HRP20050458B1 - Farmaceutski sastavi koji sadrže bazični odnosno kiseli spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu odnosno bazu koja je topiva u vodi - Google Patents

Farmaceutski sastavi koji sadrže bazični odnosno kiseli spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu odnosno bazu koja je topiva u vodi Download PDF

Info

Publication number
HRP20050458B1
HRP20050458B1 HRP20050458AA HRP20050458A HRP20050458B1 HR P20050458 B1 HRP20050458 B1 HR P20050458B1 HR P20050458A A HRP20050458A A HR P20050458AA HR P20050458 A HRP20050458 A HR P20050458A HR P20050458 B1 HRP20050458 B1 HR P20050458B1
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
amino
drug
solvent
acid
Prior art date
Application number
HRP20050458AA
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Petrus Gerebern Vandecruys
Jozef Peeters
Marcus Eli Brewster
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32405665&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20050458(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HRP20050458A2 publication Critical patent/HRP20050458A2/xx
Publication of HRP20050458B1 publication Critical patent/HRP20050458B1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Izum osigurava novi farmaceutski sastav koji sadrži bazični odnosno kiseli spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu odnosno bazu topivu u vodi, karakterističan u tome da je omjer kiselina odnosno baza : spoj lijeka najmanje 1:1 prema težini.

Description

Ovaj izum se odnosi na nove farmaceutske sastave, detaljno sastave i oblike doziranja koji osiguravaju povećano oslobađanje lijeka i količinu kod unosa u tjelesne šupljine koje su iznutra prazne (npr. gastrointestinalni trakt), ili kod topikalne primjene, posebno za spojeve lijeka koji su topivi u kiselinama.
Mnogi spojevi lijeka, iako posjeduju željena terapeutska svojstva, upotrebljavaju se neučinkovito što je posljedica njihove slabe topivosti u vodi. Tako, npr., gdje se takvi spojevi unose oralno, samo je mali dio lijeka apsorbiran u krv tijekom prijenosa kroz gastrointestinalni trakt. Kao rezultat, da bi se postigla adekvatna količina lijeka, može biti potrebno unositi visoke doze spoja lijeka, produžiti razdoblje unosa lijeka ili činiti učestale unose spoja lijeka. Doista, slaba topivost i stoga slaba biološka dostupnost lijeka može uzrokovati upotrebu alternativnog lijeka, možda jednog sa neželjenim nuspojavama ili onog koji zahtijeva nasilan unos (npr. injekcijom ili infuzijom) da su upotrebljava umjesto slabo topivog lijeka.
Jedan pristup slaboj topivosti je dobiti molekulu lijeka uvođenjem topivih grupa, npr., ionskih grupa kao što su karboksilne grupe ili neionske grupe kao što su polihidroksialkilne skupine, tako da se dobije bolje topivi derivat. Ovaj pristup međutim nije uvijek uspješan, kao što može biti nemoguće održavati adekvatno visoku terapeutsku učinkovitost i adekvatno nisku toksičnost ili druge nuspojave. Tako je jedan primjer slabo topivog lijeka koji nije nadomješten topivim derivatom antifungalni agens itrakonazol.
Stoga su načinjena nastojanja za povećanje količine lijeka kao što je itrakonazol povećanjem površine spoja lijeka koji je izložen slini ili probavnoj tekućini, i stoga potaknuti otapanje spoja lijeka, tankim omatanjem spoja lijeka u esencijalno inertne čestice, npr., zrnca šećera. Ovo međutim ima nedostatak da je volumen čvrstog sastava koji se zahtijeva za unos date količine spoja lijeka prilično visok jer nosač značajno doprinosi konačnom volumenu koji se unosi. Budući da unos kapsula ili tableta velikog volumena, ili velikih količina kapsula ili tableta malog volumena osigurava poteškoće za pacijenta, očiti su nedostaci ovog pristupa.
Postoji još jedan unos spoja lijeka u obliku otopine spoja lijeka i lijeka sa agensom kompleksa kao što je ciklodekstrin. Ovaj pristup ima ograničenja također u tome što je formulacija ograničena na one lijekove koji mogu tvoriti kompleks sa ciklodekstrinima, u tome da je volumen doziranja ograničen sa snagom otapanja agensa kompleksa, u tome što trenutno spojeni čvrsti oblici doza ne mogu biti upotrijebljeni, i u tome što nema postepenog oslobađanja spoja lijeka za biološki unos.
Spoj lijeka može također biti formuliran kao čvrsta disperzija u ciklodekstrinima zajedno sa fiziološki tolerantnom kiselinom topivom u vodi i fiziološki tolerantnom vodenom otopinom organskog polimera. Uputa radi toga načinjena je u WO 98/55148. Ovaj pristup ima ograničenja u tome što je formulacija ograničena na one lijekove koji mogu tvoriti komplekse sa ciklodekstrinima i u tome da je volumen doziranja ograničen snagom otapanja agensa kompleksa.
Drugi pristup za povećanje oslobađanja lijeka iz oblika doziranja i stoga povećanja biološke dostupnosti je unos lijeka zajedno sa prikladnom surfaktantom.
WO 97/35587 opisuje tekuću formulaciju koja sadrži inhibitor HIV proteaze i derivat tokoferola koji je topiv u vodi, detaljno E-TPGS.
WO 98/08490 opisuje čvrsti suhi istaloženi sastav koji uključuje tokoferol polietilenglikol sukcinat, lipofilni aktivni sastojak i disperzijsko pomoćno sredstvo.
WO 99/26607 opisuje čvrste disperzije lijeka i Vitamina E TPGS.
WO 99/45918 opisuje sastave koji uključuju taksan, jedan ili više surfaktanata i kiselinu. Kiselina je uključena u formulaciju za povećanje stabilnosti taksana.
WO 97/02017 opisuje čvrste disperzije koje uključuju slabo topivi aktivni sastojak u hidrofilnom poloksamernom polimeru. Disperzija može dalje sadržavati kiselinu. Kiselina je uključena u čvrstu disperziju u namjeri osiguravanja postepene dostupnosti kiseline za poticanje topljivosti aktivnog sastojka iznad opsega krivulje udjela oslobađanja.
Sastavi prikazanog izuma su različiti od dosadašnjih sastava struke u tome što osiguravaju brži profil otapanja spoja lijeka i/ili u tome što mogu osigurati veću topljivost za spoj lijeka (stvarajući prezasićeni uvjet). Ovi rezultati u povećanoj biološkoj dostupnosti za spoj lijeka; povećana biološka koncentracija spoja lijeka (povećani vremenski profil za sadržaj lijeka u plazmi kod pacijenta, a to je farmakokinetički profil definiran takvim parametrima kao što su AUC, tmax, Cmax, itd. je osiguran). Uključivanje spoja lijeka u sastave prikazanog izuma je također neovisno o kompleksnoj formaciji, što prikazane sastave čini prikladnima za formulaciju širokog raspona spojeva lijeka.
Mi smo sada pronašli da se gore opisane karakteristike prikazanih sastava mogu postići kombiniranjem bazičnog odnosno kiselog spoja lijeka sa surfaktantom i značajnom količinom kiseline koja je topiva u vodi, odnosno baze.
Tako gledano iz jednog aspekta izum osigurava farmaceutski sastava koji uključuje bazični spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu koja je topiva u vodi koja je karakteristična u tome da je omjer baza : spoj lijeka najmanje 1:1 prema težini.
Drugim riječima, prikazani izum osigurava farmaceutski sastav koji uključuje bazični odnosno kiseli spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu koja je topiva u vodi odnosno bazu koja je karakteristična u tome da je omjer kiselina odnosno baza : spoj lijeka najmanje 1:1 prema težini.
Gledano iz daljnjeg aspekta izum osigurava primjenu bazičnog odnosno kiselog spoja lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu odnosno bazu koja je topiva u vodi u omjeru baza odnosno kiselina : lijek od najmanje 1:1 prema težini za proizvodnju farmaceutskog sastava prema izumu za primjenu u postupku profilakse, terapije ili dijagnozi ljudskih ili neljudskih životinjskih (npr., sisavci, gmazovi ili ptice) tijela.
Iz još daljnjeg gledanja izum osigurava postupak profilakse, terapije ili dijagnoze ljudskih ili neljudskih životinjskih (npr., sisavci, gmazovi ili ptice) tijela što uključuje unošenje u spomenuta tijela profilaktični, terapeutski ili dijagnostički učinkovite doze farmaceutskog sastava, poboljšanje uključuje primjenjivanje kao spomenutog sastava, sastav prema prikazanom izumu.
Iako se ne želi povezivati sa teorijom, smatra se da je poželjan profil otapanja spoja lijeka za sastave izuma postignut kao rezultat kombinacije učinaka komponenata sastava na izlaganje vodi ili vodenim tjelesnim tekućinama. U slučaju kada sastav uključuje bazični spoj lijeka i fiziološki tolerantnu kiselinu koja je topiva u vodi, voda i kiselina osiguravaju kroz izlaganje vodi ili vodenim tjelesnim tekućinama kiselu mikro okolinu u kojoj je povećana topivost bazičnog spoja lijeka. Prisutnost surfaktanata uzrokuje daljnje povećanje u topljivosti spoja dobivanjem prezasićene otopine spoja lijeka.
U slučaju kada sastav uključuje kiseli spoj lijeka i fiziološki tolerantnu bazu topivu u vodi, voda i baza kroz unos osiguravaju lužnati mikro okoliš u kojem je povećana topivost kiselog spoja lijeka. Surfaktant, kao što je gore opisano, uzrokuje dobivanje prezasićene otopine spoja lijeka.
Prezasićena otopina koja je stvorena kroz unos prikazanih sastava osigurava povećanu biološku dostupnost spoja lijeka.
Dok prisutnost sastava osigurava mikro okolinu u kojoj je povećana topivost spoja lijeka, oni mogu biti uneseni oralnim putem u bilo koje vrijeme dana neovisno o hrani koju je uzela individua kojoj je lijek unesen.
Poželjni sastavi su oni sastavi koji uključuju bazični spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu topivu u vodi karakteristični u tome da je omjer kiselina : spoj lijeka najmanje 1:1 prema težini.
Kao surfaktant u sastavima izuma mogu se upotrebljavati bilo koji fiziološki tolerantni surfaktanti koji su prikladni za upotrebu u farmaceutskom sastavu.
Dobro je poznato u struci da je surfaktant amfifilni spoj; on sadrži polarne, hidrofilne dijelove kao i nepolarne, hidrofobne dijelove.
Termini "hidrofilan" i "hidrofoban" su relativni termini.
Relativna hidrofilnost ili hidrofobnost surfaktanta može se izraziti hidrofilno-lipofilnom ravnotežnom vrijednošću ("HLB" vrijednost). Surfaktanti sa nižom HLB vrijednošću su kategorizirani kao "hidrofobni" surfaktanti dok su surfaktanti sa višom HLB vrijednošću kategorizirani kao "hidrofilni" surfaktanti. Kao približno pravilo, surfaktanti koji imaju HLB vrijednost veću od 10 općenito se smatraju hidrofilnim surfaktantima; surfaktanti koji imaju HLB vrijednost manju od 10 općenito se smatraju hidrofobnim surfaktantima.
Prikazani sastavi poželjno uključuju hidrofilne surfaktante. Cijenit će se da je HLB vrijednost surfaktanta samo grubi vodič koji indicira hidrofilnost/hidrofobnost surfaktanta. HLB vrijednost pojedinog surfaktanta može varirati ovisno o postupku koji je upotrijebljen za određivanje HLB vrijednosti; može varirati ovisno o njegovom komercijalnom izvoru; je subjekt određene količine robe. Osoba vična struci može lako odrediti hidrofilni surfaktant prikladan za upotrebu u farmaceutskim sastavima prikazanog izuma.
Surfaktant prikazanog izuma može biti anionski, kationski, "zwitterionski" ili neionski surfaktanti, koji su kasnije poželjni. Surfaktanti prikazanog izuma mogu također biti smjesa od dva ili više surfaktanata.
Izbor surfaktanta može biti određen pojedinim spojem lijeka koji se upotrebljava u sastavu izuma. Tako može biti poželjan surfaktant sa većim kapacitetom topljivosti za pojedini spoj lijeka, sa povećanim kapacitetom za osiguravanje prezasićenog uvjeta.
Prikladni surfaktanti za primjenu u sastavima prikazanog izuma su niže navedeni. Treba se naglasiti da je spomenuta lista surfaktanata sama ilustrativna, reprezentativna i nije iscrpna. Tako izum nije ograničen na surfaktante koji su niže prikazani. U prikazanim izumima također mogu biti upotrijebljene smjese surfaktanata.
Prikladni surfaktanti koji se mogu upotrijebiti u prikazanom izumu uključuju:
a) Monoestere polietilen glikol masne kiseline koji uključuju estere laurinske kiseline, oleinske kiseline, stearinske kiseline, ricinske kiseline i slični sa PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 i slični, npr., PEG-6 laurat ili stearat, PEG-7 oleat ili laurat, PEG-8 laurat ili oleat ili stearat, PEG-9 oleat ili stearat, PEG-10 laurat ili oleat ili stearat, PEG-12 laurat ili oleat ili stearat ili ricinolat, PEG-15 stearat ili oleat, PEG-20 laurat ili oleat ili stearat, PEG-25 stearat, PEG-32 laurat ili oleat ili stearat, PEG-30 stearat, PEG-40 laurat ili oleat ili stearat, PEG-45 stearat, PEG-50 stearat, PEG-55 stearat, PEG-100 oleat ili stearat, PEG-200 oleat, PEG-400 oleat, PEG-600 oleat; (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Citriol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul)
b) Diesteri polietilen glikol masne kiseline koji uključuju diestere laurinske kiseline, stearinske kiseline, palminske kiseline, oleinske kiseline i sličnih sa PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 i sličnih, npr., PEG-8 dilaurat ili distearat, PEG-10 dipalmitat, PEG-12 dilaurat ili distearat ili dioleat, PEG-20 dilaurat ili distearat ili dioleat, PEG-32 dilaurat ili distearat ili dioleat, PEG-400 dioleat ili distearat; (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Mapeg, Polyalso, Kessco, Cithrol)
c) Smjese mono i diestera polietilen glikol masne kiseline kao što su npr., PEG 4-150 mono i dilaurat, PEG 4-150 mono i dioleat, PEG 4-150 mono i distearat i slični; (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Kessco)
d) Esteri polietilen glikol glicerol masne kiseline kao što su npr., PEG-20 gliceril laurat ili gliceril stearat ili gliceril oleat, PEG-30 gliceril laurat ili gliceril oleat, PEG-15 gliceril laurat, PEG-40 gliceril laurat i slični; (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Tagat, Glycerox L, Capmul),
e) Produkti transesterifikacije alkohola i ulja koji uključuju estere alkohola i polialkohola kao što su glicerol, propilen glikol, etilen glikol, polietilen glikol, sorbitol, pentaeritriol i slični sa prirodnim i/ili hidrogeniranim uljima ili vitaminima topivim u ulju kao što su dabrovo ulje, hidrogenirano dabrovo ulje, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, jestivo biljno ulje, npr., kukuruzno ulje, maslinovo ulje, ulje kikirikija, ulje palminih koštica, ulje koštice marelice, bademovo ulje i slična, npr., PEG-20 dabrovo ulje ili hidrogenirano dabrovo ulje ili kukuruzni gliceridi ili bademovi gliceridi, PEG-23 dabrovo ulje, PEG-25 hidrogenirano dabrovo ulje ili trioleati, PEG-35 dabrovo ulje, PEG-40 dabrovo ulje ili hidrogenirano dabrovo ulje, PEG-38 dabrovo ulje, PEG-40 dabrovo ulje ili hidrogenirano dabrovo ulje ili ulje palminih koštica, PEG-45 hidrogenirano dabrovo ulje, PEG-50 dabrovo ulje ili hidrogenirano dabrovo ulje, PEG-56 dabrovo ulje, PEG-60 dabrovo ulje ili hidrogenirano dabrovo ulje ili kukuruzni gliceridi ili bademovi gliceridi, PEG-80 hidrogenirano bademovo ulje, PEG-100 dabrovo ulje ili hidrogenirano dabrovo ulje, PEG-200 dabrovo ulje, PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi, PEG-6 kaprilni/kaprinski gliceridi, lauroil makrogol-32 glicerid, stearoil makrogol glicerid, tokoferol PEG-1000 sukcinat (TPGS); (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornlev, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, Vitamin E TPGS),
f) poliglicerizirane masne kiseline koje uključuju poliglicerol estere masnih kiselina kao što su npr., poligliceril-10 laurat ili oleat ili stearat, poligliceril-10 mono i dioleat, poligliceril polikrinoleat i slični; (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Nikkol Decaglvn, Caprol ili Polvmuls)
g) Derivati sterola koji uključuju estere sorbitove masne kiseline kao što su, npr., PEG-24 kolesterol eter, PEG-30 kolestanol, PEG-25 fitosterol, PEG-30 soja sterol i slični; (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Solulan™ ili Nikkol BPSH)
h) Esteri polietilen glikol sorbitove masne kiseline kao što su, npr., PEG-10 sorbitov laurat, PEG-20 sorbitov monolaurat ili sorbitov tristearat ili sorbitov monooleat ili sorbitov trioleat ili sorbitov monoizostearat ili sorbitov monopalmitat ili sorbitov monostearet, PEG-4 sorbitov monolaurat, PEG-5 sorbitov monooleat, PEG-6 sorbitov monooleat ili sorbitov monolaurat ili sorbitov monostearat, PEG-8 sorbitov monostearat, PEG-30 sorbitov tetraoleat, PEG-40 sorbitov oleat ili sorbitov tetraoleat, PEG-60 sorbitov tetrastearat, PEG-80 sorbitov monolaurat, PEG sorbitol heksaoleat (Atlas G-1086) i slični; (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas)
i) Esteri polietilen glikol alkila kao što su npr., PEG-10 oleil eter ili cetil eter ili stearil eter, PEG-20 oleil eter ili cetil eter ili stearil eter, PEG-9 lauril eter, PEG-23 lauril eter (laureth-23), PEG-100 stearil eter i slični; (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Volpo, Brij)
j) Esteri šećera kao što su npr., sukroza distearat/monostearat, sukroza monostearat ili monopalmitat ili monolaurat i slični; (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Sucro ester, Crodesta, Saccharoza monolaurat)
k) Polietilen glikol alkil fenoli kao što su npr., PEG-10-100 nonil fenol (Triton X serije), PEG-15-100 ocil fenol eter (Triton N serije) i slični;
l) Polioksoetilen-polioksopropilen blok kopolimeri (poloksameri) kao što su npr., poloksamer 108, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 288 i slični; (surfaktanti koji pripadaju ovoj skupini su npr., poznati kao Svnperonic PE, Pluronic, Emkalyx, Lutrol™, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac)
m) ionski surfaktanti uključujući- kationske, anionske i "zwitterionske" surfaktante kao što su soli masnih kiselina, npr., natrijev oleat, natrijev lauril sulfat, natrijev lauril sarkosinat, natrijev dioktil sulfosukcinat, natrijev miristat, natrijev palmitat, natrijevo stanje, natrijev ricinoleat i slični; kao što su žučne soli, npr., natrijev kolat, natrijev taurokolat, natrijev glikolat i slični; kao što su fosfolipidi, npr., jaja/sojin lecitin, hidroksilirani lecitin, lizofosfatidilkolin, fosfatidilkolin, fosfatidil etanolamin, fosfatidil glicerol, fosfatidil serin i slični; kao što su esteri fosfatne kiseline, npr., dietanolamonijev polioksietilen-10 oleil eter fosfat, esterifikacijski produkti masnih alkohola ili etoksilati masnih alkohola sa fosfatnom kiselinom ili anhidridom; kao što su karboksilati, npr., sukcinilirani monogliceridi, natrij stearil fumarat, stearoil propilen glikol vodik sukcinat, mono/diacetilirani esteri vinske kiseline od mono i diglicerida, esteri limunske kiseline od mono i diglicerida, gliceril lakto esteri masnih kiselina, laktilni esteri masnih kiselina, kalcij/natrijev stearoil-2-laktilat, kalcij/natrijev stearoil laktilat, soli alginata, propilen glikol alginati, eter karboksilati i slični; kao što su sulfati i sulfonati, npr., etoksilirani alkil sulfati, alkil benzen sulfati, alfa-olefin sulfonati, acil izetionati, acil taurati, alkil glicerol eter sulfonati, oktil . sulfoksinat dinatrij, dinatrijev undecilenamido-MEA-sulfoksinat i slični; kao što su kationski surfaktanti, npr., heksadecil triamonijev bromid, decil trimetil amonijev bromid, cetil trimetil amonijev bromid, dodecil amonijev klorid, alkil benzildimetilamonijeve soli, diizobutil fenoksietoksidimetilbenzilamonijeve soli, alkilpiridinijeve soli, betaini (lauril betain), etoksilirani amini (polioksietilen-15 kokosov amin) i slični.
Kada su u gornjoj listi prikladnih surfaktanata navedene različite mogućnosti kao, npr., PEG-20 oleil eter ili cetil eter ili stearil eter, misli se na PEG-20 oleil eter i PEG-20 cetil eter i PEG-20 stearil eter. Tako, npr., PEG-20 dabrovo ulje ili hidrogenirano dabrovo ulje ili kukuruzni gliceridi ili bademovi gliceridi trebaju biti čitani kao PEG-20 dabrovo ulje i PEG-20 hidrogenirano dabrovo ulje i PEG-20 kukuruzni gliceridi i PEG-20 bademovi gliceridi.
U sastavu izuma surfaktant je poželjno prisutan od 1 do 70% prema težini, poželjnije 5 do 55%, najpoželjnije 10 do 50% prema težini (prema ukupnoj težini surfaktanta, kiseline i lijeka). Količina upotrijebljenog surfaktanta općenito će biti ovisna o količini lijeka ili samog spoja lijeka. Težina prema udjelu težine surfaktanta prema lijeku poželjno će ležati u rasponu 100:1 do 1:5, posebno 50:1 do 1:2, više posebno 10:1 i 1:1.
Poželjni surfaktanti u prikazanim sastavima pripadaju skupini estera polietilen glikol sorbitan masne kiseline, skupini produkata transesterifikacije alkohol-ulje ili polioksietilen-polioksopropilen blok kopolimera. Poželjnije, surfaktanti u prikazanim sastavima pripadaju skupini estera polietilen glikol sorbitan masne kiseline ili skupini produkata alkohol-ulje transesterifikacije. Najpoželjniji surfaktanti su surfaktanti poznati kao Tween, surfaktanti poznati kao Cremophor, i Vitamin E TPGS (a-tokoferol polietilen glikol sukcinat, također skraćen kao TPGS), posebno Cremophor RH 40 i Vitamin E TPGS.
Kao alternativno ostvarenje sastava prikazanog izuma, surfaktanti mogu biti zamijenjeni sa prikladnim voskom, npr., polietilen glikolom i sličnim.
Kiselina koja se upotrebljava u sastavima izuma može biti bilo koja od fiziološki tolerantnih kiselina koje su topive u vodi, detaljno bilo koja od anorganskih, ili poželjnije organskih kiselina koje se konvencionalno upotrebljavaju u pripremi kiselih soli i spojeva lijeka, npr., limunska, fumarna, vinska, maleinska, malatna, sukcinatna, oksalna, malonska, benzojeva, bademova i askorbinska kiselina.
Vinska kiselina i više posebno limunska kiselina su poželjne s obzirom da soli koje tvore imaju smanjenu tendenciju taloženja iz vodenih otopina. Općenito međutim, može se upotrijebiti bilo koja kiselina koja nije toliko jaka da bi izazvala razgradnju surfaktanta i koja ima mogućnost pri dodatku vode formirati nisku pH okolinu, poželjno manju od 4 i idealno oko 2. Kiselina može biti u tekućem ili (npr. otopina) ili u čvrstom obliku; međutim biti će poželjne kiseline koje su čvrste pri uvjetima ambijenta u svojim bezvodnim ili hidratnim oblicima.
Baza koja se upotrebljava u sastavima izuma može biti bilo koja od fiziološki tolerantnih baza koje su topive u vodi, detaljno bilo koja od anorganskih, ili organskih baza koje se konvencionalno upotrebljavaju u pripremi alkalijskih soli spojeva lijeka, npr., alkalijske i zemnoalkalijske metalne baze, npr., litijev-, natrijev-, kalijev-, magnezijev- ili kalcijev hidroksid, hidroksikarbonat ili karbonat i slični, NH.3, benzatin, W-metil-D-glukamin, hidrabamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin i slični, amino kiseline kao što su, npr., arginin, lizin i slične.
D sastavima izuma, kiselina je prisutna pri omjeru kiselina : lijek od najmanje 1:1 prema težini, poželjno težina prema težina omjer kiselina : lijek je u rasponu od 1:1 do 100:1, poželjnije od 1:1 do 50:1, još poželjnije od 1:1 do 10:1 i najpoželjnije od 3:1 do 10:1. Količina upotrijebljene kiseline ovisit će o izabranoj kiselini i spoju lijeka, ali općenito povećanje u relativnom udjelu kiseline rezultirat će u ubrzanju otapanja lijeka pri kontaktu sa vodom. Količina upotrijebljene kiseline će uobičajeno biti najmanje količina koja je potrebna za formiranje kisele sredine pri kontaktu sa vodom, detaljno vodenom tjelesnom tekućinom, u kojoj je povećana topivost spoja lijeka.
Kiselina tvori značajan udio prikazanih izuma koji se značajno tope u tjelesnim tekućinama.
