HRP20040747A2 - Powder inhalation containing cgrp-antagonist bibn4096 and method for the production therof - Google Patents
Powder inhalation containing cgrp-antagonist bibn4096 and method for the production therof Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040747A2 HRP20040747A2 HR20040747A HRP20040747A HRP20040747A2 HR P20040747 A2 HRP20040747 A2 HR P20040747A2 HR 20040747 A HR20040747 A HR 20040747A HR P20040747 A HRP20040747 A HR P20040747A HR P20040747 A2 HRP20040747 A2 HR P20040747A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- active substance
- particles
- drying
- bibn4096
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 title description 4
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 title description 4
- 108010073488 1-(N(2)-(3,4-dibromo-N-((4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl)carbonyl)tyrosyl)lysyl)-4-(4-pyridinyl)piperazine Proteins 0.000 title 1
- ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N olcegepant Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCN(CC1)C=1C=CN=CC=1)NC(=O)N1CCC(CC1)N1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 59
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 21
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 23
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000278 gas antisolvent technique Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005932 CCKBR Proteins 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013208 measuring procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000001046 rapid expansion of supercritical solution Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Izum se odnosi na inhalacijski prah koji sadrži CGRP antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin [BIBN4096] formule I u obliku okruglih nanostrukturiranih mikročestica, koje su pod normalnim uvjetima (T <50ºC, relativna vlaga <75%) prisutne u njihovom stabilnom amorfnom stanju, kao i na postupak za njihovu proizvodnju, pomoću kojeg se termodinamički stabilnu, odnosno stabiliziranu aktivnu tvar u amorfnom stanju može preraditi u mikročestice u j ednom jedinom koraku.
Okrugle nanostrukturirane mikročestice prema izumu prikladne su za proizvodnju inhalacijskog praha, pri čemu nije potrebna nikakva daljnja pomoćna tvar ili dodatna tvar (noseći materijali) da bi se dobilo prah s kojim se može tehnički rukovati, koji se može izravno dalje prerađivati i koji ima odlična svojstva što se tiče mogućnosti dispergiranja i u pogledu njegovih kohezijskih svojstava, i koja su dovoljna da se on može dobro prerađivati, Daljnji aspekt izuma je prah za inhalaciju koji se može dobiti postupkom prema izumu. Formula I:
[image]
Stanje tehnike
BIBN4096 predstavlja visoko učinkovite CGRP antagoniste za liječenje migrene, čija aplikacija nije moguća oralnim putem pomoću klasičnih oblika za davanje, jer ova tvar ima vrlo ograničenu oralnu biološku raspoloživost.
Kod aplikacije u obliku inhalacijskog praha, koji se puni u prikladne kapsule (inhalete), on se donosi u pluća pomoću inhalatora za prah. Alternativno tome, inhalacijska primjena može se izvršiti također i aplikacijom prikladnog praškastog inhalacijskog aerosola, koji kao potisni plin sadrži, na primjer, HFA134a, HFA227 ili njihovu mješavinu.
Pri tome, rnikročestice čiste aktivne tvari apliciraju se kroz dišne puteve na površinu pluća, npr. u alveole, pomoću inhalacije. Te čestice se talože na površinu i tek nakon otapanja tijelo ih može preuzeti putem aktivnih i pasivnih procesa transporta.
U literaturi su poznati inhalacijski sistemi u kojima je aktivna tvar prisutna kao mikronizirana suspenzija u prikladnom sistemu otapala kao nosaču ili u obliku suhog praha.
Inhalacijski prah se proizvodi obično npr. u obliku kapsula za inhalaciju na temelju opće pouke koja je opisana u DE-A-179 22 07, uz upotrebu kemijski postojanog oblika aktivne tvari. Pri tome se farmaceutski pripravci, proizvedeni miješanjem fino usitnjenog lijeka s grubljim česticama nosača, dispergiraju u zračnoj struji pomoću takozvanog "postupka protoka praha" uz korištenje usisne funkcije inhalatora kao glavnog izvora energije.
Kritični faktor kod takovih sistema od više tvari je jednolika razdioba lijeka u mješavini praha. Nadalje, dodatno opterećenje pluća uzrokovano je s nosačem, kao i s pojavom neželjenih uzajamnih djelovanja, što može dovesti do problema kompatibilnosti.
Značajan aspekt kod inhalacijske aplikacije aktivne tvari je to da u ciljni organ, pluća, dolaze samo čestice određene aerodinamičke veličine. Veličina tih čestica koje dolaze u pluća (udio koji se može inhalirati) nalazi se u području ispod mikrona. Takove Čestice dobivaju se obično mikronizacijom (mljevenje sa strujom zraka). Iz toga često proizlazi da takove čestica, s tim mehaničkim korakom, u pogledu njihovih svojstava kristala, mogu imati kompleksan sastav. Također, geometrijski oblik čestica polaznog materijala uvjetuje morfološka svojstva mikronizata.
