HRP20020021A2 - Method for preparing 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanol derivatives and intermediates - Google Patents

Method for preparing 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanol derivatives and intermediates Download PDF

Info

Publication number
HRP20020021A2
HRP20020021A2 HR20020021A HRP20020021A HRP20020021A2 HR P20020021 A2 HRP20020021 A2 HR P20020021A2 HR 20020021 A HR20020021 A HR 20020021A HR P20020021 A HRP20020021 A HR P20020021A HR P20020021 A2 HRP20020021 A2 HR P20020021A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compound
image
denotes
hal
Prior art date
Application number
HR20020021A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Aulombard
Francoise Bernon
Sabrina Bonnefoy
Alain Burgos
Claude Cabos
Eric Lucas
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of HRP20020021A2 publication Critical patent/HRP20020021A2/hr
Publication of HRP20020021B1 publication Critical patent/HRP20020021B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/483—Monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Predmet ovog izuma jesu novi postupci za pripravu supstituiranih 2-(2-arilmorfolin-2-il)etanolnih derivata u enantiomerno čistom obliku i intermedijernih spojeva koji se rabe u ovim postupcima.
Supstituirani 2-(2-arilmorfolin-2-il)etanolni derivati formule:
[image]
gdje X označava halogeni atom i * označava položaj asimetričnog ugljikova atoma, ključni su intermedijeri u pripravi spojeva antagonista tahikininskog receptora, kao oni koji su obznanjeni u međunarodnoj prijavi WO 96/23787 i u prijavi EP-A-776 893. Tako je, na primjer, (R)-(+)-3-{1-[2-(4-benzoil-2-(3,4-difluorfenil)morfolin-2-il)etil]-4-fenilpiperidin-4-il}-1,1-dimetilurea opisana kao snažan i selektivan antagonist humanih NK2 receptora neurokinina A (X. Emonds-Alt i sur., Neuropeptides, 1997, 31 (5), 449–458, te se stoga može rabiti osobito u liječenju poremećaja respiratornog, gastrointestinalnog, urinarnog, imunog ili kardiovaskularnog sustava i središnjeg živčanog sustava te boli i migrene.
Pod pojmom "halogeni atom" podrazumijeva se atom broma, klora, fluora ili joda.
Prvenstveno, predmet ovog izuma jesu novi postupci za pripravu enantiomerno čistih spojeva formule (I), gdje X označava atom klora ili atom fluora.
Priprava spojeva formule (I) prikazana je u međunarodnom zahtjevu WO 96/23787 i provodi se prema shemi 1 dolje, gdje X označava halogeni atom.
[image]
Međutim, ovaj postupak ima nedostatke koji su dovoljni da ga isključe iz bilo kakve uporabe u industrijskom mjerilu.
Na primjer, spoj formule (I), gdje X označava atom fluora, pripravljen ovim postupkom dobiva se s vrlo malim iskorištenjem, koje iznosi 1 do 2% izračunano prema početnom benzaldehidnom derivatu, prema opisu u zahtjevu WO 96/23787.
Spoj formule (I) gdje X označava atom klora ili fluora može se također pripraviti prema enantioselektivnom postupku opisanom u časopisu Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3251–3262. Međutim, taj postupak ima nedostatak, jer rabi početne materijale kao što je diketen i reagense kao što je diklorbis(trifenilfosfin)-paladij(II), AD-mix-β® ili dietil azodikarboksilat, čija cijena čini proizvodnju spoja formule (I) vrlo skupom u industrijskom mjerilu.
Sada su pronađeni novi postupci za pripravu enantiomerno čistog spoja formule (I) iz jednostavnih početnih materijala i reagenasa te s iskorištenjima u rasponu od 5 do 25%.
Prema tome, prema jednom gledištu, predmet ovog izuma jest postupak A za pripravu spoja, u enantiomerno čistom obliku, formule:
[image]
gdje X označava halogeni atom, njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili njegovih soli s optički aktivnim organskim kiselinama takav da:
a) spoj, u racemičnom obliku, u obliku smjese diastereoizomera ili u enantiomerno čistom obliku, formule:
[image]
gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (I) i R1 predstavlja N-zaštitnu grupu izabranu između benzilne grupe, benziloksikarbonilne grupe, 1-klor-etiloksikarbonilne grupe, terc-butiloksikarbonilne grupe ili α-metilbenzilne grupe, pretvara se u spoj, u racemičnom obliku, u obliku smjese diastereoizomera ili u enantiomerno čistom obliku, formule:
[image]
b) s tako dobivenog spoja formule (III) uklanja se zaštita;
c) ako je primjereno, kada je tako dobiveni spoj formule (I) u racemičnom obliku, odvoje se enantiomeri te se, prema želji, enantiomerno čisti spoj formule (I) prevede u jednu od svojih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
Poželjno je da u postupku A, R1 označava benzilnu grupu ili benziloksikarbonilnu grupu.
Kada X označava atom klora, poželjno je da u postupku A, R1 označava terc-butiloksikarbonilnu grupu ili 1-kloretiloksikarbonilnu grupu.
Kada se, u postupku A prema izumu, u stupnjevima a) i b) rabe neracemizirajuće reakcije koje zadržavaju kiralnost, dobiva se izravno enantiomerno čisti spoj formule (I) koristeći, kao početni spoj, enantiomerno čisti spoj formule (II).
U stupnju a) postupka A spoj formule (II) pretvara se u spoj formule (III) prema uobičajenim metodama koje su stručnjaku u području dobro poznate.
Bolje je ako se u stupnju a) spoj formule (II) prvo podvrgne reakciji hidroboracije i zatim reakciji oksidacije da bi se dobio spoj formule (III).
Reakcija hidroboracije asimetričnog alkena formule (II) i zatim reakcija oksidacije nastalog organoboranskog intermedijera in situ da bi se dobio primarni alkohol formule (III) izvode se uobičajenim metodama, poput onih opisanih u časopisu J. Am. Chem. Soc., 1974, 96 (25), 7765–7770 ili u časopisu J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 4708–4712.
Sredstva koja se upotrebljavaju za hidroboraciju, dobro poznata stručnjaku u području, su na primjer, ili boranski kompleksi, kao što je kompleks boran-tetrahidrofuran ili kompleks boran-dimetil sulfid, ili 9-borabiciklo[3.3.1]nonan ili 9-BBN. Boran koji se rabi može se također pripraviti in situ uobičajenim metodama iz, na primjer, natrijeva borhidrida ili litijeva borhidrida i kiseline, kao npr. Lewisove kiseline.
Najradije se rabi kompleks boran-tetrahidrofuranski, 9-borabiciklo[3.3.1]nonan ili boran pripravljen in situ reakcijom trimetilsilil klorida s natrijevim borhidridom.
Kada se upotrebljava kompleks boran-tetrahidrofuran, potonji sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (II).
Kada se rabi 9-borabiciklo[3.3.1]nonan, potonji sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (II).
Kada boran nastaje in situ reakcijom trimetilsilil klorida s natrijevim borhidridom, svaki se od ovih spojeva rabi u omjeru 3 do 5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (II).
Reakcija hidroboracije izvodi se u inertnom otapalu, kao što je eter, na primjer dietil eter, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan ili dietilen glikol dimetil eter, ili kao što je aromatski ugljikovodik, na primjer toluen ili ksilen, pri temperaturi između temperature okoline i temperature refluksa otapala i u trajanju između 5 i 48 sati.
Organoboran koji je nastao kao intermedijer podvrgava se zatim uobičajenoj reakciji oksidacije. Poželjno je da se reakcija oksidacije provodi u uvjetima fazno prijenosne katalize uz uporabu peroksida, u prisutnosti jake lužine i katalizatora za fazni prijenos u inertnom otapalu i vodi.
Poželjno je rabiti vodikov peroksid kao peroksid. Vodikov peroksid sudjeluje u reakciji u omjeru 3 do 5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (II).
Lužina koja se rabi za vrijeme reakcije odabire se između hidroksida alkalnih metala, kao što je natrijev hidroksid. On sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 2 molarna ekvivalenta po molarnom ekvivalentu spoja formule (II).
Katalizator za fazni prijenos odabire se između supstituiranih kvaternih amonijevih soli, kao što je tetrabutilamonijev hidrogensulfat. On sudjeluje u reakciji u omjeru 0,01 do 0,1 molarni ekvivalent po molarnom ekvivalentu spoja formule (II).
Reakcija oksidacije provodi se u jednom od gore spomenutih otapala za reakciju hidroboracije i pri temperaturama između 0 oC i 60 oC.
Ova reakcija oksidacije veoma je egzotermna te zahtijeva kontrolu brzine uvođenja peroksida i temperature reakcijskog medija.
Reakcija se provodi u vremenu između trajanja uvođenja otopine vodikovog peroksida i 48 sati.
S obzirom na to da se smjesa vodikov peroksid/tetrahidrofuran smatra opasnom u industrijskom stupnju, poželjno je provoditi reakciju oksidacije u aromatskom otapalu, najradije u toluenu. U tom slučaju može biti potrebna izmjena otapala prije reakcije oksidacije ili, bolje, prije reakcije hidroboracije.
U stupnju b) postupka A, s tako dobivenog spoja formule (III) uklanja se zaštita prema uobičajenim metodama.
Tako se uklanjanje zaštitne benzilne grupe spoja formule (IIIa), uklanjanje zaštitne benziloksikarbonilne grupe spoja formule (IIIb) ili uklanjanje zaštitne α–metilbenzilne grupe spoja formule (IIIe) provodi hidrogenolizom, po mogućnosti katalitičkom hidrogenacijom, ili katalizom uz prijenos vodika.
Katalitička hidrogenacija provodi se u inertnom otapalu, kao što je alkohol (na primjer metanol, etanol ili propan-2-ol), aromatski ugljikovodik (na primjer toluen ili ksilen) ili ester (na primjer etil acetat) ili u smjesi gore spomenutih otapala, uz prisutnost katalizatora, kao što je paladij na ugljenu ili Raneyev nikal, pod tlakom između 1 i 10 bara, pri temperaturi između 0 oC i 100 oC i u vremenu između 1 i 24 sata.
Kataliza uz prijenos vodika izvodi se uz uporabu amonijeva formiata u prisutnosti katalizatora, kao što je paladij na ugljenu, u inertnom otapalu, kao što je alkohol (na primjer metanol ili etanol), pri temperaturi između temperature okoline i temperature refluksa otapala te u trajanju između 2 i 48 sati.
Uklanjanje zaštitne 1-kloretiloksikarbonilne grupe spoja formule (IIIc) provodi se reakcijom s metanolom pri temperaturi između temperature okoline i temperature refluksa otapala.
Uklanjanje zaštitne terc-butiloksikarbonilne grupe spoja formule (IIId) provodi se kiselom hidrolizom s pomoću, na primjer, klorovodične kiseline ili trifluoroctene kiseline, u inertnom otapalu, kao što su alkohol (na primjer metanol ili etanol), eter (na primjer dietil eter, dioksan ili tetrahidrofuran) ili halogenirani ugljikovodik (na primjer diklormetan) te pri temperaturi između –10 oC i temperature refluksa otapala.
Kada se spoj formule (I) dobije u racemičnom obliku, enantiomeri se odvajaju u stupnju c) prema poznatim metodama. Poželjno je da se odvajanje provodi pripravom optički aktivne soli, djelovanjem optički aktivne organske kiseline, kao što je L-(+)- ili D-(–)-fenilglikolna kiselina, L-(–)- ili D-(+)-di-para-toluoilvinska kiselina, L-(+)- ili D-(–)-vinska kiselina, L-(–)- ili D-(+)-dibenzoilvinska kiselina ili (1R)-(–)- ili (1S)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina, te zatim separacijom izomera, na primjer kristalizacijom. Željeni se enantiomer dobiva iz njegove soli u lužnatom mediju.
Poželjno je da se odvajanje enantiomera spoja formule (I) provodi stvaranjem optički aktivne soli, djelovanjem L-(–)- ili D-(+)-di-para-toluoilvinske kiseline
Enantiomerno čisti spojevi formule (I) u obliku optički aktivnih soli s optički aktivnim organskim kiselinama jesu novi i sastavni su dio izuma.
Prednost imaju enantiomerno čisti spojevi formule (I) u obliku optički aktivnih soli s optički aktivnim organskim kiselinama u kojima X označava atom klora ili fluora.
Prednost imaju enantiomerno čisti spojevi formule (I) u obliku soli s L-(–)- ili D-(+)-di-para-toluoilvinskom kiselinom.
Spojevi formule (II), u enantiomerno čistom obliku, u racemičnom obliku ili u obliku smjese diastereoizomera, te njihove soli po izboru s anorganskim ili organskim kiselinama jesu novi i sastavni su dio izuma.
Prednost imaju spojevi formule (II) u kojima X označava atom klora ili fluora.
Prednost imaju spojevi formule (II) u kojima R1 označava benzilnu grupu ili benziloksikarbonilnu grupu.
Prema jednom drugom gledištu, predmet ovog izuma jest postupak B za pripravu spoja, u enantiomerno čistom obliku ili u racemičnom obliku, formule:
[image]
gdje X označava halogeni atom i R1 označava benziloksikarbonilnu grupu ili 1-kloretiloksikarbonilnu grupu, takvu da se spoj, u enantiomerno čistom obliku ili u racemičnom obliku, formule:
[image]
gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (II), podvrgava reakciji s benzil klorformiatom ili 1-kloretil klorformiatom u prisutnosti lužine, sa ili bez otapala.
Poželjno je, da u postupku B, R1 označava benziloksikarbonilnu grupu.
Benzil klorformiat ili 1-kloretil klorformiat upotrebljava se u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (IIa).
Lužina koja se rabi u reakciji odabire se između organskih lužina, kao što su trietilamin, N,N-diisopropil-etilamin ili N-metilmorfolin, ili između karbonata ili bikarbonata alkalnih metala, kao što su natrijev karbonat, kalijev karbonat ili natrijev bikarbonat.
Lužina se u reakciji rabi u omjeru 0,01 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (IIa).
Kada se reakcija odvija u otapalu, otapalo se bira između aromatskog ugljikovodika, kao što je toluen ili ksilen, halogeniranog ugljikovodika, kao što je diklormetan, 1,2-dikloretan, ugljikov tetraklorid, klorbenzen ili diklorbenzen, etera, kao što je tetrahidrofuran, dioksan ili dimetoksietan, estera, kao što je etil acetat, amida, kao što je N,N-dimetilformamid, nitrila, kao što je acetonitril, ili ketona, kao što je aceton.
Reakcija se provodi pri temperaturi između –20 oC i temperature refluksa otapala te u trajanju između 1 i 24 sata.
Prema još jednom gledištu, predmet ovog izuma jest postupak C za pripravu spoja, u enantiomerno čistom obliku, u obliku smjese diastereoizomera ili u racemičnom obliku, formule:
[image]
gdje X označava halogeni atom i R1 označava benzilnu grupu, terc-butiloksikarbonilnu grupu ili α–metilbenzilnu grupu, njegovih soli po izboru s anorganskim ili organskim kiselinama, takav da se spoj, u enantiomerno čistom obliku, u obliku smjese diastereoizomera ili u racemičnom obliku formule:
[image]
gdje su X i R1 isti kao oni određeni za spoj formule (II), ciklizira, te se, prema izboru, tako dobiveni spoj formule (II) prevede u jednu od svojih soli.
Poželjno je, da u postupku C, R1 označava benzilnu grupu.
Reakcija za ciklizaciju diola formule (IV) u morfolinski derivat formule (II) može se provesti prema poznatim metodama, kao što je , na primjer, opisano u časopisu J. Med. Chem., 1994, 37, 2791–2796.
Poželjno je da se reakcija ciklizacije izvodi u uvjetima fazno prijnosne katalize uz uporabu alkilsulfonil ili arilfulsonil halida u prisutnosti jake lužine i katalizatora za fazni prijenos, u inertnom otapalu u smjesi s vodom.
Reakcija primarnog alkohola spoja formule (IV) s alkilsulfonil ili arilsulfonil halidom u prisutnosti jake lužine omogućava da najprije nastane alkilsulfonatni ili arilsulfonatni ester koji, pod reakcijskim uvjetima, ciklizira in situ stvarajući morfolinski prsten.
Kada se reakcija ciklizacije enantiomerno čistog spoja formule (IV) provodi pod gore opisanim uvjetima, ustanovljeno je da se dobiva enantiomerno čisti spoj formule (II) čiji asimetrični ugljik ima istu konfiguraciju.
Među alkilsulfonil ili arilsulfonil halidima prednost imaju metansulfonil klorid, benzensulfonil klorid ili p-toluensulfonil klorid.
Alkilsulfonil ili arilsulfonil halid sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (IV).
Lužina koja se rabi tijekom reakcije bira se između hidroksida alkalnih metala, kao što je natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid.
Lužina sudjeluje u reakciji u omjeru 5 do 10 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (IV).
Katalizator za fazni prijenos bira se između supstituiranih kvaternih amonijevih soli, kao što je benziltrietilamonijev klorid.
Katalizator sudjeluje u rekciji u omjeru 0,01 do 0,1 molarni ekvivalent po molarnom ekvivalentu spoja formule (IV).
Reakcija se provodi u inertnom otapalu, kao što je aromatski ugljikovodik, na primjer toluen ili ksilen.
Reakcija se provodi pri temperaturi između temperature okoline i 60 oC i odvija se tijekom razdoblja od 1 do 24 sata.
Spoj formule (IV), u enantiomerno čistom obliku, u obliku smjese diastereoizomera ili u racemičnom obliku, i njegove sol po izboru s anorganskim i organskim kiselinama jesu novi i sastavni su dio izuma.
Spoj formule (IV) gdje X označava atom klora ili fluora ima prednost.
Spoj formule (IV) gdje R1 označava benzilnu grupu ima prednost.
Prema još jednom drugom gledištu, predmet ovog izuma jest postupak D za pripravu spoja, u enantiomerno čistom obliku, formule:
[image]
gdje X označava halogeni atom i R1 označava benzilnu grupu ili α-metilbenzilnu grupu, njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, takav da:
a) spoj, u racemičnom obliku, formule:
[image]
gdje je X isti kao onaj određen u formuli (IV) i Hal označava halogeni atom, reagira s benzilaminom ili s R-(+)- ili S-(–)-α-metilbenzilaminom u prisutnosti lužine u inertnom otapalu dajući spoj, u racemičnom obliku ili u obliku smjese diastereoizomera, formule:
[image]
b) enantiomeri ili diastereoizomeri tako dobivenoga spoja formule (VI) odvajaju se;
c) enantiomerno čisti spoj formule (VI) reagira:
- ili s etilen oksidom uz katalitičku prisutnost kiseline u inertnom otapalu;
- ili sa spojem formule Hal’’’’-CH2-CH2-O-R2 (XXI), gdje R2 označava O-zaštitnu grupu i H’’’’ označava halogeni atom, u prisutnosti lužine u inertnom otapalu, nakon čega slijedi uklanjanje O-zaštitne grupe;
i, prema izboru, enantiomerno čisti spoj formule (IV) prevodi se u jednu od njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
Poželjno je, da u postupku D, R1 označava benzilnu grupu.
Poželjno je, da se u stupnju a) postupka D, rabi spoj formule (V) u kojem Hal označava atom klora ili broma.
U stupnju a) postupka D, spoj formule (V) prvo se prevodi u intermedijerni epoksidni derivat formule:
[image]
koji, pod reakcijskim uvjetima, reagira s aminom dajući spoj formule (VI).
Amin sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (V).
Lužina koja se rabi u reakciji odabire se između karbonata i bikarbonata alkalnih metala, kao što su natrijev karbonat, kalijev karbonat ili natrijev bikarbonat. Poželjno je rabiti natrijev bikarbonat.
Lužina sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 2 molarna ekvivalenta po molarnom ekvivalentu spoja formule (V).
Inertno se otapalo bira među polarnim otapalima, kao što su acetonitril, propionitril ili 1-metil-2-pirolidinon. Prednost ima propionitril.
Reakcija se provodi pri temperaturi između 80 oC i 120 oC.
Reakcija se provodi tijekom razdoblja od 5 do 24 sata.
U stupnju b) postupka D tako dobiveni enantiomeri spoja formule (VIa) odvajaju se uobičajenim metodama.
Poželjno je da se odvajanje provede pripravom optički aktivne soli djelovanjem optički aktivne organske kiseline, kao što je L-(+)- ili D-(–)-fenilglikolna kiselina, L-(–)- ili D-(+)-di-para-toluoilvinska kiselina, L-(+)- ili D-(–)-vinska kiselina ili L-(–)- ili D-(+)-dibenzoilvinska kiselina, te zatim odvajanjem izomera, na primjer s pomoću kristalizacije. Željeni se enantiomer oslobađa iz svoje soli u lužnatoj sredini.
Poželjno je da se odvajanje enantiomera spoja formule (VIa) provodi stvaranjem optički aktivne soli djelovanjem L-(+)- ili D-(–)-fenilglikolne kiseline.
U stupnju b) postupka D, tako dobiveni diastereoizomeri spoja formule (VIb) odvajaju se uobičajenim metodama. Poželjno je da se odvajanje provodi pripravom soli s anorganskom ili organskom kiselinom ili s optički aktivnom organskom kiselinom, kao što su gore spomenute, te zatim odvajanjem diastereoizomera, na primjer kristalizacijom. Željeni se diastereoizomer može osloboditi iz svoje soli u lužnatoj sredini.
U stupnju c) postupka D, reakcija enantiomerno čistog spoja formule (VI) s etilenovim oksidom provodi se u reaktoru za hidrogenaciju s obzirom na to da je pri temperaturama koje se rabi etilen oksid u plinovitom obliku.
Etilen oksid sudjeluje u reakciji u omjeru 5 do 15 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (VI).
Otapalo, na primjer, može biti alkohol, kao što je metanol.
Kiselina koja se u katalitičkoj količini rabi u reakciji bira se među uobičajenim anorganskim ili organskim kiselinama, kao što su klorovodična kiselina ili octena kiselina.
Ustanovljeno je da se reakcija između spoja formule (VI) i etilen oksida može provoditi bez uporabe kisele katalize a uz uporabu, kao početnog spoja, enantiomerno čistog spoja formule (VI) u obliku soli s optički aktivnom kiselinom, po mogućnosti s L-(+)- ili D-(–)-fenilglikolnom kiselinom.
Reakcija se provodi pri temperaturi između 0 oC i 60 oC i u trajanju između 2 i 24 sata.
Prema drugoj mogućnosti stupnja c) postupka D, zaštitna skupina R2 odabire se među uobičajenim i stručnjaku u području dobro poznatim O-zaštitnim grupama, kao što je tetrahidropiran-2-ilna grupa.
Poželjno je rabiti spoje formule (XXI) gdje Hal’’’’ označava atom klora ili broma.
Spoj formule (XXI) sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 2 molarna ekvivalenta po molarnom ekvivalentu spoja formule (VI).
Lužina koja se rabi u reakciji bira se među karbonatima ili bikarbonatima alkalnih metala, kao što su natrijev karbonat, kalijev karbonat ili natrijev bikarbonat.
Lužina sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 2 molarna ekvivalenta po molarnom ekvivalentu spoja formule (VI).
Inertno se otapalo bira među polarnim otapalima, kao što su acetonitril, propionitril ili 1-metil-2-pirolidon.
Reakcija se provodi pri temperaturi između 80 oC i 120 oC i tijekom vremenskog razdoblja od 5 do 24 sata.
Uklanjanje O-zaštitne grupe R2 provodi se metodama poznatim stručnjaku u području. Na primjer, kada R2 označava tetrahidropiran-2-ilnu grupu, zaštita se uklanja kiselom hidrolizom uz uporabu kiseline kao što je klorovodična kiselina.
Reakcija se provodi u eteričnom otapalu, kao što je dietil eter, ili u alkoholu, kao što je metanol, ili u aromatskom otapalu, kao što je toluen, pri temperaturi između 0 oC i temperature refluksa otapala i u trajanju između 1 i 24 sata.
Spoj formule (VI), u racemičnom obliku, u obliku smjese diastereoizomera ili u enantiomerno čistom obliku, i njegove soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili njegove soli s optički aktivnim kiselinama jesu novi i sastavni su dio izuma.
Enantiomerno čisti spoj fomule (VIa) u obliku soli s L-(+)- ili D-(–)-fenilglikolnom kiselinom ima prednost.
Spoj formule (VI) gdje X označava atom klora ili fluora ima prednost.
Spoj formule (VI) gdje R1 označava benzilnu grupu ima prednost.
Spoj formule (XXI) pripravlja se zaštitom 2-haloetanolnih derivata prema uobičajenim metodama, kao što su metode opisane u knjizi Protective Groups in Organic Chemistry (Zaštitne grupe u organskoj kemiji), autor J. F. W. McOmie, izdavač Plenum Press, godina 1973. te u knjizi Protective Groups in Organic Synthesis (Zaštitne grupe u organskoj sintezi), autori T. W. Green i P. G. M. Wutts, izdavač John Wiley and Sons, godina 1991.
Prema još jednom gledištu, predmet izuma jest postupak E za pripravu spoja, u racemičnom obliku ili u obliku smjese diastereoizomera, formule:
[image]
gdje X označava halogeni atom i R1 označava benzilnu grupu, terc-butiloksikarbonilnu grupu ili α-metilbenzilnu grupu, njegovih soli po izboru s anorganskim ili organskim kiselinama, takav da:
a) spoj, u racemičnom obliku, formule:
[image]
gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (IV) i Hal označava halogeni atom, reagira ili s 2-(benzilamino)-1-etanolom ili s 2-amino-1-etanolom ili s (R)- ili (S)-2-(α-metilbenzilamino)-1-etanolom u prisutnosti lužine i u inertnom otapalu i, prema želji, tako dobiveni spoj formule (IVa) ili (IVe) prevodi se u jednu od svojih soli s anorganskim ili organskim kiselinama;
b) ako je primjereno, kada spoj formule (V) sudjeluje s 2-amino-1-etanolom u stupnju a), na tako dobiveni ’ spoj formule:
[image]
djeluje se s di-terc-butil dikarbonatom u prisutnosti lužine i u inertnom otapalu da bi se dobio spoj formule (IVd).
Poželjno je, da u postupku E, R1 označava benzilnu grupu.
Poželjno je, u stupnju a) postupka E, rabiti spoj formule (V) u kojem Hal označava atom klora ili broma.
Kao i u stupnju a) postupka D, spoj formule (V) prvo se prevodi u intermedijerni epoksidni derivat formule (VII), koji, u reakcijskim uvjetima, reagira in situ s aminoetanolnim derivatom da bi nastao spoj formule (IVa), (IVe) ili (IV’d).
Aminoetanolni derivat sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (V).
Lužina koja se rabi u reakciji bira se među karbonatima ili bikarbonatima alkalnih metala, kao što su natrijev karbonat, kalijev karbonat i natrijev bikarbonat. Poželjno je rabiti natrijev bikarbonat.
Lužina sudjeluje u omjeru 1 do 2 molarna ekvivalenta po molarnom ekvivalentu spoja formule (V).
Inertno se otapalo bira među polarnim otapalima, kao što su acetonitril, propionitril ili 1-metil-2-pirolidinon. 1-Metil-2-pirolidinon ima prednost.
Reakcija se provodi pri temperaturi između 80 oC i 120 oC i u trajanju između 10 i 24 sata.
Ako je prikladno, u stupnju b) postupka E spoj formule (IV’d) dovodi se u reakciju s di-terc-butil dikarbonatom u prisutnosti organske lužine, kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili N-metilmorfolin, u inertnom otapalu, kao što su diklormetan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, i pri temperaturi između 0 oC i 60 oC.
(R)- ili (S)-2-(α-Metilbenzilamino)-1-etanol pripravlja se prema metodi opisanoj u časopisu J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 747–754.
Spojevi formule (V) jesu novi i sastavni su dio izuma.
Spoj formule (V) gdje X označava atom klora ili atom fluora i Hal označava atom klora ili broma ima prednost.
Prema još jednom gledištu predmet ovog izuma jest postupak F za pripravu spoja formule:
[image]
gdje X označava halogeni atom i Hal označava halogeni atom, takav da:
a) se spoj formule:
[image]
gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (V), dovodi u reakciju sa spojem formule:
[image]
gdje Hal’ i Hal označavaju halogeni atom, u prisutnosti Lewisove kiseline i u inertnom otapalu, dajući spoj formule:
[image]
b) tako dobiveni spoj formule (X) dovodi se u reakciju sa spojem formule:
[image]
gdje Hal’’ označava halogeni atom, u inertnom otapalu, nakon čega slijedi hidroliza te se dobije očekivani spoj formule (V).
Prema preferiranom gledištu, izum se odnosi na pripravu spoja formule (V) gdje Hal označava atom klora ili broma.
Poželjno je, u stupnju a), rabiti spoj formule (IX) gdje oznake Hal’ i Hal međusobno neovisno označavaju atom klora ili broma, i u stupnju b) rabiti spoj formule (XI) gdje Hal’’ označava atom klora ili broma.
Stupanj a) postupka F jest Friedel-Craftsova reakcija koja se izvodi u Perrierovim uvjetima prema uobičajenim metodama.
Lewisova se kiselina bira među uobičajenim Lewisovim kiselinama; najradije se rabi aluminijev klorid.
Lewisova se kiselina rabi u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (VIII).
Među haloacetil halidima formule (IX) prednost se daje uporabi kloracetil klorida.
Spoj formule (IX) rabi se u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (VIII).
Otapalo se bira između aromatskih ugljikovodika, kao što su toluen ili ksilen, kloriranih ugljikovodika, kao što su diklormetan, dikloretan, ugljik tetraklorid, klorbenzen ili diklorbenzen, ili etera, kao što su tetrahidrofuran, dioksan ili dimetoksietan. Radije se rabi diklormetan.
Reakcija se provodi pri temperaturi između 0 oC i 100 oC te u vremenu između 1 i 24 sata.
Stupanj b) procesa F jest Grignardova reakcija koja se provodi prema uobičajenim metodama.
Spoj formule (XI) rabi se u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (X).
Otapalo se bira između etera, kao što su dietileter, diizopropil eter, tetrahidrofuran ili dioksan. Radije se rabi tetrahidrofuran.
Reakcija se provodi pri temperaturi između –20 oC i 0oC i u trajanju između 1 i 24 sata.
Na kraju reakcije, reakcijska se smjesa hidrolizira uobičajenim metodama, na primjer izlijevanjem na zasićenu otopinu amonijeva klorida.
Prema opet drugom gledištu, predmet ovog izuma jest postupak G za pripravu spoja u racemičnom obliku, formule:
[image]
gdje X označava halogeni atom, njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, takav da:
a) priprava se provodi isto kao u stupnju a) postupka F;
b) tako dobiven spoj formule (X) podvrgava se reakciji sa spojem formule:
[image]
gdje R2 označava O-zaštitnu grupu, u prisutnosti lužine te u inertnom otapalu, da bi se dobio spoj formule:
[image]
c) tako dobiveni spoj formule (XIII) dovodi se u reakciju sa spojem formule:
[image]
gdje Hal’’ označava halogeni atom, u inertnom otapalu, nakon čega slijedi hidroliza, da bi se dobio spoj formule:
[image]
d) sa spoja formule (XIV) uklanja se zaštita i, prema želji, tako dobiveni spoj formule (IVa) prevodi se u jednu od svojih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
Poželjno je u stupnju a), rabiti spoj formule (IX) gdje Hal’ i Hal međusobno neovisno označavaju atom klora ili broma.
U stupnju b) postupka G, zaštitna grupa R2 bira se između uobičajenih O-zaštitnih grupa dobro poznatih stručnjaku u području, kao što je tetrahidropiran-2-ilna grupa.
Spoj formule (XII) sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (X).
Lužina se bira među karbonatima ili bikarbonatima alkalnih metala pri čemu prednost ima natrijev bikarbonat.
Lužina se rabi u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (X).
Inertno se otapalo bira između polarnih otapala, kao što su acetonitril ili propionitril, ili etera, kao što je tetrahidrofuran, ili halogeniranih otapala, kao što je diklormetan. Radije se rabi tetrahidrofuran.
Reakcija se provodi pri temperaturi između temperature okoline i temperature refluksa otapala te u trajanju između 1 i 24 sata.
Stupanj c) postupka G jest Grignardova reakcija koja se provodi uobičajenim metodama.
Poželjno je da se u stupnju c) rabi spoj formule (XI) gdje Hal’’ označava atom klora ili broma.
Spoj formule (XI) rabi se u reakciji u omjeru 1,5 do 2 molarna ekvivalenta po molarnom ekvivalentu spoja formule (XIII).
Otapalo se bira između etera, kao što su dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofuran ili dioksan. Radije se rabi tetrahidrofuran.
Reakcija se provodi pri temperaturi između temperature okoline i temperature refluksa otapala i traje između 1 i 24 sata.
Na kraju reakcije, reakcijska se smjesa hidrolizira, na primjer, izlijevanjem na zasićenu otopinu amonijeva klorida.
Sa spoja formule (XIV) uklanja se zaštita u stupnju d) postupka G metodama koje su stručnjaku u području poznate. Na primjer, kada R2 označava tetrahidropiran-2-ilnu grupu, zaštita se uklanja kiselom hidrolizom uz uporabu kiseline, kao što je klorovodična kiselina. Potonja se može pripraviti in situ iz acetil klorida i metanola.
Reakcija se provodi u eteričnom otapalu, kao što je dietil eter, ili alkoholu, kao što je metanol, pri tempertaturi između 0 oC i temperature refluksa otapala te tijekom vremenskog razdoblja između 1 i 24 sata.
Spoj formule (XIII) i njegove soli s anorganskim i organskim kiselinama jesu novi i sastavni su dio izuma.
Spoj formule (XIII) gdje X označava atom klora ili fluora ima prednost.
Spoj formule (XIV) i njegove soli s anorganskim i organskim kiselinama jesu novi i sastavni su dio izuma.
Spoj formule (XIV) gdje X označava atom klora ili fluora ima prednost.
Spoj formule (XII) pripravlja se zaštitom 2-(benzilamino)-1-etanola uobičajenim metodama, kao što su one opisane u knjizi Protective Groups in Organic Chemistry (Zaštitne grupe u organskoj kemiji), autor J. F. W. McOmie, izdavač Plenum Press, godina 1973. i u knjizi Protective Groups in Organic Synthesis (Zaštitne grupe u organskoj sintezi), autori T. W. Green i P. G. M. Wutts, izdavač John Wiley and Sons, godina 1991.
Prema opet jednom drugom gledištu, predmet ovog izuma jest enantioselektivni postupak H za pripravu spoja, u enantiomerno čistom obliku, formule:
[image]
gdje X označava halogeni atom, njegovih soli s anorganskim i organskim kiselinama, takav da:
a) se spoj formule:
[image]
gdje je X isti kao onaj u spoju formule (IVa) i Hal’’’ označava halogeni atom, podvrgava reakciji s metil (R)- ili (S)-2-fenilheksahidropirol-[1,2-c]imidazol-3-karboksilatom, formule:
[image]
u prisutnosti magnezijeva klorida, u inertnom otapalu, nakon čega slijedi hidroliza da bi se dobio spoj u enantiomerno čistom obliku formule:
[image]
b) tako dobiven spoj formule (XVII) dovodi se u reakciju sa spojem formule:
[image]
gdje Hal’’ označava halogeni atom, u inertnom otapalu, nakon čega slijedi hidroliza da bi se dobio spoj u enantiomerno čistom obliku formule:
[image]
c) tako dobiven spoj formule (XVIII) podvrgava se hidrolizi djelovanjem kiseline u inertnom otapalu u smjesi s vodom, da bi se dobio spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule:
[image]
d) tako dobiveni spoj formule (XIX) podvrgava se reakciji s 2-(benzilamino)-1-etanolom u prisutnosti kiseline u inertnom otapalu te se zatim iminijska sol, dobivena kao intermedijer, reducira s pomoću redukcijskog sredstva i, prema želji, enantiomerno čisti spoj formule (IVa) prevodi se u jednu od svojih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
U stupnju a), radije se rabi spoj formule (XV), gdje Hal’’’ označava atom klora ili broma, i u stupnju b), radije se rabi spoj formule (XI), gdje Hal’’ označava atom klora ili broma.
Stupnjevi a), b) i c) postupka H provode se metodom asimetrične sinteze α-hidroksialdehida koju opisuje T. Mukaiyama u časopisu Tetrahedron, 1981, 37 (23), 4111–4119.
U stupnju d), α-hidroksialdehid formule (XIX) dovodi se u reakciju s 2-(benzilamino)-1-etanolom u prisutnosti kiseline, kao što je octena kiselina, u polarnom otapalu, kao što je acetonitril, da bi in situ nastao intermedijerni imin koji se kemijski reducira uz uporabu, na primjer, natrijeva triacetoksiborhidrida ili natrijeva cijanoborhidrida, ili katalitički rabeći vodik i katalizator, kao što je paladij na ugljenu.
Enantiomerno čisti ili racemični spoj formule (XIX) jest nov i sastavni je dio izuma.
Spoj formule (XIX) gdje X označava atom klora ili fluora ima prednost.
Prema još jednom gledištu, predmet ovog izuma jest enantioselektivni postupak I za pripravu spoja, u enantiomerno čistom obliku, formule:
[image]
gdje X označava halogeni atom, njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, takav da:
a)b)c) priprava se provodi kao u stupnjevima a), b) i c) postupka H;
d) tako dobiveni spoj formule (XIX) reducira se s pomoću redukcijskog sredstva, u inertnom otapalu, da bi se dobio enantiomerno čisti spoj formule:
[image]
e) tako dobiveni spoj formule (XX) ciklizira se da bi se dobio spoj, u enantiomerno čistom, obliku formule:
[image]
f) tako dobiveni spoj formule (VII) podvrgava se reakciji s 2-(benzilamino)-1-etanolom u prisutnosti lužine i u inertnom otapalu te se, po želji, enantiomerno čisti spoj formule (IVa) prevodi u jednu od svojih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
U stupnju d), provodi se redukcija aldehida formule (XIX) u diol formule (XX) uobičajenim metodama uz uporabu redukcijskog sredstva, kao što je natrijev borhidrid, diizobutilaluminijev hidrid ili litijev aluminijev hidrid. Radije se se rabi natrijev borhidrid.
Reakcija se provodi u inertnom otapalu, kao što je aromatsko otapalo, na primjer toluen, alkohol, na primjer etanol, eter, na primjer tetrahidrofuran, ili u smjesi ovih otapala.
Reakcija se provodi pri temperaturi između –70 oC i temperature refluksa otapala te u vremenu između 1 i 24 sata.
U stupnju e) provodi se ciklizacija diola formule (XX) u oksiranski derivat formule (VII), po mogućnosti, u uvjetima fazno prijenosne katalize uz uporabu alkilsulfonil ili arilsulfonil halida, u prisutnosti jake lužine i katalizatora za fazni pijenos, u inertnom otapalu u smjesi s vodom.
Pronađeno je da se, kada se reakcija ciklizacije enantiomerno čistog spoja formule (XX) provodi pod gore navedenim uvjetima, dobiva enantiomerno čisti spoj formule (VII) čiji asimetrični ugljikov atom ima istu konfiguraciju.
Između alkilsulfonilnih ili arilsulfonilnih halida, prednost se daje metansulfonilnom kloridu, benzenslufonilnom kloridu ili p-toluensulfonilnom kloridu.
Alkilsulfonilni ili arilsulfonilni halid sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (XX).
Lužina koja se rabi tijekom reakcije bira se između hidroksida alkalnih metala, kao što su natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid.
Lužina sudjeluje u reakciji u omjeru 5 do 10 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (XX).
Katalizator za fazni prijenos bira se među supstituiranim kvaternim amonijevim solima, kao što je benziltrietilamonijev klorid.
Katalizator sudjeluje u reakciji [lacuna] u omjeru 0,01 do 0,1 molarni ekvivalent po molarnom ekvivalentu spoja formule (XX).
Reakcija se provodi u inertnom otapalu, kao što je aromatski ugljikovodik, na primjer toluen ili ksilen, ili u kloriranom otapalu, na primjer u diklormetanu.
Reakcija se provodi pri temperaturi između temperature okoline i 60 oC te u vremenu između 1 i 24 sata.
U stupnju f), otvaranje oksiranskog derivata formule (VII) s pomoću 2-(benzilamino)-1-etanola provodi se uobičajenim metodama.
Amin sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 1,5 molarnih ekvivalenata po molarnom ekvivalentu spoja formule (VII).
Lužina se bira između karbonata i bikarbonata alkalnih metala, kao što su natrijev karbonat, kalijev karbonat ili natrijev bikarbonat.
Lužina sudjeluje u reakciji u omjeru 1 do 2 molarna ekvivalenta po molarnom ekvivalentu spoja formule (VII).
Otapalo se bira između polarnih otapala, kao što su acetonitril, propionitril ili 1-metil-2-pirolidinon.
Reakcija se provodi pri temperaturi između temperature okoline i 120 oC te u vremenu između 1 i 48 sati.
Pronađeno je da se, kada se reakcija otvaranja enantiomerno čistog spoja formule (VII) provodi pod gore navedenim uvjetima, dobiva spoj formule (IVa) gdje asimetrični ugljik ima istu konfiguraciju.
Enantiomerno čisti ili racemičan spoj formule (XX) jest nov i sastavni je dio izuma.
Prednost ima spoj formule (XX) gdje X označava atom klora ili fluora.
Enantiomerno čisti ili racemičan spoj formule (VII) jest nov i sastavni je dio izuma.
Prednost ima spoj formule (VII) gdje X označava atom klora ili fluora.
Spoj formule (XVI) koji se rabi u stupnju a) postupka H ili u stupnju a) postupka I pripravlja se iz (S)- ili (R)-prolina prema postupku opisanom u časopisu Tetrahedron, 1981, 37 (23), 4111–4119 i kao što je prikazano u primjerima.
Tijekom svakog od gornjih postupaka od A do I ili za vrijeme različitih stupnjeva u okviru tih postupaka tako dobiveni spojevi formule (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (III), (IVa), (IVd), (IVe), (IV’d), (V), (VIa), (VIe), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX) i (XX) mogu se zatim odvojiti iz reakcijskog medija uobičajenim metodama, kao što su ekstrakcija, kristalizacija, destilacija ili kromatografija.
Štoviše, razni dobiveni gore spomenuti spojevi mogu se ili izolirati ili izravno prenijeti u sljedeći postupak ili sljedeći stupanj u mediju u kojem su i dobiveni. Svaki od postupaka A do I ili svaki od njihovih sastavnih stupnjeva može se tako kombinirati za pripravu spojeva formule (I).
Ako je primjereno, tako dobiveni spojevi formule (I), (IIa), (IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV’d), (VIa), (VIe), (XIII) i (XIV) mogu se uobičajenim tehnikama izolirati u obliku slobodne lužine ili soli.
Te soli uključuju one s anorganskim ili organskim kiselinama koje omogućavaju prikladno odvajanje ili kristalizaciju spojeva formule (I), (IIa), (IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV’d), (VIa), (VIe), (XIII) i (XIV), kao što su hidroklorid, hidrobromid, sulfat, hidrogensulfat, dihidrogenfosfat, metansulfonat, metilsulfat, maleat, fumarat, sukcinat, naftalen-2-sulfonat, glikonat, glukonat, citrat, isetionat, benzinsulfonat ili para-toluensulfonat.
Kada se spojevi formule (I), (IIa), (IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV’d), (VIa), (VIe), (XIII) i (XIV) dobiju u obliku slobodne lužine, prevode se u sol djelovanjem odabrane kiseline u organskom otapalu. Odgovarajuća se sol dobiva tako da se na slobodnu lužinu otopljenu, na primjer, u eteru, kao što je dietil eter, ili u alkoholu, kao što su metanol, etanol ili propan-2-ol, ili u acetonu ili u diklormetanu ili u etilacetatu, djeluje s otopinom odabrane kiseline u jednom od gore spomenutih otapala, i ta se sol izolira uobičajenim tehnikama.
Tako se, na primjer, pripremaju hidroklorid, hidrobromid, sulfat, hidrogensulfat, dihidrogenfosfat, metansulfonat, benzinsulfonat, para-toluensulfonat, oksalat, maleat, sukcinat, fumarat ili naftalen-2-sulfonat.
Spojevi formule (I), (IIa), (IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV’d), (VIa), (VIe), (XIII) i (XIV) mogu se izolirati u obliku jedne od svojih soli, na primjer hidroklorida ili oksalata; u tom slučaju, prema potrebi, slobodna se lužina može prirediti neutralizacijom spomenute soli s anorganskom ili organskom lužinom, kao što su natrijev hidroksid ili trietilamin, ili s karbonatom ili bikarbonatom alkalnog metala, kao što su natrijev karbonat, natrijev bikarbonat, kalijev karbonat ili kalijev bikarbonat.
Prema preferiranom gledištu, predmet ovoga izuma jesu postupci A do I za pripravu spoja formule (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IVa), (IVd), (IVe) i (V) gdje X označava atom klora ili fluora.
Prema drugom preferiranom gledištu, predmet ovoga izuma jesu spojevi formule (I), u obliku optički aktivnih soli s optički aktivnim organskim kiselinama, (II), (IV), (V), (VI), (VII), (XIII), (XIX) i (XX) gdje X označava atom klora ili atom fluora.
Tako se, prema izumu, spojevi formule (I) pripravljaju uporabom gornjih postupaka A do I te prema niže navedenim sintetskim putovima i kao što je prikazano u primjerima:
– sintetski put I: postupak F, stupnjevi a i b; zatim postupak E, stupanj a ili stupanj a i b; zatim postupak C; zatim postupak A, stupnjevi a, b i c.
– sintetski put II: postupak F, stupnjevi a i b; zatim postupak D, stupnjevi a, b i c; zatim postupak C; zatim postupak A, stupnjevi a, b.
– sintetski put III: postupak G, stupnjevi a, b, c i d; zatim postupak C; zatim postupak A, stupnjevi a, b i c.
– sintetski put IV: postupak H, stupnjevi a, b, c i d; zatim postupak C; zatim postupak A, stupnjevi a i b.
– sintetski put V: postupak I, stupnjevi a, b, c, d, e i f; zatim postupak C; zatim postupak A, stupnjevi a i b.
– sintetski putevi VI do X: jednaki sintetskim putevima I do V, ali se postupak B provodi između postupka C i postupka A.
Sljedeći primjeri objašnjavaju izum ali ga nipošto ne ograničavaju.
U primjerima koji slijede rabe se sljedeće kratice:
DCM: diklormetan
THF: tetrahidrofuran
AT: temperatura okoline.
Spektri protonske nuklearne magnetske rezonancije (1H NMR) snimaju se na 200 MHz u d6-DMSO (dimetilsulfoksid), uz uporabu d6-DMSO signala kao referentnog. Kemijski pomaci δ izraženi su u dijelovima na milijun (ppm). Opaženi signali su tako izraženi kao: s: singlet; d: dublet; d.d: dublet dubleta; t: triplet; d.t: dublet tripleta; q: quartet; m: multiplet.
Enantiomerne čistoće analitički su određene tekućinskom kromatografijom visokog učinka (HPLC) na Chiracel OD ili AD kiralnoj fazi (celulozna osnova stacionarne faze) i s pomoću superkritičnog HPLC-a.
PRIMJER 1 – Sintetski put I.
(R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol, sol s L-(–)-di-para-toluoilvinskom kiselinom.
(I) : X = F
A) 2-Klor-1-(3,4-difluorfenil)etanon.
(X) : X = F; Hal = Cl; postupak F, stupanj a).
Suspenziji 247,7 g aluminijeva klorida u 450 ml DCM doda se, tijekom 10 minuta, u atmosferi dušika, 227,6 g kloracetil klorida (IX : Hal = Hal’ = Cl) te se zatim dobivena žuta otopina grije da refluksira. Nakon toga se 200 g 1,2-difluorbenzena (VIII : X = F) dokapava tijekom 2 sata te se zatim reakcijska smjesa refluksira tijekom 1 sata. Nakon što se crveno obojana reakcijska smjesa ohladi na 20 oC, izlije se na 1 kg leda i ostavi miješati tijekom 30 minuta. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, organska se faza odvoji, vodena se faza ekstrahira s 500 ml DCM, spojene se organske faze operu s 2 × 500 ml vode, s 500 ml zasićene otopine NaHCO3 i s 500 ml vode, organska se faza suši na MgSO4 i otapalo se upari pod vakuumom. Dobije se 327,6 g očekivanog produkta u obliku žutog ulja koje izaziva suzenje.
Iskorištenje: 97,6%
1H NMR: δ (ppm): 5,2: s: 2H; 7,6: dd: 1H; 7,8: m: 1H; 8,0: dd: 1H.
B) 1-Klor-2-(3,4-difluorfenil)but-3-en-2-ol.
(V) : X = F; Hal = Cl; postupak F, stupanj b).
Otopina 152,4 g spoja dobivenog u prethodnom stupnju u 800 ml THF dodaje se tijekom 4 sata i 30 minuta u 800 ml 1M otopine vinilmagnezijeva bromida (XI : Hal’’ = Br) u THF ohlađene na –10 oC u atmosferi dušika, a temperatura se održava na –10 oC te se zatim reakcijska smjesa ostavi miješati 20 minuta pri temperaturi –10 oC. Reakcijska se smjesa hidrolizira tako da se izlije na 2 litre zasićene vodene otopine amonijeva klorida te se ostavi miješati 30 minuta. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, organska se faza ispere s 2 × 1 litrom zasićene otopine NaCl te se zatim organska faza filtrira da bi se uklonile anorganske soli. Dobije se 1,5 litra otopine očekivanog spoja u THF i koj se izravno rabi u sljedećem stupnju.
1H NMR: δ (ppm): 3,9: dd: 2H; 5,3: dd: 2H; 5,9: s: 1H; 6,2: m: 1H; 7,3-7,5: m: 3H.
C) 1-[Benzil(2-hidroksietil)amino]-2-(3,4-difluorfenil)but-3-en-2-ol.
[image] ; postupak E, stupanj a)
Smjesa 67,2 g NaHCO3 i 133 g 2-(benzilamino)-1-etanola u 500 ml 1-metil-2-pirolidinona zagrije se na 120 oC te joj se zatim tijekom 3 sata doda otopina spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u THF (1,5 litra), dok se THF destilacijom uklanja iz reakcijskog medija. Nakon uklanjanja 1,5 litre THF destilacijom, reakcijska se smjesa ostavi miješati 12 sati pri temperaturi 120 oC. Nakon hlađenja na 20 oC reakcijska se smjesa izlije na 2 litre vode, smjesa se ekstrahira s 2 litre toluena te se zatim organska faza ispere s 2 × 500 ml vode. Organskoj se fazi dodaju 2 litre vode te se dolije 75 ml koncentrirane otopine HCl. Kisela se vodena faza ispere s 500 ml toluena, vodena se faza zaluži dodatkom 96 ml 10 N otopine NaOH i ekstrahira s 1,2 litre toluena te se organska faza ispere s 500 ml vode. Dobije se 1,23 kg toluenske otopine koja sadrži očekivani spoj, i ta se otopina izravno rabi u sljedećem stupnju.
Suhi ostatak iz 50 g otopine uključuje 8,9 g očekivanoga spoja tj., s obzirom na cijelu otopinu, 219 g očekivanoga spoja.
Iskorištenje: 82%, izračunano iz početnog spoja u stupnju B formule (X): X = F; Hal = Cl.
1H NMR: δ (ppm): 2,5: q: 2H; 2,9: s :2H; 3,3: q: 2H; 3,6: dd: 2H; 4,5: t: 1H; 5,2: dd: 2H; 5,5: s: 1H; 6,3: dd: 1H; 7,1-7,5: m: 8H.
D) 4-Benzil-2-(3,4-difluorfenil)-2-vinilmorfolin maleat.
[image] postupak C.
Toluenska otopina spoja dobivenoga u prethodnom stupnju miješa se brzinom 760 okretaja/min, doda se 7,5 g benziltrietilamonijeva klorida te se zatim doda svježe priređena i vruća otopina 215,5 g NaOH granula u 215 ml vode, dok se temperatura reakcijskog medija diže do 48 oC. Zatim se doda 139,23 g benzensulfonil klorida dokapavanjem tijekom 2 sata brzinom koja omogućava da se temperatura održi pri 45 oC. Nakon što se reakcijska smjesa ohladi na 20 oC, hidrolizira se dodavanjem 1 litre vode te se ostavi miješati 1 sat. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, organska se faza ispere s 2 × 1 litrom vode (pH = 7) i osuši na MgSO4 te se otapalo upari pod vakuumom. Dobije se 200 g očekivanoga spoja u obliku slobodne lužine.
Iskorištenje: 96,5%.
Suspenzija 94,7 g maleinske kiseline u 530 ml AcOEt zagrijava se uz refluks 10 minuta te se doda otopina 257,3 g slobodne lužine spoja (IIa: X = F) u 116 ml AcOEt. Reakcijska se smjesa ostavi hladiti na temperaturu okoline te se pri 43 oC pokrene kristalizacija dodavanjem 1 g maleata spoja (IIa: X = F) da bi se izazvalo brzo taloženje. Reakcijska se smjesa ohladi na 0oC i ostavi miješati 12 sati. Kristalizirani se produkt otfiltrira, ispere s 3 × 100 ml hladnog AcOEt i osuši pod vakuumom pri 30 oC. Dobije se 250 g očekivanoga spoja u obliku maleata.
Iskorištenje pri stvaranju soli: 71%.
1H NMR: δ (ppm): 2,5: m: 2H; 2,9: dd: 2H; 3,7: m: 2H+2H; 5,7: dt: 2H; 5,9: dd: 1H; 6,1: s: 2H; 7,1-7,6: m: 8H.
E) 2-[4-Benzil-2-(3,4-difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol hidroklorid.
[image] ; postupak A, stupanj a).
Količina 1 litra 0,5 M otopine 9-bora-biciklo[3.3.1]nonana u THF uvodi se u pokusni reaktor "pilot sustav" (temperatura ulja u omotaču automatski je kontrolirana temperaturom cjeline), stavlja u atmosferu dušika te se 500 ml THF odvoji destilacijom pri atmosferskom tlaku i temperaturi 74 oC. Zatim se provodi izmjena otapala pri stalnom volumenu uvođenjem 500 ml toluena, koja traje 3 sata, s krajnjom temperaturom 110 oC. Sve se ohladi na temperaturu 20 oC te se opaža taloženje dimera 9-borabiciklo[3.3.1]nonana. Zatim se tijekom 25 minuta dodaje otopina 131,4 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju, u obliku slobodne lužine, u 150 ml toluena te se reakcijska smjesa ostavi miješati 12 sati. Reakcijska se smjesa ohladi na 5 oC i miješa brzinom 500 okretaja/min te se doda 50 ml 10 N otopine NaOH i zatim 7 g tetrabutilamonijeva hidrogensulfata. Temperatura se podesi na 20 oC te se doda 60 g (53 ml) 11 M otopine vodikovog peroksida u vodi (33%, 130 volumena, d = 1,13) brzinom protoka mase 1 g u minuti. Temperatura se zatim podesi na 35 oC te se doda 60 g 11 M otopine vodikova peroksida brzinom protoka mase 1,5 g u minuti. Na kraju se temperatura podesi na 50 oC te se doda 60 g 11 M otopine vodikova peroksida brzinom protoka mase 3 g u minuti. Smjesa se ostavi miješati 1 sat pri temperaturi 50 oC. Poslije odvajanja odjeljivanjem slojeva u toplim uvjetima, opažaju se tri faze: toluen/cis–1,5-ciklooktandiol/–voda. Nakon odvajanja vodene faze, smjesa se ohladi na 20 oC te se toluenska faza ispere s 3 × 200 ml vode da bi se odstranio diol. Preostala se voda odvoji iz toluenske faze azeotropnim odvajanjem pri stalnom volumenu s 200 ml toluena. Tako dobivenoj čistoj toluenskoj fazi zatim se doda 1 g hidroklorida očekivanoga spoja (IIIa : X = F) te se zatim tijekom 40 minuta dodaje dokapavanjem 68 ml 6,1 M otopine HCl u etanolu. Smjesa se ohladi na 20 oC i ostavi miješati 3 sata te se nastali talog otfiltrira, ispere s 3 × 100 ml toluena i osuši pod vakuumom pri 30 oC. Dobije se 124,3 g očekivanoga spoja u obliku hidroklorida.
Iskorištenje: 80,6%.
1H NMR: δ (ppm): 2,0: m: 2H; 3,0: m: 2H; 3,2: m: 2H; 3,4: m: 2H; 4,0: dd: 2H; 4,4: s: 2H; 7,1-7,8: m: 8H.
F) 2-[2-(3,4-difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol, racemat.
(I) : X = F, postupak A, stupanj b).
U reaktor za hidrogenaciju pročišćen dušikom uvede se 26 g 50% vlažnog 10% paladija na ugljenu, zatim se ulije otopina 236,3 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u obliku slobodne lužine u 2,6 litara MeOH te se doda 53 ml koncentrirane otopine HCl. Hidrogenacija se provodi pod tlakom 3 bara pri temperaturi 40 oC tijekom 1 sata. Reakcijska se smjesa ohladi na 20 oC i profiltrira kroz Whatmanov® filter papir koji se ispere s 500 ml MeOH te se filtrat koncentrira pod vakuumom na volumen 500 ml. Provede se izmjena otapala s 500 ml vode, zatim se tako dobivenoj vodenoj otopini doda 80 ml 10 N NaOH te se pusti da se smjesa miješa 1 sat pri 15 oC. Nastali talog se otfiltrira, ispere s 200 ml vode, stavi u 400 ml diizopropil etera i ostavi miješati 1 sat. Talog se otfiltrira, ispere s 200 ml diizopropil etera i osuši pod vakuumom preko noći pri 40 oC. Dobije se 120 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 78%.
G) R-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol, sol s L-(–)-di-para-toluoilvinskom kiselinom.
(I) : X = F; postupak A, stupanj c).
Suspenzija 60 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 780 ml MeOH zagrije se na 40 oC. Miješa se brzinom 240 okretaja/min te se tijekom 50 minuta doda otopina 95,3 g L-(–)-di-para-toluoilvinske kiseline u 300 ml MeOH dok se temperatura održava se pri 40 oC. Reakcijska se smjesa zatim ostavi miješati 10 minuta pri 40 oC i zatim 1 sat pri 35 oC te se ohladi na 20 oC tijekom 2 sata i 30 minuta. Smjesa se ostavi miješati 12 sati pri 20 oC i nastali se talog otfiltrira, ubaci u 150 ml MeOH i ostavi miješati 30 minuta. Talog se opet otfiltrira, ispere s 60 ml MeOH i osuši pod vakuumom pri 40 oC. Dobije se 64,3 g očekivanoga spoja u obliku soli s L-(–)-di-para-toluoilvinskom kiselinom.
Iskorištenje: 41,3%.
Konačno iskorištenje: 14,2%, izračunano iz početnog spoja u stupnju A formule (VIII): X = F.
Enantiomerna čistoća: 97,5% (enantiomerni višak = 95%)
PRIMJER 2 – Sintetski put II.
(R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol.
(I) : X = F.
A) 2-Klor-1-(3,4-difluorfenil)etanon.
(X) : X = F; Hal = Cl; postupak F, stupanj a).
Postupak je isti kao onaj u stupnju A primjera 1.
B) 1-Klor-2-(3,4-difluorfenil)but-3-en-2-ol.
(V) : X = F; Hal = Cl; postupak F, stupanj b).
Količina 560 ml 1,8 M otopine vinilmagnezijeva klorida (XI : Hal’’ = Cl) u THF ohladi se na –15 oC u atmosferi dušika te se tijekom 2 sata doda otopina 170 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 510 ml THF dok se temperatura održava se pri –15 oC. Reakcijska smjesa se hidrolizira izlijevanjem na 1 litru zasićene vodene otopine amonijeva klorida te se ostavi miješati 1 sat pri temperaturi okoline. Nakon odvajanja odjeljivanjem faza, organska se faza opere s 2 × 1 litrom zasićene vodene otopine NaCl. Dobije se 840 ml otopine očekivanoga spoja u THF koja se izravno koristi u sljedećem stupnju.
C) 1-(Benzilamino)-2-(3,4-difluorfenil)but-3-en-2-ol.
[image] ; postupak D, stupanj a).
Smjesa 81 g NaHCO3 i 112,7 g benzilamina u 190 ml THF zagrijava se da refluksira te se brzo doda 300 ml otopine spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u THF. Čim se opet postigne refluks, THF se izdvoji destilacijom pri stalnom volumenu dok se dodaje ostatak prethodne otopine (540 ml). Na kraju dodavanja, reakcijska se smjesa koncentrira na volumen 400 m THF. Zatim se vrši izmjena otapala pri stalnom volumenu s 580 ml propionitrila, dok temperatura na kraju izmjene iznosi 85 oC. Smjesa se ostavi miješati pri 85 oC tijekom 8 sati. Zatim se propionitril ukloni izmjenom otapala pri stalnom volumenu dodavanjem 1,1 litre toluena, tijekom 4 sata i 30 minuta, dok temperatura na kraju izmjene iznosi 106 oC. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, doda se 1,3 litre toluena da bi se dobilo 1,9 litara završne otopine te se zatim toluenska faza ispere s 2 litre vodene otopine koja sadržava 12,5 ml octene kiseline. Organskoj se fazi doda 1,3 litre vodene otopine koja sadržava 80 ml koncentrirane HCl te se volumen poveća dodavanjem 400 ml toluena i dovoljne količine vode da se dobiju 2,5 litre vodene faze sa svrhom otapanja dobivenog ulja. Nakon ekstrakcije i odvajanja odjeljivanjem faza, organska se faza ispere s 500 ml vode te se vodene faze spoje. Vodene se faze zaluže dodavanjem 105 ml 10 N NaOH i ekstrahiraju s 1,3 litre i zatim s 0,7 litara diizopropil etera, spojene se organske faze isperu s 3 × 2 litre vode i osuše na MgSO4, a otapalo se upari pod vakuumom. Dobije se 163 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 64%, izračunano iz početnog spoja u stupnju B formule (X) : X = F; Hal = Cl.
1H NMR: δ (ppm): 3,2: dd: 2H; 4,1: s: 2H; 5,2-5,4: dd: 2H; 6,1-6,3: dd: 1H, 7,2-7,6: m: 8H.
D) R-(+)-1-(Benzilamino)-2-(3,4-difluorfenil)but-3-en-2-ol, sol s L-(+)-fenilglikolnom kiselinom.
[image] ; postupak D, stupanj b).
Suspenzija 36,25 g L-(+)-fenilglikolne kiseline u 1,1 litri diizopropil etera zagrije se na 60 oC te se tijekom 4 sata dodaje otopina 137,9 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 555 ml diizopropil etera i zatim, na kraju dodavanja, reakcijska se sredina zagrije na 75 ºC tijekom 1 sata i 30 minuta radi otapanja nastalog taloga. Reakcijska se smjesa ohladi na 20 oC brzinom hlađenja 3 oC/min te se ostavi miješati pri 20 oC tijekom 8 sati. Nastali se talog otfiltrira, ponovno suspendira u 600 ml diizopropil etera, ponovno otfiltrira i osuši pod vakuumom pri 30 oC. Dobije se 103 g očekivanoga spoja. Spoj se stavi u 720 ml AcOEt i zagrije na 60 oC uz podizanje temperature brzinom 1 oC/min te se dobivena otopina nastavi miješati pri 60 oC tijekom 15 minuta. Otopina se ohladi na 0 oC brzinom 1 oC/min, potakne se kristalizacija i smjesa se ostavi miješati pri 0 oC tijekom 4 sata. Nastali se talog otfiltrira, ispere s 150 ml diizopropil etera i osuši pod vakuumom pri 30 oC. Dobije se 60 g očekivanoga spoja u obliku soli s L-(+)-fenilglikolnom kiselinom.
Iskorištenje: 28,5%.
Enantiomerna čistoća: 97,4% (enantiomerni višak = 94,8%).
αD25 = +44,6o (c = 1, MeOH).
E) (R)-(+)-1-[Benzil(2-hidroksietil)amino]-2-(3,4-difluorfenil)but-3-en-2-ol.
[image] ; postupak D, stupanj c).
Otopina 70,25 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 200 ml MeOH stavi se u Parrov reaktor, reaktor se postavi pod vakuum i otopina se ohladi na 0 oC. Nakon toga se etilen oksid, predgrijan na 30 oC, uvede na tlak 1 bar te se zatim reakcijski medij polako zagrije na 40 oC i ostavi miješati 4 sata. Nakon što se etilen oksid ispusti, a reakcijski medij se pročisti propuhivanjem dušikom, MeOH se koncentrira pod vakuumom. Preostalo se ulje stavi u 250 ml vode, vodena se faza zakiseli dodavanjem 13 ml koncentrirane HCl, kisela se vodena faza ispere s 2 × 250 ml metil terc-butil etera te se vodena faza zaluži dodatkom 18 ml 10 N NaOH i ekstrahira s 2 × 250 ml toluena. Spojene se organske faze kromatografiraju na 500 g silikagela, a eluiranje se provodi s 5 × 250 ml smjese toluen/AcOEt (50/50; v/v). Faze se spoje i otapala se koncentriraju pod vakuumom. Dobije se 43,5 g očekivanoga spoja.
Iskorištenje: 81%.
αD25 = +13,9o (c = 1, MeOH).
F) (R)-(+)-4-Benzil-2-(3,4-difluorfenil)-2-vinilmorfolin hidroklorid.
[image] ; postupak C.
Otopina 40 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 200 ml toluena miješa se brziom 760 okretaja/min, doda se 1,4 g benziltrietilamonijeva klorida i zatim se doda svježe priređena i vruća otopina 40 g NaOH granula u 40 ml vode, dok se temperatura reakcijskog medija podigne na 48 oC. Zatim se tijekom 1 sata dokapavajući doda 25,43 g benzensulfonil klorida brzinom koja omogućava održavanje temperature na 45 oC. Nakon što se reakcijska smjesa ohladi na 20 oC, hidrolizira se dodavanjem 200 ml vode i ostavi se miješati 1 sat. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, organska se faza ispere s 2 × 200 ml vode (pH = 7) i osuši na MgSO4. Tako dobivenoj toluenskoj otopini doda se dokapavanjem 20 ml 6,1 M otopine HCl u etanolu, smjesa se ostavi miješati 1 sat, a otapala se koncentriraju pod vakuumom. Ostatak se stavi u 200 ml toluena i promiješa, a nastali se talog otfiltrira. Talog se ispere s 100 ml toluena i osuši pod vakuumom pri 30 oC. Dobije se 37 g očekivanoga spoja u obliku hidroklorida.
Iskorištenje: 87%.
αD25 = +19,7o (c = 1, MeOH).
G) R-(+)-2-[4-Benzil-2-(3,4-difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol hidroklorid.
[image] ; postupak A, stupanj a).
Količina 100 ml THF izdvoji se destilacijom pod vakuumom, u atmosferi dušika, iz 200 ml 0,5 M otopine 9-borabiciklo[3.3.1]nonana u THF. Zatim se provede izmjena otapala uz stalan volumen uvođenjem 100 ml toluena te se zatim dobivena otopina ohladi na 20 oC (taloženje 9-BBN dimera). Doda se otopina 30 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u obliku slobodne lužine u 35 ml toluena i reakcijska se smjesa ostavi miješati 8 sati. Nakon toga se doda 11 ml 10 N otopine NaOH te zatim 1,6 g tetrabutilamonijeva hidrogensulfata otopljenoga u 2 ml vode. Reakcijska se smjesa miješa brzinom 500 okretaja/min i zagrije na temperaturu 45 oC, tijekom 40 minuta doda se 31 g 11 M otopine vodikovog peroksida u vodi (33%, 130 volumena, d = 1,13) brzinom koja omogućava održavanje temperature 45 oC u reakcijskoj sredini te se reakcijska sredina ostavi miješati pri 45 oC tijekom 15 minuta. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, lužnata se vodena faza odstrani, doda se 100 ml vode da bi se otopilo cis-1,5-ciklooktandiol u obliku ulja i smjesa se miješa i hladi na 20 oC. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, organska se faza ispere s 2 × 100 ml vode a preostala se voda odvoji od organske faze azeotropnim odvajanjem pri stalnom volumenu sve dok se ne dobije bistra faza. Zatim se dokapavanjem doda 16,4 ml 6,1 M otopine HCl u etanolu te se smjesa ostavi miješati pri 20 oC tijekom 1 sata. Nastali talog se otfiltrira, ispere s 3 × 20 ml toluena i osuši pod vakuumom pri 40 oC. Dobije se 28 g očekivanoga produkta u obliku hidroklorida.
Iskorištenje: 90%.
αD25 = +41,6o (c = 1, MeOH).
H) R-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol.
(I) : X = F; postupak A, stupanj b).
Otopina 30 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 300 ml MeOH doda se, pod atmosferom dušika, količini 3 g 50% vlažnog 10% paladija na ugljenu, nakon čega se doda 30 ml toluena. Hidrogenacija se provodi pod tlakom 1 bara, pri temperaturi 30 oC. Katalizator se otfiltrira kroz Whatmanov® filter papir, filter papir se ispere s MeOH te se zatim na filtratu provede izmjena otapala s 120 ml vode. Nakon hlađenja, vodena se faza ispere s 2 × 120 ml metil terc-butil etera, vodena se faza zaluži dodatkom 9 ml 10 N NaOH te se vodena faza ostavi miješati 1 sat u hladnim uvjetima. Nastali talog se otfiltrira, ispere s 100 ml diizopropil etera i osuši pod vakuumom pri 40 oC. Dobije se 14 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 65%.
Konačno iskorištenje: 7.3%, izračunano iz početnog spoja u stupnju A formule (VIII) : X = F.
αD25 = +21,9o (c = 1, MeOH).
Enantiomerna čistoća: 99% (enantiomerni višak = 98%).
PRIMJER 3 – Sintetski put III.
(R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol, sol s L-(–)-di-para-toluoilvinskom kiselinom.
(I) : X = F.
A) N-Benzil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)-1-etil-amin maleat.
[image]
Smjesi 110 g benzensulfonske kiseline u 1,8 litara DCM doda se, pri temperaturi okoline, 100 g 2-(benzilamino)-1-etanola tako da temperatura na kraju dodavanja bude 34,4 oC i pH = 2. Reakcijska se smjesa ohladi na 20 oC te se dokapavanjem doda 105 ml 3,4-dihidro-2H-pirana, dok reakcijska smjesa postaje žute, zatim ružičaste i konačno, na kraju dodavanja, crvene boje. Smjesa se izlije na 2 litre 10% vodene otopine K2CO3, zatim se, nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, organska faza osuši na Na2SO4 i otapalo se upari pod vakuumom. Dobiveno ulje otopi se u 200 ml AcOEt, doda se vruća otopina 72,7 g maleinske kiseline u 655 ml AcOEt i smjesa se ostavi miješati preko noći pri temperaturi okoline. Nastali se talog otfiltrira, ispere s 3 × 100 ml AcOEt i osuši pod vakuumom pri temperaturi okoline. Dobije se 207 g očekivanoga produkta u obliku maleata.
Iskorištenje: 89%.
1H NMR: δ (ppm): 1,2-1,7: m: 6H; 3,0: t: 2H; 3,1-3,8: m: 2H; 4,1: s: 2H; 4,5: t: 1H; 7,2-7,4: m: 5H; 8,0: s: 1H.
B) 2-Klor-1-(3,4-difluorfenil)etanon.
(X) : X =F; Hal = Cl; postupak G, stupanj a).
Postupak je istovjetan onome u stupnju A primjera 1.
C) 2-{Benzil[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-amino}-1-(3,4-difluorfenil)-1-etanon.
[image] ; postupak G, stupanj b).
Suspenziji 200 g spoja dobivenoga u stupnju A u 1 litri DCM doda se 1,5 litre 10% vodene otopine K2CO3, i zatim, nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, otapalo se upari pod vakuumom, a dobiveno se ulje otopi u 250 ml THF. Ta se otopina doda otopini 52,65 g NaHCO3 u 10,35 ml vode i reakcijska se smjesa grije uz refluksiranje. Zatim se dokapavanjem tijekom 50 minuta doda otopina 108,55 g spoja dobivenoga u stupnju B u 250 ml THF i smjesa se, uz refluks, ostavi miješati 3 sata. Voda se ukloni azeotropnim odvajanjem, pod atmosferom dušika, uz istodobno dodavanje 600 ml THF tijekom 2 sata. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, otopini se doda molekularno sito od 4 Å i smjesa se ostavi miješati preko noći. Nakon filtriranja pod atmosferom dušika, dobije se 800 ml otopine očekivanoga spoja u THF, i ta se otopina izravno rabi u sljedećem stupnju.
1H NMR: δ (ppm): 1,4: m: 6H; 2,7: dt: 1H; 3,3: m: 2H; 3,6: m: 2H; 3,7: s: 2H; 4,0: s: 2H; 4,4: m: 2H; 7,0-7,4: m: 8H.
D) 1-{Benzil[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]amino}-2-(3,4-difluorfenil)but-3-en-2-ol.
[image] ; postupak G, stupanj c)
Otopina spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u THF doda se, tijekom 30 minuta, pod atmosferom dušika, brzinom koja omogućava da se postigne temperatura 55 oC, količini 911 ml 1 M otopine vinilmagnezijeva bromida (XI : Hal’’ = Br) u THF te se zatim reakcijska smjesa ostavi miješati pri 50 oC tijekom dva sata. Reakcijska se smjesa hidrolizira izlijevanjem na 1,5 litru zasićene otopine amonijeva klorida tijekom 45 minuta, dok se temperatura održava na 30 oC. Doda se 500 ml vode. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, vodena se faza ekstrahira s 1 litrom diizopropil etera, organske se faze spoje i otapala upare pod vakuumom. Dobije se 241 g očekivanoga spoja, koji se bez daljnje obrade rabi u sljedećem stupnju.
E) 1-[Benzil(2-hidroksietil)amino]-2-(3,4-difluorfenil)but-3-en-2-ol.
[image] ; postupak G, stupanj d).
Količina 500 ml MeOH ohladi se na 5 oC te se dokapavanjem doda 57 ml acetil klorida dok se temperatura održava na 10 oC. Zatim se ta otopina, tijekom jednog sata i pri temperaturi okoline, doda otopini 241 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 500 ml MeOH te se reakcijska smjesa ostavi miješati 2 sata pri temperaturi okoline. Reakcijska se smjesa koncentrira pod vakuumom, uljasti ostatak se otopi u 1 litri vode, vodena se faza ispere s 2 × 500 ml diizopropil etera te se vodena faza zaluži dodavanjem 40 g NaOH granula i ekstrahira s 2 × 800 ml toluena. Organskoj se fazi doda 500 ml vode i 400 ml toluena te se provede odvajanje odjeljivanjem slojeva. Dobiju se 2,083 litre otopine očekivanoga spoja u toluenu, i ta se otopina izravno rabi u sljedećem stupnju (sadržaj određen s pomoću HPLC: 91 mg/ml, tj. masa 189,5 g spoja (IVa) : X = F).
F) 4-Benzil-2-(3,4-difluorfenil)-2-vinilmorfolin maleat.
[image] ; postupak C.
Toluenskoj otopini spoja dobivenoga u prethodnom stupnju doda se 6,4 g benziltrietilamonijeva klorida te se zatim doda svježe pripravljena i vruća otopina 187 g NaOH granula u 187 ml vode, dok je temperatura 50 oC. Zatim se, dokapavanjem tijekom 2 sata brzinom koja omogućava da se temperatura održava pri maksimalno 55 oC, doda 86 ml benzensulfonil klorida. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, doda se 1 litra vode i smjesa se ostavi miješati 15 minuta. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, organska se faza ispere s 2 × 1 litrom vode i s 1 litrom zasićene otopine NaCl. Organska se faza kromatografira na 180 g silikagela i zatim se silikagel ispere s 400 ml toluena. Toluenske se faze spoje i otapalo se koncentrira pod vakuumom. Dobije se 137,8 g očekivanoga spoja u obliku slobodne lužine.
Suspenzija 50,7 g maleinske kiseline u 284 ml AcOEt zagrije se da refluksira i zatim se doda otopina 137,8 g gore dobivenoga spoja u obliku slobodne lužine u 62 ml AcOEt te se smjesa ostavi miješati 12 sati, a temperaturi se dopusti vraćanje na temperaturu okoline. Smjesa se ohladi na 0 oC i ostavi miješati 1 sat te se nastali se talog otfiltrira, ispere s 4 × 50 ml hladnog AcOEt i osuši pod vakuumom pri temperaturi okoline. Dobije se 157 g očekivanoga spoja u obliku maleata.
Iskorištenje: 60% izračunano iz početnog spoja u stupnju C) formule (X) : X = F; Hal = Cl.
G) 2-[4-Benzil-2-(3,4-difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol hidroklorid.
[image] ; postupak A, stupanj a).
Suspenziji 245,3 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 500 ml toluena doda se 500 ml vode i zatim se u to ulije 120 ml 10 N otopine natrijeva hidroksida. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, vodena se faza ekstrahira s 500 ml toluena, organske se faze spoje i voda se ukloni azeotropnim odvajanjem pri stalnom volumenu uz dodatak toluena. Toluenska se otopina koncentrira na volumen 350 ml.
U pokusni reaktor "pilot sustav" pod atmosferom dušika uvede se 800 ml 0,5 M otopine 9-borabiciklo[3.3.1]nonana u THF te se otopina koncentrira pri atmosferskom tlaku na volumen 400 ml. Ponovno se doda 600 ml 0,5 M otopine 9-BBN u THF te se otopina ponovno koncentrira na volumen 700 ml THF. Zatim se provede izmjena otapala uz stalan volumen uvođenjem 700 ml toluena, dok se temperatura mijenja s 68 oC na 110 oC. Masa se ohladi na 20 oC te se primjećuje taloženje 9-BBN dimera. Nakon toga se doda 350 ml otopine spoja (IIa) : X = F, pripravljenoga gore, te se smjesa ostavi miješati 8 sati. Reakcijska se smjesa ohladi na 5 oC pa se doda 9,6 g tetrabutilamonijeva hidrogensulfata i zatim 69 ml 10 N otopine NaOH. Temperatura se podesi na 20 oC i doda se 72,3 g 11 M otopine vodikova peroksida u vodi (33%, 130 volumena, d = 1,13) brzinom protoka mase 1,2 g u minuti. Zatim se vrijednost podesi se na 35 oC i doda se 72,3 g 11 M otopine vodikova peroksida brzinom protoka mase 1,8 g u minuti. Na kraju se vrijednost podesi na 50 oC i doda se 72,3 g 11 M otopine vodikova peroksida brzinom protoka mase 3 g u minuti. Smjesa se ostavi miješati 1 sat pri 50 oC, provede se odvajanje odjeljivanjem slojeva u toplim uvjetima te se dobiju tri faze: toluen/cis-1,5-ciklooktandiol/voda. Vodena se faza ukloni, toluenska se faza ispere s 2 × 200 ml vode da bi se uklonio diol, zatim se organska faza ohladi na 20 oC i osuši na Na2SO4. Organskoj se fazi doda 95 ml 6.1 M otopine HCl u etanolu, inicijacija se provede dodatkom 1 g hidroklorida spoja (IIIa : X = F) te se smjesa ostavi miješati pri temperaturi okoline 3 sata. Nastali se talog otfiltrira, ispere s 3 × 250 ml toluena i osuši pod vakuumom pri temperaturi okoline. Dobije se 164 g očekivanoga spoja u obliku hidroklorida.
Iskorištenje: 86%.
H) 2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol, racemičan.
(I) : X = F; postupak A, stupanj b).
U reaktor za hidrogenaciju pod atmosferom dušika uvede se 16 g 50% vlažnog 10% paladija na ugljenu i zatim se unutra pažljivo ulije otopina 164 g spoja dobivenog u prethodnom stupnju u obliku hidroklorida u 1,6 litara NaOH. Smjesa se hidrogenira pod tlakom 3 bara pri 40 oC tijekom 3 sata. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, katalizator se otfiltrira s pomoću Whatmanovog® filter papira, filter papir se ispere s 100 ml MeOH, filtratu se doda 55 ml 10 N NaOH te se MeOH koncentrira pod vakuumom na volumen 200 ml. Provede se izmjena otapala vodom s pomoću azeotropnog odvajanja. Nakon što se ukloni sav MeOH, smjesa se ostavi miješati tijekom 1 sata te se nastali talog otfiltrira, ispere s 2 × 100 ml vode i osuši pod vakuumom preko noći pri 40 oC. Dobiju se 102 g očekivanoga spoja.
Iskorištenje: 94,8%.
I) (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol, sol s L-(–)-di-para-toluoilvinskom kiselinom.
(I) : X = F; postupak A, stupanj c).
Suspenzija 95 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 1,235 litre MeOH zagrije se do 40 oC te se tijekom 1 sata doda otopina 150,88 g L-(–)-di-para-toluoilvinske kiseline u 475 ml MeOH. Kada se dolije pola ove otopine, provede se inicijacija dodavanjem 0,4 g oslobođene soli te se, nakon što je dolijevanje otopine završeno, smjesa ostavi miješati tijekom 4 sata i 30 minuta dok se temperaturi dopusti da se vrati na temperaturu okoline. Smjesa se ohladi na 20 oC i miješanje se nastavi 2 sata te se nastali talog otfiltrira, ispere s 2 × 100 ml EtOH i osuši pod vakuumom pri temperaturi okoline. Dobije se 100 g očekivanoga spoja u obliku soli s L-(–)-di-para-toluoilvinskom kiselinom.
Iskorištenje: 40,8%.
Konačno iskorištenje: 19,5%, izračunano iz početnog spoja u stupnju B) formule (VIII) : X = F.
Enantiomerna čistoća: 97,4% (enantiomerni višak = 94,8%).
PRIMJER 4 – Sintetski put IV.
(S)-(–)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol.
(I) : X = F.
A) Metil 2-fenilheksahidro-1H-pirolo[1,2-c]imidazol-3-karboksilat, jedan izomer (XVI).
a) (S)-1-[(Benziloksi)karbonil]prolin.
Ovaj je spoj komercijalno dostupan.
b) Benzil (S)-2-(anilinokarbonil)-1-pirolidin-karboksilat.
Otopini 20 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 200 ml acetonitrila doda se, pod atmosferom dušika, 9,7 ml N-metilmorfolina, ova se otopina zatim ohladi na 0 oC te se tijekom 45 minuta doda 7,7 ml etil klorformiata. Reakcijski se medij ohladi na 0 oC te se, tijekom 45 minuta, doda 7,3 ml anilina. Reakcijska se smjesa koncentrira pod vakuumom, uljasti se ostatak ekstrahira s 200 ml AcOEt, organska se faza ispere s 2 × 200 ml puferske otopine s pH =2, s 200 ml vode i s 2 × 200 ml 10% vodene otopine NaHCO3, organskoj se fazi doda 200 ml AcOEt te se zatim organska faza osuši na Na2SO4 i otfiltrira, a otapalo se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se stavi u 100 ml terc-butil metil etera i smjesa se ostavi miješati 1 sat, a nastali se talog otfiltrira, ispere s 20 ml terc-butil metil etera i osuši pod vakuumom pri 40 oC. Dobije se 20,8 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 80%.
1H NMR: δ (ppm): 1,8: m: 2H; 2,2: m: 2H; 3,5: m: 2H; 4,3: d.t: 1H; 4,9: d: 1H; 5,1: d: 1H; 7,0-7,4: m: 8H; 8,6: m: 2H; 10: d: 1H.
c) (S)-N-Fenil-2-pirolidinkarboksamid.
Otopina 20 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju i 5,3 ml koncentrirane HCl u 300 ml MeOH pažljivo se, pod atmosferom dušika, izlije na 2 g 50% vlažnog 10% paladija na ugljenu te se tijekom 2 sata pri atmosferskom tlaku i temperaturi okoline provodi hidrogenacija. Doda se 5 ml koncentriranog HCl, katalizator se otfiltrira i filtrat se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se otopi u 200 ml vode, vodena se faza ispere s 200 ml AcOEt, vodena se faza zaluži dodavanjem 5 g NaOH granula i ekstrahira s 3 × 200 ml DCM. DCM se ukloni azeotropnim odvajanjem s THF i zatim se THF upari pod vakuumom. Dobije se 11,5 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 94,5%.
1H NMR: δ (ppm): 1,7: m: 2H; 2,0: m: 2H; 2,9: t: 2H; 3,3: s: 1H; 3,7: m: 1H; 7,1: d.d: 1H; 7,3: d.d. 1H; 7,7: d: 2H; 9,9: s: 1H.
d) (S)-N-(2-Pirolidinilmetil)anilin.
Količina 80 ml 1 M otopine litijeva aluminijeva hidrida u THF zagrijava se da refluksira pod atmosferom dušika te se polako doda otopina 12 g spoja dobivenog u prethodnom stupnju u 120 ml THF. Reakcijskoj se smjesi dopusti da se vrati na temperaturu okoline, pažljivo se doda 3 ml vode, 3 ml 10 N NaOH i 9 ml vode te se smjesa ostavi miješati preko noći pri temperaturi okoline. Smjesa se otfiltrira i filtrat se koncentrira pod vakuumom. Dobiveno se ulje destilira pod vakuumom (temperatura vrenja = 158-164 oC/1 mbar). Dobije se 8,6 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 76%.
1H NMR: δ (ppm): 1,1: m: 2H; 1,6: m: 2H; 2,6-2,8: m: 4H; 3,1: m: 1H; 5,3: t: 1H; 6,4: m: 3H; 7,0: m: 2H.
e) Metil 2-fenilheksahidro-1H-pirolo[1,2-c]-imidazol-3-karboksilat, jedan izomer.
Otopini 2,64 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 25 ml toluena doda se 1,89 g metil hidroksimetoksiacetata te se zatim smjesa grije uz refluks 1 sat i 30 minuta, dok se nastala voda azeotropno uklanja. Reakcijskoj se smjesi dopusti povratak na temperaturu okoline, doda se 25 ml vode da bi se otopili netopljivi materijali, organska se faza osuši na MgSO4, a otapalo se upari pod vakuumom. Dobije se 3,67 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: kvantitativno.
1H NMR: δ (ppm): 1,4-2,0: m: 4H; 2,6: m: 1H; 3,1: m: 2H; 3,5: m: 1H; 3,6: s: 3H; 3,8: m: 1H; 4,8: s: 1H; 6,4: d.d: 2H; 6,6: d.d: 1H; 7,1: dd: 2H.
B) (3,4-Difluorfenil)(2-fenilheksahidro-1H-pirolo[1,2-c]imidazol-3-il)metanon, jedan izomer.
(XVII) : X = F; postupak H, stupanj a).
Iz 0,85 g magnezijevih strugotina, 4 g 1-bromo-3,4-difluorbenzena i 20 ml THF priredi se otopina 3,4-difluorfenilmagnezijeva bromida (XV : X = F; Hal’’’ = Br) te se ova otopina spremi na temperaturi okoline.
Osim toga, smjesi 0,4 g magnezijevih strugotina u 20 ml THF doda se, u atmosferi dušika, 0,13 ml 1,2-dikloretana te se smjesa zagrije dok ne postane zadimljena te se ispusti plinoviti etilen. Zatim se doda 1,17 ml 1,2-dikloretana u obrocima od 0,13 ml te se smjesa grije uz refluks 1 sat. Tako dobivenoj smjesi bezvodnog MgCl2 dopusti se da se vrati na temperaturu okoline te se doda otopina 3,67 g spoja dobivenog u stupnju A) u 37 ml THF te se smjesa zagrije uz refluks tijekom 1 sata i pusti se da se vrati na temperaturu okoline. Ova se otopina zatim ohladi na –70 oC, doda se 20,4 ml gore pripravljene otopine 3,4-difluorfenilmagnezijeva bromida, dok se temperatura održava na –70 oC te se smjesa ostavi miješati na –70 oC tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa se izlije na 30 ml zasićene otopine NH4Cl i ostavi miješati 15 minuta. THF se koncentrira pod vakuumom, ostatak se stavi u 50 ml diizopropil etera, organska se faza ispere s 30 ml vode i s 30 ml zasićene otopine NaCl i osuši na MgSO4 te se otapalo koncentrira pod vakuumom. Dobije se 4,59 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 85%.
C) 1-(3,4-Difluorfenil)-1-(2-fenilheksahidro-1H-pirolo[1,2-c]imidazol-3-il)-2-propen-1-ol, jedan izomer.
(XVIII) : X = F; postupak H, stupanj b).
Otopina 4,59 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 30 ml THF ohladi se na –70 oC, polako se doda 28 ml 1 M otopine vinilmagnezijeva bromida (XI : Hal’’ = Br) u THF dok se temperatura održava na –70 oC te se smjesa ostavi miješati pri –70 oC tijekom 1 sata. Reakcijska se smjesa izlije na 30 ml zasićene otopine NH4Cl, faze se odvoje odjeljivanjem slojeva, a otapalo organske faze koncentrira se pod vakuumom. Ostatak se ekstrahira s 70 ml dietil etera, organska se faza ispere s 30 ml vode i ova se organska faza rabi izravno u sljedećem stupnju.
D) 2-(3,4-Difluorfenil)-2-hidroksibut-3-enal, jedan izomer.
(XIX) : X = F; postupak H, stupanj c).
Eterična otopina dobivena u prethodnom stupnju ohladi se na 5 oC, doda se 174 ml 2% HCl i smjesa se ostavi miješati preko noći pri 5 oC. Organska se faza ispere s 30 ml vode i osuši na MgSO4, a otapalo se koncentrira pod vakuumom. Dobije se 2,67 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 96% (izračunano iz početnog spoja u stupnju C formule (XVII): X = F).
E) (S)-(–)-1-[Benzil(2-hidroksietil)amino]-2-(3,4-difluorfenil)but-3-en-2-ol.
[image] ; postupak H, stupanj d).
Otopini 1,7 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 34 ml acetonitrila doda se 1,2 ml 2-(benzilamino)-1-etanola i zatim 3,63 g natrijeva triacetoksiborhidrida i 3 kapi octene kiseline te se smjesa ostavi miješati 1 sat pri temperaturi okoline. Reakcijska se smjesa hidrolizira s pomoću dodatka 50 ml 1,2 M HCl, organska se faza koncentrira pod vakuumom, vodena se faza ispere s 50 ml diizopropil etera, vodena faza se zaluži s pomoću dodatka 7 ml 10 N NaOH i ekstrahira s 50 ml diizopropil etera, organska faza se ispere s 2 × 50 ml vode i osuši na MgSO4 te se otapalo upari pod vakuumom. Dobije se 1 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 35%.
Enantiomerna čistoća: 99,4% (enantiomerni višak = 98,8%).
F) (S)-(–)-4-Benzil-2-(3,4-difluorfenil)-2-vinil-morfolin.
[image] , postupak C.
Otopini 1,2 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 12 ml toluena doda se 0,04 g benziltrietilamonijeva klorida te zatim svježe pripravljena i vruća otopina 2,34 g NaOH granula u 2,4 ml vode dok se temperatura sredine podiže do 45 oC. Zatim se doda 0,55 ml benzensulfonil klorida dok se temperatura održava na 50 oC. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, doda se 10 ml vode i smjesa se ostavi miješati 1 sat. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, organska se faza ispere s 2 × 50 ml vode i osuši na Na2SO4, a otapalo se upari pod vakuumom. Ostatak se kromatografira na 60 g silikagela uz ispiranje sa smjesom cikloheksan/dietil etera (90/10, v/v). Dobije se 0,8 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 70%.
G) (S)-(–)-(2-[4-Benzil-2-(3,4-difluorfenil)-morfolin-2-il)-1-etanol.
[image] ; postupak A, stupanj a).
Količini 0,8 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju doda se, pod atmosferom dušika, 6 ml 0,5 M otopine 9-borabiciklo[3.3.1]nonana u THF, temperatura se dovede na 25 oC i smjesa se ostavi miješati tijekom 24 sata. Doda se 6 ml THF, reakcijska smjesa se ohladi na 0 oC, provede se dodavanje otopine koja sadrži 1 ml 11 M otopine (130 volumena) vodikova peroksida u vodi i 0,64 g NaOH granula, u porcijama od 5 × 0,2 ml, te se smjesa ostavi miješati 15 minuta pri temperaturi okoline. THF se koncentrira pod vakuumom, smjesa se ekstrahira s 10 ml toluena, organska se faza ispere s 2 × 10 ml vode i osuši na MgSO4, a otapalo se upari pod vakuumom. Dobiveno se ulje kromatografira na 20 g silikagela dok se ispiranje provodi smjesom DCM/dietil eter (73/3, v/v). Dobije se 0,78 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 93%.
H) (S)-(–)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol
(I) : X = F; postupak A, stupanj b).
Na 0,078 g 50% vlažnog 10% paladija na ugljenu doda se, pod atmosferom dušika, otopina 0,78 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 10 ml MeOH i 0,195 ml koncentrirane HCl. Hidrogenacija se provodi tijekom 2 sata pri atmosferskom tlaku i pri temperaturi okoline. Katalizator se otfiltrira te se filtrat koncentrira pod vakuumom. Dobije se 0,5 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 85%.
Enantiomerna čistoća: 99,95%.
PRIMJER 5 – Sintetski put V.
(S)-(–)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il)-1-etanol.
(I) : X = F.
A) 2-(3,4-Difluorfenil)-2-hidroksibut-3-enal, jedan izomer.
Ovaj se spoj pripravlja s pomoću postupaka u stupnjevima A, B, C i D PRIMJERA 4.
B) 2-(3,4-Difluorfenil)but-3-en-1,2-diol, jedan izomer.
(XX) : X = F; postupak I, stupanj d).
Otopina 3,2 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 110 ml toluena ohladi se na 0 oC te se dokapavanjem doda otopina 0,3 g natrijeva borhidrida u 10 ml EtOH. Reakcijska se smjesa hidrolizira dodavanjem 100 ml zasićene otopine NH4Cl, organska se faza, nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, ispere s 3 × 30 ml vode i osuši na MgSO4 te se otapalo upari pod vakuumom. Uljasti se ostatak kromatografira na silikagelu dok se ispiranje provodi smjesom DCM/dietil eter (90/10, v/v). Dobije se 1 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 31%.
C) 2-(3,4-Difluorfenil)-2-viniloksiran, jedan izomer.
(VII) : X = F; postupak I, stupanj e).
Otopina 1 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju i 0,04 g benziltrietilamonijeva klorida u 5 ml DCM doda se otopini 2 g NaOH granula u 2 ml vode te se zatim, pri temperaturi okoline, ulije 0,91 g benzensulfonil klorida dok se temperatura diže na 35 oC. Doda se 5 ml DCM i smjesa se ostavi miješati 30 minuta. Reakcijska se smjesa hidrolizira dodavanjem 20 ml vode te se razrijedi s 20 ml DCM. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, organska se faza ispere s 4 × 10 ml vode i osuši na MgSO4, a otapalo se upari pod vakuumom. Dobije se 0,91 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: kvantitativno.
D) (S)-(–)-1-[Benzil(2-hidroksietil)amino]-2-(3,4-difluorfenil)but-3-en-2-ol.
[image] ; postupak I, stupanj f).
Otopini 0,894 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 4,5 ml acetonitrila doda se 0,742 g 2-(benzilamino)-1-etanola i zatim se smjesa zagrije da refluksira tijekom 24 sata. Reakcijska se smjesa koncentrira pod vakuumom, ostatak se stavi u 20 ml toluena, a organska faza se ispere s 3 × 10 ml vode, zakiseli dodatkom 20 ml 0,5 N HCl i ekstrahira s 10 ml vode. Kisela se vodena faza ispere s 10 ml toluena, zaluži se dodatkom 0,41 g NaOH granula i ekstrahira s 20 ml toluena, organska se faza ispere s 3 × 10 ml vode i osuši na MgSO4 te se otapalo upari pod vakuumom. Dobije se 0,99 g očekivanoga produkta.
Iskorištenje: 60%.
Enantiomerna čistoća: 98,8% (enantiomerni višak = 97,6%).
E) (S)-(–)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol.
(I) : X = F; postupak C i zatim postupak A, stupnjevi a) i b).
Priprava se provodi kao u stupnjevima F, G i H PRIMJERA 4, počevši od spoja dobivenoga u prethodnom stupnju te se dobije očekivani produkt.
PRIMJER 6 – Sintetski put VI.
(R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol, sol s L-(–)-di-para-toluoilvinskom kiselinom.
(I) : X = F.
A) 4- Benzil-2-(3,4-difluorfenil)-2-vinilmorfolin maleat, (IIa),
[image]
Ovaj se spoj pripravlja rabljenjem postupaka u stupnjevima A, B, C i D PRIMJERA 1.
B) Benzil 2-(3,4-difluorfenil)-2-vinilmorfolin-4-karboksilat.
[image] ; postupak B.
Smjesa 41,98 g spoja dobivenoga u stupnju A u obliku slobodne lužine (ulje) i 0,55 g K2CO3 zagrije se na 60 oC, zatim se dokapavanjem pod atmoferom dušika tijekom 25 minuta doda 28,68 g benzil klorformiata te se smjesa ostavi miješati 5 sati pri 20 oC. Još vrućoj reakcijskoj smjesi doda se 100 ml toluena i 70 ml vode te se zatim organska faza, nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, ispere vodom i osuši na MgSO4, a otapalo se koncentrira pod vakuumom. Dobije se 64 g očekivanoga produkta koji se takav rabi u sljedećem stupnju.
C) Benzil 2-(3,4-difluorfenil)-2-(2-hidroksietil)-morfolin-4-karboksilat.
[image] ; postupak A, stupanj a).
Otopina 6,35 g trimetilsilil klorida u 8 ml THF doda se tijekom 15 minuta pod atmosferom dušika smjesi 2,21 g natrijeva borhidrida u 50 ml THF te se smjesa ostavi miješati na temperaturi okoline 30 minuta. Nakon toga se dokapavanjem doda otopina 7,17 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 11 ml THF, otopina se ostavi miješati na temperaturi okoline 1 sat te se zatim zagrije da refluksira tijekom 1 sata i ostavi miješati preko noći, dok se temperaturi dopusti da se vrati na temperaturu okoline. Reakcijskoj se smjesi pažljivo dokapavanjem doda 1,05 ml vode te se zatim THF koncentrira pod vakuumom. Ostatak se stavi u 60 ml toluena, doda se 0,24 g tetrabutilamonijeva hidrogensulfata, zatim se polako doda 5,4 ml 10 N NaOH te nakon toga 3,8 ml 11 M otopine vodikova peroksida u vodi (33%, 130 volumena, d = 1,13) dok temperatura dosiže 45 oC. Nakon miješanja tijekom 15 minuta, reakcijskoj se smjesi doda 60 ml vode, organska se faza, nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, dva puta ispere vodom (pH = 7) i osuši na MgSO4 te se otapalo upari pod vakuumom. Dobije se 4,83 g očekivanoga produkta koji se takav rabi u sljedećem stupnju.
D) 2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol, racemičan.
(I) : X = F; postupak A, stupanj b).
Otopina 0,77 g spoja dobivenoga u prethodnom stupnju u 2,3 ml toluena doda se, pod atmosferom dušika, količini 0,5 g 50% vlažnog 10% paladija na ugljenu. Hidrogeniranje se provodi tijekom 2 sata i 30 minuta pri atmosferskom tlaku i pri 40 oC. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, smjesi se doda voda te se smjesa zakiseli dodavanjem 0,105 ml koncentrirane HCl i profiltira. Nakon odvajanja odjeljivanjem slojeva, kisela se vodena faza ispere toluenom, zaluži dodatkom 0,141 ml 10 N NaOH i ostavi miješati pri temperaturi okoline tijekom 1 sata. Nastali talog se otfiltrira, ispere vodom i osuši pod vakuumom pri 60 oC. Dobije se 0,17 g očekivanoga produkta.
E) (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorfenil)morfolin-2-il]-1-etanol, sol s L-(–)-di-para-toluoilvinskom kiselinom.
(I) : X = F; postupak A, stupanj c).
Priprava se provodi kao u stupnju G PRIMJERA 1, počevši od spoja dobivenoga u prethodnom stupnju te se dobije očekivani produkt.

Claims (31)

1. Postupak za pripravu spoja, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] gdje X označava halogeni atom, njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili njegovih soli s optički aktivnim organskim kiselinama, naznačen time, da: a) se spoj, u racemičnom obliku, u obliku smjese diastereoizomera ili u enantomerno čistom obliku, formule: [image] gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (I) i R1 označava N-zaštitnu grupu odabranu između benzilne grupe, benziloksikarbonilne grupe, 1-kloretiloksikarbonilne grupe, terc-butiloksikarbonilne grupe ili α–metilbenzilne grupe, prevodi u spoj, u racemičnom obliku, u obliku smjese diastereoizomera ili u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] b) se s tako dobivenoga spoja formule (III) uklanja zaštita; c) ako je primjereno, kada je tako dobiveni spoj formule (I) u racemičnom obliku, enantiomeri se odvoje i, po želji, enantiomerno čisti spoj formule (I) prevede se u jednu od svojih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da se spoj, u enantiomerno čistom obliku ili u racemičnom obliku, formule: [image] gdje X označava halogeni atom i R1 označava benziloksikarbonilnu grupu ili 1-kloretiloksikarbonilnu grupu, pripravlja reakcijom spoja, u enantiomerno čistom obliku ili u racemičnom obliku, formule: [image] gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (II), s benzil klorformiatom ili 1-kloretil klorformiatom, u prisutnosti lužine, sa ili bez otapala.
3. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 i 2, naznačen time, da se spoj, u enantiomerno čistom obliku, u obliku smjese diastereoizomera ili u racemičnom obliku, formule: [image] gdje X označava halogeni atom i R1 označava benzilnu grupu, terc-butiloksikarbonilnu grupu ili α-metilbenzilnu grupu, njegove soli po izboru s anorganskim ili organskim kiselinama, pripravlja ciklizacijom spoja, u enantiomerno čistom obliku, u obliku smjese diastereoizomera ili u racemičnom obliku, formule: [image] gdje su X i R1 isti kao oni određeni za spoj formule (II) te se, prema želji, tako dobiveni spoj formule (II) prevede u jednu od svojih soli.
4. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, da se spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] gdje X označava halogeni atom i R1 označava benzilnu grupu ili α-metilbenzilnu grupu, njegove soli s anorganskim ili organskim kiselinama, pripravlja: a) reakcijom spoja u racemičnom obliku, formule: [image] gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (IV) i Hal označava halogeni atom, s benzilaminom ili s R-(+)- ili S-(–)-α-metilbenzilaminom, uz prisutnost lužine, u inertnom otapalu, da bi se dobio spoj, u racemičnom obliku, formule: [image] b) odjeljivanjem enantiomera ili diastereoizomera tako dobivenog spoja formule (VI); c) reakcijom tako dobivenog enantiomerno čistog spoja formule (VI): – ili s etilen oksidom uz katalitičku prisutnost kiseline u inertnom otapalu; – ili sa spojem formule Hal’’’’-CH2-CH2-O-R2 (XXI), gdje R2 označava O-zaštitnu grupu i Hal’’’’ označava halogeni atom, u prisutnosti lužine u inertnom otapalu, nakon čega slijedi uklanjanje O-zaštitne grupe i, prema želji, prevođenjem tako dobivenog enantiomerno čistoga spoja formule (IV) u jednu od njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, da se u stupnju a) rabi spoj formule (V) gdje Hal označava atom klora ili broma.
6. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, da se spoj, u racemičnom obliku ili u obliku smjese diastereoizomera, formule: [image] gdje X označava halogeni atom i R1 označava benzilnu grupu, terc-butiloksikarbonilnu grupu ili α-metilbenzilnu grupu, ili jedna od njegovih soli po izboru s anorganskim ili organskim kiselinama, pripravlja: a) reakcijom spoja, u racemičnom obliku, formule: [image] gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (IV) i Hal označava halogeni atom, ili s 2-(benzilamino)-1-etanolom ili s 2-amino-1-etanolom ili s (R)- ili (S)-2-(α-metilbenzilamino)-1-etanolom, u prisutnosti lužine i u inertnom otapalu i, prema želji, prevođenjem tako dobivenoga spoja formule (IVa) ili (IVe) u jednu od njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama; b) ako je primjereno, kada se spoj formule (V) rabi s 2-amino-1-etanolom u stupnju a), reakcijom tako dobivenoga spoja formule: [image] s di-terc-butil dikarbonatom, u prisutnosti lužine i u inertnom otapalu, da bi se dobio spoj formule (IVd).
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, da se rabi spoj formule (V) gdje Hal označava atom klora ili broma.
8. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 4 i 6, naznačen time, da se spoj formule: [image] gdje X označava halogeni atom i Hal označava halogeni atom, pripravlja: a) reakcijom spoja formule: [image] gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (V), sa spojem formule: [image] gdje Hal’ i Hal označavaju halogeni atom, u prisutnosti Lewisove kiseline i u inertnom otapalu, da bi se dobio spoj formule: [image] b) reakcijom tako dobivenoga spoja formule (X) sa spojem formule: [image] gdje Hal’’ označava halogeni atom, u inertnom otapalu, nakon čega slijedi hidroliza, da bi se dobio spoj formule (V).
9. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time, da se pripravlja spoj formule (V) gdje Hal označava atom klora ili broma.
10. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time, da se u stupnju a) rabi spoj formule (IX) gdje Hal’ i Hal međusobno neovisno označavaju atom klora ili broma, a u stupnju b) rabi se spoj formule (XI) gdje Hal’’ označava atom klora ili broma.
11. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, da se pripravlja spoj, u racemičnom obliku, formule: [image] gdje X označava halogeni atom, ili jedna od njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama: a) reakcijom spoja formule: [image] gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (IVa), sa spojem formule: [image] gdje Hal’ i Hal označavaju halogeni atom, u prisutnosti Lewisove kiseline i u inertnom otapalu, da bi se dobio spoj formule: [image] b) reakcijom tako dobivenog spoja formule (X) sa spojem formule: [image] gdje R2 označava O-zaštitnu grupu, u prisutnosti lužine i u inertnom otapalu, da bi se dobio spoj formule: [image] c) reakcijom tako dobivenoga spoja formule (XIII) sa spojem formule: [image] gdje Hal’’ označava halogeni atom, u inertnom otapalu, nakon čega slijedi hidroliza, da bi se dobio spoj formule: [image] d) uklanjanjem zaštite sa spoja formule (XIV) i, prema želji, prevođenjem tako dobivenog spoja formule (IVa) u jednu od njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, da se u stupnju a) rabi spoj formule (IX) gdje Hal i Hal’ međusobno neovisno označavaju atom klora ili broma, da se u stupnju b) rabi spoj formule (XII) gdje R2 označava tetrahidropiran-2-ilnu grupu te da se u stupnju c) rabi spoj formule (XI) gdje Hal’’ označava atom klora ili broma.
13. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, da se spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] gdje X označava halogeni atom, ili jedna od njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, pripravlja: a) reakcijom spoja formule: [image] gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (IVa) i Hal’’’ označava halogeni atom, s metil (R)- ili (S)-2-fenilheksahidropirolo[1,2-c]imidazol-3-karboksilatom, formule: [image] u prisutnosti magnezijeva klorida u inertnom otapalu, nakon čega slijedi hidroliza, da bi se dobio spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] b) reakcijom tako dobivenoga spoja formule (XVII) sa spojem formule: [image] gdje Hal’’ označava halogeni atom, u inertnom otapalu, nakon čega slijedi hidroliza, da bi se dobio spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] c) hidrolizom tako dobivenoga spoja formule (XVIII) djelovanjem kiseline u inertnom otapalu u smjesi s vodom, da bi se dobio spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] d) reakcijom tako dobivenog spoja formule (XIX) s 2-(benzilamino)-1-etanolom uz prisutnost kiseline u inertnom otapalu, zatim redukcijom iminijske soli nastale kao intermedijer s pomoću redukcijskog sredstva te, prema želji, prevođenjem enantiomerno čistog spoja formule (IVa) u jednu od njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
14. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time, da se spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] gdje X označava halogeni atom, ili jedna od njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, pripravlja: a) reakcijom spoja formule [image] gdje je X isti kao onaj određen za spoj formule (IVa) i Hal’’’ označava halogeni atom, s metil (R)- ili (S)-2-fenilheksahidropirolo-[1,2-c]imidazol-3-karboksilatom, formule: [image] u prisutnosti magnezijeva klorida u inertnom otapalu, nakon čega slijedi hidroliza, da bi se dobio spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] b) reakcijom tako dobivenoga spoja formule (XVII) sa spojem formule: [image] gdje Hal’’ označava halogeni atom, u inertnom otapalu, nakon čega slijedi hidroliza, da bi se dobio spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] c) hidrolizom tako dobivenoga spoja formule (XVIII) djelovanjem kiseline u inertnom otapalu u smjesi s vodom, da bi se dobio spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] d) redukcijom tako dobivenog spoja formule (XIX) s pomoću redukcijskog sredstva, u inertnom otapalu, da bi se dobio spoj formule: [image] e) ciklizacijom tako dobivenog spoja formule (XX), da bi se dobio spoj, u enantiomerno čistom obliku, formule: [image] f) reakcijom tako dobivenog spoja formule (VII) s 2-(benzilamino)-1-etanolom, u prisutnosti lužine i u inertnom otapalu te, prema želji, prevođenjem tako dobivenog enantiomerno čistoga spoja formule (IVa) u jednu od njegovih soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
15. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 13 i 14, naznačen time, da se u stupnju a) rabi spoj formule (XV) gdje Hal’’’ označava atom klora ili atom broma te da se u stupnju b) rabi spoj formule (XI) gdje Hal’’ označava atom klora ili broma.
16. Postupak prema jednom od zahtjeva 1, 2, 3, 4, 6, 8, 11, 13 i 14, naznačen time, da se pripravljaju spojevi formule (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IVa), (IVd), (IVe) ili (V) gdje X označava atom klora ili atom fluora.
17. Enantiomerno čisti spoj formule: [image] gdje X označava halogeni atom, u obliku optički aktivne soli s optički aktivnim organskim kiselinama.
18. Spoj prema zahtjevu 17, naznačen time, da je u obliku soli s (L)-(–)- ili (D)-(+)-di-para-toluoilvinskom kiselinom.
19. Spoj formule: [image] naznačen time, da X označava halogeni atom i R1 označava N-zaštitnu grupu izabranu između benzilne grupe, benziloksikarbonilne grupe, 1-kloretiloksikarbonilne grupe, terc-butiloksikarbonilne grupe ili α-metilbenzilne grupe, u racemičnom obliku, u enantiomerno čistom obliku ili u obliku smjese diastereoizomera, i njegove soli po izboru s anorganskim ili organskim kiselinama.
20. Spoj formule: [image] naznačen time, da X označava halogeni atom i R1 označava benzilnu grupu, terc-butiloksikarbonilnu grupu ili α-metilbenzilnu grupu, u racemičnom obliku, u enantiomerno čistom obliku ili u obliku smjese diastereoizomera, i njegove soli po izboru s anorganskim ili organskim kiselinama.
21. Spoj formule: [image] naznačen time, da X označava halogeni atom i Hal označava halogeni atom.
22. Spoj prema zahtjevu 21, formule (V), naznačen time, da Hal označava atom klora ili broma.
23. Spoj formule: [image] naznačen time, da X označava halogeni atom i R1 označava benzilnu grupu ili α-metilbenzilnu grupu, u racemičnom obliku, u enantiomerno čistom obliku ili u obliku smjese diastereoizomera, i njegove soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili njegove soli s optički aktivnim kiselinama.
24. Enantiomerno čisti spoj formule (VIa) prema zahtjevu 23, naznačen time, da je u obliku soli s L-(+)- ili D-(–)-fenilglikolnom kiselinom.
25. Spoj formule: [image] naznačen time, da X označava halogeni atom, u racemičnom obliku ili u enantiomerno čistom obliku.
26. Spoj formule: [image] naznačen time, da X označava halogeni atom i R2 označava O-zaštitnu grupu, i njegove soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
27. Spoj formule: [image] naznačen time, da X označava halogeni atom i R2 označava O-zaštitnu grupu, i njegove soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
28. Spoj prema zahtjevu 26 ili 27 formule (XIII) ili (XIV), gdje R2 označava tetrahidropiran-2-ilnu grupu.
29. Spoj formule: [image] naznačen time, da X označava halogeni atom, u racemičnom obliku ili u enantiomerno čistom obliku.
30. Spoj formule: [image] naznačen time, da X označava halogeni atom, u racemičnom obliku ili u enantiomerno čistom obliku.
31. Spoj prema jednom od zahtjeva 17 do 30, naznačen time, da je formule (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (XIII), (XIV), (XIX) ili (XX), gdje X označava atom klora ili atom fluora.
HR20020021A 1999-07-09 2002-01-09 Method for preparing 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanol derivatives and intermediates HRP20020021B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909061A FR2796069B3 (fr) 1999-07-09 1999-07-09 Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes
PCT/FR2000/001966 WO2001004105A1 (fr) 1999-07-09 2000-07-07 Preparation de derives de 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanol et intermediaires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20020021A2 true HRP20020021A2 (en) 2003-08-31
HRP20020021B1 HRP20020021B1 (en) 2004-10-31

Family

ID=9548041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020021A HRP20020021B1 (en) 1999-07-09 2002-01-09 Method for preparing 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanol derivatives and intermediates

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7038044B1 (hr)
EP (1) EP1200417B1 (hr)
JP (1) JP3891840B2 (hr)
CN (2) CN1266115C (hr)
AT (1) ATE252566T1 (hr)
AU (1) AU6295600A (hr)
BR (1) BR0012324A (hr)
CA (1) CA2378002C (hr)
CZ (1) CZ300744B6 (hr)
DE (1) DE60006125T2 (hr)
ES (1) ES2208381T3 (hr)
FR (1) FR2796069B3 (hr)
HR (1) HRP20020021B1 (hr)
HU (1) HUP0202383A3 (hr)
MX (1) MXPA02000307A (hr)
PL (1) PL203213B1 (hr)
SI (1) SI1200417T1 (hr)
SK (1) SK286671B6 (hr)
WO (1) WO2001004105A1 (hr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2796069B3 (fr) * 1999-07-09 2001-08-24 Sanofi Synthelabo Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes
JP2008273841A (ja) * 2005-07-14 2008-11-13 Zeria Pharmaceut Co Ltd エチレンジアミン誘導体及びその製造法
MX2012011821A (es) * 2010-04-12 2012-11-30 Supernus Pharmaceuticals Inc Metodos para producir sales de viloxazina y polimorfos novedosos de las mismas.
CN115448816B (zh) * 2022-09-16 2024-04-12 中国石油大学(华东) 一种β-氟代烯基醇的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH396942A (de) * 1959-03-21 1965-08-15 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Carbinole
BE790604A (fr) * 1971-10-28 1973-04-26 Sandoz Sa Nouveaux aminoalcanols, leur preparation et leur application comme medicaments
GB9108629D0 (en) * 1991-04-23 1991-06-12 Wellcome Found Heterocyclic pharmaceutical compounds,preparation and use
US5780466A (en) 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5616777A (en) * 1995-04-19 1997-04-01 Schering Corporation Chiral hydrazine derivatives
US5760466A (en) * 1995-04-20 1998-06-02 Kyocera Corporation Semiconductor device having improved heat resistance
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
IL136510A (en) 1997-12-04 2005-09-25 Sankyo Co Acylated hetero-alicyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ES2214060T3 (es) 1998-12-29 2004-09-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Procedimiento para la preparacion de arileteres.
FR2796069B3 (fr) * 1999-07-09 2001-08-24 Sanofi Synthelabo Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes

Also Published As

Publication number Publication date
FR2796069B3 (fr) 2001-08-24
JP3891840B2 (ja) 2007-03-14
CN1534015A (zh) 2004-10-06
EP1200417A1 (fr) 2002-05-02
CA2378002C (en) 2007-03-27
BR0012324A (pt) 2002-03-19
HRP20020021B1 (en) 2004-10-31
DE60006125T2 (de) 2004-07-08
PL203213B1 (pl) 2009-09-30
US7378521B2 (en) 2008-05-27
PL356064A1 (en) 2004-06-14
ATE252566T1 (de) 2003-11-15
CZ200259A3 (cs) 2002-04-17
HUP0202383A2 (hu) 2002-11-28
WO2001004105A1 (fr) 2001-01-18
US7223860B2 (en) 2007-05-29
MXPA02000307A (es) 2002-07-30
CN1367781A (zh) 2002-09-04
ES2208381T3 (es) 2004-06-16
SI1200417T1 (en) 2004-04-30
CA2378002A1 (en) 2001-01-18
CZ300744B6 (cs) 2009-07-29
FR2796069A1 (fr) 2001-01-12
EP1200417B1 (fr) 2003-10-22
SK182002A3 (en) 2002-06-04
US20060149058A1 (en) 2006-07-06
HUP0202383A3 (en) 2004-12-28
JP2003504362A (ja) 2003-02-04
US20070167623A1 (en) 2007-07-19
US7038044B1 (en) 2006-05-02
CN1183121C (zh) 2005-01-05
SK286671B6 (sk) 2009-03-05
DE60006125D1 (de) 2003-11-27
CN1266115C (zh) 2006-07-26
AU6295600A (en) 2001-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5541328A (en) Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
CZ274595A3 (en) Indole derivatives, processes of their preparation and use as well as pharmaceutical compositions based thereon
CA2569238A1 (en) Monoamine reuptake inhibitor
BRPI0614154A2 (pt) sìntese e intermediários de diazepinoquinolinas
US7378521B2 (en) Preparation of 2-(2-arylmorpholin-2-yl) ethanol derivatives and intermediates
FI111255B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-disubstituoitujen indolijohdannaisten valmistamiseksi
WO2012062229A1 (en) A method of manufacturing (-)-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2r)-2-({2,2,2-trifluoroethoxy)- phenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lh-indole-7-carboxamide
JP2009537486A (ja) キラルな環状β−アミノカルボキサミドの製造方法
CZ2010997A3 (cs) Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
JP4975817B2 (ja) アリールピペラジン誘導体およびその使用
Lysenko et al. Stereoselective Synthesis of (7a S)-1-Methylenehexahydro-1 H-pyrrolizine and (−)-Heliotridane from N-Diphenylmethyl-(S)-proline Ethyl Ester
JP2002511082A (ja) ３−ベンジルピペリジン化合物
CN104203915B (zh) (3，4‑二氯‑苯基)‑((s)‑3‑丙基‑吡咯烷‑3‑基)‑甲酮盐酸盐和制造方法
FR2909376A1 (fr) Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
HRP970451A2 (en) Quaternary ammonium compounds
WO1999002517A1 (fr) Derives de 6-pyrrolidin-2-ylpyrindines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008118935A1 (en) Compounds and processes for preparing substituted aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ones
US5786500A (en) Process for the preparation of a substituted 2.5-diamino-3-hydroxyhexane
CZ302993B6 (cs) Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
CZ2010995A3 (cs) Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
JP2000226385A (ja) キノリン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
B1PR Patent granted
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: SANOFI-AVENTIS, FR

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20100705

Year of fee payment: 11

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20110708