Zbog toga se prikazani izum također odnosi na farmaceutski sastav koji uključuje bazični spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu topivu u vodi koja je karakteristična u tome da postotak težina prema težini leži u rasponu od 30 do 95%, poželjno od 45 do 95%, poželjnije od 50 do 90%, najpoželjnije od 50 do 65%. Poželjno je postotak težine prema težini razmjeran težini bazičnog spoja lijeka, surfaktanta i fiziološki tolerantne kiseline koja je topiva u vodi i po izboru polimera.
Prema slobodnom izboru prikazani izum se odnosi na farmaceutske sastave koji uključuju bazični spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu topivu u vodi sa značajkom da je molarni omjer kiselina : spoj lijeka najmanje 3:1, poželjno najmanje 5:1, poželjnije najmanje 10:1.
Prikazani izum se također odnosi na farmaceutski sastav koji uključuje bazični spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu topivu u vodi sa značajkom da je omjer kiselina : spoj lijeka najmanje 1:1 prema težini. Prema slobodnom izboru, prikazani izum se također odnosi na farmaceutski sastav koji uključuje bazični spoja lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu topivu u vodi sa značajkom da postotak težine kiseline prema težini leži u rasponu od 30 do 95% sa značajkom da je molarni omjer kiseline : spoj lijeka najmanje 3:1.
Količine koje su gore navedene za kiselinu također odgovaraju bazi u onim sastavima prikazanog izuma koji uključuju kiseli spoj lijeka, surfaktant i bazu.
Dok su prednosti sastava izuma najizraženiji tamo gdje je lijek spoja samo umjereno topiv, profili otapanja lijeka koji se postižu primjenom kombinacije lijeka, surfaktanta i kiseline (ili baze) su takvi da izrazito povećani profili količine lijeka mogu biti postignuti i kada je spoj lijeka više topiv.
Stoga, spoj lijeka koji se upotrebljava u sastavima izuma može biti bilo koji organski ili anorganski materijal. Spoj lijeka može pokazati lokalni fiziološki efekt, kao i sistemski efekt, bilo nakon penetracije kroz mukozu ili u slučaju oralnog unosa, nakon prijenosa u gastrointestinalni trakt sa slinom.
Poželjno, spoj lijeka nije više nego umjereno topiv, a to označava da je umjereno topiv, slabo topiv, jako slabo topiv, ili praktički netopiv u čistoj vodi pri 21°C (a to znači da zahtijeva od 30, od 100, od 1000 ili od 10000 dijelova vode na 1 dio lijeka prema težini spoja lijeka u otopini). Detaljno, lijek je bazični spoj lijeka. Termin bazični spoj lijeka definira spoj lijeka sa pKa vrijednošću oko 7 ili spoj lijeka koji može biti otopljen u kiselom/kiselinskom mediju. Termin kiseli spoj lijeka definira spoj lijeka sa pKa ispod 7 ili spoj lijeka koji može biti otopljen u baznom/bazičnom (alkalijskom) mediju.
Primjeri spojeva koji su slabo topivi u vodi koji mogu biti upotrijebljeni u sastavima izuma uključuju:
nifedipin,
itrakonazol (opisan u EP-A-6711),
saperkonazol (vidjeti US-A-4916134),
(-)-[2S-[2α,4α(S*)]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klorofenil]-2-[[(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tiojmetil]-1,3-dioksolan-4-il] metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-on (Spoj 40 u WO96/13499),
cisapride (opisan u EP-A-76530),
(B)-N-[4-[2-etil-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butil]fenil]-2-benzotiazolamin (opisan u WO-97/49704);
metil 6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-kvinolinilmetoski)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H-imidazol[2,1-b][3] benzazepin-3-karboksilat (opisan u WO-97/34897);
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril (opisan u EP-0,834,507);
(B-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-2-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinon;
(2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-2-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinon;
3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-on;
N- [2-[4-(4-klorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamin;
(B1)-W-[4-[2-(dimetilamino)-1-(1H-imidazol-1-il)propil]fenil]-2-benzotiazolamin;
3-[6-(dimetilamino)-4-metil-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropilpirazolo-[2,3-a]pirimidin-7-amin monohidroklorid;
(S)-[1-[2-[3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi]-4-metoksifenil]propi1]-1H-imidazol-2-il]cijanamid;
(+)-(B-trans)-4-[1-[3,5-bis(triflurometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamid (S)-hidroksibutandioat (1:1);
(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klorofenil]-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioksolan-4-il] metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-on;
(+)-(trans)-4-[l-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidin]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazin acetamid;
spojevi opisani u WO 99/50256, WO 00/27828, WO 01/85699, WO 01/85700, WO 01/64674 i EP 0,834,507; spomenuti dokumenti su ovdje uključeni referencom; spoj formule (I) (referenca je načinjena u PCT/EP02/08953)
[image]
N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol, kvarterni amin ili njegov stereokemijski izomerni oblik, gdje -a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule
[image]
-b1=b2-b3=b4- predstavlja dvovalentni radikal formule
[image]
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i u slučaju -a1=a2-a3=a4- je (a-1), tada n može također biti 5;
m je 1, 2, 3 i u slučaju -b1=b2-b3=b4- je (b-1), tada m može također biti 4;
R1 je vodik; aril; formil; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkilkarboniloksi, C1-6alkiloksi, C1-6alkilkarbonil supstituiran sa C1-6alkiloksikarbonilom;
Svaki R2 je neovisno hidroksi, halo, C1-6alkil po izboru supstituiran sa cijano ili -C(=O)R6, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil po izboru supstituiran sa jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C2-6alkinil po izboru supstituiran sa jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono-ili di (C1-6alkil) amino, polihalometil, polihalometiltio, S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili radikal formule
[image]
gdje je svaki Ai neovisno N, CH ili CR6; i
A2 je NH, O, S ili NR6
X1 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4alkanediil, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4alkanediil- ili –C1-4alkanediil-X2-;
X2 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-;
R3 je NHR13; NR13R14; -C (=O)-NHR13; -C(=O) –NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C (=O)-R16; C1-6alkil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C (=O)-NR9R10, -C(=O)- C1-6alkil ili R7 i gdje su 2 vodikova atoma vezana na isti ugljikov atom zamijenjena sa C1-4alkanediilom; C1-6alkil supstituiran sa hidroksi i drugi supstituent je izabran od cijano, NR9R10, -C(=O) -NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkenil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; C2-6alkinil supstituiran sa jednim ili više supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, cijano, NR9R10, -C(=O) -NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; -C(=N-O-R8)- C1-4alkil; R7 ili -X3-R7;
X3 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C C1-4alkanediil-, -C1-6alkanediil-X2a-, -C1-4alkanediil-X2b- C1-4alkanediil, -C(=N-OR8)-C1-4alkanediil-;
sa X2a koji je -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, S(=O)p-; i
sa X2b koji je -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-;
R4 je halo, hidroksi, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilkarbonil, formil, amino, mono- ili di(C1-4alkil) amino ili R7;
R5 je vodik; aril; formil; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkil supstituiran sa formilom, C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil ili C1-6alkil karboniloksi; C1-6alkiloksiC1-6alkilkarbonil supstituiran sa C1-6alkiloksikarbonil;
R6 je C1-4alkil, amino, mono- ili di (C1-4alkil) amino ili polihaloC1-4alki;
R7 je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklil, biciklil ili triciklil zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, gdje svaki od spomenutih karbocikličkih ili heterocikličkih sustava prstena može po izboru biti supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, amin C1-6alkil, mono ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil, formil, C1-6alkilkarbonil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, -CH (=N-O-R8), R7a, -X3-R7a ili R7a- C1-4alkil;
R7a je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklil, biciklil ili triciklil zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, gdje svaki od spomenutih karbocikličkih ili heterocikličkih sustava prstena može po izboru biti supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkii, amino C1-6alkil, mono ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil, formil, C1-6alkilkarbonil, C3-7Cikloalkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihalo C1-6alkiloksi, aminokarbonil, -CH (=N-O-R8) ;
R8 je vodik, C1-4alkil, aril ili arilC1-4alkil;
R9 i R10 su neovisno vodik; hidroksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di (C1-6alkil) amino; mono- ili di (C1-6alkil) aminokarbonil; -CH(=NR11) ili R7, gdje svaka od prije spomenutih C1-6alkilnih skupina može po izboru i svaka pojedinačno biti supstituirana sa jednim ili dva supstituenta koji su neovisno izabrani od hidroksi, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di(C1-4alkil)amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S (=O) PR6, -C(=O)R6, NHC(=O)H, -C( = O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; ili R5 i R10 mogu biti uzeti zajedno i tvoriti dvovalentni ili trovalentni radikal formule
[image]
R11 je cijano; C1-4alkil po izboru supstituiran sa C1-4alkiloksi, cijano, amino, mono- ili di (C1-4alkil) amino ili aminokarbonil; C1-4alkilkarbonil; C1-4alkiloksikarbonil; aminokarbonil; mono- ili di (C1-4alkil) aminokarbonil;
R12 je vodik ili C1-4alkil;
R13 i R14 su svaki neovisno C1-6alkil po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonil, C2-6alkenil po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom, C2-6alkinil po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom;
R15 je C1-6alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom;
R16 je C1-6alkil po izboru supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom, ili R1;
P je 1 ili 2;
aril je fenil ili fenil supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihalo C1-6alkil, polihalo C1-6alkiloksi, aminokarbonil, R7 ili -X3-R7; spojevi kao što je opisano u WO99/50250 su ovdje uključeni kao referenca, zapravo spojevi formule (I-A)
[image]
N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik, gdje je
A CH, CR4 ili N;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
Q je vodik ili -NR1R2;
R1 i R2 su svaki neovisno izabrani od vodika, hidroksi, C1-12alkil, C1-12alkiloksi, C1-12alkilkarbonil, C1-12alkiloksikarbonil, aril, amino, mono- ili di (C1-12alkil) amino, mono- ili di (C1-12alkil) aminokarbonila gdje svaka od prije spomenutih C1-12 alkilnih skupina može po izboru i svaka pojedinično biti supstituirana sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno izabran od hidroksi, C1-6alkiloksi, hidroksi C1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, mono- ili di (C1-6alkil) amino, aril i Het; ili
R1 i R2 zajedno uzeti mogu tvoriti pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di (C1-12alkil) amino C1-4alkiliden;
R3 je vodik, aril, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkil supstituiran sa C1-6alkiloksikarbonilom; i
svaki R4 je neovisno hidroksi, halo, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, cijano, amino-karbonil, nitro, amino, trihalometil, trihalometiloksi ili C1-6alkil supstituiran sa cijano ili aminokarbonilom;
R5je vodik ili C1-4alkil;
L je C1-10alkil, C3-10alkenil, C3-10alkinil, C3-7cikloalkil ili C1-10alkil supstituiran sa jednim ili dva supstituenta koji su neovisno izabrani od C3-7cikloalkila, indanila, indolila i fenila, gdje spomenuti fenil, indalil i indolil mogu biti supstituirani sa jednim, dva, tri, četiri ili gdje je moguće pet supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, formil, nitro, amino, trihalometil, trihalometiloksi i C1-6alkilkarbonila; ili
L je –x1-R6 ili -X2-Alk-R7, gdje su
R6 i R7 svaki neovisno fenil ili fenil supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkiloksikarbonil; formil, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, trihalometoksi i trihalometil; i
X1 i X2 su svaki neovisno -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S (=O)2-;
Alk je C1-4alkanediil;
aril je fenil ili fenil supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, C1-6alkil, C1-6alkiloksi, cijano, nitro i trifluorometila;
Het je alifatski ili aromatski heterociklički radikal; spomenuti alifatski heterociklički radikal je izabran od pirolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tetrahidrofuranila i tetrahidrotienila, gdje svaki od spomenutih alifatskih heterocikličkih radikala može biti po izboru supstituiran sa okso skupinom; i spomenuti aromatski heterociklički radikal je izabran od pirolila, furanila, tienila, piridila, pirimidinila, pirazinila i piridazinila, gdje svaki od spomenutih aromatskih heterocikličkih radikala može biti po izboru supstituiran sa hidroksi;
spojevi opisani u WO 00/27825 koji su ovdje uključeni kao referenca, zapravo spojevi formule (I-B)
[image]
njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljivi dodaci soli, kvarterni amini i stereokemijski izomerni oblici, gdje -a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule
[image]
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i u slučaju -a1=a2-a3=a4- je (a-1), tada n može također biti 5;
R1 je vodik; aril; formil; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkil supstituiran sa formilom, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilkarboniloksi; C1-6alkiloksiC1-6alkilkarbonil supstituiran sa C1-6alkiloksikarbonilom;
svaki R2 je neovisno hidroksi, halo, C1-6alkil po izboru supstituiran sa cijano ili -C(=O)R6, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil po izboru supstituiran sa jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C2-6alkinil po izboru supstituiran sa jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6alkil) amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili radikal formule
[image]
gdje je svaki A neovisno N, CH ili CR6;
B je NH, O, S ili NR6;
p je 1 ili 2; i
R6 je metil, amino, mono- ili dimetilamino ili polihalometil;
L je C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-7cikloalkil, pri čemu svaka od spomenutih alifatskih skupina može biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata koji su neovisno izabrani od
* C3-7cikloalkil,
* indolil ili izoindolil, svaki po izboru supstituiran sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta, gdje je svaki neovisno izabran od halo, C1-6alkil, hidroksi, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, polihalometil, polihalometiloksi i C1-6alkilkarbonila,
* fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih prstena može biti po izboru supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata, gdje je svaki neovisno izabran od supstituenata definiranih u R2; ili
L je -X-R3 gdje je
R3 fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gdje svaki od spomenutih aromatskih prstena može biti po izboru supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata, gdje je svaki neovisno izabran od supstituenata definiranih u R2; i
X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-;
Q predstavlja vodik, C1-6alkil, halo, polihaloC1-6alkil ili -NR4R5; i
R4 i R5 su svaki neovisno izabrani od vodika, hidroksi, C1-12alkil, C1-12alkiloksi, C1-12alkilkarbonil, C1-12alkiloksi karbonil, aril, amino, iaono- ili di (C1-12alkil)amino, mono- ili di (C1-12alkil) aminokarbonila gdje svaka od prije spomenutih C1-12alkilnih skupina može po izboru i svaka pojedino biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata, gdje je svaki neovisno izabran od hidroksi, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkiloksi, karboksil, C1-6alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di (C1-6alkil)amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S (=O) PR6, -C(=O)R6, NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, aril i Het;
ili
R4 i R5 uzeti zajedno mogu tvoriti pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di (C1-12alkil) aminoC1-4alkiliden;
Y predstavlja hidroksi, halo, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil po izboru supstituiran sa jednim ili više halogenih atoma, C2-6alkinil po izboru supstituiran sa jednim ili više halogenih atoma, C1-6alkil supstituiran sa cijano ili -(C=O)R6, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6alkil) amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pRb, -NH-S (=O) pRb, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili aril;
aril je fenil ili fenil supstituiran sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata gdje je svaki neovisno izabran od halo, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil i polihaloC1-6alkiloksi;
Het je alifatski ili aromatski heterociklički radikal; spomenuti alifatski heterociklički radikal je izabran od pirolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tetrahidrofuranila i tetrahidrotienila gdje svaki spomenuti alifatski heterociklički radikal može biti po izboru supstituiran sa okso skupinom, i spomenuti alifatski heterociklički radikal je izabran od pirolila, furanila, tienila, piridinila, pirimidinila, pirazinila i piridazinila gdje svaki spomenuti aromatski heterociklički radikal može biti po izboru supstituiran sa hidroksi;
Pojedini spojevi formule (I) su spojevi 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248 (vidjeti Tablice 3, 4 i 5), njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljivi dodaci soli, kvarterni amini i njihovi stereokemijski izomerni oblici.
Najpoželjniji spoje formule (I) je:
4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
N-oksid, adicijska sol, kvarterni amin ili njegov stereokemijski izomerni oblik.
Pojedini spojevi formule (I-A) su:
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
6-[(2,6-diklorofenil)metil]-N2-(4-fluorofenil)-2, 4-pirimidindiamin;
4-[[4-[(2,4-diklorometil)metil]-6-[(4-hidroksibutil)amino]-2-pirimidini1]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2, 6-diklorofenil)metil]-6-[(3-hidroksipropil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
N-[2-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2, 6-diklorofenil)metil]-4-pirimidinil]-acetamid;
N-[2-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-4-pirimidinil]-butanamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-diklorofenoksi)-4-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2, 6-diklorofenil)metil]-6-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2, 6-diklorofenil)metil]-6-[[3-(2-okso-l-pirolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-t[4-[(2, 6-diklorofenil)metil]-6-[[2-(2-hidroksietoksijetil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-[(2,3-dihidroksipropil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorofenil)metil]-6-(hidroksiamino)-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4- [ [4-[(2-cijanoetil)amino]-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2, 6-diklorofenil)metil]-6-[[2-(l-pirolidinil)etil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
N2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-5-metil-2,4-pirimidindiamin;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4, 6-trimetilfenoksi)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dikloro-4-(trifluorometil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2, 4-dikloro-6-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[2-[(cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitril;
4-[[4-[(2, 4-dibromo-6-fluorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzeacetonitril;
4-[[4-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4, 6-triklorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-(2-bromo-4-kloro-6-metilfenoksi) -2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(4-kloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
3,5-dikloro-4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dikloro-4-(trifluorometoksi)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-diklorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamid;
4-[[4-[(4-(l,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]oksi]-3,5-dimetilbenzonitril;
4-[[4-[(4-kloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil)amino]-benzonitril;
4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino-3,5-dimetilbenzonitril;
4-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino]benzonitril;
4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2, 6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamid, N3-oksid;
N2-(4-klorofenil)-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2, 4-pirimidindiamin;
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetil-benzonitril;
4-[[4-[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
njihov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili stereokemijski izomerni oblik.
Najpoželjniji spojevi formule (I-A) su:
4-[[2-[(cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitril; ili
4-[[4-[(2,4, 6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
njihov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili stereokemijski izomerni oblik.
Pojedini spojevi formule (I-B) su:
4-[[4-amino-5-kloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[5-kloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[5-bromo-4-(4-cijano-2,6-dimetilfenoksi)-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-5-kloro-6-[(4-cijano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[5-bromo-6-[(4-cijano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-5-kloro-6-(4-cijano-2,6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; ili
4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cijano-2,6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
N-oksid, adicijska sol, kvarterni amin ili njegov stereokemijski izomerni oblik.
Najpoželjniji spoj formule (I-B) je;
4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cijano-2,6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
N-oksid, adicijska sol, kvarterni amin ili njegov stereokemijski izomerni oblik.
Drugi prikladni spojevi lijeka u sastavima prikazanog izuma su
-analgetici i protupodražajni lijekovi (NSAIDs, fentanil, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, paracetamol,
"piroxicam", tramadol, COX-2 inhibitori kao što su "celecoxib" i "rofecoxib");
-lijekovi protiv aritmija ("procainamide", "quinidine", verapamil);
-antibakterijski i antiprotozoalni lijekovi (amoksicilin, ampicilin, benzatin, penicilin, benzilpenicilin, "cefaclor", cefadroksil, cefprozil, "cefuroxime axetil", "cephalexin", kloramfenikol, "chloroquine", "ciprofloxacin", klaritromicin, klavulinska kiselina, klindamicin, "doxyxycline", eritromicin, "flucloxacillin natrij", "halofantrine", "isoniazid", "kanamycin sulfat", "lincomycin", "mefloquine", "minocycline", "nafcillin natrij", "nalidixic kiselina", neomicin, norfloksacin, "ofloxacin", oksacilin, fenoksimetil-penicilin kalij, "pirimetamin-sulfadoxime", streptomicin);
-anti-koagulansi ("warfarin");
-antidepresivi (amitriptilin, amoksapin, butriptilin, klomipramin, dezipramin, dotiepin, doksepin, fluoksetin, reboksetin, amineptin, selegilin, gepiron, imipramin, litijev karbonat, mianserin, milnacipran, nortriptilin, paroksetin, sertralin; 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(IH)-il]etil]-2-metil-4if-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on);
-anti-dijabetički lijekovi ("glibenclamid", metformin, RWJ-394718, RWJ-394720, RWJ-666589, RWJ-37082);
-anti-epileptički lijekovi (karbamazepin, klonazepam, etosuksimid, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, fenobarbiton, fenitoin, primidon, tiagabin, topiramat, valpromid, vigabatrin);
-antifungalni lijekovi (amfotericin, klotrimazol, ekonazol, flukonazol, flucitozin, griseofulvin, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol nitrat, nistatin, terbinafin, vorikonazol, ehinokandins);
-antihistaminici (astemizol, "cinnarizine", ciproheptadin, dekarboetoksiloratadin, feksofenadin, flunarizin, levokabastin, loratadin, norastemizol, oksatomid, prometazin, terfenadin, cetirizin);
-lijekovi protiv hipertenzije (kaptopril, enalapril, ketanserin, lizinopril, minoksidil, prazosin, ramipril, reserpin, terazosin);
-"anti-muscarinic" agensi (atropin sulfat, "hvoscine");
-"antineoplastic" agensi i antimetaboliti (platinski spojevi, kao što je cisplatin, karboplatin; taksani, kao što su paklitaksel, docetaksel; tekani, kao što su "camptothecin", "irinotecan", "topotecan"; vinca alkaloidi, kao što su vinblastin, vindecin, "vincristine", vinorelbin; nukleozidni derivati i antagonisti folne kiseline kao što su 5-fluorouracil, "capecitabine", "gemcitabine", merkaptopurin, tiogvanin, "cladribine", metotreksat; alkilirajući agensi, kao što su dušikove muštarde, npr., ciklofosfamid, klorambucil, klormetin, ifosfamid, melfalan, ili nitrokiseline, npr., "carmustine", "lomustine", ili drugi alkilirajući agensi, npr., busulfan, dakarbazin, prokarbazin, tiotepa; antibiotici, kao što su daunorubicin, doksorubicin, idarubicin, epirubicin, bleomicin, daktinomicin, mitomicin; HER 2 protutijela, kao što je trastuzumab; derivati podofilotoksina, kao što su etoposid, teniposid; farnesil inhibitori transferaze, npr., zarnestra; derivati antrakinona, kao što je mitoksantron); imatinib, bortezomib;
-lijekovi protiv migrene (alniditan, naratriptan, sumatriptan, almotriptan);
-lijekovi protiv Parkinsonove bolesti (bromokriptin mesilat, levodopa, selegilin, rasagilin);
-antipsihotici, hipnotici i sedativi (alprazolam, amisulprid, buspiron, klordiazepoksid, klorpromazin, klozapin, diazepam, flupentiksol, flufenazin, flurazepam, 9-hidroksirisperidon, lorazepam, mazapertin, olanzepin, oksazepam, pimozid, pipamperon, piracetam, promazin, risperidon, selfotel, serokvel, sertindol, sulpirid, temazepam, tiotiksen, triazolam, trifluperidol, ziprasidon, zolpidem, bromperidol, fluperidol, haloperidol, kvetiapin, aripiprazol);
-lijekovi protiv kapi (lubeluzol, lubeluzol oksid, riluzol, aptiganel, eliprodil, remacemid);
-lijekovi protiv kašlja (dekstrometorfan, laevodropropizin);
-antivirusni lijekovi (aciklovir, ganciklovir, lovirid, tivirapin, zidovudin, lamivudipin, zidovudin + lamivudin, didanozin, zalcitabin, stavudin, abakavir, lopinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz, delavirdin, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, adefovir, hidroksiurea, darunavir);
-agensi koji blokiraju beta-adrenoceptor (atenolol, karvedilol, metoprolol, nebivolol, propanolol);
-srčani "inotropic" agensi (amrinon, digitoksin, digoksin, iuilrinon) ;
-kortikosteroidi (beklometazon dipropionat, betametazon, budezonid, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, prednizon, triamkonolon);
-dezinfekcijska sredstva (klorheksidin);
-diuretici (acetazolamid, frusemid, hidroklorotiazid, izosorbid);
-enzimi;
-esencijalna ulja (anetol, anisovo ulje, kumin, kardamom, ulje kasije , sineol, cirnetovo ulje, ulje klinčića, ulje korijandra, dementolizirano mint ulje, ulje kopra, ulje eukaliptusa, "eugenol", đumbirovo ulje, limunovo ulje, gorušica, "neroli" ulje, ulje orašastog ploda malezijskog drveta, ulje naranče, paprena metvica, kadulja, zelena metvica, terpeniol, majčina dušica);
-gastro-intestinalni agensi (cimetidin, "cisapride", "clebopride", difenooksilat, domperidon, famotidin, "lansoprazole", loperamid, loperamid oksid, mesalazin, metoklopramid, "mosapride", nizatidin, norcisaprid, olsalazin, omeprazol, pantoprazol, perprazol, "prucalopride", rabeprazol, ranitidin, ridogrel, sulfasalazin, esomeprazol);
-hemostatici (aminokaproinska kiselina);
-agensi za regulaciju lipida (atorvastatin, lovastatin, pravastatin, probukol, simvastatin, rosuvastatin); -lokalni anestetici (benzokain, lignokain);
-"opioid" analgetici (buprenorfin, kodein, dekstromoramid, dihidrokodein, hidrokodon, oksikodon, morfin); -parasimpatički oponašatelji i lijekovi protiv demencije (leteprinim, eptastigmin, galantamin, metrifonat, milamelin, neostigmin, fizostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin, sabkomelin, "talsaclidine", ksanomelin, memantin, lazabemid);
-peptidi i proteini (protutijela, bekaplermin, ciklosporin, eritropoetin, imunoglobulini, inzulin, faktori rasta, botulinum toksin, infliksimab);
-spolni hormoni (oestrogeni: konjugirani oestrogeni, etiniloestradiol, mestranol, oestradiol, oestriol, oestron; progestogeni; klormadinon acetat, citoproteron acetat, 17-deacetil norgestimat, dezogestrel, dienogest, dihidrogesteron, etinodiol diacetat, gestoden, 3-keto dezogestrel, levonorgestrel, linestrenol, medroksi-progesteron acetat, megestrol, noretindron, noretindron acetat, noretisteron, noretisteron acetat, noretinodrel, norgestimat, norgestrel, norgestrienon, progesteron, kvingestanol acetat);
-stimulirajući agensi (sildenafil, tadalafil, apomorfin, vardenafil);
-vazodilatatori (amlodipin, buflomedil, amil nitrit, diltiazem, dipiridamol, gliceril trinitrat, izosorbid dinitrat, lidoflazin, molzidomin, nikardipin, nifedipin, oksipentifilin, pentaeritritol tetranitrat); njihovi N-oksidi, njihovi farmaceutski prihvatljivi kiseli ili bazični dodaci soli ili njihovi stereokemijski izomerni oblici.
Drugi primjeri uključuju slijedeće:
8-Metoksipsoralen litijeve soli fitomenadion
Alopurinol magnezijeve soli propiltiouracil
alfa-Tokorerol menadion
željezne soli metiltiouracil
Spojevi lijeka za primjenu u sastavima izuma uključuju lijekove svih tipova koji se konvencionalno unose topikalno (npr., u obliku gela) ili kroz eksterno prazne tjelesne kanale, npr., oralno, nazalno, strujanjem, rektalno ili vaginalno. Takvi lijekovi detaljno uključuju antifungalne lijekove, blokatore kalcijevih kanala, antibakterijske lijekove, antihipertenzive, antivirusne lijekove, analgetike, inhibitore sinteze apolipoproteina B i lijekove koji modificiraju prijenos sadržaja gastrointestinalnog trakta (npr., "antidiarrhoea" agensi ili promotore pokretljivosti).
Izum je naročito primjenjiv na anti-HIV agense, detaljno inhibitore nenukleozidne reverzne transkriptaze, detaljnije nenukleozidne reverzne transkriptaze inhibicijom derivata pirimidina.
Sastavi izuma mogu konvencionalno sadržavati spoj lijeka u rasponu od 0.001 do 50% prema težini, poželjno 0.1 do 35%, još poželjnije od 0.5 do 30%, posebno 8 do 25% i najviše posebno 10 do 15 % prema težini (prema ukupnoj težini kiseline (baze), surfaktanta i spoja lijeka). Količina lijeka će naravno ovisiti o željenom profilu otapanja, stvarnoj topivosti spoja lijeka i dozi lijeka koju je potrebno dostaviti u jedinicama doziranja (npr., kapsule, presvučene tablete, itd.)
U spojevima formula (I), (I-A) ili (I-B), C C1-4alkil kao skupina ili dio skupine definira ravni ili razgranati lanac zasićenih ugljikovodičnih radikala koji sadrže od 1 do 4 ugljikovih atoma kao što su metil, etil, propil, 1-metiletil, butil; C1-6alkil kao skupina ili dio skupine definira ravni ili razgranati lanac zasićenih ugljikovodičnih radikala koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma kao i skupinu definiranu za C1-4alkil i pentil, heksil, 2-metilbutil i slične; C2-6alkil kao skupina ili dio skupine definira ravni ili razgranati lanac zasićenih ugljikovodičnih radikala koji sadrže od 2 do 6 ugljikovih atoma kao što su etil, propil, 1-metiletil, butil, pentil, heksil, 2-metilbutil i slični; C1-4alkanediil definira ravne ili razgranate lance zasićenih dvovalentnih ugljikovodičnih radikala koji sadrže od 1 do 4 ugljikovih atoma kao što su metilen, 1,2-etandiil, 1,2-etiliden, 1,3-propandiil ili 1,3-propiliden, 1,4-butanediil ili 1,4-butiliden i slični; C3-7cikloalkil se odnosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil; C2-6alkenil definira ravni ili razgranati lanac ugljikovodičnog radikala koji ima od 2 do 6 ugljikovih atoma koji sadrže trostruku vezu kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slični; monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni prstenasti ugljik predstavlja sistem prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, spomenuti sustav prstena je sastavljen samo od ugljikovih atoma i spomenuti sustav prstena sadrži samo jednostruke veze; monociklički, biciklički ili triciklički djelomično zasićen prstenasti ugljik predstavlja sustav prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, spomenuti sustav je sastavljen samo od ugljikovih atoma i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu što osigurava da sustav prstena nije aromatski prsten; monociklički, biciklički ili triciklički aromatski prstenasti ugljikovodik predstavlja aromatski sustav prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, spomenuti sustav prstena je sastavljen samo od ugljikovih atoma; termin aromatski je dobro poznat osobi vičnoj struci i označava ciklički konjugirani sustav od 4n+2 elektrona, što je sa 6, 10, 14 itd. n-elektrona (Hückelovo pravilo) ; monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni heterocikl predstavlja prsten koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena i sadrži najmanje jedan heteroatom koji je izabran od O, N ili S, i najmanje jedne dvostruke veze koja osigurava da sustava prstena nije aromatski sustav; monociklički, biciklički ili triciklički aromatski heterocikl predstavlja aromatski sustav prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena i sadrži najmanje jedan heteroatom koji je izabran od O, N ili S.
Za terapeutsku primjenu, soli spojeva lijeka su one u kojima je broj farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu također naći primjenu, npr., u pripremi ili pročišćavanju farmaceutski prihvatljivog spoja. Sve soli, bilo farmaceutski prihvatljive ili ne su uključene unutar opsega prikazanog izuma.
Za farmaceutski prihvatljive dodatke soli kao što je gore spomenuto se smatra da uključuju terapeutski aktivne netoksične kisele oblike dodatka soli koje spojevi lijeka mogu tvoriti. Kasniji mogu biti uobičajeno dobiveni obradom oblika baze sa prikladnim kiselinama, kao što su anorganske kiseline, npr., halogene kiseline, npr., klorovodična kiselina, bromovodična kiselina i slične; sulfatna kiselina; nitratna kiselina; fosfatna kiselina i slične; ili organske kiseline, npr., octena kiselina, propanska, hidroksikarboksilna, 2-hidroksi-propanska, 2-oksopropanska, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, malatna, vinska, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfamska, 2-hidroksibenzoinska, 4-amino-2-hidroksibenzoinska i slične kiseline. Obrnuto, oblici soli mogu biti konvertirani u oblik slobodne baze obradom sa alkalijom.
Spojevi lijeka koji sadrže kisele protone mogu biti konvertirani u njihove terapeutski aktivne netoksične oblike soli uz dodatak metala ili amina obradom sa prikladnim organskim ili anorganskim bazama. Prikladni oblici bazične soli uključuju, npr., amonijeve soli, soli alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr., litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve i slične soli, soli sa organskim bazama, npr., primarni, sekundarni i tercijarni alifatski i aromatski amini kao što su metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, četiri butilamin izomera, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, di-n-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, kvinuklidin, piridin, kvinolin i izokvinolin, benzatin, N-metil-D-glukamin, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propanediol, soli hidrabamina i soli sa amino kiselinama kao što su, npr., arginin, lizin i slične.
Obrnuto, oblici soli mogu biti konvertirani u oblik slobodne kiseline obradom sa kiselinom. Termin adicijska sol također uključuje oblike adicijskih hidrata i solvatata koje mogu tvoriti spojevi lijeka. Primjeri takvih oblika su npr., hidrati, alkoholati i slični.
Termin "kvarterni amin" kao što se ovdje prije upotrebljava definira kvarterne amonijeve soli koje spojevi lijeka mogu tvoriti reakcijom između bazičnog dušika spoja lijeka i prikladnog agensa za kvarternizaciju, kao što su, npr., po izboru supstituiran alkilhalid, arilhalid ili arilalkilhalid, npr., metil jodid ili benzil jodid. Mogu se upotrijebiti drugi reaktanti sa dobrim odlazećim skupinama kao što su alkil trifluorometansulfonati, alkil metansulfonati i alkil p-toluensulfonati. Kvarterni amin ima pozitivno nabijen dušik. Farmaceutski prihvatljive jedinke uključuju kloro, bromo, jodo, trifluoroacetat i acetat. Jedinke izbora mogu biti uvedene primjenom smola za ionsku izmjenu.
Za N-oksidne oblike se smatra da sadrže spojeve lijeka gdje su jedan ili više tercijarnih dušikovih atoma oksidirani u tzv. N-oksid.
Cijenit će se da neki spojevi lijeka i njihovi N-oksidi, dodaci soli, kvarterni amini i stereokemijski izomerni oblici mogu sadržavati jedan ili više kiralnih centara i postojati kao stereokemijski izomerni oblici.
Termin "stereokemijski izomerni oblici" kao što se ovdje prije upotrebljava definira sve moguće stereoizomerne oblike koje mogu imati spojevi lijeka i njihovi N-oksidi, dodaci soli, kvarterni aminl ili fiziološki funkcionalni derivati. Osim ako nije drugačije spomenuto ili navedeno, kemijska oznaka spojeva označava smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, spomenute smjese sadrže sve dijastereomere i enantiomere osnovne strukture molekule jednako kao i svaki od pojedinih izomernih oblika i njegovih N-oksida, soli, solvata ili kvarternih amina koji su stvarno slobodni, a to su povezani sa manje od 10%, poželjno manje od 5%, detaljno manje od 2?, i najpoželjnije sa manje od 1% drugih izomera. Tako, kada je spoj formule (I), npr., naveden kao (E), to označava da je spoj stvarno slobodan od (Z) izomera.
Detaljno, stereogeni centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju; supstituenti na dvovalentnim cikličkim (djelomično) zasićenim radikalima mogu imati ili cis- ili trans- konfiguraciju. Spojevi koji sadrže dvostruke veze mogu imati E (entgegen) ili Z (zusammen) -stereokemijski oblik pri spomenutoj dvostrukoj vezi. Termini cis, trans, R, S, E i Z su dobro poznati osobi vičnoj struci. Stereokemijski izomerni oblici spojeva lijeka se očito namjeravaju obuhvatiti unutar dosega ovog izuma.
Neki spojevi lijeka mogu također postojati u svojem tautomernom obliku. Takvi oblici se namjeravaju uključiti unutar dosega prikazanog izuma, iako nisu izrazito naznačeni u gornjoj formuli.
Spojevi formule (I) mogu se pripremiti reakcijom međuspojeva formule (II) gdje je Wi prikladna odlazeća skupina, kao što su npr., halo, triflat, tosilat, metilsulfonil i slični, sa međuspojem formule (III). Ova reakcija može se izvoditi pri povišenoj temperaturi.
[image]
Prema slobodnom izboru, gornja reakcija se može izvoditi u prisutnosti prikladnog otapala. Prikladna otapala su npr., acetonitril, alkohol, kao npr., etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,N-dimetilformamid; N,N-dimetilacetamid,1-metil-2-pirolidinon; 1,4-dioksan, propilenglikol monometileter. Poželjno, otapalo je 2-propanol, 6 N HCl u 2-propanolu ili acetonitrilu, posebno acetonitrilu. Po izboru može biti prisutan natrijev hidrid.
U ovoj i slijedećim pripremama, reakcijski produkti mogu se izolirati iz reakcijske okoline, i, ako je potrebno, dalje pročistiti prema postupcima koji su općenito poznati u struci, kao što su, npr., ekstrakcija, kristalizacija, destilacija, usitnjavanje i kromatografija.
Spojevi formule (I) gdje je R3 R7 koji predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički aromatski sustav prstena, spomenuti R1 je predstavljen sa R7 i spomenuti spojevi su predstavljeni sa formulom (I-a), mogu biti pripremljeni reakcijom međuspoja formule (IV) gdje W2 predstavlja prikladnu odlazeću skupinu, kao što su, npr., halo, hidroksi, triflat, tosilat, tiometil, metilsulfonil, trifluorometilsulfonil i slične, sa međuspojem formule (V) gdje Ra predstavlja boronat ili tri (C1-4alkil) stanan, kao što je tributilstanan, u prisutnosti prikladnog katalizatora kao što je npr., paladijev tetrakis(trifenilfosfin), prikladne soli, kao što je npr., dinatrijev karbonat, dikalijev karbonat i Cs2CO3 i prikladnog otapala, kao što su npr., dioksan, dimetil eter, toluen ili smjesa alkohola i vode, npr., MeOH/H2O. Ra može također predstavljati halo, kao što je npr., bromo, u kojem slučaju se reakcija izvodi u prisutnosti 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolana.
[image]
Spojevi formule (I) u kojima je R3 R7 koji predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni sustav prstena, spomenuti R3 je predstavljen sa R7" i spomenuti spojevi su predstavljeni formulom (I-b), mogu biti pripremljeni reakcijom međuspoja formule (IV) sa međuspojem formule (VI).
[image]
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja alkil supstituiran sa cijano, spomenuti R3 je predstavljen sa C1-6alkil-CN i spomenuti spojevi su predstavljeni formulom (I-c), mogu biti pripremljeni reakcijom međuspoja formule (VII) gdje W3 predstavlja prikladnu odlazeću skupinu, kao što je npr., halo, npr., kloro, sa prikladnom cijanidnom soli, kao što su npr., natrijev cijanid ili kalijev cijanid, u prisustvu prikladnog otapala, kao što su npr., N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja C1-6alkil supstituiran sa R7; NR9R10 ili C1-6alkiloksi po izboru supstituiran sa CN, R7 ili NR9R10, spomenuti R3 je predstavljen sa C1-6alkil-Q gdje Q predstavlja R7; NR9R10 ili C1-6alkiloksi po izboru supstituiran sa CN, R7 ili NR9R10, i spomenuti spojevi su predstavljeni formulom (I-d), mogu biti pripremljeni reakcijom međuspoja formule (VII) sa međuspojem formule (VIII), po izboru u prisutnosti prikladne soli, kao što su npr., dikalijev karbonat, dikalijev cijanid, kalijev jodid, i prikladnog otapala, kao što je npr., acetonitril.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja -C (=N-O-R8) - C1-4alkil, spomenuti spojevi su predstavljeni formulom (I-e), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (IX) sa međuspojem formule (X) u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je alkohol, npr., etanol.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja CRC'=CRC-CN, gdje Rc predstavlja vodik ili C1-4alkil i Rc' predstavlja vodik, C1-4alkil ili R7, pri čemu je osigurano da je CRC' =CRC ograničen na C2-6alkenil, spomenuti spojevi koji su predstavljeni formulom (I-f), mogu biti pripremljeni reakcijom međuspoja formule (XI) sa Wittig ili Horner-Emmons reagensom formule (XII), gdje Rb - predstavlja npr., (Fenil)3P+-Clˉ ili (CH3CH2-O)2P (=O)-, koji se mogu smatrati kao prikladni prekursori fosfornog ilida, u prisutnosti prikladne soli, kao što je npr., terc-butoksid i prikladnog otapala, kao što je npr., tetrahidrofuran.
[image]
Spojevi formule (I-f-1) i (I-f-2) kao što je dolje prikazano mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XXXIX) ili prikladnog dodatka njegove soli, gdje W5 predstavlja prikladnu odlazeću skupinu, sa akrilonitrilom ili akrilamidom u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i prikladnog otapala.
[image]
Prikladne odlazeće skupine u gornjim reakcijama su npr., halo, triflat, tosilat, mesilat i slične. Poželjno, W5 je halo, detaljnije jodo ili bromo.
Paladijev (Pd) katalizator može biti homogeni Pd katalizator, kao što su npr., Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, bis (dibenziliden aceton) paladij, paladijev tiometilfenilglutaramid metallaklil i slični, ili heterogeni Pd katalizator, kao što je npr., paladij na ugljenu, paladij na metalnim oksidima, paladij na zeolitu. Poželjno, paladijev katalizator je heterogeni Pd katalizator, poželjnije paladij na ugljenu (Pd/C). Pd/C je obnovljivi katalizator, stabilan je i relativno jeftin. Može se jednostavno ukloniti (filtracijom) iz reakcijske smjese pri čemu se smanjuje rizik od Pd tragova u konačnom produktu. Primjena Pd/C također izbjegava potrebu za ligandima, kao što su npr., fosfinski Ugandi, koji su skupi, toksični i kontaminanti sintetiziranih produkata.
Prikladne baze u gornjoj reakciji su npr., natrijev acetat, kalijev acetat, N,N-dietiletanamin, natrijev hidrogenkarbonat, natrijev hidroksid i slični.
Prikladna otapala u gornjoj reakciji su npr., acetonitril, N,N-dimetilacetamid, ionske tekućine, npr., [bmin]PF6, N,N-dimetilformamid, voda, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, 1-metil-2-pirolidinon i slični.
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja CRC=CRC"-CN sa Rc koji je definiran kao ovdje gore i Rc" predstavlja NR9R10, -C(=O) -NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7, spomenuti spojevi spomenuti spojevi su predstavljeni formulom (I-g), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XI-a) sa međuspojem formule (XIII) u prisutnosti prikladnog otapala, kao što su npr., alkohol i alkoholati, npr., metanol i natrijev etanolat.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja CH=C (CN)-CH2-CN, spomenuti spojevi su predstavljeni formulom (I-h), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XI-b) sa 2-butendinitrilom u prisutnosti tributilfosfina i prikladnog otapala, kao što je npr., tetrahidrofuran.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja CH=C(CN)2, spomenuti spojevi su predstavljeni formulom (I-h), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XI-b') sa propandinitrilom u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr., piperidin i prikladnog otapala, kao što je npr., alkohol, npr., etanol i slični.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja -CHOH-CH2-CN, spomenuti spojevi su predstavljeni formulom (I-i), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XI-b) sa CH3-CN u prisutnosti prikladnog proton-odvajajućeg agensa, kao što je npr., litijev butil, u prisutnosti prikladnog supstrata za proton-odvajajući agens, npr., N-(1-metiletil)-2-propanamin i u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. tetrahidrofuran.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja CRc'=CRc-halo gdje Rc predstavlja vodik ili C1-4alkil i Rc' predstavlja vodik, C1-4alkil ili R7, pri čemu je osigurano da je CRC'=CRC ograničen na C2-6alkenil, spomenuti spojevi koji su predstavljeni formulom (I-j), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XI) sa Wittig ili Horner-Emmons reagensom formule (XII'), gdje Rb - predstavlja npr. (Fenil)3P+ - Clˉ ili (CH3CH2-O)2P (=O) -, koji se mogu smatrati kao prikladni prekursori fosfornog ilida, u prisutnosti nBuLi i prikladnog otapala, kao što je npr. tetrahidrofuran.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja CRn=CRc"-halo sa Rc koji je ovdje gore definiran i Rc koji predstavlja CN, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C (=O)- C1-6alkil ili R7, spomenuti spojevi koji su predstavljeni formulom (I-k), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XI-a) sa međuspojem formule (XIII-a) u prisutnosti Horner-Emmons reagensa kao što su npr. (CH3CH2-O)2P(=O) -Cl, nBuLi, 1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)-silanamin i prikladno otapalo, kao što je npr. tetrahidrofuran.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja CH=C(Br)2, spomenuti spojevi su predstavljeni formulom (1-1), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XVIII) sa CBr4, u prisustvu prikladne katalizatorske soli, kao što je npr. (CuCl)2, i u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. NH3 i prikladnog otapala, kao što je npr. dimetilsulfoksid.
[image]
Spojevi formule (I-m) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XIV) sa Cl2C=S u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. dioksan.
[image]
Spojevi formule (I-n) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XV) sa međuspojem formule (XVI) u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. alkohol ili alkoholat, npr. etanol ili natrijev metanolat.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja C2-6alkenil supstituiran sa C(=O)NR9R10 i po izboru dalje supstituiran sa cijano, spomenuti spojevi koji su predstavljeni formulom (I-o) gdje C2-6alkenil' predstavlja C2-6alkenil koji je po izboru supstituiran sa cijano, mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XXIX) sa međuspojem formule (XXX) u prisutnosti hidroksibenzotriazola i etildimetilaminopropil karbodiimida i prikladnog otapala, kao što je npr. metilen klorid ili tetrahidrofuran i po izboru u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. N,N-dietiletanamin, NH4OH i slični.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja -C (=O) NRl3R14 ili -C(=O)NHR13, spomenuti spojevi koji su predstavljeni formulom (I-p-1) i (I-p-2) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XXXI) sa međuspojem formule (XXXII-1) ili (XXXII-2) u prisutnosti hidroksibenzotriazola i etildimetilaminopropil karbodiimida i prikladnog otapala, kao što je npr. metilen klorid ili tetrahidrofuran i po izboru u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. N,N-dietiletanamin.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja CH=N-NH-C (=O) -R16, spomenuti spojevi koji su predstavljeni formulom (I-q), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XI-b) sa međuspojem formule (XXXIII) u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. metilen klorid i alkohol, npr. metanol, etanol i slični.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja N(CH3)2, spomenuti spojevi koji su predstavljeni formulom (I-r), mogu se pripremiti redukcijskom metilacijom međuspoja formule (XXXIV) sa formaldehidom u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao što je npr. prikladna kiselina, npr. acetatna kiselina i slične, paladij na ugljenu, Raney Nickel i u prisutnosti prikladnog redukcijskog agensa, kao što je npr. natrijev cijanoborhidrid ili H2, i prikladnog otapala, kao što je npr. acetonitril.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja pirolil, spomenuti spojevi koji su predstavljeni formulom (I-s), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XXXIV) sa 2,5-dimetoksitetrahidrofuranom u prisutnosti prikladne kiseline, kao što je npr. octena kiselina.
[image]
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja CH=CH-R7, spomenuti spojevi koji su predstavljeni formulom (I-t), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XXXV) (Ph označava fenil) sa međuspojem formule (XXXVI) u prisutnosti nBuLi i prikladnog otapala, kao što je npr. tetrahidrofuran.
[image]
Spojevi formule (I) mogu se dalje pripremiti konvertiranjem spojeva formule (I) jednih u druge prema transformacijskim reakcijama koje su poznate u struci.
Spojevi formule (I) mogu se konvertirati u odgovarajuće N-oksidne oblike slijedeći postupke koji su poznati u struci za konvertiranje trovalentnog dušika u njegov N-oksidni oblik. Spomenuta N-oksidacijska reakcija može se općenito provesti reakcijom početnog materijala formule (I) sa prikladnim organskim ili anorganskim peroksidom. Prikladni anorganski peroksidi uključuju, npr., vodikov peroksid, perokside alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr., natrijev peroksid, kalijev peroksid; prikladni organski peroksidi mogu uključivati peroksi kiseline, kao što su, npr., benzenkarboperoksoidna kiselina, ili benzenkarboperoksoidna kiselina supstituirana halogenom, npr., 3-klorobenzenkarboperoksoidna kiselina, peroksoalkonske kiseline, npr., peroksoacetatna kiselina, alkihidroperoksidi, npr., tercbutil vodik-peroksid. Prikladna otapala su, npr., voda, niži alkoholi, npr., etanol i slični, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklorometan i smjese takvih otapala.
Npr., spoj formule (I) gdje R3 uključuje cijano, mogu se konvertirati u spoj formule (I) gdje R3 uključuje aminokarbonil, reakcijom sa HCOOH, u prisutnosti prikladne kiseline, kao što je klorovodična kiselina. Spoj formule (I) gdje R3 uključuje cijano, mogu se također dalje konvertirati u spoj formule (I) gdje R3 uključuje tetrazolil, reakcijom sa natrijevim nitridom u prisutnosti amonijeva klorida i W,W-dimetilacetamida.
Spojevi formule (I) gdje R3 uključuje aminokarbonil, mogu se konvertirati u spoj formule (I) gdje R3 uključuje cijano, u prisutnosti prikladnog dehidracijskog reagensa. Dehidracija se može provesti prema postupcima koji su dobro poznati osobi vičnoj struci, kao što je jedna iznesena u "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" od Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Ine, 1999, str., 1983- 1985, što je ovdje uključeno kao referenca. Različiti prikladni reagensi su nabrojeni u spomenutoj referenci, kao što je npr., SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, polifosfatni ester, (EtO)2POP (OEt)2, (EtO)3PI2, 2-kloro-1,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-trikloro-2,2-dihidro-1,3,2-dioksafosfolan, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaCl, AlCl3, ClCOCOCl, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4, 6-trikloro-1,3,5-triazin, NaCl, AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4 i slični. Svi reagensi koji su navedeni u spomenutoj publikaciji ovdje su uključeni kao referenca.
Spojevi formule (I) gdje R3 uključuje C2-6alkenil može biti konvertiran u spoj formule (I) gdje R3 uključuje C1-6alkil redukcijom u prisutnosti prikladnog redukcijskog reagensa, kao što je npr. H2, u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao što je npr. paladij na ugljenu i u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. metanol.
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja CH(OH)-R16, mogu se konvertirati u spojeve formule (I) gdje R15 predstavlja C(=O)-R16 reakcijom sa Jones reagensom u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. 2-propanon.
Spoj formule (I) gdje R3 predstavlja C (=O)-CH2-R16a, gdje R16a predstavlja cijano ili aminokarbonil, može biti konvertiran u spoj formule (I) gdje R3 predstavlja C (Cl) =CH-R16a reakcijom sa POCl3.
Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl supstituiran sa formilom mogu biti konvertirani u spojeve formule (I) gdje R3 predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl koji je supstituiran sa CH(=N-O-R8) reakcijom sa NH2OR8 u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. natrijev hidroksid i prikladnog otapala, kao što je npr. alkohol, npr. etanol i slični. Spojevi formule (I) gdje R3 predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl supstituiran sa CH(=N-O-R8) mogu se konvertirati u spoj formule (I) gdje R3 predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl supstituiran sa CN reakcijom sa karbodiimidom u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. tetrahidrofuran.
Spojevi formule (I) gdje R4 predstavlja nitro, mogu se konvertirati u spojeve formule (I) gdje je R4 amino, u prisutnosti prikladnog redukcijskog agensa, kao što je npr. H2, u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao što je npr. Raney Nickel, i u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. alkohol, npr. metanol.
Spojevi formule (I) gdje je R1 vodik, mogu se konvertirati u spoj formule (I) gdje je R1 C1-6alkil, u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. natrijev hidrid i prikladnog otapala, kao što je npr. tetrahidrofuran.
Neki od spojeva formule (I) i neki od međuspojeva u prikazanom izumu mogu sadržavati asimetrični ugljikov atom. Čisti stereokemijski izomerni oblici spomenutih spojeva i spomenutih međuspojeva mogu se postići primjenom postupaka koji su poznati u struci. Npr., dijastereoizomeri se mogu odvojiti fizičkim postupcima kao što su selektivna kristalizacija ili kromatografske tehnike, npr. distribucija brojača struje, tekuća kromatografija i slični postupci. Enantiomeri se mogu dobiti iz smjesa racemata prvo konvertiranjem smjesa racemata sa prikladnim agensima za otapanje, kao što su, npr., kiralne kiseline, u smjese dijastereoizomernih soli ili spojeva; tada fizičkim odvajanjem spomenutih smjesa dijastereomernih soli ili spojeva primjenom, npr., selektivne kristalizacije ili kromatografijskih tehnika, npr. tekuće kromatografije i sličnih postupaka; i konačno konvertiranjem spomenutih odvojenih dijastereomernih soli ili spojeva u odgovarajuće enantiomere. Čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se također dobiti iz čistih stereokemijski izomernih oblika prikladnih međuspojeva i početnih materijala, što osigurava da se posredne reakcije odvijaju stereospecifično.
Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika od spojeva formule (I) i međuspojeva uključuje tekuću kromatografiju, detaljno tekuću kromatografiju primjenom kiralne stacionarne faze.
Neki od međuspojeva i početnih materijala su poznati spojevi i mogu biti komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti prema postupcima koji su poznati u struci ili se neki od spojeva formule (I) ili opisani međuspojevi mogu pripremiti prema postupcima koji su opisani u WO 99/50250 i WO 00/27825.
Međuspojevi formule (II) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XVII) sa uvođenjem agensa odlazeće skupine formule (XIX) gdje W1 predstavlja odlazeću skupinu i R predstavlja ostatak uvedenog agensa odlazeće skupine, kao što je npr. POCl3.
[image]
Međuspojevi formule (III) gdje X1 predstavlja NH, spomenuti međuspojevi koji su predstavljeni formulom (III-a), mogu se pripremiti od međuspoja formule (XX) u prisutnosti ZnCl2 i u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. alkohol, npr. etanol.
[image]
Međuspojevi formule (III'-a) kao što je niže prikazano mogu se pripremiti od međuspoja formule (XX) gdje R3 predstavlja C2-6alkenil supstituiran sa CN, spomenuti međuspoj koji je predstavljen formulom (XX-a), u prisutnosti ZnCl2 i u prisutnosti prikladnog C1-4alkil-OH, kao što je npr. etanol.
[image]
Međuspojevi formule (III-b-1) i (III-b-2) kao što je dolje prikazano mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XLI) ili prikladnog dodatka njegove kisele soli, gdje W6 predstavlja prikladnu odlazeću skupinu, sa akrilonitrilom ili akrilamidom u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i prikladnog otapala.
[image]
Prikladne odlazeće skupine u gornjoj reakciji su npr. halo, triflat, tosilat, mesilat i slične. Poželjno, W6 je halo, poželjnije jodo ili bromo.
Paladijev (Pd) katalizator može biti homogeni Pd katalizator, kao što je npr. Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd (PPh3)2Cl2, bis (dibenzilidin aceton) paladij , paladij tiometilfenilglutaramid metalaciklil i slični, ili heterogeni Pd katalizator, kao što je npr. paladij na ugljenu, paladij na metalnim oksidima, paladij na zeolitima.
Poželjno, paladijev katalizator je heterogeni Pd katalizator, poželjnije paladij na ugljenu (Pd/C). Pd/C je obnovljivi katalizator, stabilan je i relativno jeftin. Može se jednostavno ukloniti (filtracijom) iz reakcijske smjese pri čemu je smanjen rizik od Pd tragova u konačnom produktu. Primjena Pd/C također izbjegava potrebu za ligandima, kao što su npr. fosfinski Ugandi, koji su skupi, toksični i kontaminanti sintetiziranih produkata.
Prikladne baze u gornjoj reakciji su npr. natrijev acetat, kalijev acetat, N,N-dietiletanamin, natrijev hidrogenkarbonat, natrijev hidroksid i slični.
Prikladna otapala u gornjoj reakciji su npr. acetonitril, N,N-dimetilacetamid, ionska tekućina npr. [bmin]PF6, N,N-dimetilformamid, voda, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, l-metil-2-pirolidinon i slična.
Međuspojevi formule (III-b-2) mogu se konvertirati u međuspoj formule (III-b-1) u prisutnosti prikladnog agensa za dehidrataciju. Dehidratacija sa može izvesti prema postupcima koji su dobro poznati osobi vičnoj struci, kao što su oni izneseni u "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" od Richard C.Larock, John Wiley & Sons, Ine, 1999, p. 1983-1985, što je ovdje uključeno kao referenca. Različiti prikladni reagensi su nabrojani u spomenutoj referenci, kao što je npr. SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, polifosfatni ester, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-kloro-1,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-trikloro-2,2-dihidro-1,3,2-dioksafosfolan, POCl3, PPh3, P(NEt2)3, COCl2, NaCl.AlCl3, ClCOCOCl, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-trikloro-1,3,5-triazin, NaCl.AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4 i slični. Svi reagensi koji su navedeni u spomenutoj publikaciji ovdje su uključeni kao referenca.
Međuspojevi formule (XX) gdje R3 predstavlja CRC'=CRC-CN sa Rc i Rc' kao što je ovdje gore opisano, spomenuti međuspojevi koji su predstavljeni formulom (XX-b), mogu se pripremiti od međuspoja formule (XXI) reakcijom koja je gore opisana za pripremu spoja formule (I-f).
[image]
Međuspojevi formule (XXI) mogu se pripremiti oksidacijom međuspoja formule (XXII) u prisutnosti prikladnog oksidirajućeg agensa, kao što je npr. metilen klorid i tris[2-(2-metoksietoksi)etil]amin.
[image]
Međuspojevi formule (XXI) gdje je Rc' H, spomenuti međuspojevi koji su predstavljeni formulom (XXI-a), mogu se također pripremiti reakcijom međuspoja formule (XXIII) gdje W4 predstavlja prikladnu odlazeću skupinu, kao što je halogen, npr. bromo, sa N,N-dimetilformamidom u prisutnosti nBuLi i prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. tetrahidrofuran.
[image]
Međuspojevi formule (XXII) gdje Rc' predstavlja C1-4alkil, spomenuti međuspojevi koji su predstavljeni formulom (XXII-a), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XXIII) sa međuspojem formule (XXIV) u prisutnosti nBuLi i u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. tetrahidrofuran.
[image]
Međuspojevi formule (XI) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XXV) sa međuspojem formule (II), po izboru u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. 1-metil-pirolidin-2-on, ili prikladne kiseline, kao što je npr. klorovodična kiselina.
[image]
Međuspojevi formule (XV) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XXVI) sa međuspojem formule (II) u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. 1-metil-pirolidin-2-on i natrijev hidrid i prikladnog otapala, kao što je npr. dioksan.
[image]
Međuspojevi formule (VII) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XXVII) sa uvođenjem agensa odlazeće skupine formule (XIX'), kao što je npr. SOCl2, u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. metilen klorid.
[image]
Međuspojevi formule (XXVII) gdje C1-6alkil predstavlja CH2, spomenuti međuspojevi koji su predstavljeni formulom (XXVII-a), mogu se pripremiti redukcijom međuspoja formule (XV) ili formule (XXXI) sa prikladnim redukcijskim agensom, kao što je npr. LiAlH4, u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. tetrahidrofuran.
[image]
Međuspojevi formule (XXVII-a) mogu se konvertirati u međuspoj formule (XXXI) reakcijom sa Joneovim reagensom u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. aceton.
[image]
Međuspojevi formule (XI-b) mogu se pripremiti oksidacijom međuspoja formule (XXVII-a) u prisutnosti prikladnog oksidacij skog agensa, kao što je npr. MnO2 i prikladnog otapala, kao što je npr. metilen klorid, N,N-dimetilformamid.
[image]
Međuspojevi formule (XIV) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XV) sa H2N-NH2 u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. alkohol, npr. etanol i slični.
[image]
Međuspojevi formule (IX) i (XI-a) mogu se reducirati u međuspoj formule (XXVII'-a) i (XXVII'-b) u prisutnosti prikladnog redukcijskog agensa, kao što je npr. NaBH4, LiAlH4 ili BuLi i prikladnog otapala, kao što je npr. tetrahidrofuran ili alkohol, npr. metanol, etanol i slični.
[image]
Međuspoj formule (XI-b) može se konvertirati u međuspoj formule (XXVII'-a) reakcijom sa C1-4alkil-jodidom u prisutnosti Mg i prikladnog otapala, kao što je npr. dietileter i tetrahidrofuran.
[image]
Međuspojevi formule (XVIII) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XI-b) sa H2N-NH2 u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. alkohol, npr. etanol i slični.
[image]
Međuspojevi formule (XXIX) ili (XXXI) mogu se pripremiti hidrolizom međuspoja formule (XXXVII) gdje C2-6alkenil' predstavlja C2-6alkenil koji je po izboru supstituiran sa cijano, ili međuspoja formule (XV) u prisutnosti prikladne vodene otopine kiseline, kao što je npr. klorovodična kiselina 2N i slične, i u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. alkohol, npr. izopropanol i slični.
[image]
Međuspojevi formule (XXXVII) gdje je C2-6alkenil CH=CH, spomenuti međuspojevi koji su predstavljeni formulom (XXXVII-a), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XI-b) sa Wittig ili Horner-Emmons reagensom formule (XII''), gdje Rb predstavlja npr. (Fenil)3P+ - Clˉ ili (CH3CH2-O) 2P (=O)-, koji se mogu smatrati prikladnim prekursurom fosfornog ilida, u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. tetrahidrofuran.
[image]
Međuspojevi formule (XXXVII) gdje je C2-6alkenil' -CH=C(CN)-, spomenuti međuspojevi koji su predstavljeni formulom (XXXVII-b), mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XI-b) sa NC-CH2-C(=O)O-C1-6alkil, u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. piperidin i prikladnog otapala, kao što je npr. alkohol, npr. etanol.
[image]
Međuspojevi formule (XXXIV) mogu se pripremiti redukcijom međuspoja formule (XXXVIII) u prisutnosti H2 i prikladnog katalizatora, kao što je npr. paladij na ugljenu ili Raney Nickel, i u prisutnosti prikladnog otapala, kao što je npr. alkohol, npr. metanol i slični.
[image]
Međuspojevi formule (XXXV) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (VII-a) u prisutnosti trifenilfosfina i prikladnog otapala, kao što je npr. acetonitril.
[image]
Međuspojevi formule (XXXIX) mogu se pripremiti reakcijom međuspoja formule (XL) sa međuspojem formule (II-a) gdje su W5 i W1 kao što je ovdje prije definirano.
[image]
Spojevi formule (I) kao što je pripremljeno u ovdje gore opisanim procesima mogu se sintetizirati kao smjesa stereoizomernih oblika, detaljno u obliku racemičnih smjesa enantiomera koji se mogu odvojiti jedni od drugih primjenom postupaka razdvajanja koji su poznati u struci. Racemični spojevi formule (I) mogu se konvertirati u odgovarajuće oblike dijastereomernih soli reakcijom sa prikladnom kiralnom kiselinom. Spomenuti oblici dijastereomernih soli su naredno odvojeni, npr. selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom i enantiomeri su odvojeni iz toga primjenom alkalija. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekuću kromatografiju primjenom kiralne stacionarne faze. Spomenuti čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se također dobiti iz odgovarajućih čistih stereokemijskih izomernih oblika prikladnih početnih materijala, što osigurava da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno ako se želi određeni stereoizomer, spomenuti spoj će se sintetizirati stereospecifičnim postupcima pripreme. Ovi postupci će kao prednost koristiti enantiomerno čiste početne materijale.
Cijenit će se od onih koji su vični struci da se u gore opisanim procesima funkcionalne skupine međuspojeva ne moraju blokirati zaštitnim skupinama.
Funkcionalne skupine koje je poželjno zaštititi uključuju hidroksi, amino i karboksilnu kiselinu. Prikladne zaštitne skupine za hidroksi uključuju trialkilsilil skupine (npr. terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil ili trimetilsilil), benzil i tetrahidropiranil. Prikladne zaštitne skupine za amino uključuju terc-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil. Prikladne zaštitne skupine za karboksilnu kiselinu uključuju C1-6alkil ili benzil estere.
Zaštita i uklanjanje zaštite sa funkcionalnih grupa mogu se provesti prije ili nakon reakcijskog koraka.
Primjena zaštitnih skupina je potpuno opisana u 'Protective Groups in Organic Chemistry', kojeg je uredio J W F McOmnie, Plenum Press (1973), i 'Protective Groups in Organic Synthesis' drugo izdanje, T. W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).
Spojevi formule (I) ili bilo koja njihova podgrupa pokazuju antiretrovirusna svojstva (svojstva inhibicije reverzne transkriptaze), detaljno protiv Ljudskog Virusa Imunodeficijencije (HIV), koji uzrokuje Stečeni Sindrom Imuno Deficita (AIDS) kod ljudi.
Spojevi formule (I) ili bilo koja njihova podgrupa također pokazuju aktivnost protiv (multi) otpornosti HIV vlakana prema lijekovima, detaljno (multi) otpornost HIV-1 vlakana prema lijekovima, detaljnije prikazani spojevi prikazuju aktivnost protiv HIV vlakana, detaljno HIV-1 vlakana, koji su stekli otpornost na jedan ili više inhibitora nenukleozidne reverzne transkriptaze koji su poznati u struci. Inhibitori nenukleozidne reverzne transkriptaze koji su poznati u struci su oni inhibitori nenukleozidne reverzne transkriptaze koji su drugačiji od prikazanih spojeva i detaljno komercijalnih inhibitora nenukleozidne reverzne transkriptaze. Prikazani spojevi imaju malo ili uopće nemaju afinitet za humani α-1 kiseli glikoprotein; ljudski α-1 kiseli glikoprotein ne utječe ili slabo utječe na anti HIV aktivnost prikazanih spojeva.
Oni koji su vični u liječenju HIV infekcije mogu odrediti učinkovitu dnevnu količinu iz test rezultata koji su ovdje prezentirani. Općenito je uočeno da bi učinkovita dnevna količina trebala iznositi od 0.01 mg/kg do 50 mg/kg tjelesne mase, poželjnije od 0.1 mg/kg do 10 mg/kg tjelesne težine. Može biti prikladno unositi zahtijevanu dozu kao dvije, tri, četiri ili više manjih doza u prikladnim intervalima tijekom dana. Spomenute manje doze mogu biti formulirane u oblicima jedinica doziranja, koje sadrže od 1 do 1000 mg, detaljno od 5 do 200 mg aktivnog sastojka po obliku jedinice doziranja.
Točna doza i učestalost unosa ovisi o pojedinom spoju formule (I) koji su upotrebljava, pojedinom stanju koje se liječi, težini stanja koje se liječi, dobi, težini i općem fizičkom stanju pojedinog pacijenta jednako kao i o drugom lijeku kojeg bi individua mogla uzimati, kao što je dobro poznato onima koji su vični struci. Dalje, očito je da spomenuta učinkovita dnevna doza može biti smanjena ili povećana ovisno o odgovoru liječenog subjekta i/ili ovisno o liječnikovoj odredbi za spojeve tekućeg izuma. Rasponi učinkovite dnevne doze koji su gore spomenuti su zbog toga jedini vodič i ne namjeravaju ograničiti doseg ili primjenu izuma na određeni opseg.
Slijedeći primjeri namjeravaju ilustrirati spojeve formule (I).
Ovdje poslije, "DMF" je definiran kao N,N-dimetilformamid, "DIPE" je definiran kao diizopropil eter, "THF" je definiran kao tetrahidrofuran, "DMA" je definiran kao N,N-dimetilacetamid, "DMSO" je definiran kao dimetilsulfoksid, "DME" je definiran kao dimetil eter, "EtOAc" je definiran kao etilacetat, "EDCI" je ' definiran kao N'-(etilkarbonimidoil)-N, N-dimetil-1,3-propandiamin.
A. Priprema međuspojeva
Primjer Al
a) Priprema međuspoja 1
[image]
nBuLi (0.012 mol) je bio dodan dokapavanjem pri -70°C u smjesu od N' -(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (0.0078 mol) u THF-u (20 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri -30°C kroz 30 minuta, i tada ohlađena na -70°C. Smjesa DMF-a (0.078 mol) u THF-u (30 ml) bila je dodana dokapavanjem. Smjesa je tada bila miješana pri -70°C kroz dva sata, tada dovedena na 0°C, izlita u H2O i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 1.8 g međuspoja 1.
b) Priprema međuspoja 2
[image]
Smjesa dietil (cijanometil)fosfonata (0.0037 mol) u THF-u (10 ml) bila je ohlađena na 5°C pod protokom N2. Postepeno je bio dodavan kalijev terc.-butoksid (0.0037 mol). Smjesa je bila miješana pri 5°C kroz 30 minuta, tada je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta. Bila je dodana smjesa međuspoja 1 (0.0024 mol) u THF-u (10 ml). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat, tada izlita u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.82 g (100%) međuspoja 2.
c) Priprema međuspoja 3 i međuspoja 22
[image]
Smjesa međuspoja 2 (0.059 mol) i ZnCl2 (0.299) u etanolu (150 ml) bila je miješana i refluksirana kroz 24 sata, tada izlita u otopinu K2CO3 (10 % u vodi) i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj bio je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (9 g) bio je iskristaliziran od DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.8 g (6%) međuspoja 22. Filtrat je bio koncentriran i rekristaliziran od DIPE pri čemu se dobiva 6 g međuspoja 3.
Prema slobodnom izboru, međuspoj 3 je bio pripremljen kao što slijedi:
U otopinu od 159 g 4-jodo-2,6-dimetil-benzenamin bilo je dodano 63.8 g natrijeva acetata. Reakcljska smjesa je bila čuvana u dušikovoj atmosferi. Bilo je dodano 7 g vlažnog paladija na ugljenu (Pd/C 10%) i 64.4 ml akrilonitrila. Reakcijska smjesa je bila zagrijavana na 130°C i miješana tijekom noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, bilo je dodano 0.5 1 toluena i 0.5 1 N,N-dimetilacetamida. Reakcijska smjesa je bila filtrirana preko Dikalita i filter je bio ispran sa 0.5 1 toluena. Bila je dodana voda u reakcijsku smjesu (6 1) koja je miješana kroz 30 minuta. Slojevi su bili odvojeni. Vodenom sloju je bila dodana 1 1 toluena i smjesa je bila miješana kroz 30 minuta. Slojevi su bili ponovo odvojeni. Odvojeni organski slojevi su bili sakupljeni i otapalo je bilo evaporirano, prinoseći 123 g međuspoja 3.
Međuspoj 3 je bio konvertiran u njegovu sol klorovodične kiseline kao što slijedi:
U smjesu od 123 g međuspoj a 3 u 630 ml etanola bilo je dodano 1,25 1 diizopropil etera. Reakcijska smjesa je bila čuvana u dušikovoj atmosferi. Smjesa je bila zagrijavana na 60°C i miješana kroz 30 minuta. Bilo je dodano 120 ml 6 N otopine klorovodične kiseline u 2-propanolu i reakcijska smjesa je bila miješana kroz 30 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je bila filtrirana i ostatak je bio ispran sa 100 ml 2-propanola. Konačni ostatak bio je osušen pod smanjenim tlakom pri 50°C. Prinos : 103 g (77 %) soli klorovodične kiseline (1:1) međuspoja 3.
Međuspoj 3 (E) je bio pripremljen kao što slijedi:
x) Priprema međuspoja 3a (E)
[image]
U 10 ml acetonitrila, suh, bilo je otopljeno 2.00 g (10.0 mol) 4-bromo-2,6-dimetilanilina, 1.07 g (1.5 eq) akrilamida, 224 mg (0.1 eq) Pd(OAc)2, 609 mg (0.2 eq) tris(2-metilfenil)fosfina i 1.52 g N,N-dietiletanamina. Smjesa je bila pročišćena sa N2 kroz 20 minuta i miješana tijekom noći pri 70 °C. Smjesa je bila razrijeđena sa 150 ml metilen klorida, isprana sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osušena (zasićena NaCl, Na2SO4) i filtrirana. Otapalo je bilo evaporirano i ostatak je bio miješan u diizopropil eteru slijedeći filtraciju. Prinos : 1.51 g (79.5 %) međuspoja 3a (E).
y) Priprema međuspoja 3 (E)
[image]
POCl3 (3 ml) bio je ohlađen na 0°C i bilo je dodano 500 mg (2.63 mmol) međuspoja 3a (E). Nakon 30 minuta, hladna kupka je bila uklonjena i smjesa je bila miješana tijekom noći pri 20 °C. Smjesa je bila dodana dokapavanjem u 150 ml diizopropil etera uz snažno miješanje. Talog je bio filtriran i ispran sa diizopropil eterom. Ostatak je bio dodan u 100 ml etil acetat/ 100 ml zasićena vodena otopina NaHCO3 i miješan. Sloj etil acetata je bio odvojen, osušen (zasićena NaCl, Na2SO4) i filtriran. Otapalo je bilo evaporirano. Prinos : 380 mg (84 %) međuspoja 3 (E).
d)Priprema međuspoja 4
[image]
Smjesa 4-bromo-2,6-dimetilbenzenamina (0.024 mol) u H2SO4 (30 ml) bila je miješana pri -5°C. KNO3 (0.024 mol) je bio polagano dodan. Smjesa je bila miješana pri -5°C kroz 30 minuta, izlita u H2O i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je bio ispran sa H2O, odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.058 g, 95%) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: cikloheksan/etil acetat; 70/30; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos : 4.1 g međuspoja 4.
Primjer A1A
Priprema međuspoja 28
[image]
1-kloro-pirolidin-2,5-dion (0.032 mol) bio je dodan pri 60°C smjesi 4-amino-3-metil-benzoična kiselina etil ester [CAS 40800-65-5] (0.029 mol) u CH3CN (50 ml). Smjesa je bila miješana i polako refluksirana. Bio je dodan K2CO3 10%. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio isparen. Ostatak (6.6 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: cikloheksan/EtOAc 85/15; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 5.2 g međuspoja 28 (84%).
Primjer A2
Smjesa 4-[(1,4-dihidro-4-okso-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0.12 mol) u POCI3 (90 ml) bila je miješana i refluksirana pod Argonom kroz 20 minuta.
Reakcijska smjesa je bilo polagano izlivena u 750 ml leda/voda, i čvrsta tvar je bila uklonjena filtracijom. Čvrsta tvar je suspendirana u 500 ml vode i pH suspenzije je bio podešen na neutralnu vrijednost dodatkom 20% NaOH otopine. Čvrsta tvar je ponovo bila odvojena filtracijom, suspendirana u 200 ml 2-propanona, i bilo je dodano 1000 ml CH2Cl2. Smjesa je bila zagrijavana dok se nije otopila sva čvrsta tvar. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu vodeni je sloj bio odvojen i organski sloj je bio osušen. Tijekom uklanjanja agensa za sušenje primjenom filtracije, formirala sa bijela čvrsta tvar u filtratu. Daljnjim hlađenjem filtrata u hladnjaku, slijedeći filtraciju, dobiveno je 21.38 g (77.2%) [4-[(4-kloro-2-pirimidinil)amlno]benzonitrila (međuspoj 5).
Primjer A3
a) Priprema međuspoja 6
[image]
nBuLi (0.024 mol) bio je dodan dokapavanjem pri -70°C u smjesu N'- (4-bromo-2, 6-dimetilfenil) -N,N-dimetilmetanimidamida (0.0157 mol) u THF-u (50 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri -30°C kroz 30 minuta, a nakon toga ohlađena na -70°C. Bila je dodana otopina od 2-metilpropanala (0.055 mol) u THF-u (50 ml). Smjesa je bila miješana pri -70°C kroz dva sata, a tada dovedena na 0°C, izlita u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2-Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (6.7 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5; 15-40μm). Dvije frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Frakcija 1 : prinos : 1.5 g međuspoja 6 (38%).
b) Priprema međuspoja 7
[image]
Tris[2-(2-metoksietoksi)etil]amin (0.0193 mol) bio je dodan pri sobnoj temperaturi u otopinu međuspoja 6 (0.0048 mol) u CH2Cl2 (20 ml). KMnO4 (0.0193 mol) bilo je dodano postepenim dodavanjem. Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći, tada filtrirana preko celita i isprana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio ispran sa K2CO3 10%, odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 1.2 g (100%) međuspoja 7.
c)Priprema međuspoja 8
[image]
Smjesa međuspoja 7 (0.0043 mol) i ZnCl2 (0.017 mol) u etanolu (20 ml) bila je miješana i refluksirana tijekom noći, izlita u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.94 g (82%) međuspoja 8.
d-1) Priprema međuspoja 9
[image]
Smjesa međuspoja 8 (0.0049 mol) i međuspoja 5 (0.0025 mol) bila je miješana pri 150°C kroz dva sata i stavljena u K2CO310%/CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (1.3 g) je bio kristaliziran iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Matični sloj je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.21 g međuspoja 9.
d-2) Priprema međuspoja 29
[image]
Smjesa međuspoja 28 (0.023 mol) i međuspoja 5 (pripremljena prema A2) (0.025 mol) u HCl-u 3N (10 ml) bila je miješana pri 105°C i tada dovedena na sobnu temperaturu i filtrirana. Talog je bio ispran sa DIPE-a i osušen. Prinos: 8.4 g međuspoja 29 (96%).
d-3) Priprema međuspoja 30
[image]
Smjesa od 4-amino-3-kloro benzoična kiselina etil estera [CAS 82765-44-4] (0.02 mol) i međuspoja 5 (pripremljena prema A2) (0.0243 mol) u l-metil-pirolidin-2-onu (40 ml) bila je miješana pri 180°C kroz 2 sata, tada izlita u H2O i ekstrahirana tri puta sa EtOac (80 ml). Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (10 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2 100; 15-30μm). Dvije frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 1.7 g Fl i 1 g F2. F2 je bio stavljen u dietil eter. Talog je bio osušen i filtriran. Prinos: 0.95 g međuspoja 30 (12%).
e-1) Priprema međuspoja 17
[image]
NaBH4 (0.0001 mol) bio je dodan postepenim dodavanjem pri 5°C u smjesu međuspoja 9 (0.0001 mol) i etanola (7 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri 5°C kroz 1 sat, izlita na led i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.1 g) je bio kristaliziran iz DIPE. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.044 g međuspoja 17.
e-2) Priprema međuspoja 32
[image]
BuLi 1.6 M (0.009 mol) bio je dodan pri -78 °C smjesi
[image] (međuspoj 31) (pripremljen prema A4a)(0.0029 mol) u THF-u (25 ml) pod protokom dušika. Smjesa je bila miješana pri -78°C kroz 10 minuta, tada dovedena na sobnu temperaturu i miješana kroz 3 sata. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (1.28 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40μm). Tri frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.189 g frakcije 1, 0.14 g frakcije 2 i 0.5 g frakcije 3 (48%). Frakcija 3 je bila pročišćena preko kromasila (eluens: CH2Cl2/EtOAc 80/20; 10 μm). Dvije frakcije (F1, F2) su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.25 g Fl (24%) i 0.1 g F2. Fl je bila kristalizirana iz dietil etera. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.21 g međuspoja 32 (20%).
e-3) Priprema međuspoja 34
[image]
Otopina metilmagnezijevog jodida (1.0M otopina u
dietileteru)(0.6ml) bila je dodana otopini[image] međuspoja 33 (pripremljenom prema A5.a)(0.0006 mol) u THF-u (3 ml). Smjesa je bila miješana kroz 2 sata. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila filtrirana preko celita. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.05 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.015 g međuspoja 34 (7.2%).
Primjer A4
a) Priprema međuspoja 10
[image]
Smjesa etil 3,5-dimetil-4-hidroksi benzoata (0.0025 mol) u 1,4-dioksanu (2.5 ml) bila je miješana pri sobnoj temperaturi pod protokom N2. Bio je dodan natrijev hidrid (0.0033 mol). Smjesa je bila miješana kroz 2 minute. Bio je dodan međuspoj 5 (0.0028 mol). Smjesa je bila miješana kroz 10 minuta. Bio je dodan l-metil-2-pirolidinon (2.5 ml). Smjesa je bila miješana pri 150°C kroz 12 sati, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (1.7 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 92/8; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.7 g međuspoja 10 (70%).
b-1) Priprema međuspoja 11
[image]
Otopina međuspoja 10 (0.0005 mol) u THF-u (5ml) bila je dodana dokapavanjem pri 0°C suspenziji LiAIHa (0.001 mol) u THF-u (5 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri 0°C kroz 1 sat i izlivena u H2O (0.5 ml). Bio je dodan CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2 100 do CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.1 g) je bio kristaliziran iz dietil etera. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.043 g međuspoja 11 (24%).
b-2) Priprema međuspoja 37
[image]
LiAlH4 (0.0196 mol, 0.75 g) bio je dodan postepenim dodavanjem pri 5°C smjesi međuspoja 29 (pripremljenom prema A3d-2) (0.0098 mol) u THF-u (100 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći, izlivena u EtOAc, tada filtrirana u H20 i filtrirana preko celita. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran, i otapalo je bilo evaporirano. Prinos : 3.4 g. Ova frakcija je bila pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; 15-40 μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos 1 g (27%). Ova frakcija je kristalizirana iz DIPE/CH3CN. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.03 g međuspoja 37.
c) Priprema međuspoja 12
[image]
Smjesa međuspoja 11 (0.0043 mol) u CH2Cl2 (50 ml) bila je miješana pri 0°C. SOCl2 (0.0206 mol) je bio dodan dokapavanjem. Smjesa je izlita u ledenu vodu/K2CO3. Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 5 minuta. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran, i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 1.5 g međuspoja 12 (98%).
d) Priprema međuspoja 55
[image]
Joneov reagens (0.0084 mol) bio je dodan u smjesu međuspoja 19 (vidjeti Tablicu 1) (pripremljen prema A4b-1) (0.0028 mol) u acetonu (50 ml). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata i tada izlivena u H2O i zalužena sa NaHCO3. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos : 1.39 g. Ostatak (0.1 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preka silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 tada CH3OH 100). Čista frakcija je bila kristalizirana iz izopropanol/DIPE. Prinos : 0.071 g međuspoja 55.
Primjer A5
a) Priprema međuspoja 13
[image]
Smjesa međuspoja 19 (vidjeti Tablicu 1) (pripremljeno prema A4.b-1) (0.0037 mol) i MnO2 (0.0185 mol) u CH2Cl2 (100 ml) bila je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći, a tada filtrirana preko celita. Filtrat je bio evaporiran. Prinos: 1.3 g međuspoja 13.
b)Priprema međuspoja 21
[image]
Smjesa međuspoja 13 (pripremljena prema A5.a)(0.0029 mol) i H2N-NH2, H2O (0.0058 mol) i EtOH (10 ml) bila je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći. Otapalo je bilo ispareno do suhoće. Prinos: 0.53 g međuspoja 21.
Primjer A6
Priprema međuspoja 14
[image]
Hidrazin (0.0077 mol) je bio dodan u smjesu[image] (pripremljenog prema A3.d-1) (0.0005 mol) u EtOH-u (10 ml). Smjesa je bila miješana i refluksirana tijekom noći. Hidrazin (0.028 mol) je bio dodan. Smjesa je bila miješana i refluksirana tijekom noći. Prinos: 0.28 g međuspoja 14.
Primjer A7
a) Priprema međuspoja 2 3
[image]
Smjesa međuspoja 35[image] (pripremljenog prema A3. d-1) (0.0056 mol) u HCl 3N (60 ml) i iPrOH (15 ml) bila je miješana i refluksirana tijekom noći. Talog je bio filtriran, ispran sa H2O, stavljen u DIPE i osušen. Prinos:2.3 g međuspoja 23 (100%).
b) Priprema međuspoja 56
[image]
Smjesa međuspoja 10 (pripremljena prema A4.a)(0.0012 mol) u HCl 3N (26 ml) i iPrOH (4 ml) bila je miješana i refluksirana kroz 12 sati. Otapalo je bilo ispareno do suhoće. Ostatak je bio stavljen u (CH3)2CO. Otapalo je bilo ispareno. Ostatak je bio stavljen u dietil eter. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.4 g (78.5%). Ova frakcija je bila miješana pri 60°C kroz 20 minuta. Prinos: 0.19 g. Ova frakcija je bila kristalizirana iz H20/2-propanon. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.12 g međuspoja 56 (26%).
Primjer A8
a) Priprema međuspoja 2 4
[image]
Smjesa međuspoja 31 (pripremljenog prema A4.a) (0.0005 mol) i (trifenilfosforaniliden)octena kiselina etil ester [CAS 1099-45-2] (0.0006 mol) u THF (5 ml) bila je miješana pri 80°C kroz 48 sati, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.4 g) je bio kristaliziran iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.08 g (33%). Ova frakcija je bila iskristalizirana iz DIPE/CH3CN. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: međuspoj 24 (33%).
b) Priprema međuspoja 25
[image]
Piperidin (0.0011 mol) bio je dodan pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta. Bio je dodan međuspoj 31 (pripremljen prema A4. a) (0.0005 mol). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat, izlita u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Talog je bio filtriran i osušen. Ostatak (0.2 g) je bio kristaliziran iz CH3CN/DIPE. Ostatak je bio osušen i filtriran. Prinos: 0.048 g međuspoja 25 (19%) (tt. 222 °C).
Primjer A9
Priprema međuspoja 26
[image]
Smjesa[image] (pripremljenog prema A3.d-1)(0.0011 mol) i Pd/C (0.2 g) u metanolu (30 ml) bila je hidrogenirana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata pod tlakom od jednog bara, a tada filtrirana preko celita. Celit je bio ispran sa CH3OH. Filtrat je bio evaporiran do suhoće. Ostatak (0.3 g) je bio kristaliziran iz 2-propanon/CH3OH/dietil eter. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.07 g frakcije 1. Frakcija 1 je bila pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5; 5μm). Tri frakcije (Fl, F2, F3) su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.0516 g F1, 0.1g F2 i 0.15 g F3. F1 je bila stavljena u dietil eter. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.028 g međuspoja 26 (8%)(tt.272°C).
Primjer A10
Priprema međuspoja 27
[image]
Smjesa[image] (pripremljenog prema A4.c)(0.0005 mol) i trifenilfosfina (0.0005 mol) u CH3CN (10 ml) bila je miješana i refluksirana tijekom vikenda. Otapalo je bilo ispareno do suhoće. Ostatak je bio stavljen u dietil eter. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.34 g međuspoja 27 (94%).
Primjer A11
Priprema međuspoja 58
[image]
Smjesa 4-bromo-2,6-dimetilbenzenamin (0.013 mol) i međuspoja 5 (0.013 mol) bila je miješana pri 150°C kroz 1 sat. Smjesa je bila izlivena u K2CO3 10% vodenu otopinu i ekstrahirana sa CH2Cl2/MeOH (95/5). Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak je bio kristaliziran iz diizopropil etera. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos : 2.3g(45%). Matični sloj je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH-NH4OH 98.5/1.5; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.90 g (17%). Globalni prinos međuspoja 5 bio je: 3.2 g(62%).
Međuspoj 59 bio je pripremljen na analogni način.
[image]
Tablice 1 i 2 navode međuspojeve koji učestvuju u pripremi spojeva formule (I).
[image]
[image]
B. Priprema konačnih spojeva
Primjer B1
Priprema spoja 1
[image]
Smjesa međuspoja 3 (0.034 mol) i međuspoja 5 (0.0174 mol) bila je miješana pri 150°C kroz 1 sat i stavljena u K2CO3 10%/CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (10 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/etil acetat 80/20; 15-40μm). Frakcija 1 je bila kristalizirana iz iPrOH. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 1.3 g 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) (spoj 1) (20%).
Primjer B1A
Spoj 1 je bio pripremljen kao što slijedi:
Smjesa od 93.9 g (0.45 mol) soli klorovodične kiseline međuspoja 3, pripremljena prema Primjeru Alc), i 109 g (0.4725 mol) međuspoja 5 u 1.8 1 acetonitrila bila je pripremljena pod dušikovom atmosferom. Smjesa je bila miješana i refluksirana kroz 69 sati, slijedeći hlađenje na 55 °C. Smjesa je bila filtrirana i ostatak je bio ispran sa 200 ml acetonitrila, slijedeći sušenje pod smanjenim tlakom pri 50°C tijekom noći. 144,6 g (0.3666 mol) dobivene čvrste tvari bilo je stavljeno uli K2CO3 10% vodene otopine. Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi slijedeći filtraciju. Dobiveni ostatak je bio dva puta ispran sa vodom slijedeći sušenje pri 50°C pod smanjenim tlakom. Ostatak je bio stavljen u 6.55 1 izopropanola i smjesa je bila refluksirana, a tada miješana tijekom noći i filtrirana pri sobnoj temperaturi. Prinos: 113.2 g (68.6 %) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) (spoj 1).
Primjer B1B
Prema slobodnom izboru, spoj 1 je bio također pripremljen kao što slijedi:
a) Smjesa međuspoja 58 (0.00021 mol), pripremljena prema Primjeru Ali, akrilonitrila (CH2=CH-CN) (0.00213 mol), Pd(OAc)2 (0.000043 mol), N,W-dietiletanamina (0.000043 mol) i tris(2-metilfenil)fosfina (0.00021 mol) u CH3CN (7 ml) bila je miješana u zatvorenoj posudi pri 150°C tijekom noći. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.15 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/etil acetat 80/20; 15-40μm).
Frakcija 1 je bila sakupljena i otapalo je bilo evaporirano, prinoseći 0.045 g 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil) -2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E/Z=80/20). Čvrsta tvar je bila kristalizirana iz dietiletera. Prinos: 0.035 g 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil) -2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) (spoj 1) (55%).
b) 4,41 g (10 mmol) međuspoja 59 i 15 ml N,N-dimetilacetamida bila je stavljena u tikvicu od 100 ml pod dušikom. Ovoj smjesi je bilo dodano 0,98g natrijeva acetata (12 mmol), 107 mg (0,1 mmol Pd) Pd/C 10% (mokro) i 1 ml (15 mmol) akrilonitrila. Smjesa je bila zagrijavana na 140 °C i kretanje reakcije bilo je slijeđeno tekućom kromatografijom. Reakcija je donijela 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E/Z=80/20) koji se može konvertirati u 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) kao što je gore opisano u Primjeru B1Ba).
Primjer B2
a) Priprema spoja 2
[image]
Smjesa[image] (pripremljena prema A3.d-1) (0.0002 mol), 2-benzofuranilboronske kiseline (0.0005 mol), Pd(PPh3h (0.00002 mol) i Na2CO3 (0.0007 mol) u DME (3 ml) bila je miješana i refluksirana u "scelled" epruveti kroz 3 sata. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.126 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.011 g spoja 2 (10%).
b) Priprema spoja 3
[image]
Smjesa[image] (pripremljena prema A3. d-1)(0.0002 mol), tributil-2-furanilstanana (0.0005 mol) i Pd(PPh3)4 (0.00001 mol) u dioksanu (5 ml) bila je miješana pri 80°C. Otapalo je bilo evaporirano. Ostatak je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.025 g) je bio kristaliziran iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.021 g spoja 3 (22%).
c) Priprema spoja 104
[image]
Smjesa[image] (pripremljeno prema A3.d)(0.005mol),[image] [CAS 73183-34-3] (0.0055 mol), Pd(PPh3)4 (0.29 g) i K2CO3 (2.8 g, 0.02 mol) u toluenu (100 ml) i etanol/voda (5 do 10 ml) bila je miješana i refluksirana tijekom vikenda. Bili su dodani 5-Bromo-furan-2-karbaldehid (0.0055 mol) i K2CO3 (1.4 g, 0.01 mol). Smjesa je bila miješana i refluksirana preko noći. Smjesa (2.25 g) je bila pročišćena kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 99/1; 15-40 mm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.135 g spoja 104 (6%).
Primjer B3
Priprema spoja 4
[image]
Smjesa međuspoja 15 (vidjeti Tablicu 1) (pripremljena prema A4.c) (0.0005 mol) i NaCN (0.0011 mol) u DMF-u (5 ml) bila je miješana pri 80°C preko noći, izlivena u H2O i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.15 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.024 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko hipersila (eluens: acetonitril/H2O 52/48; 8um). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.02 g spoja 4 (10%).
Primjer B4
a) Priprema spoja 5
[image]
Smjesa[image] (pripremljena prema A3.d)(0.0006 mol) i tiomorfolina (0.5 g) bila je miješana pri 120°C kroz 48 sati, stavljena u CH2Cl2 i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.44 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.06 g (20%). Ova frakcija je bila kristalizirana iz dietil etera/2-propanona. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.035 g spoja 5.
b) Priprema spoja 6
[image]
Smjesa međuspoja 15 (vidjeti Tablicu 1) (pripremljen prema A4.c)(0.000137 mol), N,N,N'-trimetil-1,2-etandiamina (2 ekviv. 0.000275 mol) u CH3CN (q.s.) bila je miješana pri 80 °C kroz 12 sati. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Otapalo ekstrakta je bilo ispareno. Ostatak je bio pročišćen kromatografijom. Frakcije produkata su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.006 g spoja 6 (10.16%).
c) Priprema spoja 7
[image]
Smjesa međuspoja 15 (vidjeti Tablicu 1) (pripremljena prema A4.c)(0.0005 mol) u 3-hidroksi-propanenitrilu (2 ml) bila je miješana tijekom noći, izlita u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1; 15-40μm). Bile su sakupljene dvije frakcije (F1, F2) i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.034 Fl i 0.514 g F2. F2 je bio ispran sa HCl 3N i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak je bio kristaliziran iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.039 g spoja 7 (18%).
d) Priprema spoja 105
[image]
Smjesa međuspoja 50 (pripremljena prema A4c) (0.001 mol), KCN (0.0011 mol) i Kl (0.00005 mol) u EtOH-u (15 ml) bila je miješana i refluksirana kroz 4 sati. Otapalo je bilo ispareno do suhoće. Ostatak je bio stavljen u CH2Cl2/H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.31 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: cikloheksan/EtOAc 70/30; 10μm). Tri frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.044 g frakcije 1, 0.11 g frakcije 2 i 0.055 g frakcije 3. Frakcija 3 je bila kristalizirana iz DIPE. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.046 g spoja 105 (12%) (t.t. 140°C).
Primjer B5
a) Priprema spoja 8
[image]
Smjesa međuspoja 9 (0.0001 mol) i hidroksilamina (0.0002 mol) u EtOH-u (7ml) bila je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 3 sata, izlivena u K2CO3 10% i ekstrahirana sa CH2CI2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.1 g) je bio kristaliziran iz DIPE/CH3CN. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.026 g spoja 8.
b) Priprema spoja 9
[image]
Smjesa međuspoja 9 (0.0002 mol) i O-metilhidroksilamina (0.0003 mol) u EtOH (10 ml) bila je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.13 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: cikloheksan/iPrOH/NH4OH; 5 μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.06 g) je bio kristaliziran iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.036 g spoja 9 (34%).
Primjer B6
a) Priprema spoja 1 i 10
[image]
Spoj 1=(E); spoj 10=(Z)
Smjesa (cijanometil)trifenilfosfonijevog klorida (0.0022 mol) i kalijevog terc.-butoksida (0.0022 mol) u THF-u (7 ml) bila je miješana pri 5°C kroz 30 minuta pod protokom N2, a tada miješana pri 5°C kroz 30 minuta. Bila je dodana smjesa međuspoja 13 (0.0015 mol) u THF-u (7 ml). Smjesa je kroz 8 sati bila miješana u mraku, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (1.4 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: toluen/iPrOH/NH4OH 96/4/0.1; 15-40μm). Bile su sakupljene dvije frakcije (F1, F2) i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.165 g Fl (E/Z=32/68) (30%) i 0.225 g F2 (E/Z=90/10) (41%). F2 je bila kristalizirana iz CH3CN/dietil eter. Prinos: 0.036 g spoja 1 (7%). Fl je bila pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: toluen/iPrOH 98/2; 5um). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.029 g spoja 10 (5%).
b) Priprema spoja 11 (Z) i spoja 103 (E)
[image]
Kalijev terc-butoksid (0.0196 mol) bio je dodan postepenim dodavanjem pri 5°C u smjesu (1-cijanoetil)-fosfonske kiseline dietil estera (0.0196 mol) u THF-u (25 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri 5°C kroz 30 minuta, a tada pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta. Bila je dodana otopina međuspoja 13 (0.0130 mol) u THF-u (25 ml). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi preko noći, izlita u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (5.8 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: toluen/iPrOH/NH4OH 92/8/0.5; 15-40μm). Bile su sakupljene četiri frakcije (F1, F2, F3, F4) i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.21 g Fl (smjesa Z/E=90/10), 0.836 g F2 (smjesa Z/E=57/43), 0.9 g F3 i 0.87 g F4. F3 je bila kristalizirana iz DIPE/iPrOH pri čemu se dobilo 0.7 g spoja 11 (14%). F4 je bila kristalizirana iz DIPE/iPrOH pri čemu se dobiva 0.67 g spoja 103 (13%).
c) Priprema spoja 12 i 13
[image]
spoj 12 = (E)
spoj 13 = (Z)
Kalijev terc.-butoksid (0.0008 mol) je bio postepeno dodavati pri 5°C u smjesu (cijanometil) fosfonska kiselina dietil estera (0.0005 mol) u THF-u (20 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta. Otopina[image] (pripremljena prema A3 . d-1) (0.0005 mol) u THF-u (4 ml) bila je dodana dokapavanjem. Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 4 sata, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2- Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.3 g. Ova frakcija je bila pročišćena kolonskom kromatografijom preko krornasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.21 g. Ova frakcija je bila pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: cikloheksan/etil acetat 50/50; 10μm). Dvije frakcije (F1, F2) su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.04 g Fl i 0.047 g F2. Fl je bio osušen pri 70°C kroz 2 sata. Prinos: 0.041 g spoja 12 (20%).
d)Priprema spoja 14
[image]
Kalijev terc.-butoksid (0.0013 mol.) bio je dodan pri 5°C smjesi (cijanometil)fosfonska kiselina dietil estera (0.0013 mol) u THF-u (10 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri 5°C kroz 30 minuta. Bila je dodana smjesa[image] (pripremljena prema A3.d-1)(0.0009 mol) u THF-u (10 ml). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 4 sata, izlita u H2O i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.17 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2 100 do CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 μm). Bile su sakupljene dvije frakcije (F1, F2) i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.054 g Fl i 0.05 g F2. Fl je bio kristaliziran iz DIPE/CH3CN. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.04 6 g spoja 14 (12%).
e) Priprema spoja 15
[image]
4-Fluorobenzenacetonitril (1.2 ekviv., 0.000175 ml) bio je dodan u smjesu međuspoja 13 (0.000146 mol) u CH3OH (1 ml). NaOCH3/CH3OH (1.2 ekviv., 0.000175 mol) bila je dodana pri sobnoj temperaturi. Smjesa je bila miješana pri 60 °C kroz 2 sata, a tada izlita u ledenu vodu i ekstrahirana sa CH2Cl2. Otapalo je bilo ispareno. Ostatak je bio pročišćen kromatografijom. Konačne frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.009 g spoja 15 (13.42%).
f) Priprema spoja 106
[image]
Smjesa međuspoja 13 (pripremljena prema A5.a)(0.0005 mol) i piperidina (0.0005 mol) u etanolu (5 ml) bila je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta. Bio je dodan 4,4-dimetil-3-okso-pentannitril (0.0011 mol). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.3 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (elues: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.2 g) je bio kristaliziran iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.141 g spoja 106 (54%)(t.t. 193°C).
Primjer B7
Priprema spoja 16
[image]
Smjesa međuspoja 14 (0.00005 mol) i karbotionijeva diklorida (0.001 mol) u dioksanu (10 ml) bila je miješana pri sobnoj temperaturi. Bila je dodano H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Ova frakcija je bila pričišćena kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1; 15-40 μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.027 g spoja 16 (95.6%).
Primjer B8 Priprema spoja 17
[image]
Smjesa NaOCH3 (0.001 mol) i 2-(dimetilamino)-N-hidroksi-etanimidamida (0.001 mol) u EtOH-u (10 ml) bila je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta. Bio je dodan[image] (pripremljen prema A3.d-1) (0.0005 mol). Smjesa je bila miješana i refluksirana tijekom noći. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Ostatak je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.07 g spoja 17 (31%).
Primjer B9
Priprema spoja 18
[image]
nBuLi (0.0038 mol) bio je dodan dokapavanjem u smjesu iPr2NH (0.0038 mol) u THF-u (5 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila dovedena na -20°C, miješana kroz 30 minuta i ponovno ohlađena na -70°C. Otopina CH3CN (0.0038 mol) u THF-u (6 ml) bila je dodana dokapavanjem. Smjesa je bila dovedena na -20°C, miješana kroz 1 sat i ponovno ohlađena na -70°C. Bila je dodana smjesa međuspoja 13 (0.0009 mol) u THF-u (1 ml). Smjesa je bila miješana kroz 2 sata, izlivena na led pri -30°C i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.433 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 35-70μm). Bile su sakupljene dvije frakcije i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.056 g Fl i 0.23 g F2 (78%). Fl je bila kristalizirana iz DIPE/CH3CN. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.036 g spoja 18.
Primjer B9A
a) Priprema spoja 107
[image]
nBuLi[1.6] (0.0026 mol) bio je dodan dokapavanjem pri -70°C smjesi međuspoja 13 (pripremljenog prema A5.a)(0.0008 mol) u THF-u (10 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri -70°C kroz 30 minuta. Otopina (klorometil)trifenilfosfonijeva klorida (0.0026 mol) u THF-u (5 ml) bila je dodana dokapavanjem. Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći, izlivena u H2O i ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.7 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.155 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografij om preko C18 (eluens: CH3CN/NH4AC 0.5% 60/40). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.051 g) je bio kristaliziran iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.029 g spoja 107 (9%). (t.t. 250°C)
b) Priprema spoja 108 i 109
[image]
spoj 108 spoj 109
nBuLi[1.6](0.00261 mol) bio je dodah dokapavanjem pri -70°C smjesi (klorometil)trifenilfosfonijeva klorida (0.00261 mol) u THF-u (10 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana kroz 30 minuta. Otopina međuspoja 31 (pripremljena prema A4.a) (0.00087 mol) u THF-u (5 ml) bila je dodana dokapavanjem. Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći, a tada izlivena u H2O i ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (1.1 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40 μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.3 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko hipersila C18 (eluens: CH3OH/NH4AC 0.5% 70/30). Bile su sakupljene dvije frakcije (F1, F2) i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.097 g Fl i 0.085 g F2. Fl je bila kristalizirana iz DIPE. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.045 g spoja 108 (14%)(t.t. 165°C). F2 je bila kristalizirana iz DIPE. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.049 g spoja 109 (15%)(t.t. 200°C).
c) Priprema spoja 110
[image]
nBuLi[1.6](1.1 ml, 0.0017 mol) bio je dodan dokapavanjem pri -70°C smjesi 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana (HN(TMS)2) (0.0017 mol) u THF-u (6 ml). Smjesa je bila miješana pri -70°C kroz 30 minuta. Bio je dodan cijanofluorometil (0.0017 mol). Smjesa je bila miješana kroz 30 minuta. Bio je dodan fosforoklorovodična kiselina dietil ester (0.0017 mol). Smjesa je bila miješana pri -70°C kroz 15 minuta. nBuLi[1.6] (1.1 ml, 0.0017 mol) bio je dodan dokapavanjem. Smjesa je bila miješana kroz 30 minuta. Bila je dodana otopina međuspoja 31 (pripremljena prema A4.a) (0.0008 mol) u THF-u (4 ml). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.5 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/EtOAc 95/5; 15-40μm). Bile su sakupljene četiri frakcije (Fl, F2, F3, F4) i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.026 g spoja 110 (8%)(t.t.254°C).
d) Priprema spoja 111
[image]
Otopina (CuCl)2 (0.00015 mol) u NH3 vodenoj otopini (500)11) bila je dodana smjesi međuspoja 21 (pripremljenog prema A5.b) (0.0014 mol) u DMSO (1 ml). Otopina CBr4 (0.0044 mol) u DMSO (1.5 ml) bila je dodana pri 0°C. Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći, izlivena na led i filtrirana. Organski sloj je bio ispran sa CH2Cl2, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (2.73 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 99/1; 15-40μm). Bile su sakupljene dvije frakcije i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.007 g frakcije 1 i 0.11 g frakcije 2. Frakcija 2 je bila kristalizirana iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.075 g spoja 111 (t.t. 223°C).
Primjer B9B
a) Priprema spoja 112
[image]
Smjesa međuspoja 23 (0.0005 mol), 1-hidroksibenzotriazola (0.0007 mol) i EDCI (0.0007 mol) u CH2Cl2 (10 ml) i THF-u (2 ml) bila je miješana. Bila je dodana otopina NH(CH3)2.HCl (0.0006 mol) i Et3N (0.0005 mol). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 99/1; 5μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.124 g (58%). Ova frakcija je bila pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.045 g spoja 112 (21%)(t.t.>264°C).
b) Priprema spoja 113
[image]
Smjesa međuspoja 57 (pripremljena prema A7.b)(0.0002 mol), 1-hidroksibenzotriazola (0.0003 mol) i EDCI (0.0003 mol) u CH2Cl2 (10 ml) bila je miješana. Bio je dodan N-metil-1-butanamin [CAS 110-68-9](0.0002 mol). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.149 g. Ova frakcija je bila pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 90/10; 5μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.065 g. Ova frakcija je bila stavljena u DIPE. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.035 g spoja 113 (30%)(t.t. 212°C).
c) Priprema spoja 114
[image]
Smjesa međuspoja 23 (pripremljena prema A7.a)(0.0005 mol), 1-hidroksibenzotriazola (0.0007 mol) i EDCI (0.0007 mol) u CH2Cl2 (10 ml) i THF-a (2 ml) bila j.e miješana. Bio je dodan 3-(metilamino)propannitril (0.0006 mol). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 90/10; 5μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.068 g. Ova frakcija je bila kristalizirana iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.032 g spoja 114 (14%)(t.t. 168°C).
d) Priprema spoja 115
[image]
Smjesa[image] (0.000195 mol) i metilamina (2 ekviv., 0.000390 mol) u THF-u (5 ml) i Et.,N (0.054 ml) bila je miješana pri sobnoj temperaturi. Bili su dodani EDCI (2 ekviv., 0.000390 mol) i 1-hidroksi-benzotriazol (2 ekviv., 0.000390 mol). Reakcijska smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati i stavljena u H2O. Organski sloj je bio odvojen, osušen, filtriran i otapalo je bilo ispareno. Produkt je bio izoliran i pročišćen kolonskom kromatografijom. Prinos: 0.026 g spoja 115 (17.92%).
Primjer B9C
Priprema spoja 116
[image]
Smjesa međuspoja 13 (pripremljena prema A5.a)(0.000291 mol) i izonikotinska kiselina hidrazida (2.5 ekviv., 0.000728 mol) u etanolu (1 ml) i CH2Cl2 (2 ml) bili su miješani i refluksirani kroz 12 sati. Otapalo je bilo ispareno do suhoće. Ostatak je bio pročišćen kromatografijom. Prinos: 0.033 g spoja 116 (24.50%).
Primjer B9D
a) Priprema spoja 117
[image]
Natrijev cijanoborhidrid (0.0024 mol) bio je dodan pri sobnoj temperaturi otopini međuspoja 2 6 (pripremljenog prema A9) (0.0008 mol) u formaldehidu (0.5 ml) i CH3CN (20 ml) pod protokom N2. Bila je dodana acetatna kiselina (0.5 ml). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata, izlivena u H2O/K2CO3 10% i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.3 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko hipersola (eluens: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 5μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.08 g (28%). Ova frakcija je bila kristalizirana iz 2-propanona/dietil etera. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.012 g spoja 117 (5%)(t.t. 132°C).
b) Priprema spoja 118
[image]
Smjesa[image] (pripremljenog prema A9) (0.0015 mol) i tetrahidro-2,5-dimetoksifurana (0.0077 mol) u octenoj kiselini (10 ml) bila je miješana i refluksirana kroz 1 sat, a tada izlivena u vodu i K2CO3 i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (1 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: cikloheksan/EtOAc 95/5; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.23 g. Ova frakcija je bila kristalizirana iz DIPE/dietil eter. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.075 g. Ova frakcija je bila ponovno kristalizirana iz DIPE/dietil eter. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.027 g spoja 118 (5%).
Primjer B9E
a) Priprema spoja 119
[image]
Tributilfosfin (0.0015 mol) bio je dodan smjesi but-2-enedinitrila (0.0015 mol) u THF-u (8 ml). Smjesa je bila miješana i refluksirana kroz 2 sata. Bio je dodan[image] (pripremljen prema A5.a) (0.0005 mol).
Smjesa je bila miješana i refluksirana tijekom noći. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.618 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2 100; 10 μm). Dvije frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.03 g spoja 119 (13%).
b) Priprema spoja 120
[image]
Međuspoj 13 (pripremljen prema A5.a)(0.002 mol) bio je dodan smjesi propandinitrila (0.004 mol) i piperidina (0.004 mol) u etanolu (10 ml). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 5 minuta. Otapalo je bilo ispareno. Ostatak je bio stavljen u CH2Cl2 i pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.6 g spoja 120.
Primjer B9F
Priprema spoja 122
[image]
nBuLi [1.6 M] (0.0016 mol) bio je dodan dokapavanjem pri -78°C smjesi međuspoja 27 (pripremljenog prema A10) (0.0004 mol) u THF-u (10 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri -78°C kroz 1 sat, a tada dovedena na sobnu temperaturu, miješana kroz 30 minuta i ohlađena na -78°C. Bila je dodana otopina 2-piridinkarboksaldehida (0.0004 mol) u THF-u (10 ml). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata, stavljena na led i ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak (0.32 g) je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 10μm). Dvije frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.021 g spoja 122 (10.4%) (t.t. 120°C).
Primjer B10
Priprema spoja 20
[image]
NaBH4 (0.0015 mol) bio je postepeno dodavan pri 5°C u smjesu spoja 19 (vidjeti tablicu 3) (pripremljenog prema BI) (0.0014 mol) u CH3OH (15 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri 5°c kroz 1 sat, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.15 g) je bio isparen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.068 g, 12%) je bio kristaliziran iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.032 g spoja 20.
Primjer B11
Priprema spoja 21
[image]
Smjesa spoja 2 (vidjeti tablicu 3) (0.0002 mol), 3-tienilboronske kiseline (0.0005 mol), Pd(PPh3)4 (0.00002 mol) i Na2CO3 (0.0007 mol) u DME (3 ml) bila je miješana i refluksirana u "scelled" epruveti kroz 3 sata. Bila je dodana H2O. Smjesa je bila ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Ostatak je bio pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.04 g spoja 21 (40%).
Primjer B12
Priprema spoja 23
[image]
Smjesa spoja 22 (vidjeti tablicu 3) (pripremljena prema B4.a) (0.0002 mol) i "Raney Nickel" (0.1 g) u CH3OH (10 ml) bila je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 15 minuta pod tlakom H2 od 2 bara, a tada filtrirana preko celita. Celit je bio ispran sa CH3OH. Filtrat je bio isparen. Prinos: 0.48 g. Ova frakcija je bila pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15-40μm). Bile su sakupljene dvije frakcije (F1, F2) i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.13 g Fl i 0.13 g F2. F2 je bila kristalizirana iz dietil etera. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.09 g spoja 23 (20%).
Primjer B13
Priprema spoja 24
[image]
Smjesa spoja 1 (0.0004 mol) i Pd/C (0.07 g) u CH3OH (10 ml) bila je hidrogenirana pri sobnoj temperaturi kroz 5 sati pod tlakom H2 od 3 bara, a tada filtrirana preko celita, isprana sa CH2Cl2 i otapalo je bilo evaporirano do suhoće. Ostatak je bio kristaliziran iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Ostatak (0.7 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 99/1; 5μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.06 g) je bio kristaliziran iz DIPE-a. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.04 g spoja 24 (27%).
Primjer B14
Priprema spoja 2 6
[image]
NaH 60% (0.0004 mol) bio je dodan pri sobnoj temperaturi smjesi spoja 25 (vidjeti Tablicu 4)(pripremljen prema B6.c) (0.0004 mol) u THF-u (30 ml). Smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat. Bila je dodana otopina ICH3 (0.0004 mol) u THF-u (30 ml). Smjesa je bila miješana pri 60°C kroz 2 sata, a tada ohlađena, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtiran i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.049 spoja 26 (32%).
Primjer B15
a) Priprema spoja 123
[image]
Joneov reagens (0.0056 mol) bio je dodan pri 5°C smjesi spoja 18 (pripremljenom prema B9) (0.0029 mol) u 2-propanonu (20 ml) pod protokom N2. Smjesa je bila miješana pri 5°C kroz 2 sata, a tada izlivena u H2O, zalužena sa NaHCO3 i ekstrahirana sa CH2Cl2- Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (1.5 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikatnog gela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40μm). Bile su sakupljene dvije frakcije (F1, F2) i otapalo je bilo ispareno. Prinos: 0.122 g Fl (11%) i 0.19 g F2 (17%). F2 je bila kristalizirana iz DIPE. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.034 g spoja 123 (t.t. 150°C).
b) Priprema spoja 124
[image]
Smjesa spoja 123 (0.0005 mol) u POCla (1.5 ml) bila je miješana pri 80°C kroz 24 sata, izlivena u led i K2CO3 10% i ekstrahirana sa CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.14 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10μm). Čiste frakcije su bile sakupljene i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.026 g spoja 124.
Primjer B16
a) Priprema spoja 125
[image]
NaOH 5N (2 ml) bio je dodavan dokapavnjem pri 50°C u smjesu spoja 104 (vidjeti Tablicu 3) (pripremljen prema B2.c) (0.0003 mol) i NH2OH, HCl (0.0004 mol) u etanolu (10 ml). Smjesa je bila miješana pri 50°C kroz 2 sata. Dvije trećine smjese bilo je ispareno. Smjesa je bila izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio ispran sa K2CO3 10%, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.21 g spoja 125.
b) Priprema spoja 126
[image]
1,1'-karbonildiimidazol (0.0012 mol) bio je dodan u smjesu spoja 125 (0.0003 mol) u THF (20 ml). Smjesa je bila miješana i refluksirana tijekom noći, izlivena u H2O i ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski sloj je bio odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i otapalo je bilo ispareno. Ostatak (0.17 g) bio je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 10μm). Bile su sakupljene dvije frakcije i otapalo je bilo evaporirano. Prinos: 0.035 g frakcije 1 i 0.05 frakcije 2. Obje frakcije su bile pomiješane i kristalizirane iz dietil etera. Talog je bio filtriran i osušen. Prinos: 0.05 g spoja 126 (38%)(t.t.>260°C).
Primjer B17
Priprema spoja 253
[image]
a) 2.53 ml acetonitrila, 0.056 g (0.253 mmol) Pd(OAch i 0.154 g (0.506 mmol) tris(2-metilfenil)fosfina bilo je stavljeno u tikvicu od 100 ml pod dušikom i smjesa je bila miješana kroz 10 minuta. Smjesi je bio dodan 1 g (2.53 mmol) međuspoja 58, 0.51 ml (3.8 mmol) N,W-dietiletanamina i 0.36 g (5.06 mmol) akrilamida. Smjesa je bila zagrijavana uz refluks (80°C) kroz 5 dana pridonoseći 28 % spoja 253.
b) U tikvicu od 100 ml pod N2 bilo je uvedeno 0,8g (4,33 mmol; 1 ek.) međuspoja 3a (E), Ig (4,33 mmol; 1 ek.) međuspoja 5 i 16 ml 2-propanola. Ovoj smjesi je bilo dodano 0.72 ml HC1 6N u 2-propanolu. Smjesa je bila miješana i refluksirana kroz 72 sata i tada ohlađena pridonoseći sol klorovodične kiseline spoja 253, a to je spoj 254.
Spoj 254 može biti konvertiran u slobodnu bazu primjenom postupaka koji su poznati u struci (vidjeti također Primjer B1A).
Spoj 253 može biti konvertiran u spoj 1 prema postupku koji je gore opisan u Primjeru Alc)y).
Slijedeće Tablice 3, 4 i 5 navode spojeve formule (I) kao što je pripremljeno prema jednome od gornjih primjera (Br. Pr.)
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
*(MH*) definira masu protoniranog spoja; bila je određena sa "MicroMass" spektrometrom opremljenim sa "electrospray" sondom sa kvadripolarnim analizatorom.
[image]
[image]
[image]
* (MH*) definira masu protoniranog spoja; bila je određena sa "MicroMass" spektrometrom opremljenim sa "electrospray" sondom sa kvadripolarnim analizatorom.
[image]
[image]
C. Farmakološki primjer
Farmakološka aktivnost prikazanog spoja bila je ispitana primjenom slijedećeg testa.
Brzi, osjetljivi i automatizirani postupak analize bio je upotrijebljen za in vitro procjenu anti-HIV agensa. HIV-1 transformirana T4-stanična linija, MT-4, za koju je prethodno pokazana (Kovanagi et al., J. Cancer, 36, 445-451, 1985) visoka sklonost i dopustivost za HIV infekciju služila je kao ciljana stanična linija. Inhibicija HlV-om uzrokovanog citopatskog učinka bila je upotrijebljena kao konačna točka. Životna sposobnost stanica inficiranih HIV-om i prividno inficiranih stanica bila je određena spektrofotometrijski primjenom in situ redukcije 3-(4,5-dimetlitiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijeva bromida (MTT). Citotoksična koncentracija od 50% (CC50 u M) bila je definirana kao koncentracija spoja koja reducira apsorbanciju prividno inficiranih stanica za 50%. Postotak zaštite koji je postignut spojem u HIV-om inficiranim stanicama bio je proračunat slijedećom formulom:
[image]
pri čemu je (ODt)hiv optička gustoća mjerena sa danom koncentracijom test spoja u stanicama koje su inficirane HIV-om; (ODc)HIV je optička gustoća mjerena za kontrolne netretirane stanice koje su inficirane HIV- om; (ODc)Mock je optička gustoća mjerena za kontrolne netretirane prividno inficirane stanice; sve optičke gustoće bile su određene pri 540 nm. Doza koja dostizala 50% zaštite prema gornjoj formuli bila je određena kao koncentracija inhibicije od 50% (IC50 i M). Omjer CC50 do IC50 bio je definiran kao selektivni indeks (SI).
Tablica 6 navodi pIC50 (-logIC50), pCC50 (-logCC50) i pSI (pCC50-PIC50) vrijednosti za spojeve formule (I). Npr., spoj sa IC50 vrijednošću od 10-9M, a to je pIC50=9 i CC50 vrijednošću od 10-5, a to je pCC50=5, ima SI od 10-5M/10-9M = 10.000, a to je pSI od 5-9 = -4.
[image]
[image]
[image]
Sastavi prikazanog izuma mogu dalje sadržavati organski polimer.
Prezasićene otopine spoja lijeka koje su dobivene komponentama sastava tijekom izlaganja vodi kao što je gore prikazano, mogu se stabilizirati učincima povećanja viskoznosti sa organskim polimerom. Prisutnost organskog polimera će spriječiti taloženje spoja lijeka zato što mikrookolina postaje više topljiva što više vode ulazi.
Organski polimeri koji su upotrijebljeni u sastavima izuma mogu biti bilo koji fiziološki tolerantni, topivi u vodi, sintetski, polu-sintetski ili ne-sintetski organski polimeri.
Tako, npr., polimer može biti prirodni polimer kao što je polisaharid ili polipeptid i njihovi derivati, ili sintetski polimer kao što je polialkilen oksid (npr. PEG), poliakrilat, polivinilpirolidinon, itd. Mogu se naravno upotrijebiti smjese polimera, npr. blok kopolimeri i glikopeptidi.
Otkada se vjeruje da učinak organskih polimera potječe od povećanja viskoznosti što služi za stabilizaciju prezasićenih otopina spoja lijeka na otapanje sastava izuma, polimeri konvencionalno imaju molekularnu masu od 500D do 2 MD i konvencionalno imaju prividnu viskoznost od 1 do 100 mPa.s u 2%-tnoj vodenoj otopini pri 20°C. Npr. polimer koji je topiv u vodi može biti izabran iz grupe koja sadrži
- alkilceluloze kao što je metilceluloza,
- hidroksialkilceluloze kao što je hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksibutilceluloza, hidroksialkil alkilceluloze kao što je hidroksietil metilceluloza i hidroksipropil metilceluloza, karboksialkilceluloze kao što je karboksimetilceluloza,
- soli alkalijskih metala karboksiceluloza kao što je natrijeva karboksimetilceluloza,
- karboksialkilalkilceluloze kao što je karboksimeti1etilceluloza, estere karboksialkilceluloze,
- škrobove,
- pektine kao što je karboksimetilamilopektin, citinske derivate kao što je citozan, heparin i heparinoide,
- polisaharide kao što su alginske kiseline, njihove soli alkalijskih metala i amonijaka, karaginani, galaktomanani, tragakant, agar-agar, guma arabika, guar guma i ksantan guma,
- poliakrilne kiseline i njihove soli,
- polimetakrilne kiseline i njihove soli, kopolimere metakrilata,
- polivinilalkohole,
- polivinilpirolidon, kopolimere polivinilpirolidona sa vinil acetatom,
- polialkilen okside kao što su polietilen oksid i polipropilen oksid i kopolimere etilen oksida i propilen oksida, npr., poloksamere i poloksamine.
Nenavedeni polimeri koji su farmaceutski prihvatljivi i imaju prikladna fizikalno-kemijska svojstva kao što je ovdje prije definirano jednako su prikladni za pripremu sastava prema prikazanom izumu.
Poželjno, organski polimer je sloj celuloze, npr., metil celuloza, hidroksietilmetilceluloza ili hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), npr., Methocel™ (dostupna od Colorcon, England) kao što je Methocel™ A, Methocel™ E, Methocel™ F, Methocel™ K, Methocel™ J ili Methocel™ HB ili Metolose™ kao što je Metolose™ SM, Metolose™ SH ili Metolose™ SE. Posebno poželjno, organski polimer je hidroksipropilmetilceluloza, npr., od 5 cps Methocel™ E do 15000 cps Methocel™ K15M.
I jako male količine organskog polimera služe za postizanje korisnih učinaka u sastavima izuma. Tako u sastavima izuma organski polimer može biti konvencionalno prisutan u količini od 0.05% do 35% prema masi, poželjno 0.1 do 20%, poželjnije 0.5 do 15% i najpoželjnije 2 do 11% prema težini (što se odnosi na ukupnu masu spoja lijeka, kiseline ili baze, surfaktanta i organskog polimera). I sastav i stupanj viskoznosti organskog polimera utječu na profil otapanja spoja lijeka u sastavima izuma, sa povećanim sadržajem organskog polimera i/ili stupnja viskoziteta (npr. 15000 mPa.s umjesto 5 mPa.s; mPa.s vrijednost u 2%-tnoj vodenoj otopini pri 20°C) teže povećanju topivosti spoja. Prema tome, odabir vrste i količine organskog polimera će općenito ovisiti o poželjnom profilu otapanja. Npr., sastav koji osigurava podržavano oslobađanje lijeka, sadržavati će polimer topiv u vodi koji ima prividnu viskoznost od više nego 1,000 mPa.s kada je otopljen u 2%-tnoj vodenoj otopini pri 20°C.
Tako, sastavi prema izumu mogu biti određeni na takav način da osiguraju određeni poželjan profil otapanja lijeka. Npr., otapanje može biti dovoljno brzo za osiguravanje visoko potpune dostupnosti spoja lijeka za biološki unos (npr. iz usta, nosa, trbuha ili vagine), a opet polagano za osiguravanje dužeg profila plazma unosa, npr., izbjegavanjem otapanja lijeka prije nego što sastav stigne u želudac.
Kao poželjno ostvarenje, izum osigurava farmaceutski sastav koji sadrži bazični spoj lijeka, surfaktant, fiziološki tolerantnu kiseline i po izboru organski polimer karakterističan u tome da nakon 5, 15 i 4 5 minuta nakon dodatka količine spomenutog sastava sadrži 100 mg spomenutog spoja lijeka u 600 ml 0.1N klorovodične kiseline pri 37°C, odnosno od 7 do 25 (poželjno 10 do 20, posebno 12 do 18)%, 45 do 70 (poželjno 50 do 65, posebno 54 do 63)% i najmanje 96 (poželjno najmanje 97, posebno najmanje 98)% spomenutog spoja lijeka je u otopini spomenute klorovodične kiseline. Ovi prikazi odnose se na in vitro proučavanja otapanja u skladu sa monografom USP. 23, <711> Otapanje, pp. 1791-1793.
Npr., u određivanju profila otapanja koji su gore izneseni, sastav je pripremljen bez ili sa brzo topivim omotačem (npr. kapsula sa oklopom od želatine) u 0.1 N HCl (ili drugom prikladnom mediju) i smjesa je miješana primjenom USP-postupka sa miješalicom, aparatom 2, pri brzini od 50 ili 100 opm.
Ako je poželjno, sastavi izuma mogu biti vodeni, ali općenito biti će poželjni visoko- bezvodni, sadržavajući npr., do 3%, poželjno manje od 1% i najpoželjnije manje od 0.5 % vode prema težini, ali mogu biti pomiješani sa vodom neposredno nakon unosa ili mogu biti prekriveni i dispergirani u vodeni medij pri čemu je omotač uklonjen jedino nakon unosa. Za takve vodene sastave se smatra da su uključeni unutar dosega izuma.
Ovisno o odabiru komponenata, sastavi izuma mogu biti tekući, čvrsti ili polutekući, npr., u obliku gela. Poželjno, sastavi nisu slobodno tekući pri sobnoj temperaturi (npr., 21°C), drugačije nego slobodno tekuće čestice. Tako su sastavi pri sobnoj temperaturi poželjno čvrsti ili manje čvsti ili manje poželjno, visoko viskozne tekućine.
U sastavima izuma su spoj lijeka, surfaktant, kiselina odnosno baza i po izboru organski polimer blisko povezani.
Tako gdje je sastav u obliku čestice, kiselina (baza), spoj lijeka, surfaktant i po izboru organski polimer su zajedno pomiješani unutar čestica (npr., na molekularnoj težini; ovo se može postići uklanjanjem otapala iz otopine ovih komponenata što rezultira u formiranju čvrste ili polučvrste disperzije). Smjese granulata gdje pojedine čestice ne sadrže sve tri ili po izboru četiri komponente, ili imaju jezgre od jedne ili više komponenata koje su omotane sa drugim komponentama nisu poželjne. Ova bliska smjesa je bitna s obzirom da su učinci komponenata pohvalni na mikroskopskoj razini tijekom otapanja sastava izuma kao što je ovdje gore objašnjeno.
Poželjno, sve komponente su dispergirane kao da tvore sustav koji je kemijski i fizički jedinstven ili homogen u cjelini, ili sa sastoji od jedne faze kao što je definirano u termodinamici; takve disperzije će se zvati termoplastične faze ili sustav ovdje poslije. Komponente termoplastičnog sustava su trenutno biološki dostupne organizmima u koje se unose. Ova prednost se vjerojatno može objasniti jednostavnošću kojom spomenuti termoplastični sustav može tvoriti tekuće otopine kada je u dodiru sa tjelesnom tekućinom kao što je probavni sok. Jednostavnost otapanja može biti barem djelomično pripisana činjenici da je energija potrebna za otapanje komponenata iz termoplastičnog sustava manja od one koja je potrebna za otapanje komponenata iz kristalne ili mikrokristalne tekuće faze.
Termin "čvrsta disperzije" koji se upotrebljava ovdje prije ili ovdje poslije definira sustav u čvrstom stanju (u suprotnosti sa tekućim ili plinovitim stanjem) koji sadrži komponente prikazanog izuma, gdje je jedna komponenta dispergirana više ili čak manje kroz druge komponente (komponente mogu uključivati dodatne farmaceutski prihvatljive formulacijske agense, općenito poznate u struci, kao što su "plasticizers", konzervansi i slični). Kada je spomenuta disperzija spojeva takva da je sustav kemijski i fizički jedinstven ili homogen u cjelini ili se sastoji od jedne faze kao što je definirano u termo dinamici, takve čvrste disperzije će se zvati "čvrste otopine". Spomenute otopine su poželjni fizikalni sustavi zato jer su komponente u njima obično trenutno biološki dostupne organizmima kojima su davane. Prednost se vjerojatno može objasniti jednostavnošću sa kojim spomenute tekuće čvrste otopine mogu tvoriti tekuće otopine kada su u kontaktu sa tekućim medijem kao što su probavni sokovi. Jednostavnost otapanja može biti barem djelomično pripisana činjenici da je energija potrebna za otapanje komponenata iz čvrste otopine manja od one koja je potrebna za otapanje komponenata iz kristalne ili mikrokristalne tekuće faze.
Termin "čvrsta disperzija" također uključuje disperzije koje su manje homogene u cjelini nego čvrste otopine. Takve disperzije nisu kemijski i fizički jedinstvene u cjelini ili sadrže više od jedne faze. Npr., termin "čvrsta disperzija" se također odnosi na sustav koji sadrži domene ili male regije u kojima su amorfni, mikrokristalni ili kristalni spoj lijeka, i/ili amorfna, mikrokristalna ili kristalna kiselina ili po izboru amorfni, mikrokristalni ili kristalni polimer dispergirani više ili manje potpuno u drugoj fazi koja sadrži čvrstu otopinu koja sadrži spoj lijeka, surfaktant, kiselinu (bazu) i polimer po izboru. Spomenute domene su regije unutar kojih je čvrsta disperzija karakteristično označena nekim fizikalnim svojstvima, mala u veličini, i potpuno i slučajno rasprostranjena kroz čvrstu disperziju.
Sastavi izuma mogu se pripremiti pripremom bliskih smjesa spoja lijeka, surfaktanta, kiseline (baze) i po izboru organskog polimera. Ovo se može najjednostavnije izvesti otapanjem ovih komponenata radi toga u tekućem otapalu i narednim uklanjanjem otapala. Tako gledano iz daljnjeg aspekta izum osigurava proces za pripremu farmaceutskog sastava, a spomenuti proces uključuje: otapanje spoja lijeka, surfaktanta, fiziološki tolerantne kiseline topive u vodi (baze) i po izboru fiziološki tolerantnog organskog polimera topivog u vodi; uklanjanje otapala iz konačne otopine; po izboru formiranje konačnog produkta u željene oblike; i po izboru nanošenje omotača na konačne produkte sa fiziološki tolerantnim materijalom za omatanje.
Prema slobodnom izboru, kada su komponente sastava termostabilne, tada se bliska smjesa spomenutih komponenata može također pripremiti njihovim zajedničkim taljenjem. Zbog toga, prikazani izum također osigurava proces za pripremu prikazanog farmaceutskog sastava, spomenuti proces uključuje zajedničko taljenje spoja lijeka, surfaktanta i fiziološki tolerantnog organskog polimera koji je topiv u vodi; i po izboru formiranje konačnog produkta u željene oblike; i po izboru omatanje konačnog produkta sa fiziološki tolerantnim materijalom za omatanje.
Detaljno, gore opisani procesi mogu se izvesti primjenom jedne od slijedećih tehnologija:
a) sušenje raspršivanjem:
Komponente prikazanih sastava mogu se otopiti u prikladnom otapalu i tako dobivena otopina može biti sušena raspršivanjem da bi se dobio prah. Prah se može dalje preraditi u npr., tablete ili puniti u kapsule.
b) sušenje smrzavanjem :
Komponente prikazanih sastava mogu se otopiti u prikladnom otapalu i tako dobivena otopina može biti sušena smrzavanjem da bi se dobio prah koji se dalje može preraditi u tablete ili puniti u kapsule. Prema slobodnom izboru, otopina također može biti direktno sušena smrzavanjem u prikladni kalup, gdje spomenuti kalup uključuje konačno blister pakiranje.
c) Tehnologija super kritičnog fluida (SCF):
Komponente prikazanog izuma mogu biti otopljene u kompresivnom fluidu, detaljno superkritičnom fluidu(a to je bilo koja tvar iznad svoje kritične temperature i kritičnog tlaka, a spomenuti fluid posjeduje i plinovita i tekuća svojstva)(u ovom slučaju SCF se smatra otapalom; upućivanje na ovo prikazano je kao RESS ("Rapid Expansion of Supercritical Solutinos") ili PGSS ("particles from Gas Saturated Solutinos") slijedeći uklanjanje SCF-a (npr. dekompresijom) i na taj način se postiže prašak koji se dalje može preraditi u npr. tablete ili puniti u kapsule. Tehnologija super kritičnog fluida može se također primijeniti kada se SCF smatra protu-otapalom. (upućivanje na ovo prikazana je kao GAS ("Gas Anti Solvent"), SEDS ("Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids"), ASES ("Aerosol Solvent Extraction Svstem"), SAS ("Supercritical Anti Solvent) ili PCA ("Precipitation with Compressed Antisolvent). U ovom slučaju, komponente sastava su otopljene u prikladnom otapalu i SCF je upotrijebljen za ubrzanje isparavanja otapala pri čemu se dobiva prašak, koji se dalje može preraditi kao što je gore opisano.
d) Omatanje nosača:
Komponente prikazanih sastava mogu biti otopljene u prikladnom otapalu i konačna otopina može biti omotana, raspršena, granulirana u prikladni nosač slijedeći isparavanje otapala. Prikladni nosači koji se mogu upotrijebiti ovise o upotrijebljenoj tehnologiji, npr. kada se razmatra peletizacija, može se upotrijebiti mikrokristalna celuloza, a tada je prikladna oprema npr. "fluid bed" oprema, ili se može upotrijebiti upareni SiO2 za formiranje granulata i ovo se može postići u npr. "high shear" granulatoru ili nosač može biti inertna jezgra, npr. šećerna zrna, na koje se otopina spojeva prikazanog sastava može nanositi raspršivanjem. Isparavanje otapala može se postići npr. sušenjem pri povišenim temperaturama i/ili pod vakuumom ili primjenom mikrovalova.
e) Zajedničko taljenje:
Kada su komponente sastava termostabilne, mogu se fizički pomiješati, rastaliti i ponovo pomiješati. Rastaljena smjesa se može tada direktno oblikovati u željeni oblik ("calendaring; oblikovanje injektiranjem), npr. talina se može direktno puniti ili injektirati u konačna blister pakiranja ili se može puniti ili injektirati u željene kalupe ili se može direktno puniti ili injektirati u kapsule, slijedeći hlađenje. Može se također prvo dopustiti hlađenje rastaljene smjese koja se dalje prerađuje, npr. mljevenjem u prah i prešanjem u tablete ili punjenjem u kapsule. Zajedničko taljenje komponenata prikazanog sastava može se izvesti jednostavnim zagrijavanjem fizikalne smjese ili primjenom "meltextrusion". U kasnijem slučaju, komponente su psihički pomiješane i stavljene u ekstruder u vrućem stanju u kojem je smjesa zagrijavana, rastaljena, pomiješana nakon čega slijedi oblikovanje konačnog rastaljenog ekstrudata kao što je gore opisano, npr. primjenom oblikovanja injektiranjem ili se rastaljeni ekstrudat može ohladiti slijedeći mljevenje u prah koji se dalje može preraditi u tablete ili se može puniti u kapsule.
Prema slobodnom izboru, talina se također može granulirati (granulacija taline; "high shear" granulator), raspršiti ili prevući na prikladan nosač (upućivanje na ovo načinjeno je u odjeljku d) ). D slučaju granuliranja taline, taljenje se može provesti u ekstruderu za taljenje gdje je nosač dodan tijekom procesa ekstruzije i konačni rezultat se može oblikovati kao što je gore opisano. U slučaju kada je nosač prikladno pomoćno sredstvo koje dopušta okruglo oblikovanje, dobiveni se ekstrudat može oblikovat u kuglasti oblik primjenom "marumarizer".
f) Ekstruzija
Komponente sastava mogu se pomiješati i staviti u ekstruder, npr. putem dovoda za prašak i u ekstruder se može dodati otapalo koje po izboru sadrži surfaktant, npr. putem ulaznog otvora. Otapalo je evaporirano još dok se smjesa nalazi u ekstruderu. Nakon ekstruzije, ekstrudat se oblikuje ("calendaring").
Prema slobodnom izboru, otopina koja sadrži komponente izuma može se staviti u ekstruder, a otapalo je evaporirano još dok je produkt u ekstruderu i konačno je ekstrudat oblikovan.
Prema slobodnom izboru, otopina komponenata može se granulirati na prikladnom nosaču, npr. mikrokristalnoj celulozi i vlažah prašak je ekstrudiran. Konačni ekstrudat je tada kružno oblikovan, npr. primjenom "marumarizer" nakon kojeg su konačni peleti osušeni da bi se uklonilo otapalo. Peleti se mogu direktno puniti u kapsule ili se dalje mogu preraditi u tablete.
Poželjno, prikazani sastavi su pripremljeni ekstruzijom kao što je opisano gore pod točkom f). Čovjek vičan struci može prepoznati prikladne korake i parametre procesa za provođenje ekstruzije sastava koji sadrže otapalo, gdje je otapalo evaporirano u ekstruderu. Uputa radi toga načinjena je u WO98/10752.
Otapalo koje je upotrijebljeno u gore opisanim procesima je poželjno fiziološki tolerantni materijal, prikladno, organsko otapalo kao što je C1-6 alkanol (npr. etanol), aceton, N,N-dimetilformamid, linearni ili ciklički eter (npr. dietil eter, dimetil eter ili tetrahidrofuran), cikloheksan, dimetilsulfoksid, itd. ili smjesa otapala koja također može sadržavati vodu. Za kiselinu sa visokom točkom tališta mogu se konvencionalno upotrijebiti otapala ili smjese otapala sa visokom točkom tališta koja nije viša od 100°C. Takva otapala mogu se učinkovito upotrijebiti za dobivanje sastava izuma i razina ostatka otapala će biti minimalna. Otapala se mogu konvencionalno ukloniti isparavanjem, npr. pod smanjenim tlakom i s obzirom da pri tome može ostati nešto otapala (npr. 3% prema težini) posebno je poželjno upotrebljavati otapalo kao što je etanol (ili smjesa etanol-voda) koje je dopušteno farmaceutsko pomoćno sredstvo.
Kao što je gore opisano, mogu se također upotrijebiti super kritični fluidi. Prikladni SCF su npr. CO2, N2O, N2, alkani kratkog lanca, kao što su npr. metan, etan i slični.
Ako je spoj lijeka netopiv ili slabo topiv u odabranom otapalu, proces izuma može uključivati disperziju mikročestica (npr. nanočestice imaju veličinu čestice od 1 do 100 nm) spoja lijeka u otapalu radije nego potpuno otapanje spoja lijeka. Ako se ovo provodi, poželjno je da su čestice spoja lijeka male što je više moguće. Nanočestice netopivih spojeva mogu se pripremiti npr. različitim tehnikama taloženja ili mljevenjem sa fiziološki tolerantnim anorganskim zrncima, npr. od cirkonija (EP-0,499,299).
Uklanjanje otapala može biti uglavnom potpuno ili može biti nepotpuno, u prethodnom slučaju za dobivanje čvrste ili čvrste tvari nalik gelu ili polu-čvrste tvari i u narednom slučaju za dobivanje viskozne tekućine koja se npr. može puniti u kapsule.
Općenito, uglavnom potpuno uklanjanje otapala biti će poželjno kada konačni produkt može biti odmah oblikovan. Kao što je gore već naznačeno, oblikovanje se može provesti sušenjem primjenom raspršivanja otopine (da se osigura produkt u određenom obliku), isparavanjem otapala iz otopine koja je raspoređena u kalupu primjenom modeliranja (npr. injekcijskim modeliranjem), ekstruzijom i slično. Kao što je već naznačeno, produkt može biti formiran kada je vruć i pustiti da očvrsne tijekom hlađenja. Oblikovani produkt može se slično dobiti u obliku filma ili lista isparavanjem ili izlijevanjem zagrijane mase na ploču i isparavanjem otapala.
U jednom poželjnom ostvarenju produkt je oblikovan punjenjem u (npr. izlijevanjem ili ekstruzijom ili injektiranjem) oklope kapsula, npr. od želatine.
Alternativni postupak za pripremu sastava izuma je pripremiti disperziju od spoja lijeka, surfaktanta i kiseline (baze) kao što je gore opisano i fizički pomiješati tako dobiveni produkt sa organskim polimerom.
Daljnji alternativni postupak za pripremu prikazanih sastava je pripremiti disperziju spoja lijeka, kiseline (baze) i po izboru organskog polimera na način da se otope u otapalu slijedeći uklanjanje otapala i naredno miješanje tako dobivenog produkta sa surfaktantom po izboru pri povišenoj temperaturi.
Prepoznat će se da je za gornje postupke osoba vična struci u mogućnosti prepoznati najpoželjnije parametre i najprikladniju opremu. Osobi vičnoj struci također je dobro poznato da se veličina čestice, rasprostranjenost veličine čestice, kristalnost i morfologija dobivenih prašaka prema gore opisanim postupcima mogu prilagoditi specifičnim zahtjevima prikladnim podešavanjem parametara postupka, kao što su npr. temperatura, veličina i oblik raspršivača i dodatak plina u slučaju postupaka raspršivanja.
Sastavi prikazanog izuma mogu biti formulirani u prikladni oblik doziranja.
Tako prikazani izum također osigurava farmaceutske oblike doziranja koji sadrže terapeutski učinkovitu količinu sastava kao što je ovdje prije opisano.
Npr. ako se lijek unosi u standardnoj kapsuli (npr. sa kapacitetom od 900 mg za stakleni termoplastični sustav kao što je opisano u prikazanom izumu i željena doza lijeka je 100 mg/kapsula) tada količine i prirode drugih komponenata sastava mogu biti odabrane za davanje željenog profila otapanja lijeka - općenito samo mala količina organskog polimera, npr. 20 do 50 mg, može biti potrebna i ravnoteža može biti učinjena od kiseline (baze) i surfaktanta sa omjerom kiseline prema surfaktantu koji je podešen prema željenom profilu otapanja, npr. 200 do 400 mg surfaktanta i 450 do 650 mg kiseline (baze).
Osim spoja lijeka, organskog polimera, kiseline (baze) i surfaktanta, sastavi izuma mogu sadržavati druga konvencionalna farmaceutska pomoćna sredstva, npr. arome, bojila, antioksidanse, agense za obujam, glidante, sredstva za podmazivanje, masti, voskove, agense za prevlačenje, sredstva za disperziju, suspenzijske fluide (npr. gdje je sastav presvučen sa omotačem koji je otporan na probavni sok i dispergiran kao čestice u suspenzijskoj tekućini kao što je voda ili sirup), itd. Poželjno će takve komponente kada su u bliskoj smjesi sa spojem lijeka zauzeti samo manji udio od sastava, npr. 0.01 do 10% prema težini (prema ukupnoj težini kiseline (baze), surfaktanta, spoja lijeka i po izboru organskog polimera). Međutim gdje sastav izuma ima oblik kapsule ili je izložen u nosaču (npr. tekućini ili čvrstom ili polu-čvrstom kalupu), daljnje komponente nisu u bliskoj smjesi sa spojem lijeka (npr. presvlake ili materijali za kapsule, disperzijska sredstva, itd.) mogu naravno zauzimati manji ili veći udio, npr. 5 do 95% prema težini od ukupnog sastava.
Produkt može biti higroskopan i zato može biti "ljepljiv" ako se dodiruje rukom što je posljedica njegove apsorpcije vlage sa kože. Prema tome za produkt je posebno poželjno da je osiguran sa zaštitnim slojem za sprječavanje preuzimanja vlage tijekom rukovanja. Takve prevlake mogu biti u obliku npr. oklopa kapsule (kao što je gore opisano), omotača za tablete, zaštitnih filmova ili tkanih prevlaka i uklonjivih omota koji su otporni na vlagu. Prevlake tableta mogu biti nanesene na konvencionalan način i mogu biti takve da se otope u ustima ili želucu (npr. šećer ili prevlake od šećera/pčelinjeg voska), ili prema slobodnom izboru mogu biti polimeri otporni na probavni sok (kao što su Eudragit™ prevlake otporne na probavni sok koje proizvodi Röhm GmbH) gdje je poželjno da se apsorpcija lijeka odvija u tankom crijevu. Zaštitni filmovi ili tkanja mogu se npr. upotrijebiti kada se produkt unosi topikalnom primjenom, npr. za unos kroz kožu ili kroz nokat ručnog ili nožnog prsta. U ovom slučaju više slojeva sastava će općenito biti izloženo između gornjeg adhezijskog zaštitnog sloja i donjeg uklonjivog sloja. Primjer oblika topikalne primjene za primjenu na noktima i pridruženim tkivima, npr. za liječenje fungalne infekcije prikazan je u US-A-5181914. Prikazani sastavi mogu također sadržavati prikladna sredstva za podmazivanje da bi se izbjeglo lijepljenje.
Kada je produkt dobiven u obliku čestica, npr. sušenjem raspršivanjem, čestice se mogu napuniti u uređaje za unos koji sadrže vodu pod tlakom (npr. uređaje za raspršivanje ili uređaje za doziranje pudera kao što su inhalatori) za oralni, nazalni ili topikalnu primjenu čestica. Prema slobodnom izboru čestice mogu biti napunjene u kapsule ili pomiješane sa agensima volumena kao što su laktoza, škrob, mikrokristalna celuloza i njihove smjese i prešane u oblik tableta. U svakom slučaju, čestice mogu biti dodatno osigurane sa jednom ili više prevlaka, npr. za osiguranje oblika zakašnjelog ili produženog unosa.
Međutim, općenito će biti poželjno oblikovati produkt u pojedine doze i osigurati ih sa zaštitnom prevlakom, npr. za dobivanje kapsule, prevučene kapsule ili u pojedinu dozu od više slojeva koja je prekrivena filmom.
Sastavi prema izumu mogu biti u bilo kojem obliku koji je uobičajen za topikalnu primjenu ili unos kroz unutrašnje prazne tjelesne šupljine (npr. nos, pluća, usta, uho, trbuh, debelo crijevo ili vagina). Tipični oblici za unos uključuju flastere, tablete, usne tablete, pastile, usne čepiće, nosne čepiće, prevučene tablete, kapsule, čepiće, žvakaće gume, gelove, pudere, granule, sirupe i disperzije, iako su poželjni flasteri i puderi, a naročito kapsule i prevučene tablete. Doza lijeka ovisiti će o spoju lijeka jednako kao i o stanju koje se liječi i o vrsti i veličini subjekta koji se liječi.
Dalje, izum uključuje farmaceutski sastav ili farmaceutske oblike doze kao što je ovdje prije opisano za primjenu u postupku profilakse, terapije ili dijagnoze humanih ili životinjskih tijela.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski sastav za primjenu u proizvodnji farmaceutskog oblika doziranja za oralni unos kod sisavca za potrebe liječenja, karakterističan u tome da spomenuti oblik može biti unesen u bilo koje doba dana neovisno o hrani koja je konzumirao spomenuti sisavac.
Ili, drugim riječima, prikazani izum se također odnosi na primjenu farmaceutskog sastava kao što je ovdje prije opisano za proizvodnju farmaceutskog oblika doze za oralni unos kod sisavca za potrebu liječenja, karakterističnog u tome da se spomenuti oblik doze može unositi u bilo koje doba dana neovisno o hrani koju je konzumirano spomenuti sisavac.
Ovaj izum se također odnosi na postupak profilakse, terapije ili dijagnoze humanog ili životinjskog tijela što uključuje unošenje u spomenuto tijelo terapeutski ili dijagnostički učinkovite doze farmaceutskog sastava prema prikazanom izumu.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski paket koji je prikladan za komercijalnu prodaju i sadrži spremnik, oblik oralne doze kao što se zahtijeva u bilo kojem zahtjevu od 16 do 18 i povezano sa spomenutim pakiranjem pisane upute koje ne ograničavaju da li oblik doziranja može biti unesen sa ili bez hrane.
Izum će sada biti dalje opisan sa upućivanjem na slijedeće neograničene Primjere.
Primjer 1
Bili su pripremljeni slijedeći sastavi prema izumu :
Sastav 1
Cisaprid 114 mg
Vinska kiselina 35.6 mg
Lutrol™ F68 457 mg
Sastav 2
Cisaprid 114 mg
Vinska kiselina 10 g
Lutrol™ F68 457 mg
Priprema sastava 1
114 mg cisaprida i 457 Lutrola™ F68 bilo je otopljeno u 1,14 g acetona. 35.6 g vinske kiseline bilo je otopljeno u 1.90 ml EtOH i ova otopina je bila dodana otopini acetona. Konačna smjesa bila je evaporirana pod vakuumom (rotacijski isparivač) pri temperaturi od 85°C. Ostatak je bio istaložen i dalje sušen pod vakuumom pri 80°C, slijedeći taloženje.
Priprema sastava 2
Sastav 2 bio je pripremljen jednako kao i sastav 1 osim što je 10 g vinske kiseline bilo otopljeno u 53.3 ml EtOH.
In vitro profili otapanja sastava 1 i 2 bili su utvrđeni stavljanjem one količine sastava 1 ili 2 koja sadrži 5.7 mg cisaprida u 10 ml USP pufera pH 6.8 (USP pufer pH 6.8 bio je pripremljen dovođenjem 6.805 g KH2PO4, 109.5 ml 0.2 N NaOH otopine i 700 ml destilirane vode u posudu od 1 litre. Nakon kompletnog otapanja (tijekom miješanja, konačna smjesa je bila dovedena na volumen od 1 1 sa destiliranom vodom u prikladnom pomoćnom sredstvu) pri 37°C i mjerenjem postotka otopljenog cisaprida kao funkcije vremena (miješanje je bilo provedeno sa magnetskom miješalicom i koncentracija otopljenog cisaprida bila je izmjerena UV apsorpcijom).
Rezultati su izneseni u Tablici 7.
[image]
Sastav 2 pokazuje puno veću in vitro topljivost u usporedbi sa sastavom 1. Tako, uključenje količine kiseline u rezultatima sastava značajno ukazuje na povećanje topljivosti i stoga je spoj lijek puno više pripravno biološki dostupan.
Primjer 2
Bile su pripremljene želatinske kapsule koje su sadržavale slijedeći sastav:
Sastav 3
R103757* 100 mg
Monohidrat limunske kiseline 500 mg
Cremophor RH 40 250 mg
Methocel™ E 5 50 mg
R103757 odgovara spoju (-)-[2Si-[2α, 4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-klorofenil]-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-on
Gornji sastav bio je pripremljen otapanjem 500 mg R103757, 2.5 g monohidrata limunske kiseline, 250 mg Methocel™-a E5 i 1,250 mg Cremophor-a RH 40 u 2.5 ml EtOH. Nakon kompletnog otapanja, otopina je bila izlivena na teflonsku ploču koja je tada bila stavljena u sušilicu kroz 2 sata na 80°C pod vakuumom. Konačni ostatak je bio sastrugan i količina koja odgovara količini od 100 mg R103757 bila je punjena u želatinske kapsule (veličina Br 0).
In vitro profil otapanja sastava 3 bio je određen stavljanjem jedne kapsule koja sadrži sastav 3 u 600 ml miješane 0.1 N HCl pri 37°C i nadgledanjem (UV apsorpcija) postotka otopljenog spoja lijeka u vremenu od 0, 5, 15, 30, 45 i 60 minuta (miješanje je bilo provedeno primjenom USP-postupka sa miješalicom, aparatom 2, 100 opm).
Rezultati su izneseni u Tablici 8.
[image]
Primjer 3
Bile su pripremljene želatinske kapsule koje su sadržavale slijedeći sastav:
Sastav 4
R112625* 100 mg
Monohidrat limunske kiseline 325 mg
Laureth 23 325 mg
Methocel™ E 5 25 mg
R112625 odgovara spoju (+)-(trans)-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazin acetamid
Gornji sastav bio je pripremljen otapanjem 1 g R112625, 3.25 monohidrata limunske kiseline i 250 mg Methocel™-a E5 u 6 ml EtOH na 80°C. Tijekom daljnjeg miješanja spomenutoj otopini bilo je dodano 3.25 g Laureth-a 23. Nakon kompletnog otapanja otopina je bila izlivena na teflonsku ploču koja je tada bila stavljena u sušilicu kroz 2 sata na 80°C. Konačni ostatak bio je sastrugan i količina koja odgovara količini od 100 mg R112625 bila je punjena u želatinske kapsule (veličina Br 0).
In vitro profil otapanja sastava 4 bio je utvrđen prema postupku opisanom za sastav 3.
Rezultati su izneseni u Tablici 9.
[image]
Primjer 4
Testiranje stabilnosti
Bile su pripremljene želatinske kapsule koje su sadržavale slijedeći sastav:
Sastav 5
R112625 100 mg
Monohidrat limunske kiseline 325 mg
Cremophor RH40 325 mg
Methocel™ E 5 25 mg
Sastav je bio opisan jednako kao i postupak opisan u Primjeru 3.
Kapsule koje su sadržavale sastav 5 bile su pohranjene kroz 1 mjesec na sobnoj temperaturi. Mjerenja za otapanje bila su provedena prema gore opisanom postupku za sastav 3.
Rezultati su izneseni u Tablici 10.
[image]
Gornji rezultati podržavaju stabilnost sastava izuma.
Primjer 5
Izravno oslobađanje-Formulacije produženog oslobađanja
Bili su pripremljeni slijedeći sastavi prema prikazanom izumu:
Sastav 6
R165335* 50 mg
Monohidrat limunske kiseline 500 mg
Cremophor RH 40 250 mg
Sastav 7
R165335* 50 mg
Monohidrat limunske kiseline 500 mg
Cremophor RH 40 250 mg
Polyox™ WSR 3 03 30 mg
Sastav 8
R165335* 50 mg
Monohidrat limunske kiseline 500 mg
Cremophor RH 40 250 mg
Polyox™ WSR 303 50 mg
*R165335 odgovara spoju 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]oksi]-3,5-dimetil benzonitril.
Sastav 6 bio je pripremljen otapanjem 5000 mg R165335 u 150 ml acetona na 60°C slijedeći dodavanje 50 g monohidrata limunske kiseline tijekom miješanja do potpunog otapanja. Nakon toga u otopinu je bilo dodano 25 g Cremophor-a RH 40. Nakon kompletnog otapanja otopina je bila izlivena na teflonsku ploču koja je tada bila stavljena na sušilicu kroz 2 sata na 80°C pod vakuumom. Konačni ostatak je bio sastrugan. Sastavi 7 i 8 bili su pripremljeni počevši od sastava 6 miješanjem prikladne količine Polyox™-a WSR 303 sa odgovarajućom količinom spoja 6.
In vitro profili otapanja sastava 6, 7 i 8 bili su određeni stavljanjem one količine sastava 6, 7 ili 8 koja sadrži 50 mg R165335 u košaru u 900 mL miješane 0.01 N HCl koja sadrži 2.5 % natrijeva lauril sulfata pri 37°C i promatranjem (UV apsorpcija) postotka otopljenog spoja lijeka pri vremenu od 0, 5, 15, 30, 45, 60 do 360 minuta (miješanje je bilo provedeno primjenom USP-postupka sa košarom, aparatom 1, 100 opm).
Rezultati su prikazani u Tablici 11.
[image]
Iz podataka koji su sakupljeni u Tablici 11 može se zaključiti da se udio otapanja sastava izuma može produžiti dodavanjem organskog polimera sastavima.
Sastav 6 bio je također podvrgnut testu stabilnosti. Sastav 8 bio je pohranjen kroz 8 mjeseci na sobnoj temperaturi i tada je postotak R165335 u sastavu bio određen primjenom Tekuće Kromatografije Visoke Učinkovitosti. Nakon 8 mjeseci skladištenja, sastav je dalje sadržavao 98.5% R165335, što podržava stabilnost spoja lijeka u sastavu.
Primjer 6
Proučavanje in vivo
Bili su pripremljeni slijedeći sastavi
Sastav 9
R165335 125 mg
Monohidrat limunske kiseline 492 mg
Cremophor RH 40 242 mg
Methocel™ E5 42 mg
Sastav 10
R278474* 50 mg
Monohidrat limunske kiseline 500 mg
VitE TPGS 250 mg
Methocel™ E5 25 mg
R278474* odgovara spoju 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril.
Sastav 9 bio je pripremljen otapanjem 500 mg R165335 u 5 ml tetrahidrofurana na temperaturi vrenja (otopina A). 1966.6 mg monohidrata limunske kiseline, 966 mg Cremophor-a RH 40 i 16 6.66 mg Methocel™-a E5 bilo je otopljeno u 4 ml EtOH na 80°C (otopina B). Otopina A bila je dodana otopini B tijekom miješanja. Tako dobivena otopina bila je izlivena na teflonsku ploču koja je tada bila stavljena u sušilicu kroz 2 sata na 80°C pod vakuumom. Konačni ostatak bio je sastrugan i napunjen u želatinske kapsule (veličina Br 0) za primjenu proučavanja in vivo.
Sastav 10 bio je pripremljen otapanjem 300 mg R278474, 3 g monohidrata limunske kiseline i 150 mg Methocel™-a E5 u 5 ml EtOH na 70°C. Otopina je bila isparena na 85°C pod vakuumom kroz 1 sat. 3 g tako dobivenog ostatka bilo je pomiješano sa 1.304 g VitE TPGS na 80°C.
R165335 bio je oralno davan mužjacima "beagle" pasmine pasa kao kapsula koja sadrži sastav 9 i kao PEG-400 otopina (10 mg R165335/ml PEG 400) pri dozi od 10 mg/kg. Svaka formulacija bila je testirana na dva psa. Plazma razine od R165335 bili su izmjereni (HPLC) 32 sata nakon oralnog unosa. Rezultati su izneseni u Tablici 12.
R278474 bio je oralno davan mužjacima "beagle" pasmine pasa kao kapsula koja sadrži sastav 10 i kao PEG-400 otopina (40 mg R278474/ml PEG 400) pri dozi od 5 mg/kg. Svaka formulacija bila je testirana na dva psa. Plazma razine od R278474 bile su izmjerene (LC-MS) 72 sata nakon oralnog unosa. Rezultati su izneseni u Tablici 13. Tablica 14 prikazuje srednje vrijednosti za Cmax, Tmax i ADC0-72h za proučavanje PEG-400 otopine i proučavanje sastava 10.
[image]
[image]
Gornji rezultati jasno pokazuju uočljivu razliku u učinkovitosti sastava 10 u usporedbi sa PEG 400 otopinom. Sastav 10 ima jasno poboljšani farmakokinetički profil u usporedbi sa PEG 400 otopinom.
Primjer 7
Učinak surfaktanta na topljivost i stabilnost prezasićenog uvjeta.
Bile su pripremljene vodene otopina od 2.5 % (t/v) hidroksipropil-β-ciklodekstrina (HPβCD) [1], 2.5 % (t/v) Vit E TPGS [2], 2.5 i (t/v) Cremophor-a RH 40 [3], 2.5 % (t/v) natrijeva lauril sulfata [4] ili 2.5 % (t/v) PEG 4000 [5] u 0.01 N HCl na 37°C.
U 10 ml ovih otopina, tijekom miješanja, bila je dodavana dokapavanjem koncentrirana otopina od R278474 ili R165335 u N,N-dimetilformamidu (100 mg/ml) dok nije bilo primijećeno taloženje spoja lijeka. Nakon 5, 30, 60 i 120 minuta bila je određena koncentracija otopljenog R278474 ili R165335 izražena u mg% (a to je broj mg otopljen u 100 ml). Rezultati su prikazani u Tablici 15.
[image]
Rezultati prikazani u Tablici 15 jasno pokazuju visok učinak topljivosti (stvaranjem prezasićene otopine) surfaktanta u usporedbi sa onim od ciklodekstrina, kao što je HPβCD, ili pomoćnog otapala, kao što je PEG 4000. Rezultati također pokazuju da surfaktanti mogu održavati prezasićene uvjete kroz neko vrijeme.

Claims (25)

1. Polučvrsti ili čvrsti farmaceutski sastav koji sadrži bazični spoj lijeka, vitamin E TPGS i fiziološki tolerantnu kiselinu topivu u vodi, naznačen time, da omjer kiseline prema spoju lijeka iznosi najmanje 1:1 po težini; pri čemu bazični spoj lijeka je 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril, 4-[[2-[(cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitril, 4-[[4-[(2,4,6-trimetil-fenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril, 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cijanofenil) amino]-4-pirimidinil]oksi]-3,5-dimetilbenzonitril; njihov N-oksid, adicijska sol, kvarterni amin ili stereokemijski izomerni oblik.
2. Sastav prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da se bazični spoj lijeka, vitamin E TPGS i kiselina blisko pomiješaju.
3. Sastav prema patentnom zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da je fizikalno stanje navedenog sastava čvrsta disperzija.
4. Sastav prema bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 3, naznačen time, da je kiselina izabrana od limunske, fumarne, vinske, maleinske, malatne, sukcinantne, oksalne, malonske, benzojeve, bademove i askorbinske kiseline.
5. Sastav prema patentnom zahtjevu 4, naznačen time, da je kiselina limunska kiselina.
6. Sastav prema bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 5, naznačen time, da nadalje sadrži organski polimer.
7. Sastav prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time, da je polimer izabran od - alkilceluloza, kao što je metilceluloza, - hidroksialkilceluloza, kao što su hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksibutilceluloza, - hidroksialkil alkilceluloza, kao što su hidroksietil metilceluloza i hidroksipropil metilceluloza, - karboksialkilceluloza, kao što je karboksimetilceluloza, - soli alkalijskih metala karboksialkilceluloza, kao što je natrijeva karboksimetilceluloza, - karboksialkilalkilceluloza, kao što je karboksimetiletilceluloza, - estera karboksialkilceluloze, - škrobova, - pektina, kao što je natrijev karboksimetilamilopektin, - citinskih derivata, kao što je citozan, - heparina i heparinoida, - polisaharida, kao što su alginska kiselina, njezini alkalijski metal i amonijeve soli, karaginani, galaktomanani, tragakant, agar-agar, guma arabika, guar guma i ksantan guma, - poliakrilnih kiselina i njihovih soli, - polimetakrilnih kiselina i njihovih soli, kopolimera metakrilata, - polivinilalkohola, - polivinilpirolidona, kopolimera polivinilpirolidona s vinil acetatom, - polialkilen oksida, kao što su polietilen oksid i polipropilen oksid i kopolimera etilen oksida i propilen oksida, primjerice poloksamera i poloksamina.
8. Sastav prema patentnom zahtjevu 6 ili 7, naznačen time, da polimer ima prividnu viskoznost od 1 do 100 mPa.s kada je otopljen u 2%-tnoj vodenoj otopini pri 20 °C.
9. Sastav prema bilo kojem patentnom zahtjevu od 6 do 8, naznačen time, da polimer je hidroksipropilmetilceluloza.
10. Sastav prema patentnom zahtjevu 6 ili 7, koji osigurava produženo oslobađanje lijeka, naznačen time, da sadrži polimer topiv u vodi koji ima prividnu viskoznost od više nego 1000 mPa.s kada je otopljen u 2%-tnoj vodenoj otopini pri 20°C .
11. Sastav prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtjevu, naznačen time, da se vitamin E TPGS nalazi u koncentraciji od 1 do 70 % po težini u odnosu na ukupnu težinu vitamina E TPGS, kiseline i lijeka.
12. Sastav prema patentnom zahtjevu 11, naznačen time, da se vitamin E TPGS nalazi u koncentraciji od 5 do 55 % po težini u odnosu na ukupnu težinu vitamina E TPGS, kiseline i lijeka.
13. Sastav prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time, da se vitamin E TPGS nalazi u koncentraciji od 10 do 55 % po težini u odnosu na ukupnu težinu vitamina E TPGS, kiseline i lijeka.
14. Sastav prema bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 10, naznačen time, da se težinski omjer vitamina E TPGS prema lijeku nalazi u rasponu od 100:1 do 1:5.
15. Sastav prema patentnom zahtjevu 14, naznačen time, da se težinski omjer vitamina E TPGS prema lijeku nalazi u rasponu od 50:1 do 1:2.
16. Sastav prema patentnom zahtjevu 15, naznačen time, da se težinski omjer vitamina E TPGS prema lijeku nalazi u rasponu od 10:1 do 1:1.
17. Farmaceutski oblik doziranja, naznačen time, da sadrži terapeutski učinkovitu količinu farmaceutskog sastava kao što je definirano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva.
18. Oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 17, naznačen time, da je prilagođen za topikalnu primjenu ili za primjenu kojom se unosi kroz tjelesne šupljine sa praznom unutrašnjosti, kao što su nos, pluća, usta, uho, trbuh, debelo crijevo i vagina.
19. Oblik doziranja prema patentnom zahtjevu 17, naznačen time, da je spomenuti sastav napunjen u standardne kapsule, ili je alternativno pomiješan s agensima volumena i isprešan u tablete.
20. Farmaceutski sastav prema bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 16, koji se upotrebljava u proizvodnji farmaceutskog oblika doziranja za oralnu primjenu kod sisavca kojemu je potrebno liječenje, naznačen time, da spomenuti oblik doziranja može biti unesen u bilo koje doba dana, neovisno o hrani koju je uzeo spomenuti sisavac.
21. Farmaceutsko pakovanje, naznačeno time, da je prikladno za komercijalnu prodaju, te pritom sadrži spremnik, oblik oralne doze kao što se zahtijeva prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 17 do 19, i povezano sa spomenutim pakovanjem, pisani sadržaj koji ne ograničava da li se oblik doziranja može unositi s hranom ili bez hrane.
22. Postupak za proizvodnju sastava prema bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 16, naznačen time, da spomenuti postupak obuhvaća: otapanje u jednom otapalu bazičnog spoja lijeka, vitamina E TPGS, fiziološki tolerantne kiseline topive u vodi i prema potrebi fiziološki tolerantnog organskog polimera topivog u vodi; odstranjivanje otapala iz rezultirajuće otopine; prema potrebi formiranje rezultirajućeg proizvoda u željene oblike; i prema potrebi oblaganje rezultirajućeg proizvoda s fiziološki tolerantnim obložnim materijalom.
23. Postupak prema patentnom zahtjevu 22, naznačen time, da se otapalo odstranjuje pomoću sušenja raspršivanjem.
24. Postupak za proizvodnju sastava prema bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 16, naznačen time, da spomenuti postupak obuhvaća: zajedničko istovremeno topljenje bazičnog spoja lijeka, vitamina E TPGS, fiziološki tolerantne kiseline topive u vodi i prema potrebi fiziološki tolerantnog organskog polimera topivog u vodi; i prema potrebi formiranje rezultirajućeg proizvoda u željene oblike; te prema potrebi oblaganje rezultirajućeg proizvoda s fiziološki tolerantnim obložnim materijalom.
25. Postupak prema patentnom zahtjevu 24, naznačen time, da se zajedničko topljenje izvodi putem ekstrudiranja taljenjem.
HRP20050458AA 2002-11-29 2005-05-24 Farmaceutski sastavi koji sadrže bazični odnosno kiseli spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu odnosno bazu koja je topiva u vodi HRP20050458B1 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/013558 WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2002-11-29 Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
PCT/EP2003/050890 WO2004050058A2 (en) 2002-11-29 2003-11-25 Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20050458A2 HRP20050458A2 (en) 2005-10-31
HRP20050458B1 true HRP20050458B1 (hr) 2020-05-29

Family

ID=32405665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20050458AA HRP20050458B1 (hr) 2002-11-29 2005-05-24 Farmaceutski sastavi koji sadrže bazični odnosno kiseli spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu odnosno bazu koja je topiva u vodi

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9192577B2 (hr)
EP (1) EP1567134B1 (hr)
JP (1) JP4951205B2 (hr)
KR (1) KR101107328B1 (hr)
CN (2) CN1720027A (hr)
AP (1) AP2100A (hr)
AR (1) AR042246A1 (hr)
AU (2) AU2002350719A1 (hr)
BR (1) BRPI0316532B8 (hr)
CA (1) CA2505742C (hr)
EA (1) EA010971B1 (hr)
ES (1) ES2763155T3 (hr)
HK (1) HK1153657A1 (hr)
HR (1) HRP20050458B1 (hr)
IS (1) IS7796A (hr)
MX (1) MXPA05005709A (hr)
MY (1) MY148680A (hr)
NO (1) NO20053143D0 (hr)
NZ (1) NZ540846A (hr)
PL (1) PL377057A1 (hr)
RS (1) RS53148B (hr)
TW (1) TWI340034B (hr)
UA (1) UA92448C2 (hr)
WO (2) WO2004050068A1 (hr)
ZA (1) ZA200504312B (hr)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL130602A0 (en) 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ATE329579T1 (de) 1999-11-12 2006-07-15 Abbott Lab Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN1678321A (zh) 2002-07-29 2005-10-05 里格尔药品股份有限公司 用2,4－嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
KR101140785B1 (ko) 2002-08-09 2012-05-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법
KR20110132482A (ko) * 2003-02-07 2011-12-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 감염 예방용 피리미딘 유도체
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
BRPI0413018B8 (pt) 2003-07-30 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, e, uso de um composto
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
SI1789139T1 (sl) * 2004-09-02 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Fumarat 4-((4-((4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetifenil amino-2-pirimidinil amino benzonitrila
ATE508748T1 (de) * 2004-09-02 2011-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Salz von 4-ää4-ää4-(2-cyanoethenyl)-2,6- dimethylphenylüaminoü-2- pyrimidinylüaminoübenzonitril.
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN106039294A (zh) * 2005-03-03 2016-10-26 雷文斯治疗公司 用于局部施用和经皮肤递送肉毒杆菌毒素的组合物和方法
WO2007102467A1 (ja) * 2006-03-07 2007-09-13 Keio University コノフィリン及び／又はコノフィリジンの水溶液
EP2029110B1 (en) * 2006-06-06 2011-08-31 Tibotec Pharmaceuticals Process for preparing spray dried formulations of tmc125
US9744137B2 (en) * 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
AU2007319141B2 (en) 2006-11-17 2013-01-10 Supernus Pharmaceuticals Inc. Sustained-release formulations of topiramate
US20080131501A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced immediate release formulations of topiramate
UA97813C2 (uk) * 2006-12-05 2012-03-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу
AR065720A1 (es) * 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
RU2485975C2 (ru) 2007-05-25 2013-06-27 Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа Составы для перорального введения лекарственных средств и родственные способы
US20090005395A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Sildenafil n-oxide as prodrug
GB0716591D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Vereniging Het Nl Kanker I Composition
JP5222550B2 (ja) * 2007-12-27 2013-06-26 財團法人工業技術研究院 徐放性組成物およびその製造方法
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX360970B (es) 2008-06-27 2018-11-23 Avila Therapeutics Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2010006697A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-21 Tibotec Pharmaceuticals Powders for reconstitution
AU2009335709A1 (en) 2008-12-19 2011-07-14 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of aggression
US8173342B2 (en) * 2009-06-29 2012-05-08 Xerox Corporation Core shell photoconductors
WO2011050457A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 The University Of British Columbia Stabilized formulation for oral administration of therapeutic agents and related methods
JP6063377B2 (ja) 2010-03-31 2017-01-18 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｎｓ化合物の安定化製剤
EP2575780A1 (en) * 2010-05-24 2013-04-10 Lupin Limited Extended release formulation of pramipexole
CN103096716B (zh) 2010-08-10 2016-03-02 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐
TWI564008B (zh) * 2010-09-30 2017-01-01 鹽野義製藥股份有限公司 難溶性藥物之溶解性改善製劑
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
WO2012129072A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Particle Dynamics International, Llc Solid particulate compositions comprising coenzyme q10
JP6161593B2 (ja) 2011-04-15 2017-07-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 凍結乾燥された薬物ナノ懸濁物
CN106139155A (zh) * 2011-05-30 2016-11-23 钟术光 缓释释药的药物载体
EP2755959B1 (en) * 2011-09-16 2018-05-16 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
CN104023793B (zh) * 2011-10-31 2017-11-24 马林克罗特有限公司 用于治疗癌症的联合脂质体组合物
CN105708819B (zh) * 2011-11-23 2020-12-29 诺华股份有限公司 医药制剂
KR20130117128A (ko) * 2012-04-17 2013-10-25 한국유나이티드제약 주식회사 레보드로프로피진 함유 서방정 및 이의 제조방법
WO2013179105A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Laurus Labs Private Limited Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP5827178B2 (ja) * 2012-06-05 2015-12-02 北越紀州製紙株式会社 セルロース多孔質体及びその製造方法
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014202797A1 (en) * 2013-07-05 2014-12-24 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of tadalafil
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
WO2015056851A1 (ko) * 2013-10-18 2015-04-23 주식회사 한독 아리피프라졸 함유 구강 붕해 정제 및 이의 제조 방법
KR20150056443A (ko) * 2013-11-15 2015-05-26 한미약품 주식회사 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합제제
CN104173600B (zh) * 2014-07-22 2018-03-02 河南亚卫动物药业有限公司 四味穿心莲散固体分散体及其制备方法
KR102170146B1 (ko) * 2019-03-05 2020-10-26 서울대학교산학협력단 Pca 공정을 이용한 배양액의 결정화 장치 및 방법
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111538113A (zh) * 2020-05-08 2020-08-14 水利部南京水利水文自动化研究所 一种减少降水测量仪器承水口水附着量的方法
CN112010810B (zh) * 2020-09-09 2024-01-30 瑞阳制药股份有限公司 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3237575A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
JPH05255066A (ja) 1991-04-25 1993-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 製剤用組成物、製剤およびそれらの製造方法
EP0867426B1 (de) * 1993-09-07 2002-06-26 Gerhard Dr. Gergely Modifizierte Kristalle einer festen, essbaren, organischen Säure
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
DE670160T1 (de) * 1994-03-01 1996-03-14 Gerhard Gergely Ein Brausesystem und einen Arzneiwirkstoff enthaltendes granuläres Produkt bzw. Tablette sowie Verfahren zu deren Herstellung.
JP2742333B2 (ja) 1994-05-06 1998-04-22 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼科用組成物におけるビタミンｅトコフェリル誘導体の使用
US5558876A (en) * 1995-03-29 1996-09-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic acidic drug formulations
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
JPH09202728A (ja) 1995-12-11 1997-08-05 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 固形製剤
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
EP1017366A4 (en) 1996-09-01 2006-03-22 Pharmos Corp SOLID COPARCIPITATES FOR IMPROVED BIOVERABILITY OF LIPOPHILIC SUBSTANCES
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
US5891845A (en) 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
IL131217A0 (en) * 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
CA2324919C (en) * 1998-03-27 2006-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
NZ517025A (en) * 1999-09-24 2003-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US6136846A (en) * 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
MXPA02006324A (es) 1999-12-23 2002-12-13 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que proporcionan concentraciones potenciadas de farmaco.
EP1967185A1 (en) 1999-12-23 2008-09-10 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven drug dosage form
US20010049366A1 (en) * 2000-02-09 2001-12-06 Alcon Universal Ltd. Topical solution formulations containing an antibiotic and a corticosteroid
US6416793B1 (en) * 2000-07-11 2002-07-09 Bioresponse, L.L.C. Formulations and use of controlled-release indole alkaloids
US6919370B2 (en) * 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
KR100435141B1 (ko) * 2000-12-28 2004-06-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6673373B2 (en) 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
US6828301B2 (en) * 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1567134A2 (en) 2005-08-31
UA92448C2 (uk) 2010-11-10
NZ540846A (en) 2008-03-28
AR042246A1 (es) 2005-06-15
TWI340034B (en) 2011-04-11
WO2004050068A1 (en) 2004-06-17
KR101107328B1 (ko) 2012-01-20
CN102000335A (zh) 2011-04-06
US20060078609A1 (en) 2006-04-13
AU2002350719A1 (en) 2004-06-23
AP2005003318A0 (en) 2005-06-30
CA2505742C (en) 2011-09-27
RS20050407A (en) 2007-08-03
AU2003294038B2 (en) 2009-06-11
KR20050084883A (ko) 2005-08-29
WO2004050058A2 (en) 2004-06-17
CA2505742A1 (en) 2004-06-17
TW200505406A (en) 2005-02-16
JP2006514635A (ja) 2006-05-11
IS7796A (is) 2005-04-11
HRP20050458A2 (en) 2005-10-31
AU2003294038A1 (en) 2004-06-23
ES2763155T3 (es) 2020-05-27
EP1567134B1 (en) 2019-11-06
HK1153657A1 (en) 2012-04-05
AP2100A (en) 2010-02-04
NO20053143L (no) 2005-06-27
BRPI0316532B1 (pt) 2018-07-31
BRPI0316532B8 (pt) 2021-05-25
EA010971B1 (ru) 2008-12-30
MXPA05005709A (es) 2005-08-16
ZA200504312B (en) 2006-07-26
BR0316532A (pt) 2005-10-04
PL377057A1 (pl) 2006-01-23
CN102000335B (zh) 2014-10-29
WO2004050058A3 (en) 2004-09-30
EA200500891A1 (ru) 2005-10-27
CN1720027A (zh) 2006-01-11
MY148680A (en) 2013-05-31
US9192577B2 (en) 2015-11-24
NO20053143D0 (no) 2005-06-27
RS53148B (en) 2014-06-30
JP4951205B2 (ja) 2012-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050458B1 (hr) Farmaceutski sastavi koji sadrže bazični odnosno kiseli spoj lijeka, surfaktant i fiziološki tolerantnu kiselinu odnosno bazu koja je topiva u vodi
CN1258220A (zh) 含环糊精的药物组合物
RU2519679C9 (ru) Фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель
RU2508092C2 (ru) Способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки
KR20090076931A (ko) 닐로티닙 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물
KR20100117676A (ko) 경구 투여용 고형 제제
EA035815B1 (ru) Лекарственная форма в форме слоистой таблетки, способ её изготовления и её применение для лечения головокружения
WO2002024167A1 (fr) Composition medicinale
US20110135738A1 (en) Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate
WO2005041956A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de sel d’idazoxan ou l’un de ses polymorphes
WO2022253945A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-n-{(1r)-1-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}-benzamide

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20191014

Year of fee payment: 17

B1PR Patent granted
PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20201125