Osim postupka mljevenja s mlazom, pri čemu postupak mljevenja s mlaznom zraka ima posebno značenje, prikladan mikronizat se također može proizvesti i alternativnim postupcima. Prikladni postupci mikronizacije za proizvodnju mikročestica u području ispod mikrona jesu npr. postupak taloženja, uključiv postupak, po kojem se aktivnu tvar može istaložiti kao ne-kristaliničnu krutu tvar (amorfnu) koncentriranjem otapala ispod maksimalne topivosti, taloženje pomoću superkritičnih plinova, kao npr. RESS- ili PGSS-postupak (J. Jung, M. Perrut: Particle Design Using Supercritical Fluids, J. Supercrit. Fluids 20 (2001), 179-219), postupak GASR (M.P. Gallager et al.: Gas Antisolvent Recrystallization, Am. Chem. Soc. (1989) ) , postupak PCA (D.J. Dixon, K.P. Johnston: Polymeric Materials Formed by Precipitation with compressed Fluid Antisolvent, AIChE Journal (1993, Vol. 39 (1), 127), sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili kombinacijom više gore navedenih postupaka.
Iz literature je poznato da se pomoću sušenja raspršivanjem mogu proizvesti čestice koje dolaze u pluća i koje imaju veličinu između 0,5 μm i 10 μm, ponajprije između 0,5 μm i 6 μm. Iz takovih čestica, dobivenih sušenjem raspršivanjem, s osloncem na gore citirani postupak (DE-A-179 22 07), obično se proizvode formulacije s kojima se može tehnički rukovati i koje imaju dovoljnu mogućnost dispergiranja pri medicinskoj primjeni (inhalacija) [Y.-F. Maa, P.-A. Mgyuyen, J. D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, br. 5 (1998) , 768-775; M. T. Vidgren, P.A. Vidgren, T.P. Paronert, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. 1p, J. M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, br. 8 (1994), 1101-1109].
Osim ovih primjera, postoje i druge proizvodne tehnike koje preporučaju, prije svega, farmaceutske tvrtke, posebno na osnovi postupka sušenja raspršivanjem, i koje opisuju posebne formulacije za inhalacijske prahove.
Osim gore navedenih zahtjeva, općenito treba imati na umu da svaka promjena stanja krute tvari nekog lijeka, koja u usporedbi s manje postojanim oblicima istog lijeka može poboljšati njegovu fizičku i kemijsku postojanost kao i tehnička svojstva, nudi značajnu prednost.
Utvrđivanje problema
Složeni zadatak predloženog izuma sastoji je ponajprije u pripravi biološki raspoložive formulacije za CGRP antagoniste BIBN4096 visokog učinka. Formulacija prema izumu za liječenje akutnih stanja boli, koji se kod migrene pojavljuju vrlo iznenada, mora pokazati brzo nastupanje djelovanja. To znači da treba osigurati brzu apsorpciju aktivne tvari i brzi porast njezine količine u plazmi.
Opis izuma
Brže uspostavljanje djelovanja za liječenje akutnih stanja boli, kao i više količine aktivne tvari BIBN4096 u plazmi za kratko vrijeme, može se pored intravenskog davanja ostvariti najbolje preko pluća kao organa za primanje lijeka.
U okviru predloženog izuma iznenađujuće je pronađeno da se BIBN4096 može učiniti u dovoljnoj mjeri biološki raspoloživ u obliku baze aktivne tvari inhalacijskim davanjem. Pokazalo se je da se kod inhalacijskog davanja aktivne tvari u obliku okruglih nanostrukturiranih mikročestica može postići biološku raspoloživost od pribl. 60% u odnosu na finu frakciju formulacije (što odgovara određivanju FPD-a prema USP 24 Suppl. 2000).
Formulacija prema izumu ne zahtjeva nikakav dodatak nosećih materijala.
Prvi predmet predloženog izuma je stoga inhalacijski prah, koji sadrži aktivnu tvar bazu 1-[H2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il)-1-piperidinil]-karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin [BIBN4096] formule (I) u obliku okruglih nanostrukturiranih čestica, koji je karakteriziran time, da
(a) čestice imaju specifičnu površinu između 1 m2/g i 25 m2/g, ponajprije između 1 m2/g i 20 m2/g, posebno ponajprije između 3 m2/g i 10 m2/g,
(b) karakteristična vrijednost Q(5,8) je između 50% i 100% i
(c) parametar X50 je između 1 μm i 6 μm.
Ove mikročestice odlikuju se naročitim fizičkim i kemijskim svojstvima, koja dovode do poboljšanog farmakološko-farmakokinetičkog djelovanja kod inhalacijske primjene tvari. Raspoloživost tvari, kako kvantitativno u odnosu na datu količinu aktivne tvari, tako također i u odnosu na moguće brzo postizanje visoke količine u plazmi, uzrokovano je pored biokemijskih svojstava tvari također i s fizičko-kemijskim svojstvima. Ako se daje krutu tvar, kao u slučaju inhalacijskog praha, ovdje treba uzeti u obzir posebno parametar apsolutne topivosti u mediju okoline, te također i brzinu otapanja u mediju okoline kao funkciju lokalne koncentracije aktivne tvari i vremena.
Za optimalno inhalacijsko davanje mora se stoga uzeti u obzir da čestice aktivne tvari na površini pluća tvore prevlaku fine razdiobe. Zato je najvažnije da se aktivnu tvar promijeni tako da inahalacijske mikročestice u pogledu njihovog uzajamnog djelovanja Čestica-čestica, kao i njihovih disperzijskih, odnosno aerodinamičnih svoj stava imaju prednosti koje uzrokuju da se one s jedne strane kvantitativno talože u dubljem području pluća, a s druge strane da pokriju najveću moguću površinu pluća. Zbog toga fizičko-kemijska svojstva mikročestica za inhalaciju imaju veliki značaj za inhalacijski prah.
Čestice proizvedene postupkom prema izumu imaju visoku fizičku postojanost. Posebno, kod primjene kao inhalacijskog praha, svojstva čestica omogućuju dobivanje visokog udjela sitnih čestica, koji se tehnički utvrđuje npr. mjerenjem pomoću kaskadnog impaktora (Andersen kaskadnni impaktor, prema USP 24, odnosno Pharm. Eur. Suppl. 2000). Prema toj metodi, udio čestica koje su manje od 5 μm (aerodinamičke) je obično veći od 15%, dok se u nekim slučajevima postiže udio sitne frakcije veći od 50%, Osim tog ključnog parametra, prah za inhalaciju se odlikuje i time da se on može dalje prerađivati uobičajenim tehničkim postupcima. Tako proizveden prah karakterizira fizičko-kemijski parametar veličine čestica, izmjerena npr. difrakcijom laserskih zraka, kao i specifična površina, izmjerena npr. B.E.T. mjerenjem u više točaka. Za karakterističnu vrijednost Q(5,8) veličina čestica tako proizvedenog praha je obično između 50% i 100%, a parametar X50 je između 1 μm i 6 μm. Pri tome, čestice, koje su proizvedene gornjim postupkom, imaju tipične vrijednosti specifične površine između 1 m2/g i 25 m2/g, u najboljem slučaju između 1 m2/g i 20 m2/g, a u posebno povoljnom slučaju između 3 m2/g i 10 m2/g. Geometrijski, čestice proizvedene gornjim postupkom imaju oblik koji se može opisati, ovisno o uvjetima pokusa, između graničnih "oblika kugle", "oblika kugle sa šupljim prostorom, eventualno s rupom", "oblika kugle s konveksnošću okrenutom prema unutra", kao također i oblika "urušenog šupljeg tijela". Gledana pretražnim elektronskim mikroskopom, površina takovih čestica je maksimalno nanostrukturirana.
Prema izumu je iznenađujuće pronađeno da se BIBN4096 u obliku slobodne baze može postupkom sušenja raspršivanjem promijeniti morfološki tako, da se tako proizveden prah može puniti izravno u prvo sredstvo pakiranja bez daljnjih stupnjeva, prije sve bez potrebnog miješanja s krupnijim nosećim materijalom, i iz njega se može isporučiti za inhalaciju pomoću naprave za inhalaciju praha.
Pri tome, proizvodni postupak se može voditi tako da se dobiju čestice odgovarajuće veličine jezgre, obično između 0,1 i 10 μm i te čestice imaju takova svojstva površine da se one mogu lako fluidizirati/dispergirati.
Pronađeno je, nadalje, da se na morfologiju čestica, uključiv i veličinu čestica, može značajno i ciljano utjecati s izborom parametara procesa i parametara proizvodnje. Pri tome je iznenađujuće da se prah ove tvari mikronizira "klasičnim" postupkom mljevenja s mlazom i kojim se dobije sličan spektar veličine čestica koje se, međutim, morfološki bitno razlikuju od čestica, koje su proizvedene prema ovom izumu, što se tiče svojstava njihove površine i uzajamnog djelovanja čestica-čestica. To se vidi po tome da se parametar kvalitete "Fine Particle Fraction of Delivered Dose" (npr. po metodi za određivanje "Aerodynamic Particle Size Distribution" - USP 24 ili Pharm. Eur. Suppl. 2000) poboljšava za faktor 10 i više. Budući da se istovremeno u formulaciji može izostaviti noseći materijal, kod unaprijed zadane ukupne količine praha za aplikaciju poboljšava se stvarna i pacijentu raspoloživa apsolutna doza aktivne tvari za još značajnije viši faktor.
Proizvodni postupak prema izumu karakteriziran je time, da se aktivnu tvar otopi na prikladan način, rasprši se i osuši u tornju za raspršivanje. Načelo sušenja raspršivanjem sastoji se u tome da se otopinu ili suspenziju proizvoda koji se seli osušiti podijeli u sitne kapljice i osuši s vrućim strujom plina. Udio krute tvari, koji ostane nakon isparavanja otapala, se odvoji iz struje plina pomoću separatora koji djeluje inercijskom silom (npr. ciklon) i/ili s filterom, i skupi se. Pri tome, tako proizvedene mikročestice odlikuju se po naročitim vrijednostima što se tiče veličine čestica, specifične površine i morfologije.
Kao prikladna otapala pokazala su se organska otapala, odnosno mješavine organskih i vodenih otapala. Upotrebljava se ponajprije sistem alkoholno-vodenog otapala, posebno povoljna je mješavina otapala koja se sastoji iz etanol/metanol/vode kao i etanol/propanol/vode, a posve posebno povoljna je mješavina otapala etanola i vode. Pri tome, u mješavinama otapala se upotrebljava molni udio vode koji ide od 0,1-struke do 10-struke količine molnog udjela alkoholnih komponenata, ponajprije od 0,5-struke do 4-struke količine.
Namještanje koncentracije aktivne tvari služi ponajprije tome da se postupak učini ekonomičnim. Pri tome, međutim, postavljaju se one granice namještanja koncentracije aktivne tvari koje su unaprijed određene tako da se s određenim omjerom između veličine kapljica i koncentracije krute tvari mogu optimirati svojstva površine čestica. Uobičajeno se bira koncentraciju između 0,5 i 20 masenih postotaka, ponajprije između 2 i 10 masenih postotaka, a posebno povoljno između 3 i 8 masenih postotaka. Veličina kapljica je presudan parametar za dobivanje čestica koje se mogu inhalirati. Ovisno o upotrijebljenoj mlaznici, struju plina za raspršivanje bira se u kombinaciji s protokom otopine tako da se postigne željenu veličinu kapljica. Budući da postoji kombinacija velikog broja parametara mlaznica - protoka plina za raspršivanje i protoka otopine, koji dovode do povoljne veličine kapljica, smisleno je postupak definirati preko veličine kapljica koje se moraju odabrati za postupak. Nju se može karakterizirati s karakteristikom X50 (srednja vrijednost = veličina čestica/veličina kapljica, ispod koje se nalazi 50% količine čestica u odnosu na razdiobu volumena pojedinačnih čestica/kapljica) koje moraju biti u području između 1,5 μm i 20 μm, ponajprije između l,5 μm i 8 μm, kao i karakteristika Q(5,8) (koja odgovara količini čestica koje su u odnosu na razdiobu volumena kapljica ispod 5,8 μm.), koja mora biti između 10% i 100%, ponajprije između 30% i 100%.
U tehnički rečeno, to se postiže upotrebom odgovarajućih komercijalnih mlaznica koje imaju te karakteristike, npr. mlaznica za jednu ili za više tvari, koje, ovisno o parametrima mlaznice (npr. brzina rotacije u slučaju rotacijskog raspršivanja ili priključeni pritisak raspršivanja i veličina struje plina za raspršivanje koja iz toga proizlazi, u slučaju mlaznica za dvije tvari), kao i omjerom raspršivanja (protok volumena "otopine za raspršivanje"). Osim posebnih uvjeta, koji se moraju održavati tijekom dotičnog postupka raspršivanja, da bi se dobile prikladne kapljice za postupak sušenja, pokazalo se je da se na svojstva površine čestica može također pozitivno/ciljano utjecati s izborom parametara sušenja. Odlučujuće karakteristične veličine, koja ulaze u stupanj sušenja, jesu ulazna i izlazna temperatura plina za sušenje, kao i protok volumena propuštenog plina za sušenje. Treba napomenuti da se kapljice prikladne veličine vode kroz komoru za sušenje tako da kapljice i osušene čestice ne dolaze u dodir sa stijenkom tornja za raspršivanje ili da ga dodiruju samo neznatno. To se postiže upotrebom mlaznice s odgovarajućim čunjastim završetkom za raspršivanje, s tornjom za raspršivanje odgovarajućeg promjera i s uvjetima strujanja u aparaturu. Izlazna temperatura za postupak mora se prilagoditi tako da prah ima dovoljno nizak sadržaj zaostalog otapala i time dovoljnu kemijsku i fizičku postojanost, To se najpovoljnije postiže ako se izlaznu temperaturu drži u području vrelišta, odnosno malo iznad toga. Suprotno tome, ulaznu temperaturu plina za sušenje mora se odabrati tako da se, u kombinaciji s parametrom protoka volumena "plina za sušenje" kao i brzine raspršivanja, sušenje odvija tako oprezno da nastaju čestice s prikladnim svojstvima površine.
Drugi predmet izuma je stoga postupak za proizvodnju aktivne tvari baze BIBN4096 u obliku okruglih nanostrukturiranih mikročestica, koji obuhvaća slijedeće stupnjeve
(a) otapanje aktivne tvari BIBN4096 u organskom otapalu ili u mješavini organsko-vodenog otapala za pripravu otopine aktivne tvari s koncentracijom aktivne tvari između 0,5 i 20 mas. %, ponajprije između 2 i 10 mas. %, posebno ponajprije između 3 i 8 mas. %,
(b) raspršivanje tako dobivene otopine aktivne tvari na uobičajen način, tako da se dobije maglicu s veličinom kapljica koje imaju karakteristiku X50 u području od 1,5 do 20 μm, ponajprije u području od 1,5 do 8 μm, i Q(5,8) između 10 i 100%, ponajprije između 30 i 100%,
(c) sušenje tako dobivene nagiiće od raspršivanja pomoću plina za sušenje primjenom slijedećih parametara:
• ulazna temperatura plina za sušenje od 100°C do 350°C, ponajprije između 120ºC i 250°C, i posebno povoljno između 130°C i 200°C,
• izlazna temperatura plina za sušenje od 40ºC do 120°C,
• protok volumena plina za raspršivanje od 1 Nm3/h do 15 Nm3/h i
• protok volumena plina za sušenje od 15 Nm3/h do 1500 Nm3/h, ponajprije između 15 Nm3/h do 150 Nm3/h, i
(d) odvajanje osušene frakcije krute tvari iz struje plina za sušenje na uobičajen način.
Treći predmet izuma je upotreba aktivne tvari baze BIBN4096 u obliku okruglih nanostrukturiranih mikročestica, koje se mogu dobiti gore opisanim postupkom, za proizvodnju inhalacijskog praha.
Četvrti predmet izuma je inhalacijski prah koji je karakteriziran time da se okrugle nanostrukturirane čestice mogu dobiti gore opisanim postupkom prema izumu.
Eksperimentalni dio
1) Mjerni postupci
a) Određivanje veličine čestica difrakcijom laserskih zraka (Frauenhoferova difrakcija)
Mjerni postupak: Za određivanje veličine čestica prah se pomoću naprave za dispergiranje stavi u spektrometar za lasersku difrakciju. Sa srednjom vrijednošću X50 misli se na veličinu čestica ispod koje se nalazi 50% količine čestica. Vrijednost Q(5,8) opisuj e postotni udio čestica koje imaju veličinu ispod 5,8 μm.
Mjerni uređaj: Spektrometar za lasersku difrakciju (HELOS), tvrtke Sympatec.
Programski paket: WINDOX verzija 3.3/REL 1 za primjere 1 do 3 i verzija 4 za primjere 4 do 6.
Naprava za dispergiranje: RODOS/pritisak dispergiranja: 3 bara.
Žarišna duljina: 100 mm [mjerno područje: 0,9..... 175 μm].
Način prikazivanja vrijednosti: HRLD (V 3.3 Rel. 1).
b) Određivanje specifične površine
Mjerni postupak: Određivanje specifične površine vrši se izlaganjem uzorka praha atmosferi dušika pod različitim tlakovima. Hlađenjem uzorka dolazi do kondenzacije molekula dušika na površini čestica. Količina kondenziranog dušika utvrđuje se preko pada pritiska u sistemu, a specifična površina uzorka se računa preko površinskog utroška dušika i odvage uzorka.
Mjerni uređaj: Tri Star Multi Point BET, tvrtke Micromeritics.
Uređaj za grijanje: VacPrep 061, tvrtke Micromeritics.
Vrijeme grijanja: pribl. 12h/40°C
Parametri analize
Posuda za uzorak: 1/2 inče; s "filler rod";
postupak analize: BET mjerenje površine u 16 točaka o,05 do 0.20 p/p0;
apsolutna tolerancija tlaka: 5,0 mm Hg;
relativna tolerancija tlaka: 5,0%;
brzina evakuacije: 50,0 mm Hg/sekundi;
prag evakuacije: 10,0 mm Hg;
trajanje evakuacije: 0,1 h;
prazan volumen: spuštanje Dewarove posude, t: 0,5 h;
vrijeme zadržavanja: 20 sekundi;
trajanje minimalne ravnoteže: 600 sekundi;
apsorbent: dušik.
c) Određivanje veličine kapljica pomoću laserske difracije (po Mie-u):
Mjerni uređaj: spektrometer za lasersku difrakciju (HELOS), tvrtke Sympatec.
Programski paket: WINDOX verzija 4.
Žarišna duljina: 100 mm [mjerno područje: 0,9,.... 175 μm] .
Mjerni postupak: Određivanje veličine kapljica vrši se odstranjivanjem mlaznice s uređaja za sušenje raspršivanjem i stavljanjem spreja u gornjoj trećini čunjastog dijela mlaznice za raspršivanje u sredinu laserskog snopa. Mjerenje se vrši pri sobnoj temperaturi s vodom kao usporedbenim sredstvom, pod inače jednakim uvjetima.
2) Primjeri
Primjer 1
Parametar za raspršivanje prikladan za alkoholnu otopinu BIBN4096 (modificirani uređaj za sušenje raspršivanjem BÜCHI)
[image]
Karakterizacija dobivenih čestica krute tvari:
[image]
Primjer 2
Parametar za raspršivanje prikladan za alkoholnu otopinu BIBN4096 (modificirani uređaj za sušenje raspršivanjem BÜCHI)
[image]
Karakterizacija dobivenih čestica krute tvari:
[image]
Primjer 3
Parametar za raspršivanje prikladan za alkoholnu otopinu BIBN4096 (modificirani uređaj za sušenje raspršivanjem BÜCHI)
[image]
Karakterizacija dobivenih čestica krute tvari:
[image]
Primjer 4
Parameter za raspršivanje prikladan za alkoholnu otopinu BIBN4096 (modificirani uređaj za sušenje raspršivanjem BÜCHI)
[image]
Karakterizacija dobivenih čestica krute tvari
[image]
Primjer 5
Parametar za raspršivanje prikladan za alkoholnu otopinu BIBN4096 (modificirani uređaj za sušenje raspršivanjem BÜCHI)
[image]
Karakterizacija dobivenih čestica krute tvari:
[image]
Primjer 6
Parametar za raspršivanje prikladan za alkoholnu otopinu BIBN4096 (modificirani uređaj za sušenje raspršivanjem BÜCHI)
[image]
Karakterizacija dobivenih čestica krute tvari
[image]
Kratki opis slika
Slike 1 do 6 prikazuju snimke mikročestica aktivne tvari baze BIBN4096, koje su proizvedene postupkom prskanja alkoholne otopine prema izumu.
Claims (12)
1. Inhalacijski prah, koji kao aktivnu tvar sadrži bazu 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-okso-kinazolin-3-il)-1-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-1-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin [BIBN4096] formule I
[image]
u obliku okruglih nanostrukturiranih čestica, naznačen time, da
(a) čestice imaju specifičnu površinu između 1 m2/g i 25 m2/g,
(b) karakteristična vrijednost Q(5,8) je između 50% i 100% i
(c) parametar X50 je između 1 μm i 6 μm.
2. Inhalacijski prah prema zahtjevu 1, naznačen time, da čestice imaju specifičnu površinu između 1 m2/g i 20 m2/g.
3. Inhalacijski prah prema zahtjevu 1, naznačen time, da čestice imaju specifičnu površinu između 3 m2/g i 10 m2/g.
4. Postupak za proizvodnju aktivne tvari baze BIBN4096 u obliku okruglih nanostrukturiranih mikročestica, naznačen time, da on obuhvaća stupnjeve
(a) otapanje aktivne tvari BIBN4096 u organskom otapalu ili u mješavini organsko-vodenog otapala za pripravu otopine aktivne tvari s koncentracijom aktivne tvari između 0,5 i 20 mas. %,
(b) raspršivanje tako dobivene otopine aktivne tvari na uobičajen način, tako da se dobije maglicu s veličinom kapljica koje imaju karakteristiku X50 u području od 1,5 do 20 μm, ponajprije u području od 1,5 do 8 μm, i Q(5,8) između 10 i 100%, ponajprije između 30 i 100%,
(c) sušenje tako dobivene maglice pomoću plina za sušenje primjenom slijedećih parametara:
• ulazna temperatura plina za sušenje od 100°C do 350°C, ponajprije između 120°C i 250°C, i posebno povoljno između 130°C i 200°C,
• izlazna temperatura plina za sušenje od 40°C do 120°C,
• protok volumena plina za raspršivanje od 1 Nm3/h do 15 Nm3/h i
• protok volumena plina za sušenje od 15 Nm3/h do 1500 Nm3/h, ponajprije od 15 Nm3/h do 150 Nm3/h, i
(d) odvajanje osušene frakcije krute tvari iz struje plina za sušenje na uobičajen način.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, da otapalo, koje je upotrijebljeno za otapanje aktivne tvari, je sistem organsko-vodenog otapala, pri čemu se upotrebljava molni udio vode od 0,1-struke do 10-struke količine molnog udjela alkoholne komponente, ponajprije od 0,5 do 4-struke količine.
6. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, da se sistem organsko-vodenog otapala sastoji iz etanol/metanol/ vode, pri čemu se upotrebljava molni udio vode od 0,1-struke do 10-struke količine molnog udjela alkoholne komponente, ponajprije od 0,5 do 4-struke količine.
7. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, da se sistem organsko-vodenog otapala sastoji iz etanol/propanol/ vode, pri čemu se upotrebljava molni udio vode od 0,1-struke do 10-struke količine molnog udjela alkoholne komponente, ponajprije od 0,5 do 4-struke količine.
8. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, da se sistem organsko-vodenog otapala sastoji iz etanol/vode, pri čemu se upotrebljava molni udio vode od 0,1-struke do 10-struke količine molnog udjela alkoholne komponente, ponajprije od 0,5 do 4-struke količine.
9. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 4 do 8, naznačen time, da otopina aktivne tvari upotrijebljena za sušenje raspršivanjem ima koncentraciju od 2 do 10 mas. %.
10. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 4 do 8, naznačen time, da otopina aktivne tvari koja je upotrijebljena za sušenje raspršivanjem ima koncentraciju od 3 do 8 mas. %.
11. Upotreba aktivne tvari baze BIBN4096 u obliku okruglih nanostrukturiranih mikročestica, dobivenih prema bilo kojem zahtjevu 4 do 10, naznačena time, da se ona koriste za proizvodnju inhalacijskog praha.
12. Inhalacijski prah prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da se okrugle nanostrukturirane čestice mogu dobiti postupkom prema bilo kojem zahtjevu 4 do 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10207026A DE10207026A1 (de) | 2002-02-20 | 2002-02-20 | Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung |
| PCT/EP2003/001563 WO2003070215A1 (de) | 2002-02-20 | 2003-02-17 | Pulverinhalativum, enthaltend den cgrp-antagonisten bibn4096 und verfahren zu dessen herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040747A2 true HRP20040747A2 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=27635158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040747A HRP20040747A2 (en) | 2002-02-20 | 2004-08-19 | Powder inhalation containing cgrp-antagonist bibn4096 and method for the production therof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1478338B1 (hr) |
| JP (1) | JP4085063B2 (hr) |
| KR (1) | KR20040089646A (hr) |
| CN (1) | CN1638728A (hr) |
| AR (1) | AR038572A1 (hr) |
| AT (1) | ATE299016T1 (hr) |
| AU (1) | AU2003208862A1 (hr) |
| BR (1) | BR0307821A (hr) |
| CA (1) | CA2476621A1 (hr) |
| DE (2) | DE10207026A1 (hr) |
| EA (1) | EA200401010A1 (hr) |
| EC (1) | ECSP045241A (hr) |
| ES (1) | ES2244922T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20040747A2 (hr) |
| IL (1) | IL163559A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04008183A (hr) |
| NO (1) | NO20043865L (hr) |
| PE (1) | PE20030832A1 (hr) |
| PL (1) | PL371315A1 (hr) |
| TW (1) | TW200304376A (hr) |
| UY (1) | UY27674A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003070215A1 (hr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10338402A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum |
| DE10338407A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Inhalationspulver enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin |
| DE10338403A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierung, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyrindinyl)-piperazin, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum |
| DE10338399A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalaltionspulver |
| JP6445546B2 (ja) * | 2013-06-19 | 2018-12-26 | アイキュリス アンチ−インフェクティブ キュアズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 非晶質レテルモビル及び経口投与のためのその固形医薬製剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) * | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE19937304C2 (de) * | 1999-08-10 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| NZ518401A (en) * | 1999-10-29 | 2004-01-30 | Nektar Therapeutics | Dry powder compositions having improved dispersivity |
| DE10139410A1 (de) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne |
-
2002
- 2002-02-20 DE DE10207026A patent/DE10207026A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-02-17 ES ES03706518T patent/ES2244922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-17 CA CA002476621A patent/CA2476621A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-17 DE DE50300736T patent/DE50300736D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 JP JP2003569175A patent/JP4085063B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-17 BR BR0307821-3A patent/BR0307821A/pt active Pending
- 2003-02-17 UY UY27674A patent/UY27674A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 MX MXPA04008183A patent/MXPA04008183A/es unknown
- 2003-02-17 WO PCT/EP2003/001563 patent/WO2003070215A1/de active IP Right Grant
- 2003-02-17 AT AT03706518T patent/ATE299016T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-02-17 CN CNA038043718A patent/CN1638728A/zh active Pending
- 2003-02-17 EP EP03706518A patent/EP1478338B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-17 KR KR10-2004-7012917A patent/KR20040089646A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-17 EA EA200401010A patent/EA200401010A1/ru unknown
- 2003-02-17 AU AU2003208862A patent/AU2003208862A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-17 IL IL16355903A patent/IL163559A0/xx unknown
- 2003-02-17 PL PL03371315A patent/PL371315A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-18 PE PE2003000172A patent/PE20030832A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-18 TW TW092103300A patent/TW200304376A/zh unknown
- 2003-02-19 AR ARP030100537A patent/AR038572A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2004
- 2004-08-19 HR HR20040747A patent/HRP20040747A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-08-20 EC EC2004005241A patent/ECSP045241A/es unknown
- 2004-09-15 NO NO20043865A patent/NO20043865L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50300736D1 (de) | 2005-08-11 |
| JP2005529849A (ja) | 2005-10-06 |
| TW200304376A (en) | 2003-10-01 |
| JP4085063B2 (ja) | 2008-04-30 |
| KR20040089646A (ko) | 2004-10-21 |
| EA200401010A1 (ru) | 2005-02-24 |
| EP1478338B1 (de) | 2005-07-06 |
| NO20043865L (no) | 2004-09-15 |
| ATE299016T1 (de) | 2005-07-15 |
| DE10207026A1 (de) | 2003-08-28 |
| IL163559A0 (en) | 2005-12-18 |
| PE20030832A1 (es) | 2003-11-20 |
| PL371315A1 (en) | 2005-06-13 |
| CA2476621A1 (en) | 2003-08-28 |
| CN1638728A (zh) | 2005-07-13 |
| BR0307821A (pt) | 2004-12-14 |
| ECSP045241A (es) | 2004-09-28 |
| WO2003070215A1 (de) | 2003-08-28 |
| UY27674A1 (es) | 2003-09-30 |
| ES2244922T3 (es) | 2005-12-16 |
| MXPA04008183A (es) | 2004-11-26 |
| AR038572A1 (es) | 2005-01-19 |
| EP1478338A1 (de) | 2004-11-24 |
| AU2003208862A1 (en) | 2003-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080038357A1 (en) | Inhalation Powder Containing the CGRP antagonist BIBN4096 and Process for the Preparation Thereof | |
| US6900317B2 (en) | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them | |
| AU2020250195B2 (en) | Rapamycin Powders for Pulmonary Delivery | |
| JP4085064B2 (ja) | Ｃｇｒｐ拮抗剤ｂｉｂｎ４０９６の塩を含有する吸入粉末の調製方法 | |
| UA65538C2 (en) | Ultrafine dry powder compositions of biological macromolecules, methods for their preparation and application | |
| Tarara et al. | Characterization of suspension-based metered dose inhaler formulations composed of spray-dried budesonide microcrystals dispersed in HFA-134a | |
| TW581681B (en) | Liquid crystal forms of cyclosporin | |
| HRP20040747A2 (en) | Powder inhalation containing cgrp-antagonist bibn4096 and method for the production therof | |
| JP2007502792A6 (ja) | Ｃｇｒｐアンタゴニスト１−［ｎ２−［３，５−ジブロモ−ｎ−［［４−（３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−オキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−ｄ−チロシル］−ｌ−リシル］−４−（４−ピリジニル）−ピペラジンを含有する粉末製剤、その吸入粉末としての製造方法及び使用 | |
| JP2007502792A (ja) | Ｃｇｒｐアンタゴニスト１−［ｎ２−［３，５−ジブロモ−ｎ−［［４−（３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−オキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−ｄ−チロシル］−ｌ−リシル］−４−（４−ピリジニル）−ピペラジンを含有する粉末製剤、その吸入粉末としての製造方法及び使用 | |
| US20050042180A1 (en) | Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder | |
| US20050042178A1 (en) | Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder | |
| CA2536048A1 (en) | Microparticles comprising the cgrp antagonist 1-[n2-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine method for production and use thereof as inhalation powder | |
| US20060105051A1 (en) | Manufacture of particles for pulmonary drug delivery by carbon dioxide assisted nebulization | |
| CA3210442A1 (en) | Dihydroergotamine dry powder formulations and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |