 참조). 약물 로딩 용량, 적절한 투과율 및 우수한 점착성을 고려할 때, SBS 매트릭스가 가장 바람직한 것으로 판단된다.
(2) 피부 투과에 대한 갈란타민 농도의 영향 평가
도 4는 무모 마우스 피부를 통과한 갈란타민의 투과에 대한, SBS 매트릭스 중의 약물 로딩량의 영향을 나타낸다. 약물 로딩량을 폴리머 중량의 2.5 % w/w에서 15 % w/w 로 증가시켰을 때, 투과율 또한 비례적으로 증가하였다. 패취 중 갈란타민 농도와 평균 누적 투과량으로부터 얻어진 상관 계수(correlation coefficient) R2 = 0.998 이었다. 20% w/w의 약물 로딩시에, 72 시간 내에 결정이 매트릭스에서 관찰되었다. 15% w/w 을 초과하는 농도에서 갈란타민은 SBS 매트릭스 중에서 과포화되어, 매트릭스 중에서 약물의 재결정이 야기된 것으로 추정된다. 약물 로딩량을 추가로 증가시켜 보았으나, 투과에 있어서 유의성 있는 증가로 이어지지는 않았다. 약물 로딩량을 최적하기 위하여, 갈란타민의 투과에 대한 약물 로딩량의 영향을 투과촉진제의 존재하에서 시험하였다. 도 5는 5% v/w Brij® 30의 존재하에서, 12.5 % w/w 내지 20 % w/w의 약물 로딩에 따른 영향을 나타낸다. 갈란타민의 투과는 로딩된 약물의 15 % w/w 까지는 유의성 있게 증가하였다. 그러나, 약물 로딩량이 15% w/w를 초과하였을 때에는 투과가 거의 일정하였으며, 20 % w/w를 초과하여 약물을 로딩하였을 때에는 투과가 오히려 감소하였다. 이러한 투과의 감소는 매트릭스 중에서의 갈란타민의 결정화에 기인한다. 따라서, 약물 로딩은 15 % w/w가 가장 바람직한 것으로 판단된다.
(3) 매트릭스 두께의 영향 평가
매트릭스 층의 두께는 매트릭스-형 TDDS의 개발에 있어서 중요한 파라메터 중 하나이다. 두꺼운 매트릭스일수록 상대적으로 장시간의 적용시간 동안 피부에 더욱 많은 양의 약물을 전달할 수 있다(Furuishi, T., Io, T., Fukami, T., Suzuki, T., Tomono, K., 2008. Formulation and in vitro evaluation of pentazocine transdermal drug delivery system. Biol. Pharm. Bull. 31, 1439-1443). 이는 더욱 많은 양의 약물이 패취로부터의 투과될 수 있기 때문이다. 그러나, 두꺼운 매트릭스일수록 콜드 플로우(cold flow)를 야기하는 경향이 높은 것으로 알려져 있다(Wokovich, A.M., Prodduturi, S., Doub, W.H., Hussain, A.S., Buhse, L.F., 2006. Transdermal drug delivery system (TDDS) adhesion as a critical safety, efficacy and quality attribute. Eur. J. Pharm. Biopharm. 64, 1-8). 따라서, 갈란타민이 로딩된 패취에 있어서의 두께의 영향을 시험하여, 투과 및 점착 특성을 평가하였다. 24시간 동안의 연구에서, 다양한 두께를 갖는 매트릭스로부터 투과 특성을 구분하는 것은 가능하지 않았다. 48 시간 까지의 장기간의 시험에서, 두꺼운 점착 매트릭스는 더욱 우수하고 일관된 양상(profiles)을 나타내었다(도 6 참조). 특히, 얇은 매트릭스(40 ㎛)는 투과가 감소하는 양상을 나타내었다. 제조된 패취들의 점착 특성을 썸브-택(thumb tack) 시험에 의해 평가하였다. 그 결과, 50 ㎛ 이상의 매트릭스 두께는 충분한 점착력을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 80 ㎛를 초과하는 매트릭스 두께에서는, 투과가 유의성있게 증가하지 않았고, 얻어진 양상(profile)도 거의 유사하였다. 상기한 바와 같이, 매트릭스 두께가 두꺼워질 경우 콜드 플로우를 야기할 수 있어 바람직하지 않을 수 있으므로, 점착 및 잠재적인 콜드 플로우를 감안할 때, 매트릭스 두께는 50 ㎛ 내지 80 ㎛가 바람직하며, 약 80 ㎛가 가장 바람직한 것으로 판단된다.
(4) 투과촉진제의 영향 평가
투과촉진제는 각질층의 투과 장벽을 가역적으로 낮추는 역할을 한다. 또한, 투과촉진제는 또한 매트릭스 중에서 약물의 이동성(mobility)을 증가시키는 가소제로서로서도 작용할 수 있다. 본 발명자들은 15 % w/w의 약물 로딩을 사용하여, SBS 매트릭스 중에서 다양한 투과촉진제(5% v/w)의 영향을 평가하였으며, 그 결과는 하기 표 2와 같다.
표 2
투과촉진제 투과촉진율*
대조군 1.00 ± 0.00
라우릴 알코올(Lauryl alcohol) 1.28 ± 0.10
라브라필(Labrafil)® 2609 1.28 ± 0.03
라브라솔(Labrasol)® 1.16 ± 0.07
폴리에틸렌 글리콜(Propylene glycol) 0.76 ± 0.06
스판(Span)® 80 1.09 ± 0.07
크로볼(Crovol)® A40 0.98 ± 0.02
이소프로필 미리스테이트(IPM) 1.26 ± 0.14
PEG 400 0.92 ± 0.01
브리즈(Brij)® 30 1.68 ± 0.08
시네올(Cineole) 1.12 ± 0.03
트리아세틴(Triacetin) 1.19 ± 0.01
글리세린(Glycerin) 0.86 ± 0.01
라우로글리콜(Lauroglycol)® FCC 1.59 ± 0.04
트랜스큐톨(Transcutol)® 0.80 ± 0.02
* 투과촉진율 = 투과촉진제를 사용한 투과량 / 투과촉진제 비사용시의 투과량
시험된 투과촉진제 중, 크로볼® A40, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, 트랜스큐톨® 및 글리세린은 갈란타민의 투과를 촉진시키지 않았다. 반면에, 라우로글리콜® FCC, 라우릴 알코올, 트리아세틴, 이소프로필 미리스테이트(IPM), 시네올, 브리즈® 30, 라브라필® 2609, 및 라브라솔®은 갈란타민의 투과를 유의성있게 증가시켰다. 이들 중, 브리즈® 30 및 라우로글리콜® FCC는 갈란타민에 대하여 상대적으로 높은 증가를 나타내었다. 가장 높은 증가율을 나타낸 브리즈® 30을 상이한 농도(폴리머 중량당 2.5∼10 % v/w)로 사용하여, 15% w/w 약물 로딩량으로, 갈란타민의 피부 투과에 미치는 영향을 평가하였다. 갈란타민의 투과 증가는 상기 투과촉진제의 증가에 따라 함께 증가하는 것으로 관찰되었다(도 7 참조). 브리즈® 30의 수준을 2.5 % v/w에서 5 % v/w 까지 증가시켰을 때, 유의성 있는 투과 증가 양상이 관찰되었다. 그러나, 브리즈® 30의 농도가 5% v/w를 초과하였을 때에는 투과 증가가 그다지 뚜렷하지는 않았다. 또한, 브리즈® 30의 농도가 5% v/w를 초과한 패취에서는, 점착성에 있어서 유의성있는 감소가 관찰되었다. 따라서, 투과 및 점착 특성을 고려할 때, 패취 중의 브리즈® 30의 적절한 수준은 약 5% v/w가 가장 바람직한 것으로 판단된다.
3. 결론
상기 연구결과로부터, 최적화된 제제 즉 약 15 중량%의 갈란타민, 약 5 중량%의 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 및 잔량은 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체로 구성된, 약 80 ㎛ 두께의 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제는 38 ㎍/cm2/h의 투과도를 제공할 수 있으며, 이는 9 cm2 이하의 작은 패취크기로도 매일 8 mg의 갈란타민을 전달할 수 있을 것으로 판단된다.

Claims (11)

  1. 유효성분으로서 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 점착제로서 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 경피흡수제제가 지지층, 약물-함유 매트릭스층, 및 박리층으로 구성된 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.5∼20 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 갈란타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 10∼20 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 점착제의 함량이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 70∼95 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 프로필렌글리콜 라우레이트, 라우릴 알코올, 트리아세틴, 이소프로필 미리스테이트, 시네올, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 올레오일 마크로골 글리세라이드, 및 카프릴로카프로일 마크로골 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 투과촉진제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 투과촉진제가 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 투과촉진제의 함량이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.5∼10 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  9. 제6항에 있어서, 상기 투과촉진제의 함량이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 5 중량%인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스층의 두께가 50 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스층의 두께가 50 ㎛ 내지 80 ㎛의 범위인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
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