HRP931512A2 - Azole derivatives - Google Patents
Azole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP931512A2 HRP931512A2 HR931512A HRP931512A HRP931512A2 HR P931512 A2 HRP931512 A2 HR P931512A2 HR 931512 A HR931512 A HR 931512A HR P931512 A HRP931512 A HR P931512A HR P931512 A2 HRP931512 A2 HR P931512A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- furyl
- formula
- triazolo
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- ATTGDQNXDFXLSI-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-5-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-5,7-diamine Chemical group N=1C2=NC(C=3OC=CC=3)=NN2C(N)=NC=1NCCN1CCOCC1 ATTGDQNXDFXLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 26
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 for example Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 3
- PXCDIRKSCUAMKA-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound NC1=NNC(C=2OC=CC=2)=N1 PXCDIRKSCUAMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N NBMPR Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(SCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000685 trimethylsilyl polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- GADARANMSDTFBO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-5-methylsulfonyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amine Chemical compound N1=C2N=C(S(=O)(=O)C)N=C(N)N2N=C1C1=CC=CO1 GADARANMSDTFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDYVVVAQKFGBS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triphenoxy-1,3,5-triazine Chemical compound N=1C(OC=2C=CC=CC=2)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=NC=1OC1=CC=CC=C1 IYDYVVVAQKFGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSHQFCMMKRIFB-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-5-methylsulfanyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amine Chemical compound N1=C2N=C(SC)N=C(N)N2N=C1C1=CC=CO1 APSHQFCMMKRIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSNZROOZBSWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-5-phenoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amine Chemical compound N=1C2=NC(C=3OC=CC=3)=NN2C(N)=NC=1OC1=CC=CC=C1 ZQSNZROOZBSWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDXXGXWFJCXEB-UHFFFAOYSA-N 2-furonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CO1 YXDXXGXWFJCXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGJXNXZHYEKAK-UHFFFAOYSA-N 5,7-diphenoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine Chemical compound N1=C(OC=2C=CC=CC=2)N2N=CN=C2N=C1OC1=CC=CC=C1 NRGJXNXZHYEKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATSLHGOKFLEYQY-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-amine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.NC1=NNC(C=2OC=CC=2)=N1 ATSLHGOKFLEYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N Xamoterol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFFEGQVFMTHTO-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine Chemical compound N1=CN=CN2N=CN=C21 PAFFEGQVFMTHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- XWYBFXIUISNTQG-VKMGZQQJSA-N alfadolone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 XWYBFXIUISNTQG-VKMGZQQJSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003099 femoral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- SKTSVWWOAIAIKI-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CO1 SKTSVWWOAIAIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRUJKDYABHJWFB-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxylic acid hydrazine Chemical compound NN.O1C(=CC=C1)C(=O)O PRUJKDYABHJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid group Chemical group C(C(=O)O)(=O)O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- JUXWUYWPUDKPSD-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine Chemical class N1=CN=CN2N=CC=C21 JUXWUYWPUDKPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003769 thromboxane A2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004928 xamoterol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
Ovaj izum se odnosi na nove derivate azola, točnije na nove 2-heteroaryl-triazolo [1,5-a][1,3,5]triazine kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji imaju korisna farmakološka svojstva (te posebno antagonističko djelovanje adenozinu, poput vazodilatacije). Izum također uključuje farmaceutske pripravke koji sadrže nove derivate azola i služe za liječenje određenih bolesti i poremećaja kod sisavaca u kardijalnom, perifernom i/ili cerebralnom vaskularnom sustavu. Također su uključeni i postupci proizvodnje i formuliranja novih derivata azola.
Spoj theophyllin (1,3~dimethylxanthin) je klinički upotrebljavan (obično kao ethylene diamin sol, koja je također poznata kao aminophyllin) kao respiratorni stimulans, stimulans centralnog djelovanja, bronhodilatator, kardijalni stimulans i kao diuretik. Ova širina kliničkih upotreba je indikacija raspona farmakoloških djelovanja koje se pripisuju theophyllinu. To uključuje inhibiciju fosfodiesteraze, antagonizam na adenosin receptom, mobilizaciju intracelularnog kalcija i oslobađanje kateholamina. Nedavno je također utvrđeno da je theophyllin koristan u liječenju ishemije (Maseri i sur., The Lancet. 1989, 683-686), ishemije skeletnih mišića (Picano i sur., Angiology. 1989, 40, 1035-1039) i cerebralne ishemije (Skinhoj i sur., Acta. Neurol. Scand., 1970, 46, 129-140). Smatra se da se povoljni učinci theophyllina u ovim ishemijskim poremećajima mogu pripisati redukciji ili prevenciji fenomena poznatog kao "vas-kularni bijeg" sposobnošću spoja da antagonizira djelovanje adenozina blokiranjem adenozin receptora koji sudjeluju u
vazodilataciji povezanoj s metabolizmom.
Fenomen "vaskularni bijeg" se može zbivati kada je glavna arterija, koja opskrbljuje određeno vaskularno područje, djelomično ili potpuno zatvorena uzrokujući ishemiju. U tom slučaju, obuhvaćeno vaskularno područje se dilatira i zadržava se protok krvi ili povećanjem protoka kroz sužene krvne žile ili povećanjem protoka kroz kolateralne krvne žile. Naravno, povećana metabolička aktivnost u susjednim vaskularnim područjima rezultira oslobađanjem medijatora poput adenozina uzrokujući dilataciju što ima za posljedicu ograničeni protok krvi u određenim vaskularnim područjima iz kojih je "ukradena". Gubitak krvi iz određenih područja u normalno opskrbljeno područje fenomenom "vaskularnog bijega" nadalje smanjuje protok krvi u određenom vaskularnom području.
Raznolikost farmakoloških svojstava teofilina otežava njegovu redovitu upotrebu u liječenju ili prevenciji okluzivnih bolesti i stanja vaskularne prirode. Tako njegovo djelovanje kao inhibirora fosfodiesteraze rezultira kardijalnom stimulacijom što je pogodno za pacijente s ishemijom miokarda. Nadalje, relativno niski potencijal theophyllina znači da su nivoi doza koje su terapeutski aktivne blizu onima koje mogu uzrokovati ozbiljne centralne nuz-učinke.
Europska patentna prijava, pod brojem EP-A1-459702 opisuje određene 2-heteroaryl-triazolo[1,2,4]triazolo[1,5-a] [1,3,5]- triazine i pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazine koji su učinkoviti antagonisti djelovanju adenozina, posebno njegovim vazodilatatorskim učincima.
Sada je pronađen spoj 2-heteroaryl-triazolo[1,2,4]triazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin koji ima posebno poželjna farmakološka svojstva.
Prema tome, izum osigurava spoj 2-(2-furyl)-5-[2-(morpholino)-ethylamino][1,2,4]triazolo [1,5-a] [1,3,5]triazin-7-amin, te njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Spoj prema izumu može se prikazati formulom I koja je kasnije prikazana zajedno s ostalim formulama iz teksta koje su označene rimskim brojevima. Spomenuti spoj će se nadalje spominjati kao spoj formule I.
Za spoj formule I je pronađeno da je selektivan antagonist adenozinu na adenozin A2a receptoru, receptoru koji posreduje u vazodilatacijskom učinku adenozina. Također je pronađeno da posjeduje posebno dobru topljivost u vodi te da je neočekivano učinkovit in vivo kod oralne ili parenteralne primjene. Ova kombinacija svojstava je neočekivano i posebno poželjna.
Posebno prihvatljive farmaceutske soli spoja formule I uključuju, na primjer, soli s kiselinama koje imaju fiziološki prihvatljive anione, na primjer, soli s kiselinama poput klorovodične, bromovodične, sumporne, fosforne, methanesulphonske, trifluorooctene, oxalne, limunske i maleinske kiseline.
Prema idućem aspektu, izum osigurava postupak pripreme spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvaća:
(a) reakciju spoja formule II kojoj je Z odgovarajuća grupa koja se otpušta, na primjer hydrocarbylsulphonyl poput (1-6C)-alkylsulphonyl (kakva je methylsulphonyl ili ethylsulphonyl), aryloxy poput phenoxy, ili halogena (poput chloro ili bromo), s N-(2-aminoethyl)morpholinom ili njegovom soli.
Reakcija se uobičajeno provodi pri temperaturnom rasponu od 0 do 120°C, na primjer od 10 do 80°C. Prikladna otapala uključuju nitrile poput acetonitrila; alkohole poput etanola ili propanola; etere poput tetrahydrofurana, 1,2-dimethoxyethana ili t-butyl methyl ether; te amide poput N,N-dimethylformamida.
Primjeri soli N-(2-aminoethyl)morpholina uključuju soli alkalijskih merala poput litijevih, natrijevih i kalijevih soli.
Polazni materijali formule II mogu se dobiti postupcima opisanima u EP-A1-459702. Tako se, na primjer, oni spojevi formule II u kojima je Z alkylsulphonyl, mogu dobiti oksidacijom odgovarajućih alkylthio derivata formule III u kojima je R1 (1-6C)-alkylthio, upotrebom učinkovitih oksidansa poput per kiselina, na primjer, peroctene, perbenzojeve ili chloroperbenzojeve kiseline, obično pri temperaturnom rasponu, na primjer, od 0 do 40°C te u prikladnom otapalu ili sredstvu za razrjeđivanje poput dichloromethana ili chloroforma. Slično tome, oni spojevi formule II u kojima je Z chloro ili bromo, mogu biti dobiveni, na primjer, reakcijom alkylthio derivata formule III (posebno onih u kojima je R1 methylthio ili ethylthio) s chlorom ili bromom u prisutnosti klorovodika ili bromovodika, uglavnom pri temperaturi raspona, na primjer, od -20 do 15°C te u općenito inertnom polarnom otapalu poput ethanola ili 2-propanola.
Polazni alkylthio materijali formule III mogu biti dobiveni, na primjer, reakcijom spoja formule IV s odgovarajućim dialkyl N-cyanodithioiminocarbonatom formule V pri povišenoj temperaturi raspona, na primjer, 60 do 200°0, uobičajeno pri talištu bez otapala ili sredstva za razrjeđivanje.
Polazni spojevi formule IV mogu biti dobiveni, na primjer, reakcijom odgovarajućeg iminoethera formule Q.C(OR)=NH u kojem je Q 2-furyl i R je (l-4C)alkyl poput methyla ili ethyla (formirani iz odgovarajućeg nitrila formule Q.CN i alkohola formule R.OH u prisutnosti anhidridne kiseline poput klorovodika) s aminoguanidin soli (posebno nitrata) u prisutnosti prikladne lužine, poput pyridina ili 2,6-lutidina koji također mogu biti korišteni kao reakcijsko otapalo, pri temperaturnom rasponu, na primjer, 60 do 120°C.
Spojevi formule II u kojima je Z phenoxy grupa, mogu uobičajeno biti pripremljeni reakcijom 5,7-diphenoxy-[1,2,4]triazolo-[1,5-a][1,3,5]triazina s amonijakom. Postupak se uobičajeno provodi pri temperaturi u rasponu, na primjer, od 0 do 100°C. Prikladna otapala za postupak uključuju alkohole poput ethanola i ethere poput tetrahydrofurana. Posebno je pogodno koristiti otopinu amonijaka u alkoholu, poput ethanola, pri sobnoj temperaturi.
Polazni materijali 5,7-diphenoxy-[1,2,4]triazoli[1,5-a]-[1,3,5]triazini mogu hiti dobiveni dehidriranjem spoja formule VI u kojoj je Z phenoxy grupa. Prikladna sredstva za dehidriranje uključuju, na primjer, silyl estere polyfosforne kiseline poput trimethylsilyl estera polyfosforne kiseline; fosforni pentoxid i sulphonyl chloride poput p-toluenesulphonylchlorida. Dehidriranje se uobičajeno provodi pri temperaturi raspona od 60 do 180°C. Kada se koristi silyl ester polyfosforne kiseline ili fosforni pentoxid, uobičajena otapala uključuju aromatske ugljikovodike poput xylena ili toluena. Kada se koristi sulphonyl chlorid, uobičajena otapala uključuju tercijarne amine poput pyridina.
Spojevi formule VI mogu biti dobiveni reakcijom spoja formule VII u kojoj je Z phenoxy grupa sa spojem OCOHal gdje je Hal atom halogena poput atoma klora. Reakcija se uobičajeno provodi pri temperaturi u rasponu od -10 do 40°C. Prikladna otapala za reakciju uključuju halogenirane ugljikovodike poput dichloromethana.
Spojevi formule VII mogu biti dobiveni reakcijom spoja formule VIII gdje je svaki Z phenoxy grupa s hydrazinom.
Alternativno, spojevi formule VI mogu biti dobiveni reakcijom spoja formule VIII gdje je svaki Z phenoxy grupa sa spojem formule QCONHNH2.
Prema idućem aspektu, izum osigurava još jedan postupak pripreme spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvaća
(b) reakciju spoja formule IX gdje je Z1 prikladna grupa koja se otpušta, na primjer hydrocarbylsulphonyloxy (poput p-toluene-sulphonyloxy) ili halogeno (poput chloro ili bromo), s morpholinom.
Postupak se uobičajeno provodi pri temperaturi raspona, na primjer, 10 do 120°C, još jednostavnije u rasponu od 30 do 80°C. Prikladna otapala za reakciju uključuju, na primjer, alkohole poput ethanola, nitrile poput acetonitrila, amide poput N,N-dimethylformamida i ethere poput tetrahydrofurana, 1,2-dimethoxy-ethana i t-butyl methyl ethera.
Polazni materijali formule IX mogu biti dobiveni uobičajenim postupcima dobro poznatim u struci, iz odgovarajućeg spoja formule IX gdje je Z1 hydroxy grupa. Taj spoj može biti pripremljen reakcijom spoja formule II s 2- aminoethanolom prema postupku procesa (a).
Prema idućem aspektu, izum osigurava još jedan postupak pripreme spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvaća
(c) reakciju spoja formule X, gdje je Z prikladna grupa koja se otpušta, ne primjer aryloxy (poput phenoxy), alkylthio (poput methylthio) ili halogeno (poput chloro ili bromo) s amonijakom.
Reakciju se obično provodi pri temperaturi raspona, na primjer, od 0 do 100°C. Prikladna otapala za postupak uključuju vodu, alkohole poput ethanola i etere poput tetrahydrofurana.
Polazni materijali formule X mogu biti dobiveni dehidriranjem spoja formule XI. Prikladna sredstva za dehidriranje uključuju, na primjer, fosforni pentoxid, silyl ester polyfosforne kiseline poput trimethylsilyl estera polyfosforne kiseline ili sulphonyl chlorid poput p-toluenesulphonylchlorida. Dehidriranje se uobičajeno provodi pri temperaturi raspona od 60 do 180°C. Kada se koristi fosforni pentoxid uobičajena otapala uključuju aromatske ugljikovodike poput xylena ili toluena. Kada se koristi sulphonyl chlorid, uobičajena otapala uključuju tercijarne amine poput pyridina.
Spojevi formule XI mogu biti dobiveni reakcijom spoja formule VI s N-(2-aminoethyl)morpholinom.
Prema idućem aspektu, izum osigurava još jedan postupak pripreme spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvaća
(d) dehidriranje spoja formule XII
Prikladna sredstva za dehidriranje uključuju, na primjer, silyl estere polyfosforne kiseline poput trimethylsilyl estera polyfosforne kiseline; fosforni pentoxid i sulphonyl chloride poput p-toluenesulphonylchlorida. Dehidriranje se obično provodi pri temperaturi raspona od 60 do 180°C. Kada se koristi silyl ester polyfosforne kiseline ili fosforni pentoxid, uobičajena otapala uključuju aromatske ugljikovodike poput xylena ili toluena. Kada se koristi sulphonyl chlorid, uobičajena otapala uključuju tercijarne amine poput pyridina.
Polazni materijali formule XII mogu biti pripremljeni iz spoja formule VIII reakcijom, na bilo koji uobičajeni način, s amonijakom, N-(2-aminoethyl)morpholinom i hydrazinom 2-furoinske kiseline.
Kasnije, kada je potrebna farmaceutski prihvatljiva sol, ona se može dobiti, na primjer, reakcijom spoja formule I s odgovarajućom kiselinom ili lužinom koje daju odgovarajući fiziološki prihvatljiv ion ili na neki drugi uobičajen način.
Kako je već prethodno spomenuto, spojevi ovog izuma posjeduju svojstvo antagonizma jednog ili više fizioloških učinaka adenozina i vrijedni su u liječenju bolesti i medicinskih stanja koja se očituju kod sisavaca kod kardijalnih bolesti, bolesti perifernog i/ili cerebralnog vaskularnog sistema poput srčane ishemije (angina), perifernog vaskularnog poremećaja (klaudikacije) i cerebralne ishemije. Spojevi također mogu biti korisni u liječenju migrene.
Učinci spojeva formule I kao antagonisti na adenozin receptoru mogu se prikazati pomoću jednog ili više slijedećih in vitro i/ili in vivo testova.
(a) Test afiniteta A2a adenozin receptora
Ovaj test uključuje sposobnost testiranog antagonista adenozina da zamjeni poznato adenozin sredstvo [3H]-N-ethylcarbox-amidoadenozin, (NECA) na veznim mjestima na preparatima membrana phaeochromocytoma stanica PO 12 dobivenih od štakora (raspoloživi od Beatson Institute, Glasgow). Osnovni postupak su opisali Williams i suradnici (J. Neurochemistry, 1987, 48(2), 498-502).
Preparat membrane je dobiven na slijedeći način:
Zamrznute pelete PC 12 stanica se dvaput isperu s ledeno hladnom, puferiranom fiziološkom otopinom i stanice se ponovno dobiju centrifugiranjem (1500 G) na 30°C. Odijeljene stanice se zatim suspendiraju u hipotoničnoj otopini (destilirana voda) i ostave se stajati na ledu tokom 30 minuta te se zatim pažljivo homogeniziraju upotrebom standardnog homogenizatora velike brzine, uz periodično hlađenje ledom, da se dobije fina suspenzija. Homogenat se centrifugira (48000 G) i kuglica se resuspendira u 50 mM tris-HCl puferu, pH 7-4 koji sadrži adenozin deaminazu (5 jedinica/ml, Tip VII iz intestinalne mukoze teleta, dobivena od Sigma Chemical Corporation, pod oznakom br. A1280). Smjesa se zatim inkulira na 37°C. Nakon 20 minuta, reakcija se završi razrjeđivanjem s ledeno hladnim puferom i prenese na led. Dobiveni materijal sadrži stanične membrane koje se dobiju centrifugiranjem i ispiranjem pomoću resuspendiranja u puferu te ponovnim centrifugiranjem. Dobivene kuglice se zatim resuspendira ju u ledeno hladnom puferu upotrebom ručnog homogenizatora. Rezultirajuća suspenzija membrana se zamrzne i čuva pod tekućim dušikom do upotrebe.
Proučavanje vezivanja se provodi u mikrotitrirnim posudicama, ispitivane smjese supuferirane u 50 mM tris-HCl, pH 7,4 pri sobnoj temperaturi. Testirani spoj se otopi u dimethyl sulfoxidu (DMSO) i zatim se razrijedi s test puferom da se dobije test otopina. [Konačna koncentracija DMSO ne smije prijeći 1% volumena, pri čemu ne dozvoljava vezivanje radioliganda na membranski receptor J. Inkubacija se provodi na 30°C tokom 90 minuta u ukupnom volumenu od 150 μl koji obuhvaća test otopinu ili pufer (50 μl), NECA (50 μl) i suspenziju membrane (50 μl). Nakon inkubacije, uzorci se brzo filtriraju kroz staklene filtre i oni se zatim isperu da se uklone radioligandi koji se ne vežu na receptor. Radioligandi koji se vežu na receptor i koji su ostali uhvaćeni na filtar, zatim se odrede tekućim scintilirajućim brojenjem. Filtriranje i ispiranje se provodi upotrebom uobičajene vakuum filtracijske stanične opreme.
Specifično vezivanje (definirano kao razlika između ukupnog vezivanja i ne-specifičnog vezivanja) u prisutnosti pojedinačnog test spoja je određeno i uspoređeno s kontrolnom vrijednosti. Rezultati su izraženi uobičajeno kao negativni logaritam koncentracije potrebne da uzrokuje 50% zamjene kontrolnog specifičnog veziva (pIC50).
Spoj iz Primjera 1 pokazuje pIC50 7.6. Upotrebom istog test postupka, poznati spoj 1,3-dimethylxanthin obično pokazuje pIC50 oko 5.
(b) Atrijski bradikardijski test na zamorcima
Collis i suradnici (British J. Pharmacology, 1989, 97, 1274-1278) su također opisali ovaj test koji uključuje sposobnost testiranog spoja da antagonizira bradikardijski učinak adenozina, 2-chloroadenozina, na pulsirajućem atrijskom pripravku zamorca, učinak kod kojeg sudjeluje receptor adenozina poznat kao A1.
Priprema atrijskih dijelova se može provesti na slijedeći način:
Atrijski dijelovi su dobiveni od zamoraca (Dunkin Hartley soj, 250-400 g, mužjaci) i stavljeni u organske kupke koje sadrže oksigeniranu Krebs-ovu pufer otopinu (95% O2; 5% CO2) na 37°C. Spontano pulsirajući dijelovi se zatim smjeste pod stalno opterećenje od 1 g i dozvoli se ekvilibracijski period od 50 minuta uz stalan protok. Nakon toga se protok zaustavi i doda se adenozin deaminaza (1 jedinica/ml) da se spriječi akumuliranje endogeno producirajućeg adenozina. Nakon ekvilibriran ja tokom 15 minuta, primjeni se krivulja kumulativna doza odgovor za adenozin, 2-chloroadenozin (10-8 M do 10-4 M) da se prouzroči maksimalno smanjenje atrijske brzine. Nakon 30 minutnog ispitivanja, ponovno se primjeni adenozin deaminaza i ostavi se ekvilibirati tokom 15 minuta. Zatim se u kupku doda 10-5 M otopina testiranog spoja u DMSO i kupka se ostavi inkubirati tokom 30 minuta. Svaki učinak na brzinu pulsiranja zbog djelovanja testiranog spoja se zabilježi prije nego li se ponovi krivulja doza odgovor za 2-chloroadenozin. Spojevi koji su antagonisti adenozina oslabljuju odgovor 2-chloroadenozina.
Testirani spojevi su ispitani usporedbom krivulja doza odgovor za 2-chloroadenozin s krivuljama dobivenima u prisutnosti testiranog spoja. Kompetitivni antagonisti adenozina daju paralelni pomak krivulje u odnosu na krivulju doza odgovor za 2-chloroadenozin. Odnos doza (DR) se izračuna iz odnosa koncentracije 2-chloroadenozina potrebne da proizvede 50% redukcije atrijske brzine (ED50) u prisutnosti testiranog spoja podijeljeno s ED50 koncentracijom 2-chloroadenozina u odsutnosti testiranog spoja, za svaki atrijski par. pA2 se zatim izračuna upotrebom standardne tehnike. Spoj iz Primjera 1 ima pA2 5.5. Poznati spoj 1,3-dimethylxanthin, obično pokazuje pA2 oko 5.
Ako se pA2 vrijednost dobivena za spoj iz Primjera 1 ovog testa usporedi s pIC50 dobivenom za isti spoj u testu (a), vidljivo je da je spoj više od stostruko selektivniji prema A2a receptoru nego li prema A1 receptoru. To je posebno poželjno jer je antagonizam adenozinu na A1 receptoru povezan s učincima na bubrege, debljinu, srce i središnji živčani sustav.
(c) Test anesteziranog psa
Ovaj test uključuje ispitivanje učinka testiranog spoja na antagoniziranje učinka adenozina u smanjenju srčanog ritma i smanjenju vazodilatacije (što se mjeri tlakom na stražnjoj nozi).
Psi Brakirci (12-18 kg) se anesteziraju s natrij pentobarbitonom (50 mg/kg, i.v.). Kateterizirane su slijedeće krvne žile:
desna jugularna vena (za infuziju anestetika aproksimativno 112 mg na sat kao 3 mg/ml otopina u izoroničnoj fiziološkoj otopini), desna brahijalna vena (za primjenu lijekova i testiranih spojeva), desna brahijalna arterija (za mjerenje sistematskog krvnog tlaka i brzine pulsa), te lijeva karotidna arterija (za primjenu adenozina u lijevi ventrikul). Oba vagusa, desni femoralni i bedreni živci su skupljeni i prerezani. Prije perfuzije desnog stražnjeg uda primijenjena je bolus injekcija od 1250 U heparina pri konstantnom toku krvi iz ilijarne arterije. Desna noga je zarezana upravo ispod gležnja. Životinji se zatim primjene xamoterol (1 mg/kg), da se stabilizira srčani ritam, te nitrobenzylthioinosin (NBTI, 0.5 mg/kg) da inhibira adenozin. Životinja se senzibilizira na adenozin za vrijeme trajanja ekvilibracijskog perioda nakon primjene NBTI snimajući krivulju doza odgovor (DRO). Za to vrijeme korigira se bilo kakav poremećaj balansa plinova u krvi ili pH vrijednosti. Kontrola DRO za adenozin je načinjena s do tri DRO nalon kumulativne primjene testiranog spoja primijenjenog u smjesi od 50% v/v polyethylen glvcloa (PGE) 400 i 0.1 M natrij hydroxida. Svaki DRC se snimi 15 minuta nakon primjene testiranog spoja i vraćanja mjerenih parametara srčanog ritma i perfuzijskog tlaka u desnom udu na stabilan nivo. Isto tako, plinovi u krvi i pH vrijednosti su zadržavane unutar fizioloških granica za vrijeme ispitivanja.
Količina adenozina potrebna da uzrokuje 50% pada mjerenog parametra (ED50) tj. srčanog ritma i perfuzijskog tlaka je proračunata za svaku dozu testiranog spoja te se konstruira Schild-ova krivulja. Iz te krivulje je određena KB vrijednost za antagonizam odgovora srčanog ritma i odgovora vazodilatacije prema adenozinu. Za spoj iz Primjera 1 je pronađeno da ima KB u rasponu od 0.01 - 0.24 mg/kg za antagonizam vazodilatatorskog odgovora na adenozin bez indikacije toksičnosti ili ostalih neželjenih svojstava pri dozama koje su i nekoliko puta veće od minimalnih efektivnih doza.
(d) Testiranje krvnog tlaka mačke pri svjesti
Ovaj test ispituje sposobnost testiranog spoja da antagonizira pad dijastoličkog krvnog tlaka koji je uzrokovan primjenom adenozina.
Muške mačke (2-4.5 kg) su izabrane i istrenirane da sjede tiho i mirno u kutiji otvorenoj s prednje strane. Prikladene životinje se zatim pripreme za kroničnu kateterizaciju. Anestezija se inducira s alphaloxone/alphadolone (18 mg, iv) i nastavi se s halothanom (1.5-3%) uz kisik. Dorsalne i neutralne regije na vratu se zakvače i prebrišu smjesom alkohol/chlorhexidin/ voda (70/20/10% v/v). Desna karotidna arterija (za mjerenje sistematskog atrijskog krvnog tlaka) i desna jugularna vena (za primjenu adenozina ili testirane supstance) se kateteriziraju i učine da budu izvana. Oba katetera se sašiju i otvori se zatvore šavovima. Mačkama se dozvoli da se osvijeste prije nego li se prenesu u sobu sa životinjama gdje se pojedinačno smjeste. Ostavi se najmanje jednotjedni post kirurški vremenski period za oporavak prije nego li se životinje upotrijebe za test.
Svi kirurški postupci se provedu upotrebom aseptičkog postupka, svi instrumenti su prethodno autoklavirani. Kateteri su potopljeni u otopinu alkohol/chlorhexidin najmanje tokom jednog sata prije implatacije, kateteri se zatim isperu sterilnom fiziološkom otopinom da bi se izbjegla nekroza tkiva uzrokovana otopinom alkohol/chlorohexidina.
Mačke se smjeste individualno u kutije otvorene s prednje strane. Nakon kratkog vremena aklimatizacije primjeni se 0.6 mg/kg adenozina da se ispita senzitivnost mačke prema adenozinu. Daju se jedna za drugom tri bolus injekcije od 0.6, 1.0 ili 1 mg/kg adenozina te se mjeri pad dijastoličkog krvnog tlaka. Mačkama se zatim dade testirani spoj ili kao krutina ili kao otopina u polyethylen glycolu (PEG) 400, p.o. ili u otopini za intravenoznu primjenu.
Davanje adenozina se ponovi nakon 15 minuta i nakon 24 sata poslije primjene test spoja. Aktivnost test spoja se izrazi kao postotak inhibicije odgovora dijastoličkog krvnog tlaka. Za spoj iz primjera 1 je pronađeno da ima signifikantnu aktivnost kao antagonist adenozinu pri dozi od 0.3 - 1 mg/kg bez bilo kakvog znaka toksičnosti u višestrukoj dozi prema minimalnoj učinkovitoj.
Spojeve prema izumu je općenito najbolje primijeniti toplokrvnim životinjama iz terapeutskih ili profilaktičkih razloga za liječenje ili prevenciju kardiovaskularnih bolesti i sličnih stanja u obliku farmaceutskog pripravka koji sadrži spomenuti spoj formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, zajedno s ili u smjesi s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđivanje ili podlogom. Takvi pripravci čine idući oblik ovog izuma.
Općenito, smatra se da spoj formule I treba primijeniti oralno, intravenozno ili na neki drugi medicinsko prihvatljiv način (poput inhalacije, insuflacije, sublingvalno ili transdermalno) pri dozi općenitog raspona, na primjer, 0.001 mg do 10 (te podrobnije, na primjer od 0.05 do 5 mg/kg) mg/kg tjelesne težine. Naravno, razumljivo je da će točna doza koja se treba primijeniti varirati ovisno o prirodi i jačini bolesti ili stanja kojeg treba tretirati kao i o dobi i spolu pacijenta.
Pripravak prema izumu može biti u različitim dozirnim oblicima.
Na primjer, može biti u obliku tableta, kapsula, otopina ili suspenzija za oralnu primjenu; u obliku supozitorija za rektalnu primjenu; u obliku sterilne otopine ili suspenzije za intravenozno ili intramuskularno injiciranje; u obliku aerosol ili nebulizator otopine ili suspenzije za primjenu inhaliranjem; u obliku praha, zajedno s farmaceutski prihvatljivim krutim sredstvom za razrjeđivanje poput laktoze za primjenu insuflacijom; ili u obliku flastera za transdermalnu primjenu. Pripravci mogu uobičajeno biti u jediničnim dozama od 5 - 200 mg spoja formule I ili ekvivalentnog iznosa njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Težinski postotak spoja formule I u pripravku prema izumu varira ovisno o putu primjene. Na primjer, pripravak može sadržavati od 0.1 do 99.5% težinskog udjela spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Pripravci mogu biti pripremljeni na uobičajene načine upotrebom farmaceutski prihvatljivih sredstava za razrjeđivanje i podloga dobro poznatih u struci. Tablete i kapsule za oralnu primjenu mogu biti uobičajeno formirane s enteričkim prevlakama (poput onih na bazi celuloza acetat ftalata) da se smanji kontakt aktivnog sastojka sa želučanim kiselinama.
Pripravci prema izumu mogu također sadržavati jedno ili više sredstava korisnih za kardiovaskularne bolesti ili stanja koje treba tretirati. Tako, mogu sadržavati, kao dodatak spoju formule I, na primjer: poznati inhibitor agregacije krvnih stanica, antagonist prostanoidnog konstriktora ili inhibitor sintaze (antagonist thromboxane A2 ili inhibitor aintaze), inhibitor cyclooxygenaze, hipolipidemičko sredstvo, inotropno sredstvo ili thrombolitičko sredstvo.
Kao dodatak njihovoj upotrebi u terapeutskoj medicini, spojevi formule I su također korisno farmakološko sredstvo u razvijanju i standardizaciji test sistema za evaluaciju novih kardiovaskularnih sredstava kod laboratorijskih životinja poput mačaka, pasa, zečeva, majmuna, štakora i miševa.
Izum će sada biti ilustriran slijedećim ne-ograničavajućim primjerima u kojima se osim ako nije drugačije označeno, smatra da:
(I) evaporacija se provodi rotary evaporacijom in vacuo;
(II) operacije se provode pri sobnoj temperaturi, a to je u rasponu od 18 - 26°C;
(III) svjetlosna kromatografija na koloni ili srednje tlačna tekuća kromatografija (MPLC). se provode na siliko gelu (ili Fluka Kieselgel 60 (katalog br. 60738) dobiven od Fluka AG, Buchs, švicarska, ili Merck Kieselgel Art. 9385, dobiven od Merck, Darmstadt, Njemačka);
(IV) prinosi su dani za ilustraciju i nisu maksimum koji se može dobiti razvojem procesa;
(V) protonski NMR je obično određen na 200 MHz u deuteriziranom dimethyl sulphoxidu kao otapalu upotrebom tetramethyl-silana (TMS) kao inertnog standarda, te su izraženi kao kemijski pomaci (delta vrijednosti) u dijelovima na milijunu relativno prema TMS upotrebom uobičajenih skraćenica za opis glavnih pikova: s, singular; m, multiplet; t, triplet; br, širok; d, dvostruki; q, četverostruki; i
(VI) svi krajnji produkti su karakterizirani mikroanalizom, NMR-om i/ili masenom spektroskopijom.
Primjer 1
N-(2-aminoethyl)morpholin (2.60 g) se doda u miješanu suspenziju 7-amino-2-(2-furyl)-5-methylsulphonyl-[1,2,4]triazolo-[1,5-a][1,3,5]triazina (3.36 g) u acetonitrilu (200 ml) i miješanje se nastavi tokom 2 sata. Otapalo se evaporira i ostatak se pročisti kromatografijom na siliciju (200 g) uz eluaciju s methanolom koji sadrži dichloromethan (10% v/v). 4.0 g dobivene krutine se kristalizira iz ethanola dajući 2-(2-furyl)-5[2-(morpholino)ethylamino][1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amin (3.03 g), t.t. 242-4°C; mikroanalizom je pronađeno: C, 50.7; H, 5.40; N, 33.7; C14H18N8O2 a kalkulirano C, 50.9; H, 5.5; N, 33.9; NMR: 2.47 (br, 6H, CH2N(CH2)2), 3.43 (q, 2H, CH2NH), 3.61 (m, 4H, CH OCH ), 6.68 (d od d, 1H, furyl-4H), 7.06 (d, 1H, furyl-3H), 7.27 (br, 1H, NH), 7-86 (d, 1H, furyl-5H) i 8.15 (br, 2H, NH2); m/e 331 (M+H)+.
Potrebni polazni materijal, je pripremljen na slijedeći način:
(1) Plinoviti klorovodik (20.0 g) se uvodi u ledeno-hladnu smjesu 2-furonitrila (4-6.5 g) i apsolutnog ethanola (23.0 g). Nakon dodavanja plina, krutina kristalizira iz smjese. Kristalinična krutina se sakupi filtriranjem i zagrijava u 300 ml pyridina uz 56.0 g aminoguanidin nitrata pod refluksom tokom 4 sata. Smjesa se ohladi, kruti materijal se ukloni filtriranjem i filtrat se evaporira dajući sirovi 3-amino-5-(2-furyl)-1,2,4-triazol. Taj se pročisti tretiranjem s dušičnom kiselinom (400 ml, 50% v/v). Kristalinična sol koja se formira, sakupi se filtriranjem, ispere se naizmjenično vodom (100 ml) i ethanolom (50 ml) te suši zrakom dajući 3-amino-5-(2-furyl)-1,2,4-triazol nitrat (45.0 g), t.t. 130-133°C (raspadanje). 184 g ove soli se suspendira u vrućoj vodi (400 ml) i zatim se doda 46.0 g natrij karbonata u obrocima. Dobivena lužnata otopina se pusti ohladiti dajući 3-amino-5-(2-furyl)-1,2,4-triazol (82.0 g) kao bezbojne prizme, t.t. 204-206°C; NMR 6.05 (s, 2H, NH2), 6.6 (s, 1H, furyl-4H), 6.7 (s, 1H, furyl-3H), 7-7 (s, 1H, furyl-5H), 12.05 (br s, 1H, NH).
(2) Dobro promiješana smjesa 3-amino-5-(2-furyl)-1,2,4-triazola (33.0 g) i dimethyl N-cyanodithioiminocarbonata (33.0 g) se zagrijava na 170°0 tokom jednog sata uz lagani tok argona. Nakon hlađenja, rezultirajuća krutina se pročisti kromatografijom na koloni silicija (600 g) uz eluaciju s povećavajućim iznosom ethyl acetata u dichloromethanu (5-10% v/v) dajući 7-amino-2-(2-furyl)-5-methylthio- [1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazina kao bezbojnu krutinu (11.1 g), potpuno čistu po TLC, koja se daje koristiti bez daljnjeg pročišćavanja. Mala količina prethodne krutine se rekristalizira iz ethanola dajući kristale, t.t. 238-240°C; mikroanalizom je pronađeno: C, 44.0; H, 3.3; N, 33.7; C9H8N6SO. 0.05C2H5OH, a kalkulirano C, 43.6; H, 3.3; N, 33.6; NMR 1.05 i 3,4 (t+q, ethanol od kristalizacije), 2.5 (s, 3H, CH3S-), 6.7 (dd, 1H, furyl-4H), 7-2 (d, 1H, furyl-3H), 7.7 (d, 1H, furyl-5H), 8.7 - 9.0 (br d, 2H, NH2); m/e 248 (M+).
(3) Otopina 3-chloroperoxybenzojeve kiseline (50%-tne jačine, 45.0 g) u dichloromethanu (300 ml) se doda u miješanu, ledeno hladnu suspenziju 7-amino-2-(2-furyl)-5-methylthio-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]1,3,5]triazina (8.0 g) u dichloromethanu (300 ml). Preostali vodeni sloj se ispusti. Rezultirajuća suspenzija se ugrije na sobnu temperaturu i miješa tokom 16 sati. Otapalo se evaporira i ostatku se doda 150 ml ethanola. Tako dobivena suspenzija se ostavi stajati 30 minuta uz povremeno miješanje. Krutina se zatim sakupi filtriranjem, ispere se ethanolom i osuši dajući 7-amino-2-(2-furyl)-5-methylsulphonyl-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin (6.6 g) kao bezbojnu krutinu, NMR: 3.3 (s, 3H, CH3SO2), 6.7 (q, 1H, furyl-4H), 7.3 (q, 1H, furyl-3H), 7.9 (q, 1H, furyl-5H), 9.4-9.8 (d, 2H, NH2), koja se dalje koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
Primjer 2
Smjesa 7-amino-2-(2-furyl)-5-phenoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazina (1.47 g) i N-(2-aminoethyl)morpholin (0.78 g) u propanolu (75 ml) se zagrijava uz refluks tokom 48 sati, dok tankostjena kromatografija ne pokaže da je reakcija gotova. Otapalo se ukloni i ostatak se pročisti kromatografijom na siliciju uz eluaciju s methylen chlorid methanolom 10% v/v. Dobivena krutina (1.1 g) se kristalizira iz ethanola dajući 2-(2-furyl)-5-[2-(morpholino)ethylamino][1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin-7-amin (0.69 g) t.t. 243-6°C koji je sa svih aspekata identičan produktu dobivenom u primjeru 1.
Neophodni polazni materijal se može pripremiti na slijedeći način:
3.0 mola hexamethyldisiloxana se stavi u smjesu fosfornog pentoxida (1.5 mola, mjereno kao P4O10) u xylenu. Smjesa se zatim zagrijava na 90°C tokom 1.5 sata i zatim se miješa tokom jednog sata na 90°C za koje vrijeme se otope sve krutine. U otopinu se zatim stavi N-2-(4,6-diphenoxy)-[1,3,5]triazinyl-N'-(2-furoyl)hydrazin (1.0 mola) te se temperatura povisi do temperature refluksa. Krutina se otopi, ali za vrijeme ciklizacije druga krutina precipitira. Ciklizacija se normalno završi za 2,5 sata kada se smjesa ohladi na 25°C i za svaki slučaj se ostavi stajati preko noći. Zatim se doda acetonitril i temperatura se snizi na 15°C. Zatim se doda voda. Smjesa se ponovno ohladi na 15°C i doda se 0.91 otopina amonijaka uz zadržavanje temperature ispod 25°C. Jednom kada je dodavanje završeno temperatura se povisi na 40°C tokom jednog sata. Reakcijska smjesa se zatim ohladi na 25°C, krutina se ukloni filtriranjem i ispere s velikom količinom vode. Prinos je aproksimativno 85%.
N-2-(4,6-diphenoxy)-[1,3,5]triazinyl-N'-(2-furoyl)hydrazin je pripremljen na slijedeći način:
Otopina 2,4,6-triphenoxy-1,3,5-triazin (7.2 g) i 2-furojeva kiselina hydrazid (2.5 g) u xylenu (60 ml) se zagrijava uz re-fluks tokom 3 sata. Otapalo se zatim ukloni evaporacijom i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (400 g)uz eluaciju sa smjesom methylen chlorid/methanol (2-3% v/v). Dobivena je krutina koja kristalizira iz isopropanola dajući N-2-(4,6-diphenoxy)-[1,3,5]triazinyl-N'-(2-furoyl)hydrazin kao bezbojne prizme; t.t. 182-4°C; mikroanaliza; pronađeno C, 61.4; H, 3.8; N, 17.7%; C20H15N5O4 kalkulirano 0, 61.7; H, 3.9; N, 18.0%; NMR 6.63 (d od d, 1H, 4-furyl H), 7.05-7.5 (kompleks, 1H, 3-furyl H i phenyl H), 7.87 (s, 1H, 5-furyl H), 9.96 (s, 1H, NH), i 10.34 (s, 1H, NH); m/e 390 (M+H)+.
Primjer 3
2-(2-furyl)-5-[2-(morpholino)ethylamino][1,2,4]triazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-7-amin (14.2 g) se otopi u vrućem methanolu (1.400 ml) i zakiseli do pH 3 s 7 N klorovodikom u dioxanu. Smjesa se ostavi na pH 3 tokom 30 minuta. Otapalo se evaporira i nadopuni svježim methanolom koji se zatim evaporira. Taj postupak se ponovi još dva puta.
Ostatak rekristalizira iz methanola (80 ml) dajući nakon sušenja na 80°C/vakuum/16 sati, 2-(2-furyl)-5-[2-(morpholino)-ethylamino][1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amin, bis hydrochlorid (15.6 g) t.t. 313-15 (raspadanje), mikroanaliza; pronađeno: C, 39.6; H, 5.4; N, 26.6; Cl, 15.9; H2O, 5.1%, C14H18N8O2 - 2HCl-1.2 H2O - 0.05 CH3OH kalkulirano: C, 39.57; H, 5.34; N, 26.27; Cl, 16.63; H2O, 5.06% MS 331 (M+H)+. NMR: na sobnoj temperaturi je spektar ometan prisutnošću roramera. Na 373°K δ 3.3 (m, 6H, 3 x CH2N); 3.75 (t, 2H, CH2NH); 3.9 (t, 4H, CH2OCH2); 6.65 (m, 1H, furyl-4H); 7.09 (d, 1H, furyl-3H); 7.5 (brs, 1H, NHCH2); 7-8 (d, 1H, furyl-5H); 8.0 (brs, 2H, NH2); također δ 3.2 (s, methanol od kristalizacije).
Primjer 4
Slijedeći primjerci ilustriraju uobičajene dozirne oblike koji sadrže spoj formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol (kasnije označenu kao "spoj x") za terapeutsku ili profilaktičku upotrebu kod ljudi:
(a)
[image]
(b)
[image]
Prethodne formulacije se mogu dobiti uobičajenim postupcima dobro poznatima u farmaciji. Tablete mogu biti prevučene različitim prevlakama, na primjer da osiguraju prevlaku od celuloza acetat phthalat.
Kemijske formule
[image]
[image]
[image]
[image]
Claims (7)
1. Spoj, naznačen time, da je 2-(2-furyl)-5-[2-(morpholino)ethylamino] [1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Sol prema zahtjevu 1, naznačen time, da je izabrana između soli formiranih s klorovodičnom, bromovodičnom, sumpornom, fosfornom, methansulfonskom, trifluorooctenom, oksalnom, limmnskom ili meleinskom kiselinom.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je izabran između 2-(2-furyl)-5- [2-(morpholino)ethylamino] (1,2,4)-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-anina i 2-(2-furyl)-5-[2-(morpholino)ethylamino][1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amina, bis hydrochlorida.
4. Spoj prema zahtjevu 1,naznačen time, da je 2-(2-furyl)-5- [2-(morpholino)ethylamino] [1,2,4]triazolo [1,5-a]-[1,3,5] triazin-7-amin.
5. Postupak pripreme 2-(2-furyl)-5-[2-(morpholino)ethylamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amin, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da obuhvaća
(a) reakciju spoja formule II
[image]
gdje je Z odgovarajuća otpuštajuća grupa, s N-(2-aminoethyl)-morpholin ili njegovom soli;
(b) reakciju spoja formule IX
[image]
gdje je Z1 odgovarajuća napuštajuća grupa, s morpholinom;
(c) reakciju spoja formule X
[image]
gdje je Z2 odgovarajuća napuštajuća grupa, s amonijakom; ili
(d) dehidriranje spoja formule XII
[image]
te kasnije, ako se traži farmaceutski prihvatljiva sol, formiranje soli.
6. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži 2-(2-furyl)-5-[2-(morpholino)ethylamino][1,2,4]triazolo-[1,5-a][l,3,53triazin-7-amin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol u smjesi ili zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđivanje ili podlogom.
7. Upotreba 2-(2-furyl)-5-[2-(morpholino)ethylamino][1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-7-amina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time, da služi u proizvodnji lijekova za liječenje bolesti ishemije srca, periferne vaskularne bolesti ili cerebralne ishemije.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226735A GB9226735D0 (en) | 1992-12-22 | 1992-12-22 | Azole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP931512A2 true HRP931512A2 (en) | 1994-12-31 |
Family
ID=10727043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR931512A HRP931512A2 (en) | 1992-12-22 | 1993-12-21 | Azole derivatives |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1093708A (hr) |
| AP (1) | AP9300596A0 (hr) |
| AU (1) | AU5656494A (hr) |
| GB (2) | GB9226735D0 (hr) |
| HR (1) | HRP931512A2 (hr) |
| IL (1) | IL107876A0 (hr) |
| SI (1) | SI9300674A (hr) |
| WO (1) | WO1994014812A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA939045B (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2639299A (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Remedies/preventives for parkinson's disease |
| US6355653B1 (en) | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
| US6506772B1 (en) | 2000-12-15 | 2003-01-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted [1,2,4]triazolo[1,5a]pyridine derivatives with activity as adenosine receptor ligands |
| US6514989B1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives |
| RU2312859C2 (ru) * | 2002-05-30 | 2007-12-20 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение |
| CN112608316B (zh) * | 2019-07-30 | 2022-10-21 | 厦门宝太生物科技股份有限公司 | 一种吡唑并三嗪类腺苷受体拮抗剂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0459702A1 (en) * | 1990-05-29 | 1991-12-04 | Zeneca Limited | Azole Derivatives |
-
1992
- 1992-12-22 GB GB929226735A patent/GB9226735D0/en active Pending
-
1993
- 1993-11-26 GB GB939324349A patent/GB9324349D0/en active Pending
- 1993-12-02 ZA ZA939045A patent/ZA939045B/xx unknown
- 1993-12-02 AP APAP/P/1993/000596A patent/AP9300596A0/en unknown
- 1993-12-03 IL IL10787693A patent/IL107876A0/xx unknown
- 1993-12-10 AU AU56564/94A patent/AU5656494A/en not_active Abandoned
- 1993-12-10 WO PCT/GB1993/002525 patent/WO1994014812A1/en active Application Filing
- 1993-12-21 HR HR931512A patent/HRP931512A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-12-22 SI SI9300674A patent/SI9300674A/sl unknown
- 1993-12-22 CN CN93121279A patent/CN1093708A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994014812A1 (en) | 1994-07-07 |
| GB9226735D0 (en) | 1993-02-17 |
| GB9324349D0 (en) | 1994-01-12 |
| ZA939045B (en) | 1994-06-22 |
| SI9300674A (en) | 1994-06-30 |
| AU5656494A (en) | 1994-07-19 |
| CN1093708A (zh) | 1994-10-19 |
| IL107876A0 (en) | 1994-04-12 |
| AP9300596A0 (en) | 1994-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5270311A (en) | [1,2,4]-Triazolo[1,5-a]and pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazine derivatives | |
| US5356894A (en) | Morpholinyl substituted [1,2,4]-triazolo[1,5-a]triazine as antagonist | |
| US5300509A (en) | 2-furyl-oxazolo[5,4-d]-pyrimidines | |
| AU654010B2 (en) | Azole derivatives | |
| JP2002529467A (ja) | 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物 | |
| BRPI0806811A2 (pt) | derivados de purina | |
| JP2006503010A (ja) | 数種の新規なイミダゾピリジンおよびその使用 | |
| CA2010009C (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
| AU2005243482B9 (en) | Compounds containing a N-heteroaryl moiety linked to fused ring moieties for the inhibition of NAD(P)H oxidases and platelet activation | |
| HRP931512A2 (en) | Azole derivatives | |
| US5380714A (en) | 2-furyl-triazalo [1,5-a]-[1,3,5]triazines and pyrazolo [2,3-a][1,3,5]triazines | |
| US5246932A (en) | Heterocyclic compounds | |
| CN116444492A (zh) | 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途 | |
| JPH02289574A (ja) | 選択的なアデノシンレセプター化合物 | |
| WO2001003644A9 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction | |
| PL167014B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azolu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |