HRP20040202A2 - Tieno[2,3-d]pyrimidines with combined lh and fsh agonistic activity - Google Patents
Tieno[2,3-d]pyrimidines with combined lh and fsh agonistic activity Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040202A2 HRP20040202A2 HR20040202A HRP20040202A HRP20040202A2 HR P20040202 A2 HRP20040202 A2 HR P20040202A2 HR 20040202 A HR20040202 A HR 20040202A HR P20040202 A HRP20040202 A HR P20040202A HR P20040202 A2 HRP20040202 A2 HR P20040202A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pyrimidine
- thieno
- methylthio
- amino
- tert
- Prior art date
Links
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 title description 9
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 thieno[2,3-d]pyrimidine compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 7
- AVKDUWXKFKONID-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-[3-[[2-(azetidin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-n-tert-butyl-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)CN1CCC1 AVKDUWXKFKONID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- UWTXKCMCTINMHD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-tert-butyl-2-methylsulfanyl-4-[3-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)CN1CCOCC1 UWTXKCMCTINMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSAPCUMOHOWCGR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-tert-butyl-2-methylsulfanyl-4-[3-[(2-thiomorpholin-4-ylacetyl)amino]phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)CN1CCSCC1 WSAPCUMOHOWCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- METIRCKFBOYQFO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-tert-butyl-2-methylsulfanyl-4-[3-[(2-piperazin-1-ylacetyl)amino]phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)CN1CCNCC1 METIRCKFBOYQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIPQZUTVMXEUDX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-tert-butyl-2-methylsulfanyl-4-[3-[(2-piperidin-1-ylacetyl)amino]phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)CN1CCCCC1 YIPQZUTVMXEUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJLGVZGCQJLACX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-tert-butyl-2-methylsulfanyl-4-[3-[(2-pyrrolidin-1-ylacetyl)amino]phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)CN1CCCC1 GJLGVZGCQJLACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 32
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 32
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 24
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 24
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 5
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 5
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- BVMWTERDOZWVMB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-amino-6-(tert-butylcarbamothioyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]phenyl]-2-bromoacetamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=S)NC(C)(C)C)SC2=NC(C)=NC=1C1=CC=CC(NC(=O)CBr)=C1 BVMWTERDOZWVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BERKBNAVADPOTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-6-(3-nitrophenyl)-4-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(O)=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 BERKBNAVADPOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHEJTRNLCOGEEL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-6-(3-nitrophenyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C(C#N)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 AHEJTRNLCOGEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVHIAUAPNASJN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-aminophenyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioic s-acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(S)=O)SC2=NC(C)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 NUVHIAUAPNASJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMJYAHAYQYHRQC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-[3-[(2-bromoacetyl)amino]phenyl]-n-tert-butyl-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC(NC(=O)CBr)=C1 HMJYAHAYQYHRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- IMIQAXUZIVSQFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-cyano-6-(3-nitrophenyl)-2-propylsulfanylpyrimidin-4-yl]sulfanylacetate Chemical compound C(C)CSC1=NC(=C(C(=N1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C#N)SCC(=O)OCC IMIQAXUZIVSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- YPBZUENVVKSCOE-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-amino-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=S)OCC)SC2=NC(C)=NC=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YPBZUENVVKSCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZLHEBGBSVOAON-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-amino-4-(3-aminophenyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=S)OCC)SC2=NC(C)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 DZLHEBGBSVOAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEBYORPLGGBQJF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-aminophenyl)-n-tert-butyl-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 JEBYORPLGGBQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFOIJXZMJPOUOJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-aminophenyl)-n-tert-butyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=S)NC(C)(C)C)SC2=NC(C)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 UFOIJXZMJPOUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001895 Gonadotropin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040490 Gonadotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000013469 Placental Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010065857 Placental Hormones Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical class O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002281 placental hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008237 rinsing water Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na spojeve koji imaju agonističku aktivnost glikoproteinskog hormona, a osobito na spojeve koji imaju agonističku aktivnost i luteinizacijskog hormona (LH) i hormona stimulacije folikula (FSH). Izum se dalje odnosi na njihove farmaceutske smjese kao i na uporabu ovih spojeva u medicinskoj terapiji, osobito za uporabu kod kontrole plodnosti.
Gonadotropini služe za važne funkcije kod različitih tjelesnih funkcija uključujući metabolizam, reguliranje temperature i proces reprodukcije. Hipofizni gonadotropini FSH i LH na primjer igraju ključnu ulogu u stimulaciji razvoja folikula i dozrijevanju dok je LH uključen u indukciju procesa ovulacije (Sharp, R.M. Clin. Endocrinol 33, 787-807, 1990; Dorprstenton i Armstrong, Recent Prog. Horm. Res 35, 301-342, 1979; Levy i dr., Human Reproduction 15, 2258- 2265, 2000).
Trenutno, LH se primjenjuje klinički, u kombinaciji s FSH, za stimulaciju jajnika tj. hiperstimulaciju jajnika za in vitro oplodnju (IVF) te indukciju ovulacije kod anovulacijski neplodnih žena (Insler, V., Int. J. Fertility 33, 85-97, 1988, Navot i Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5, 3-13, 1988), kao i za hipogonadizam i neplodnost kod muškaraca.
Gonadotropini djeluju na specifične tipove gonadnih stanica tako da iniciraju ovarijsku i testikularnu diferencijaciju i stereoidgenezu. Djelovanje ovih hipofiznih i placentnih hormona posredovano je putem specifičnih receptora plazmatske membrane koji su članovi brojne obitelji G-proteina povezanih receptora. Oni se sastoje od jednostrukog polipeptida sa sedam transedermalnih područja i sposobni su za interakciju s Gs proteinom, što dovodi do aktivacije adenil ciklaze.
Gonadotropini namijenjeni za terapijske svrhe mogu biti izolirani iz urina ljudskog porijekla te su niske čistoće (Morse i dr., Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17, 143, 1988). Umjesto toga, oni se mogu pripraviti kao rekombinant gonadotropina. Uz to ovi proteini, receptori gonadotropina mogu biti aktivirani ili deaktivirani sintetičkim spojevima male molekularne težine. Biciklički heteroaromatski spojevi su opisani u WO 00/61586. Kod in vitro i eksperimenata međusobnog djelovanja pokazalo se da su upotrebljivi kao LH agonisti.
Kod zdravih žena oslobađanje hipofiznih LH i FSH karakterizirano je bujanjem sredinom ciklusa koje prethodi ovulaciji. Ovulacija je karakterizirana s tri zasebna fiziološka fenomena tj. dozrijevanjem jajne stanice folikularnim prsnućem i luteinizacijom. Dok je uloga LH-bujanja kod in vivo indukcije ovih fenomena neosporna, uloga FSH-bujanja je manje jasna. Međutim, u posljednje se vrijeme pokazalo da FSH inducira dozrijevanje jajne stanice in vitro induciranjem hrpe stanica stvarajući faktor koji pozitivno nadvladava hipoksantine inducirane mejotskim zastojem, (Lu i dr., Mol. Cell. Endocrinol. 164, 191-196, 2000). Smatra se da je ovaj faktor mejozom aktiviran sterol (MAS).
Kod indukcije ovulacije, poželjno je osigurati efekt LH kao glavnu komponentu. U skladu s prikazanim izumom otkriveni spojevi imaju osobito korisne osobine kada se koriste u protokolima za povećanje plodnosti. Kod ovih spojeva LH aktivnost je praćena FSH aktivnošću.
Tako prikazani izum osigurava spojeve male molekularne težine koji uz LH aktivnost neočekivano imaju i FSH aktivnost. Općenito, ovi spojevi su tieno[2,3-d]pirimidini koji su na 4-položaju pirimidinskog prstena supstituirani fenilnom skupinom koja je uzastopce supstituirana u meta položaju.
Prikazani izum se sastoji u tieno[2,3-d]pirimidinskim derivatima u skladu s općom formulom I,
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su spojeni N(R1)R2 u (2-6C)heterocikloalkil prsten.
Najviše preferirani spojevi su terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(azetidin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid; terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(morfolin-4-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid; terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(tiomorfolin-4-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid; terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(piperidin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid; terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(pirolidin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid i terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(piperazin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid.
Termin spojen u (2-6C)heterocikloalkilni prsten u definiciji formule I, podrazumijeva da R1 i R2 zajedno sa dušikovim atomom na koji su vezani formiraju prsten koji ima 2-6 ugljikovih atoma, te po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od N, O i/ili S. Primjeri ovakvih prstena su azetidin, pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin i tiomorfolin.
Pokazalo se da prije spomenuti spojevi formule I pokazuju agonističku LH i FSH aktivnost. U in vitro bioanalizi primjenom CHO stanica trajno injektiranih golom nukleinskom kiselinom s ljudskim LH ili FSH receptorima, redom, pokazalo se da je EC50 u odnosu na LH receptore manji od 5,10-5M dok je EC50 u odnosu na FSH receptore manji od 10-5M. Uobičajeno, rasponi FSH aktivnosti su od oko 1% za stimulaciju LH agonista do oko 10% za stimulaciju LH agonista.
Izum se nadalje sastoji od farmaceutskih spojeva koji sadrže tieno[2,3-d]pirimidinske derivate spojeva ili njihove soli koje imaju opću formulu I.
Prema tome spojevi u skladu s izumom mogu se upotrijebiti u terapiji. Slijedeći aspekt izuma zasniva se na upotrebi Tieno[2,3-d]pirimidinskih spojeva koji imaju opću formulu I za proizvodnju lijekova za kontrolu plodnosti, a posebno indukciju ovulacije. Prikazani su spojeve za aktivaciju i LH i FSH receptora. Spojevi prikazani u izumu mogu se dakle koristiti u postupku liječenja žena s problemima plodnosti.
Za terapijsku primjenu, soli spojeva formule I su one pri čemu je kontra-ion farmaceutski prihvatljiv. Međutim, dodatkom kiselih soli lužina u skladu s formulom I, može se također naći primjenu, na primjer, u pripravi ili pročišćavanju farmaceutski prihvatljivog spoja. Sve soli, bez obzira da li su farmaceutski prihvatljive ili ne uključene su unutar opseg prikazanog izuma.
Primjeri dodavanih kiselih soli uključuju one dobivene iz mineralnih kiselina na primjer kloridne kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline, preferirajući kloridnu kiselinu i organske kiseline kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, octena kiselina, mliječna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, glikolna kiselina, jantarna kiselina, i druge.
Prikladni načini primjene spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ovdje također navedene kao aktivne sastojke su intramuskularne injekcije, subkutane injekcije, intravenske injekcije ili intraperitonealne injekcije, te oralna i intranazalna primjena. Poželjno, spojevi se mogu davati oralno. Točna doza i režim davanja aktivnog sastojka, ili njihovog farmaceutskog pripravka, obavezno će ovisiti o očekivanom terapijskom efektu (liječenje neplodnosti; kontracepcija), a može varirati ovisno o određenom spoju, načinu davanja, te starosti stanju pojedinog pacijenta kojem se lijekovi daju.
Općenito, parenteralna primjena zahtijeva niže doze od drugih načina primjene koji više ovise o adsorpciji. Međutim, poželjne doze za ljude sadrže 0,0001-25 mg po kg tjelesne težine. Željena doza se može uzimati kao jedna doza ili kao više manjih doza primijenjenih tijekom dana. U slučaju kada se primjenjuju kod žena, doze mogu biti primijenjene u prikladnim dnevnim intervalima za vrijeme menstrualnog ciklusa za folikularnu pomoć ili kao pojedinačna doza za indukciju ovulacije. Doziranje kao i režim primjene mogu se razlikovati između žena i muškaraca.
U slučaju primjene in vitro ili ex vivo, kao u IVF primjenama, spojevi izuma se koriste u inkubacijskom mediju u koncentraciji od približno 0,01-5 μ/ml.
Prikazani izum se također odnosi na farmaceutske smjese koje uključuju Tieno[2,3-d]pirimidinski spoj u skladu s formulom I u smjesi s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim, i po izboru drugim terapijskim tvarima. Pomoćne tvari moraju biti "prihvatljive" u smislu kompatibilnosti s drugim sastojcima smjese te ne smiju biti štetne za pacijenta.
Farmaceutske smjese uključuju one prikladne za oralnu, rektalnu, nazalnu, lokalnu (uključujući transdermalnu, bukalnu i sublingvalnu), vaginalnu ili parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu, intravensku intradermalnu) primjenu. Smjese mogu biti pripravljene nekom od dobro poznatih metoda u farmaciji, na primjer, primjenom metode kao što je opisano u Gennaro i dr., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing company, 1990, vidjeti posebno Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Takve metode uključuju korak povezivanja aktivnih sastojaka s nekom pomoćnom tvari. Pomoćna tvar(i), također nazivane i dodatni sastojci, uključuje one poznate u struci (Gennaro, supra), kao što su punila, veziva, razrjeđivači, razgrađivači, maziva, bojila, arome i ovlaživači.
Farmaceutske smjese prikladne za oralnu primjenu mogu biti u obliku odijeljenih jediničnih doza kao što su pilule, tablete ili kapsule, ili u obliku praška ili granula, ili u obliku otopine ili suspenzije. Aktivni sastojci mogu također biti nazočni kao velike pilule ili paste. Smjese mogu nadalje biti prerađene u supozitorije ili klizme za rektalnu primjenu.
Za parenteralnu primjenu, prikladne smjese uključuju vodene i suhe sterilne injekcije. Smjese mogu biti prisutne u jediničnim dozama ili u višestrukim dozama u spremnicima, kao što su na primjer zatvorene bočice i ampule, te mogu biti uskladištene u uvjetima zamrzavanja-sušenja (liofilizirane) zahtijevajući jedino dodavanje nosača u obliku sterilne tekućine, na primjer vode, prije upotrebe.
Smjese ili formulacije, prikladne za primjenu kod nazalnih inhalacija uključuju fini prah ili maglicu koje se mogu stvarati pomoću određeni doza uz potiskivanje aerosolom, nebulama ili insuflatorima.
Tieno[2,3-d]pirimidinski spojevi izuma mogu se također primijeniti u obliku farmaceutskih naprave za implataciju, sastavljenih od osnove od aktivnog materijala i obložen s membranom s reguliranjem količine otpuštanja. Takvi implatanti se primjenjuju subkutano i lokalno, i otpuštaju aktivni sastojak u približno stalnom omjeru u dužem vremenskom periodu, na primjer tjednima do godinama. Postupci za pripravu farmaceutskih uređaja za implataciju poznati su stručnjacima, kako je na primjer opisano u European Patent 0,303,306 (AKZO N.V.).
Prema tome, spojevi u skladu s prikazanim izumom mogu se upotrijebiti za iste kliničke svrhe kao prirodni LH, uz prednost da posjeduju FSH aktivnost, pokazuju promjenjivu stabilnost i mogu biti različito primijenjeni.
Spojevi prikazani u izumu, a opisani formulom (I) mogu općenito biti pripravljeni nukleofilnom supstitucijom halida (II) pri čemu je Q = Cl ili Br sa cikličkim sekundarnim aminima formule (III) u prikladnom otapalu kao npr N,N-dimetilformamidu ili THF pri sobnoj temperaturi i u prisustvu tercijarne lužine kao što je N,N-diizopropiletilamin(DIPEA).
[image]
Derivati formule (II) pri čemu je Q = Cl ili Br mogu biti pripravljeni acilacijom selektivnih mjesta meta anilin derivata (V) s acil kloridima tipa (IV), pri čemu je Q = Cl ili Br, u prisustvu tercijarne lužine kao što je N,N-diizopropiletilamin u prikladnom otapalu kao što je diklormetan ili THF.
[image]
Spoj (V) je dostupan u struci poznatom redukcijom nitro položaja u derivatu (VI) korištenjem primjerene tvari za reduciranje kao što je tin(II) klorid u otapalu kao što je etanol u prisustvu kloridne kiseline pri povišenoj temperaturi (J. Heilbron, J: Chem. Soc, 1279 (1940)).
[image]
Tienpirimidini (VI) mogu se pripraviti kondenzacijom karboksilne kiseline (VII) s terc-butil aminom pod utjecajem vezivnih tvari kao što je O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronij tetrafluorborat (TBTU) ili bromtripirolidinfosfonij heksafluorfosfat(PyBrOP) i tercijarne lužine, npr. N,N-diizopropiletilamin.
[image]
Saponifikacija etil estera (VIII) u odgovarajuću karboksilnu kiselinu (VII) odvija se u prisustvu lužine kao što je litij hidroksid, kalij hidroksid ili natrij hidroksid u vodenom dioksanu pri povišenoj temperaturi (80°C uz povrat).
[image]
Biciklik (VIII) se formira supstitucijom klorida (X) s etil merkaptoacetatom pod djelovanjem N,N-diizopropiletilamina, praćeno lužinom kataliziranim zatvaranjem prstena međuspoja tioetera (IX). Ovaj tip formacije Tieno[2,3-d]pirimidinskog prstena opisane su u: S.A. Abdel-Hady, M.A. Badawy, Y.A. Ibrahim, Sulfur Lett. 9, 101 (1989) i S. Tumkevicius, Liebigs Ann., 1703 (1995).
[image]
Prikladni uvjeti za reakciju ciklizacije su natrij etoksid u etanolu ili N,N-diizopropiletilamin u toluen/etanolu (1/1, v/v) uz povrat temperature.
[image]
Potreban klorimin (X) može biti sintetiziran slijedeći postupke iz literature kao što je opisano na primjer kod A.A. Santilli, D.H. Kim i S.V. Wanser, J. Heterocycl. Chem. 8, 445, 1971. U skladu s ovom procedurom, laktam (XI) se tretira POC13 na povišenoj temperaturi (80°C uz povrat) dajući klorid(X). Dodavanjem primjerenog otapala, tj. dioksana, i/ili dodavanjem ili PCl5 ili N,N-dimetilanilina reakcijskoj smjesi mogu rezultirati skraćenim vremenom reakcije i većim prinosom klorida(X).
[image]
Primjeren put što se tiče laktama (XI) obuhvaća multikomponente kondenzacijom etil cijanoacetata s 3-nitro-benzaldehidom i S-metil izotiourea u etanolu djelovanjem lužine kao što je kalij karbonat pri povišenoj temperaturi (60C).
[image]
Slični postupci objavljeni su u: S. Kambe, K. Saito i H.Kishi, Synthesis, 287 (1979); A.M. Abd-Elfattah, S.M. Hussain i A.M. El-Reedy, Tetrahedron 39, 3197 (1983); S.M. Hussain, A.A. El-Barbary i S.A. Mansour, J. Heterocycl. Chem. 22, 169 (1985).
Postupci za određivanje vezivanja receptora kao i in vitro i in vivo ispitivanja za određivanje biološke aktivnosti gonadotropina dobro su poznate. Općenito, eksprimirani receptori su vezani s testiranim spojevima te su mjereni vezivanje ili stimulacija ili inhibicija funkcionalnog odgovora.
Za mjerenje funkcionalnog odgovora izolirane DNA, koja šifrira LH ili FSH receptor gena, poželjno humani receptor, je ekprimirana u prikladnim stanicama domaćina. Ove stanice mogu biti jajne stanice kineskog hrčka, ali su također prikladne druge stanice.
Preferiraju se stanice sisavaca (Jia i dr., Mol. Endocrin., 5, 759-776, 1991).
Metode izgradnje rekombinanta LH ili FSH eksprimiranjem osnove stanice poznate su u struci (Sambrook i dr., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, zadnje izdanje). Eksprimiranje receptora postiže se eksprimiranjem DNA šifriranja željenog proteina. Tehnike za mutageneze usmjerenu na položaj, povezivanje dodatnih nizova, PCR i izgradnju prikladnih sustava za eksprimiranje su sve, do sada, poznate u struci. Dijelovi ili cijeli DNA šifrirani željeni proteini mogu se izgraditi sintetički korištenjem standardnih tehnika čvrstog stanja, preferirajući da je uključeno ograničenje položaja za lakše povezivanje. Prikladni kontrolni elementi za transkripciju i translaciju eksprimiranja kodiranih nizova mogu se pribaviti za DNA kodirane nizove. Kao što je poznato, sada dostupni sustavi za eksprimiranje koji su kompatibilni s velikim brojem domaćina, uključujući prokariota domaćina kao što je bakterija i eukariota domaćina kao što je kvasac, biljne stanice, stanice insekata, stanice sisavaca, ptičje stanice i slično.
Stanice za eksprimiranje receptora tada dolaze u kontakt sa spojem koji se testira da se prati vezivanje, ili stimulacija ili inhibicija funkcionalne reakcije.
Alternativno se za mjerenje vezanja spoja mogu upotrijebiti izolirane stanice membrana koje sadrže eksprimirani receptor.
Za mjerenje vezanja mogu se upotrijebiti radioaktivno ili fluorescentno označeni spojevi. Kao referenca se može upotrijebiti humana rekombinanta LH ili FSH. Kao alternativa se može izvoditi analiza konkurentnog vezanja.
Druga analiza obuhvaća selekciju spojeva za LH ili FSH receptora agonista određivanjem stimulacije receptora posredstvom cAMP nakupljanja. Prema tome, takav postupak obuhvaća eksprimiranje receptora na površinu stanice domaćina i izlaganje stanice spoja koji se testira. Zatim se izmjeri količina cAMP. Razina cAMP će biti smanjena ili povećana, ovisno o inhibicijskom ili stimulacijskom efektu spojeva koji se testiraju vezanog na receptor.
U dodatku na direktno mjerenje npr. cAMP razine izložene stanice, stanice se mogu koristiti tako da se uz injektiranje golom nukleinskom kiselinom s receptorom šifriranja DNA također vrši injektiranje golom nukleinskom kiselinom s drugim genom izvjestiteljem šifriranja DNA čije eksprimiranje odgovara razini cAMP. Takvi geni izvjestitelji mogu biti cAMP inducirani ili se mogu izraditi na način da su vezani na nove cAMP odgovarajuće elemente. Općenito, eksprimiranje gena izvjestitelja se može kontrolirati svakom reakcijom elementa koji reagira na promjenu razine cAMP. Prikladni geni izvjestitelji su npr. alkalna fosfataza, luciferaza krijesnice i zeleni fluorescentni protein. Principi takvih transaktivacijskih analiza su dobro poznati u struci i opisani kod npr. Stratowa, Ch, Himmler, A i Czernilofsky, A.P., Curr. Opin.Biotechnol.6, 574 (1995).
Za odabiranje aktivnih spojeva na LH ili FSH receptorima, ispitivanje pri 10-5 M mora rezultirati aktivnošću većom od 20% maksimalne aktivnosti kada su LH ili FSH upotrijebljeni kao reference. Drugi kriterij može biti EC50 vrijednost, koja mora biti < 10-5 M, poželjno < 10-7 M.
Stručna osoba će prepoznati poželjne EC50 vrijednosti ovisne o testiranom spoju. Na primjer, spoj s EC50, koji je manji od 10-5 M općenito se smatra kandidatom za izbor lijeka. Poželjno je da je ova vrijednost niža od 10-7M. Međutim, spoj koji ima viši EC50 ali je selektivan za određeni receptor može čak biti bolji kandidat.
Izbor za LH receptor agonističkih spojeva može se također obaviti primjenom bioanalize Leydig stanice miševa (Van Damme, M., Robersen, D., i Diczfalusy, E., Acta Endocrinol. 77: 655-671 (1974), Mannaerts, B., Kloosterboer, H. i Schuurs, A., Neuroendocrinology of reproduction. R. Rolland i dr. Eds., Elsevier Science Publishers B.V., 49-58 (1987)). U ovom ispitivanju, stimulacija LH receptora posredstvom proizvodnje testosterona može biti izmjerena u Leydig stanicama izoliranih kod mužjaka miševa.
FSH agonistička aktivnost spojeva može se također odrediti u ex vivo uzorku primjenom folikula uzgojenih miševa u skladu s Nayudu, P. i Osbom, S. (J. Reproduction and Fertility 95, 349-362 (1992)). Stoga, ovarijski folikuli miševa su izolirani i uzgojeni u prisustvu FSH agonističkih spojeva induciranih folikularnim rastom. Mjerenja folikularnih promjera i estradiola u srednjem uzorku su indikativni za folikularni rast.
Za mjerenje LH in vivo aktivnosti spojeva, može se proučavati indukcija ovulacije u nerazvijenih miševa. U ovoj analizi nerazvijene ženke miševa su preparirane mokraćnim FSH te približno 48 sati kasnije tretirani s LH agonističkim spojem. Životinje su ubijene poslije tretiranja s LH agonistima a broj jaja u jajovodu je određen mikroskopski.
Za mjerenje FSH in vivo aktivnosti spojeva nerazvijene ženke štakora su tretirani 0,8, 24 i 32 sata s FSH agonističkog spoja radi induciranja folikularnog rasta. 52 sata poslije eksperimenta životinjama se ubrizgavanjem hCG inducira ovulacija. Životinje se ubijaju 72 sata nakon početka eksperimenta a broj jaja u jajovodu određuje se mikroskopski. Određena je dodana ovarijska težina.
Spojevi prikazanog izuma mogu se primijeniti klinički u onim režimima gdje je sada LH ili hCG upotrebljen. Ovo uključuje LH supstituciju između subjekata sa hipogonadalnim hipogonadizamom bilo koji muškaraca ili žena, sredinom ciklusa primijenjeni induciraju ovulaciju (inducirana ovulacija (OI) ili kontrolirana hiperstimulacija (COH) ili stimulacija žutog tijela.
Slijedeći primjeri ilustriraju izum, ali ne ograničavaju opsega izuma.
Primjeri
Primjer 1
terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(azetidin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid
(a).5-Ciano-4-(3-nitrofenil)-2-metiltio-6-oksopirimidin
Smjesa S-metilizotiourea sulfata (69,0 g), 3-nitrobenzaldehida (75,0 g), etil cijanoaceta (56,0 ml) i kalij karbonata (72,5 g) u abs. EtOH (1500 ml) se miješa na 60°C tijekom 16 h. Reakcijska smjesa se hladi na 0°C u ledenoj kupki. Dobiveni precipitat se odflitrira, ispire s abs. EtOH i otapa u vrućoj vodi (100°C). Otopina se hladi na sobnoj temperaturi, zakiseli s 2N HC1 na pH 2 i hladi na 0°C u ledenoj kupki. Dobiveni precipitat se odfiltira i ispire sa smjesom vode i leda. Ostatak vode u precipitatu se uklanja koevaporacijom s 1,4-dioksanom.
Prinos: 54,0 mg.
MS-ESI: [M+H]+ = 289,0
TLC: Rf = 0,3, silikagel, DCM/MeOH = 9/1(v/v).
(b).6-Kloro-5-ciano-4-(3-nitrofenil)-2-metiltio-pirimidin
POCl3 (100 ml) se doda u miješanu otopinu 5-ciano-4-(3-nitrofenil)-2-metiltio-6-oksopirimidina (Primjer l(a), 25,0 g) u suhom 1,4-dioksan (300 ml). Nakon 3 h na 90°C, smjesa se hladi na sobnu temperaturu i ukoncetrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otapa u 1,4-dioksanu (100 ml) a dobivena otopina se hladi na 0°C. Pažljivo se doda ledena voda. Dobiveni precipitat se odfiltrira i ispere s vodom. Preostala voda u precipitatu se uklanja ko-evaporacijom s 1,4-dioksanom.
Prinos: 26,0 g.
MS-ESI: [M+H]+ = 307,0
TLC: Rf = 0,5, silikagel, heptan/EtOAc= 3/2 (v/v).
(c).Etil 5-ciano-4-(3-nitrofenil)-2-metiltio-6-(etoksikarbonilmetiltio)-pirimidin
DIPEA (15,7 ml) se doda u miješanu otopinu etil2-merkaptoacetata (9.3 ml) i 6-klor-5-ciano-4-(3-nitrofenil)-2-metiltio-pirimidina (Primjer l(b), 26,0 g) u smjesi EtOH (250 ml) i DCM (250 ml). Nakon 1 h na sobnoj temperaturi 0,1 N aq. HCl (500 ml) se doda smjesi koja se tada ekstrahira s DCM(3*500 ml), suši (MgSO4) i ukoncetrira pod sniženim tlakom.
Prinos: 28,0 g
MS-ESI: [M+H]+ = 390,4
TLC: Rf = 0,5, silikagel, heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
(d). Etil 5-amino-4-(3-nitrofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat
Smjesa etil 5-ciano-4-(3-nitrofenil)-2-metiltio-6-(etoksikarbonilmetiltio)-pirimidina (Primjer l(c), 28,0 g) i DIPEA (30 ml) u smjesi toluena (150 ml) i EtOH (150 ml) se miješa uz povrat temperature (100°C) tijekom 16 h. Smjesa se tada hladi na sobnu temperaturu i ukoncetrira pod sniženim tlakom. Preostali DIPEA se uklanja ko-evaporacijom s toluenom.
Prinos: 28,0 g
MS-ESI: [M+H]+ = 391,2
TLC: Rf = 0,6, silikagel, heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
(e). Etil 5-amino-4-(3-aminofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat
EtOH (400 ml) se doda smjesi etil 5-amino-4-(3-nitrofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat (Primjer 1(d), 28,0 g) koncentrirane aq. HCl (15 ml) i tin (II) klorida (41,0 g) u 1,4-dioksanu(400 ml). Smjesa se miješa na 90°C tijekom 16 h. Smjesa se tada hladi na sobnu temperaturu i ukoncetrira pod sniženim tlakom. Ostatak se suspenzira u EtOAc (1000 ml). 4N aq. NaOH se doda da se dobije pH od 10-11. Smjesa se snažno miješa te se organski sloj odvaja, suši (MgSO4) i ukoncetrira pod sniženim tlakom.
Prinos: 21,0 g
MS-ESI: [M+H]+ = 361,0
TLC: Rf = 0,6, silikagel, heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
(f). 5-Amino-4-(3-aminofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina
Kalij hidroksid (32.4 g) se doda otopini etil 5-amino-4-(3-aminofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat (Primjer l(e), 21,0 g) u smjesi 1,4-dioksana (300 ml) i vode (100 ml). Nakon 16 h na 90°C, smjesa se hladi na 10°C te se doda 2N aq. limunska kiselina (300 ml) uz snažno miješanje. Dobiveni precipitat se odfiltrira, ispire s vodom (180 ml) i suši u vakuumu.
Prinos: 14,0 g
MS-ESI: [M+H]+ = 333,0
TLC: Rf = 0,5, silikagel, DCM/MeOH = 9/1(v/v).
(g). terc-Butil 5-amino-4-(3-aminofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid
TBTU (16,1 g) se doda otopini 5-amino-4-(3-aminofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (Primjer l(f), 14,0 g), DIPEA (17,4 ml) i terc-butilamina (7,3 g) u DCM/DMF (1/1, v/v, 250 ml). Nakon 3 h na sobnoj temperaturi, smjesa se ispire sa zas. aq. NaHCO3 (3*100 ml), 0,1 N aq. HCl (100 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj se ukoncetrira pod sniženim tlakom. Nepročišćeni produkt se pročišćava kristalizacijom iz vrućeg abs. EtOH (300 ml).
Prinos: 10,5 g
MS-ESI: [M+H]+ = 388,2
HPLC: Rt = 30,72 min, Luna C-18 (2), 5μm, 250*2,0 mm, detekcija UV = 210 nm, temperaturi u peći =40°C, protok = 0,25 ml/min, sredstvo za ispiranje voda/ACN/MeOH = 90/9,5/0,5 do 0/95/5, vrijeme izvođenja = 50 min.
(h). terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-bromacetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid
Bromoacetilklorid (615 mg) se doda otopini terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)-tieno[2,3-d]-pirimidin-6-karboksamid (Primjer 1(g), 1,08 g) i DIPEA (2,43 ml) u suhom DCM (20 ml). Nakon 3 h na sobnoj temperaturi, smjesa se razrijedi s DCM, ispire sa zas. aq. NaHCO3, suši (MgSO4) i ukoncetrira pod sniženim tlakom. Nepročišćeni produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu korištenjem heptan/EtOAc = 3/2 (v/v) kao sredstvo za ispiranje.
Prinos: 910 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 510,2
TLC: Rf = 0,3, silikagel, heptan/EtOAc = 3/2(vlv).
(i). terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(azetidin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksiamid
terc-Butil 5-amino-4-(3-(2-bromacetamido)-fenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid (Primjer 1(h), 91 mg) se doda otopini azetidin hidroklorida (120 mg) i N,N-diizopropiletilamina (0,25 ml) u DCM (5 ml). Nakon 16 h na sobnoj temperaturi, smjesa se ispire sa zas. aq. NaHCO3, suši (MgSO4) i ukoncetrira pod sniženim tlakom. Nepročišćeni produkt se pročisti na HPLC korištenjem Luna C-18 kolone sa slijedećim gradijentom: 0,1% aq. TFA + 10% aq. ACN/ACN = 90/10 do 10/90 u 30 min. Naslovni spoje se dobiva liofilizacijom iz vode s 0,1% TFA.
Prinos: 56 mg (TFA-sol)
MS-ESI: [M+H]+ = 485,2
HPLC: Rt = 13,45 min, kolona Luna C-18(2), 3 μm, 100*2,0 mm, detekcija UV =210nm, temperaturi u peći =40°C, protok = 0,25ml/min, sredstvo za ispiranje fosfatnog pufera 50 mM pH 2,1/voda/ACN = 10/70/20 do 10/10/80 (v/v), vrijeme izvođenja = 20 min.
Primjer 2
terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(morfolin-4-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid
Morfolin(5,0 ml) se doda otopini terc-butil 5-amino-4-(3-(2-bromacetamido)-fenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d] pirimidin-6-karboksamida (Primjer 1(h), 1,0 g) u THF (50 ml). Nakon 16 h na sobnoj temperaturi, smjesa se ukoncetrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografske kolone na silikagelu korištenjem DCM/MeOH =9/1 kao sredstvo za ispiranje. Nepročišćeni produkt se dalje pročišćava pomoću HPLC korištenjem Luna C-18 kolone sa slijedećim gradijentom: 0,1% aq. TFA/voda/ACN = 3/97/0 do 3/7/90 u 30 min. Čisti naslovni spoje se dobiva liofilizacijom iz smjese od 0,1% aq. TFA i vode.
Prinos: 215 mg (TFA-sol)
MS-ESI: [M+H]+ = 515,2
HPLC: Rt = 20,62 min, Luna C-18 (2), 5 μm, 150*2 mm, detekcija W = 210run, temperaturi u peći =40°C, protok = 0,25 ml/min, sredstvo za ispiranje fosfatnim puferom 50 mM pH 2,1/voda/ACN/MeOH = 10/72/17/1 do 10/18/68/4 (v/v), vrijeme izvođenja = 40 min.
Primjer 3
terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(tiomorfolin-4-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid
Tiomorfolin (2,16 ml) se doda otopini terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-bromacetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamida (Primjer 1(h), 1,09 g) u DCM (50 ml). Nakon 16 h na sobnoj temperaturi, smjesa se ispire s DCM, ispire sa zas. aq.NaHCO3, suši (MgSO4) i ukoncetrira pod sniženim tlakom. Nepročišćeni produkt se pročisti na HPLC korištenjem Luna C-18 kolone sa slijedećim gradijentom: 0,1% aq. TFA + 10% aq. ACN/ACN = 100/0 do 10/90 u 30 min. Čisti naslovni spoj se dobiva liofilizacijom iz vode zakiseljene s aq. INHC1.
Prinos: 816 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 531,2
HPLC: Rt = 14,72 min, kolona Luna C-18 (2), 3 μm, 10*2 mm, detekcija UV = 210 nm + 254nm, temperaturi u peći =40°C, protok = 0.25 ml/min, sredstvo za ispiranje fosfatnog pufera 50 mM pH 2,1/voda/ACN/MeOH = 10/72/17/1 do 10/18/68/4(v/v), vrijeme izvođenja = 20 min.
Primjer 4
terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(piperidin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksianid
Piperidin (3,0 ml) se doda otopini terc-butil 5-amino-4-(3-(2-bromacetamido)-fenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d] pirimidin-6-karboksamida (Primjer 1(h), 1,0 g) u CH2C12 (50 ml). Nakon 16 h na sobnoj temperaturi, smjesa se ukoncetrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografske kolone na silikagelu korištenjem DCM/MeOH = 9/1 kao sredstvo za ispiranje. Nepročišćeni produkt se dalje pročišćava na HPLC korištenjem Luna C-18 kolone sa slijedećim gradijentom: 0,1% aq. TFA/ACN =100/0 to 10/90 u 30 min. čisti naslovni spoj se dobiva liofilizacijom iz smjese od 0,1 % aq. TFA i vode.
Prinos: 851 mg (TFA-sol)
MS-ESI: [M+H]+ = 513,2
HPLC: Rt =37,3 min, Luna C-18 (2), 5μm, 150*2 mm, detekcija UV = 210 nm, temperatura u peći = 40°C, protok = 0,25 ml/min, sredstvo za ispiranje fosfatnog pufera 50 mM pH 2,1/voda/ACN = 20/60/20 do 20/0/80 (v/v), vrijeme izvođenja = 40 min.
Primjer 5
terc Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(pirolidin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid
Pirolidin (3,0 ml) se doda otopini terc-butil 5-amino-4-(3-(2-bromacetamido)-fenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamida (Primjer 1(h), 1,0 g) u CH2Cl2 (50 ml). Nakon 16 h na sobnoj temperaturi, smjesa se ukoncetrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročišćava kromatografskom kolonom na silikagelu korištenjem DCM/MeOH = 9/1 kao sredstvo za ispiranje. Nepročišćeni produkt se dalje pročišćava pomoću HPLC korištenjem Luna C-18 kolone sa slijedećim gradijentom: 0,1% aq. TFA/ACN = 100/0 do 10/90 u 30 min. Čisti spoj se dobiva liofilizacijom iz smjese od 0,1 % aq. TFA i vode.
Prinos: 616 mg (TFA-sol)
MS-ESI: [M+H]+ = 499,2
HPLC: Rt =37,5 min, Luna C-18 (2), 5 μm, 150*2 mm, detekcija UV = 210 nm, temperatura u peći =40°C, protok = 0,25 ml/min, sredstvo za ispiranje fosfatnim puferom 50 mM pH 2,1/voda/ACN = 20/60/20 do 20/0/80 (v/v), vrijeme izvođenja = 40 min.
Primjer 6
terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(piperidin-1-il)-acetamido)-phellil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid
Piperazin (2,5 g) se doda otopini terc-butil 5-amino-4-(3-(2-bromacetamido)-fenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamida (Primjer 1(h), 1,0 g) u CH2C12 (50 ml). Nakon 16 h na sobnoj temperaturi, smjesa se ukoncetrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročišćava kromatografskom kolonom na silikagelu korištenjem DCM/MeOH = 7/1 kao sredstvo za ispiranje. Nepročišćeni produkt se dalje pročišćava pomoću HPLC korištenjem Luna C-18 kolone sa slijedećim gradijentom: 0,1% aq. TFA/ACN = 100/0 do 10/90 u 30 min. Čisti produkt se dobiva liofilizacijom iz smjese od 0,1 % aq. TFA i vode.
Prinos: 766 mg (bis TFA-sol)
MS-ESI: [M+H]+ = 514,4
HPLC: Rt = 33,7 min, Luna C-18 (2), 5μm, 150*2 mm, detekcija UV = 210 nm, temperaturi u peći =40°C, protok = 0,25ml/min, sredstvo za ispiranje fosfatnim puferom 50 mM pH 2,1/voda/ACN = 20/60/20 do 20/0/80 (v/v), vrijeme izvođenja = 40 min.
Primjer 7
CHO-LH i CHO-FSH in vitro bioaktivnost
LH agonistička aktivnost spojeva testirana je kod jajnih stanica kineskih hrčaka stanica trajno injektiranih golom nukleinskom kiselinom s humanim receptorom i dodatno injektiranih s cAMP odgovarajućim elementom (CRE)/promotora usmjerenim na eksprimiranje luciferaze krijesnice genom izvjestiteljem. Vezivanje liganda na Gs-vezani LH receptor će rezultirati povećanjem cAMP, koji će uzastopce inducirati povećanje transaktivacije izrade izvjestitelja luciferaze. Signal luciferaze se kvantificira korištenjem brojača luminescencije. Za testirani spoj je izračunata EC50 vrijednost (koncentracija testiranog spoja koja uzrokuje polovicu maksimalne (50%) stimulacije). U ovu svrhu se koristio računalni program GraphPad PRISM, verzija 3.0 (GraphPad software Inc., San Diego). Na sličan način FSH agonistička aktivnost spojeva se testira u CHO stanicama injektiranih golom nukleinskom kiselinom s genom izvjestiteljem luciferaze i humanim FSH receptorom. Rezultati su prikazani u Tablici 1.
In vivo bioaktivnost
Za mjerenje in vivo aktivnost LH/FSH receptora agonističkih spojeva proučena je inducirana ovulacija kod nedozrelih miševa. U ovoj analizi nedozrela ženka miša je napunjena s urinarnim FSH (Humegon 12,5IU/životinja). Približno 48 sati kasnije životinje se tretiraju s LH/FSH agonističkim spojem s razinom doze od 50mg/kg. Životinje se ubiju 24 sata nakon primjene LH/FSH agonista a broj jaja u jajniku se utvrđuje mikroskopom. Rezultati su prikazani u Tablici 1.
Tablica 1
[image]
Claims (6)
1. Derivat tieno[2,3-d]pirimidina, naznačen time, da je u skladu s općom formulom I,
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu R1 i R2 zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani u oblikuju prsten koji ima 2-6 ugljikovih atoma, a po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od N, O i/ili S.
2. Spoj, naznačen time, da je izabran iz skupine terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(azetidin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid; terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(morfolin-4-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid; terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(tiomorfolin-4-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid; terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(piperidin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid; terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(pirolidin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid ili terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-(2-(piperazin-1-il)-acetamido)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid.
3. Spoj prema patentnim zahtjevima 1-2, naznačen time, da se koristi u terapiji.
4. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da uključuje tieno[2,3-d]pirimidinski spoj prema patentnim zahtjevima 1-2 ili farmaceutski prihvatljivu sol ili njen solvat, u smjesi s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim tvarima.
5. Primjena tieno[2,3-d]pirimidinskih spojeva prema patentnim zahtjevom 1-2 ili farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih otopina, naznačena time, da služi za proizvodnju lijekova za reguliranje plodnosti.
6. Postupak liječenja poremećaja plodnosti kod pacijenata kojima je to potrebno, naznačen time, da uključuje davanje djelotvorne količine spoja prema patentnim zahtjevima 1-2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01203327 | 2001-09-04 | ||
| PCT/EP2002/009647 WO2003020726A1 (en) | 2001-09-04 | 2002-08-29 | Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined lh and fsh agonistic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040202A2 true HRP20040202A2 (en) | 2004-08-31 |
Family
ID=8180876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040202A HRP20040202A2 (en) | 2001-09-04 | 2004-03-01 | Tieno[2,3-d]pyrimidines with combined lh and fsh agonistic activity |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7317006B2 (hr) |
| EP (1) | EP1427733B1 (hr) |
| JP (1) | JP4262092B2 (hr) |
| KR (1) | KR100900018B1 (hr) |
| CN (1) | CN1246324C (hr) |
| AR (1) | AR036407A1 (hr) |
| AT (1) | ATE345345T1 (hr) |
| AU (1) | AU2002337035B2 (hr) |
| BR (1) | BR0211938A (hr) |
| CA (1) | CA2456901C (hr) |
| CY (1) | CY1106012T1 (hr) |
| DE (1) | DE60216128T2 (hr) |
| DK (1) | DK1427733T3 (hr) |
| ES (1) | ES2275005T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20040202A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0401444A3 (hr) |
| IL (1) | IL160084A0 (hr) |
| IS (1) | IS2424B (hr) |
| MX (1) | MXPA04002045A (hr) |
| NO (1) | NO20040927L (hr) |
| NZ (1) | NZ531340A (hr) |
| PE (1) | PE20030439A1 (hr) |
| PL (1) | PL368502A1 (hr) |
| PT (1) | PT1427733E (hr) |
| RU (1) | RU2298011C2 (hr) |
| TW (1) | TWI228508B (hr) |
| WO (1) | WO2003020726A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200401455B (hr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6890923B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-05-10 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| GB0315950D0 (en) * | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| GB0525164D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| CN100430403C (zh) * | 2006-10-13 | 2008-11-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 3-芳基-5,6-取代噻吩并嘧啶-4-羰基-2-巯基乙腈、合成方法和用途 |
| US20090118276A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Wyeth | Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors |
| TWI389913B (zh) * | 2008-09-08 | 2013-03-21 | Lg Life Sciences Ltd | 并合雜環化合物 |
| CA2741030A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Marvin C. Gershengorn | Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists |
| GB0905525D0 (en) | 2009-03-31 | 2009-05-13 | Univ Leiden | Compounds and uses |
| BR112012018108A2 (pt) | 2010-01-22 | 2015-10-20 | Bayer Ip Gmbh | combinações acaricidas e/ou inseticidas de ingredientes ativos |
| JP5965387B2 (ja) | 2010-04-08 | 2016-08-03 | アメリカ合衆国 | Ｔｓｈ受容体用のインバースアゴニストおよびニュートラルアンタゴニスト |
| RU2619091C2 (ru) * | 2015-10-13 | 2017-05-11 | Министерство Промышленности И Торговли Рф | Цилиндрический термоэмиссионный катод |
| WO2023239854A2 (en) * | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method of treating obesity with a luteinizing hormone receptor agonist |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2054784T3 (es) | 1987-08-08 | 1994-08-16 | Akzo Nv | Un metodo para la fabricacion de un implante. |
| TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
-
2002
- 2002-07-22 TW TW091116284A patent/TWI228508B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 DE DE60216128T patent/DE60216128T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 DK DK02772230T patent/DK1427733T3/da active
- 2002-08-29 HU HU0401444A patent/HUP0401444A3/hu unknown
- 2002-08-29 NZ NZ531340A patent/NZ531340A/en unknown
- 2002-08-29 IL IL16008402A patent/IL160084A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 AU AU2002337035A patent/AU2002337035B2/en not_active Ceased
- 2002-08-29 EP EP02772230A patent/EP1427733B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 RU RU2004110042/04A patent/RU2298011C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 BR BR0211938-2A patent/BR0211938A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 US US10/488,482 patent/US7317006B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 PT PT02772230T patent/PT1427733E/pt unknown
- 2002-08-29 MX MXPA04002045A patent/MXPA04002045A/es active IP Right Grant
- 2002-08-29 PL PL02368502A patent/PL368502A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-29 AT AT02772230T patent/ATE345345T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 JP JP2003524996A patent/JP4262092B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-29 ES ES02772230T patent/ES2275005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 WO PCT/EP2002/009647 patent/WO2003020726A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-29 CA CA2456901A patent/CA2456901C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-29 CN CNB028172604A patent/CN1246324C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-29 KR KR1020047003095A patent/KR100900018B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-02 AR ARP020103309A patent/AR036407A1/es unknown
- 2002-09-03 PE PE2002000840A patent/PE20030439A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-29 IS IS7130A patent/IS2424B/is unknown
- 2004-02-23 ZA ZA200401455A patent/ZA200401455B/en unknown
- 2004-03-01 HR HR20040202A patent/HRP20040202A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-03-03 NO NO20040927A patent/NO20040927L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-13 CY CY20071100189T patent/CY1106012T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60021262T2 (de) | Bizyklische heteroaromatische verbindungen als lh-agonisten | |
| HRP20040202A2 (en) | Tieno[2,3-d]pyrimidines with combined lh and fsh agonistic activity | |
| AU2002337035A1 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
| EP1322651B1 (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds | |
| RU2294331C2 (ru) | Глицин-замещенные тиено[2,3-d]пиримидины с объединенной lh и fsh агонистической активностью | |
| AU2002333750A1 (en) | Glycine-substituted thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
| TWI314861B (en) | Glycine-substituted thieno [2,3-d] pyrimidines with combined lh and fsh agonistic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PPPP | Transfer of rights |
Owner name: N.V. ORGANON, NL |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080804 Year of fee payment: 7 |
|
| OBST | Application withdrawn |