HRP20010744A2 - Crystalline forms of the sodium salt of 5-chloro-2-methoxy-n-(2-(4-methoxy-3-methyl aminothio carbonylamino sulfonylphenyl)ethyl)benzamide - Google Patents
Crystalline forms of the sodium salt of 5-chloro-2-methoxy-n-(2-(4-methoxy-3-methyl aminothio carbonylamino sulfonylphenyl)ethyl)benzamide Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010744A2 HRP20010744A2 HR20010744A HRP20010744A HRP20010744A2 HR P20010744 A2 HRP20010744 A2 HR P20010744A2 HR 20010744 A HR20010744 A HR 20010744A HR P20010744 A HRP20010744 A HR P20010744A HR P20010744 A2 HRP20010744 A2 HR P20010744A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methoxy
- benzamide
- chloro
- ethyl
- sodium salt
- Prior art date
Links
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 164
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims description 127
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 264
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 181
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 132
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 132
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 35
- VXTKXGKPBOLHRY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1 VXTKXGKPBOLHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- MHCZCXVHMISMQD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(carbamothioylsulfamoyl)-4-methoxy-3-methylphenyl]ethyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound NC(=S)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC MHCZCXVHMISMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 claims description 6
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- -1 amino sulfonylphenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMXIRRHDWBILHD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 PMXIRRHDWBILHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- AFPCXZKBWRSXPK-UHFFFAOYSA-N [Na].ClC=1C=CC(=C(C(=O)NCCC2=C(C(=C(C=C2)OC)C)S(=O)(=O)NC(=S)N)C1)OC Chemical compound [Na].ClC=1C=CC(=C(C(=O)NCCC2=C(C(=C(C=C2)OC)C)S(=O)(=O)NC(=S)N)C1)OC AFPCXZKBWRSXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCJRHGNHYGWFCU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]-2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(OC)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 WCJRHGNHYGWFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWLQWBJRJSDBR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC GZWLQWBJRJSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSPCVKAOKHVGQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamothioyl)-2-sulfamoylphenyl]ethyl]benzamide Chemical compound CNC(=S)C1=C(OC)C=CC(CCNC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1S(N)(=O)=O CQSPCVKAOKHVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXZQDXFDZGBEJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]benzamide;sodium Chemical compound [Na].C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1 STXZQDXFDZGBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MBYYOUILTPYXTM-UHFFFAOYSA-N benzamide;sodium Chemical compound [Na].NC(=O)C1=CC=CC=C1 MBYYOUILTPYXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXYXTRRLJXRFT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(carbamothioylsulfamoyl)-4-methoxyphenyl]ethyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(OC)C(S(=O)(=O)\N=C(\N)S)=C1 ICXYXTRRLJXRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- AOQGBYRBAGKHDC-UHFFFAOYSA-M sodium benzoylazanide Chemical compound [Na+].[NH-]C(=O)c1ccccc1 AOQGBYRBAGKHDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- KWGFMMAPDMTJHX-UHFFFAOYSA-N sulfonylthiourea Chemical compound SC(=N)N=S(=O)=O KWGFMMAPDMTJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na nove kristalinične oblike natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2 (4-metoksi-3-aminotio-karbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida, na postupke za njihovu proizvodnju, na njihovu upotrebu i na farmaceutske pripravke koji ih sadrže.
5-klor-2-metoksi-N-{2-(4-metoksi-3-metilamino-tiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamid formule I,
[image]
koji se dolje skraćeno naziva također i "benzamid I", opisan je, na primjer, u US patentima 5 574 069 i 5 776 960 i u odgovarajućim publikacijama, na primjer EP-A-612 724, koje su ovdje uvrštene kao literatura i čiji sadržaji su izričito dio predloženog opisa. Benzamid I ima dragocjena farmakološka svojstva. On inhibira ATP-osjetljive kalijeve kanale i produljuje ili normalizira skraćeni akcijski potencijal stanica srčanog mišića, kao što se može dogoditi, na primjer, u ishemijskim uvjetima srca, a da pri tome ne uzrokuje zamjetnu depolarizaciju stanične membrane β-stanica pankreasa i hipoglikemijsko djelovanje. Benzamid I i njegove fiziološki podnošljive soli su prikladne kao farmaceutski aktivni spojevi za prevenciju i liječenje raznih bolesnih stanja, na primjer kardijalnih aritmija kao što je ventrikularno treperenje, ishemijskih stanja srca ili oslabljene miokardijalne kontraktilne sile, ili za prevenciju iznenadne kardijalne smrti. Benzamid I, i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, se upotrebljava ponajprije u tu svrhu u obliku farmaceutskih pripravaka koji su krojeni s obzirom na njihov sastav i oblik aplikacije za medicinske učinke poželjne u specifičnom slučaju, na primjer u obliku krutih pripravaka, kao što su tablete ili kapsule, ili u obliku tekućih pripravaka kao što su otopine za injekcije i infuzije.
Za proizvodnju farmaceutskih pripravaka često je korisno upotrijebiti farmaceutski aktivan spoj koji sadrži kiselinsku skupinu ili bazičnu skupinu u obliku specifične soli koja ima, na primjer, mnogo bolju topivost, bolja svojstva apsorpcije, bolju postojanost ili općenito bolji profil svojstava. Upotreba specifične sol, na primjer, može također biti korisna za pripravu aktivnog spoja ili farmaceutskog pripravaka ili može biti povoljna s obzirom na pristajanje zahtjevima zakonskih odobrenja za lijekove. Posebno, za proizvodnju otopina farmaceutski aktivnih spojeva, posebno otopina koje kao otapalo sadrže samo vodu ili uglavnom vodu, za postizanje odgovarajuće topivosti često je korisno upotrijebiti farmaceutski aktivan spoj u obliku prikladne fiziološki podnošljive soli.
Vodikov atom na dušikovom atomu tiourea skupine u benzamidu I, koja je povezana na sulfonilnu skupinu ima relativno visoku kiselost. Benzamid I može tvoriti soli s bazama, na primjer metalne soli, u kojima je vodikov atom zamijenjen s jednovalentnim metalnim ionom ili s jednim ekvivalentnom polivalentnog metalnog iona, a koji se formalno može prikazati formulom II
[image]
u kojoj kation M može biti, na primjer, jednovalentan metalni kation ili jedan ekvivalent polivalentnog metalnog kationa, na primjer natrijev ion, kalijev ion ili jedan ekvivalent kalcijevog iona ili magnezijevog iona. Korisna sol za upotrebu u farmaceutskim pripravcima je natrijeva sol benzamida I, koja se može formalno prikazati formulom III.
[image]
Međutim, formulu III ne smije se shvatiti doslovno, već u svakom slučaju sa stvarnim relativnim rasporedom natrijevog iona i organskog aniona u krutoj tvari ili otopljenoj natrijevoj soli. Natrijev ion se također može nalaziti u drugom položaju u odnosu prema anionu, na primjer, on se može koordinirati prema atomu sumpora tiourea skupine. Natrijeva sol benzamida I može se prikazati, na primjer, s formulom IV
[image]
koju se, međutim, također ne smije shvatiti tako da u njoj prikazane jednostruke veze i dvostruke veze pokazuju stvarne uvjete vezanja, ili kao što se ona može prikazati empirijskom formulom C19H21ClNaO5S2.
Priprava benzamida I odvija se u pojedinostima u skladu s US patentima 5 574 069 i 5 776 980 i odgovarajućim publikacijama, na primjer EP-612 724, deprotoniranjem 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-aminosulfonil-fenil)etil)-benzamida u aprotonskom otapalu dimetilformamidu upotrebom natrijevog hidrida i zatim reakcijom s metil izotiocijanatom. Izolacija natrijeve soli benzamida I neposredno iz reakcijske smjese nije opisana i natrijeva sol također nije karakterizirana s više pojedinosti. Prelijevanjem reakcijske smjese u solnu kiselinu, natrijevu sol se prevede neutralnu sulfoniltioureu formula I koju se izolira filtracijom. Prema stanju tehnike samu natrijevu sol može se izolirati iz reakcijske smjese samo s velikim teškoćama. Sol ostaje jasno otopljena u dobivenoj reakcijskoj smjesi. Hlađenjem ili isparavanjem nije moguće istaložiti krutu tvar koju se može odfiltrirati. Dodatkom nepolarnog otapala, kao što je, na primjer, diizopropil eter, reakcijski proizvod se taloži u obliku ulja koje je jako onečišćeno i koje je neprikladno za upotrebu u farmaceutskim pripravcima i postaje upotrebljivo tek nakon laboratorijskog čišćenja. Osim toga, u postupku opisanom u stanju tehnike za pripravu natrijeve soli upotrebljava se natrijev hidrid i oslobađa se plin vodik, koji zahtjeva složene mjere opreza u pogledu uređaja i sigurnosnih mjera za provedbu u velikom industriskom mjerilu. Jedan cilj predloženog izuma je omogućiti jednostavan način prikladan za provedbu postupka dobivanja natrijeve soli benzamida I u velikom industriskom mjerilu i u obliku prikladnom za farmaceutsku upotrebu.
Sada je pronađeno da se natrijevu sol benzamida I može proizvesti u krutom kristalinčnom obliku, prikladnom za farmaceutsku upotrebu, reakcijom benzamida I s bazičnim natrijevim spojevima, na primjer s natrijevim hidroksidom ili s natrijevim alkoholatima. Iznenađujuće, pokazalo se je da kruta kristalinična natrijeva sol benzamida može nastati u više različitih kristalnih modifikacija, tj. u polimorfnim oblicima, koji se mogu proizvesti posebno namještanjem reakcijskih uvjeta i/ili uvjeta kristalizacije i koji se razlikuju u svojim fizičko-kemijskim svojstvima. Tako se te kristalne modifikacije razlikuju, na primjer, u njihovoj topivosti, brzini otapanja ili ponašanjem tijekom farmaceutske prerade i omogućuju proizvodnju farmaceutskih pripravaka koja imaju različite profile svojstava počevši od jednog izvornog spoja. Predloženi izum se stoga odnosi na kristaliničnu natrijevu sol 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamida, a posebno na pojedinačne polimorfne oblike kristalinične natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosuffonilfenil)etil)-benzamida koje su karakterizrane, na primjer, s njihovim dolje navedenim fizičko-kemijskim podacima. Izum se posebno odnosi na
- kristalnu modifikaciju 1 (polimorfni oblik 1) natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida koja u dijagramu difrakcije X zraka, upotrebom zračenja Cu Kα1, ima refleksiju X zraka pod slijedećim kutevima difrakcije 2 theta (u °) :
- jaka refleksija X zraka: 8,95°;
- srednje jaka refleksija X zraka: 7,10°, 11,35°, 12,15°, 15,40°, 22,80°, 23,00°, 23,50°;
- kristalnu modifikaciju 2 (polimorfni oblik 2) natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida koja u dijagramu difrakcije X zraka, upotrebom zračenja Cu Kα1,ima refleksiju X zraka pod slijedećim kutevima difrakcije 2 theta (u °):
- jaka refleksija X zraka: 7,15°, 11,10°, 22,85°, 23,10°, 26,80°;
- srednje jaka refleksija X zraka: 9,90°, 13,35°, 13,80°, 14,00°, 14,90°, 18,95°, 19,85°, 21,60°, 22,55°, 23,90°, 24,30°, 25,45°, 27,15°, 28,25°, 28,35°, 28,95°;
- kristalnu modifikaciju 3 (polimorfni oblik 3) natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida koja u dijagramu difrakcije X zraka, upotrebom zračenja Cu Kα1, ima refleksiju X zraka pod slijedećim kutevima difrakcije 2 theta (u °):
- jaka refleksija X zraka: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°, 28,45°;
- srednje jaka refleksija X zraka: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°;
- kristalnu modifikaciju 4 (polimorfni oblik 4) natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida koja u dijagramu difrakcije X zraka, upotrebom zračenja Cu Kα1, ima refleksiju X zraka pod slijedećim kutevima difrakcije 2 theta (u °):
- jaka refleksija X zraka: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°;
- srednje jaka refleksija X zraka: 7,40°, 10,45°, 12,60°, 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°, 25,95°, 28,70°.
Navedeni podaci za difrakciju X zraka dobiveni su iz kristalnog praha u transmisiji na STADIP dvokružnom difraktometru Stoe (Darmstadt, Njemačka). Navedeni kutevi difrakcije refleksije X zraka, 2 theta, su vrijednosti zaokružene za višekratnik od 0,05°. Refleksije X zraka, koje imaju zaokružen relativan intenzitet od 50% ili više od intenziteta najjače refleksije, ovdje su označene kao kao jake refleksije X zraka, a refleksije X zraka koje imaju zaokružen relativan intenzitet od 20% ili više, ali manje od 50% od intenziteta najjače refleksije, označene su ovdje kao srednje jake refleksije X zraka. Daljnje pojedinosti što se tiče dijagrama difrakcije X zraka, koje također mogu poslužiti za daljnju karakterizaciju kristalnih modifikacija l, 2, 3 i 4, mogu se naći dolje.
Dijagrami difrakcije X zraka dobiveni pod navedenim uvjetima prikazani su na slikama 1 do 4 (slika 1 je dijagram difrakcije kristalne modifikacije 1, slika 2 je od kristalne modifikacije 2, slika 3 je od kristalne modifikacije 3, slika 4 je od kristalne modifikacije 4). Na slikama, kut difrakcije 2 theta (u °) je nanesen je na apscisu, a intenzitet je nanesen na ordinatu.
Kristalne modifikacije 1, 2, 3 i 4 natrijeve soli benzamida I su kristalinične bezbojne krute tvari, koje se mogu odlično filtrirati, mogu se brzo osušiti i čak su sipke u suhom stanju. Krutine su postojane pri skladištenju pri uobičajenim temperaturama, a također i pri srednjoj do povišene atmosferske vlage. Ovisno o kristalnoj modifikaciji, one imaju odličnu topivost u vodi zbog koje su posebno prikladne za upotrebu u farmaceutskim pripravcima, posebno za proizvodnju otopina koje su predviđene, na primjer, za intravensko davanje, ali također i za proizvodnju farmaceutskih oblika za oralno davanje. Zbog njihove visoke sposobnosti kristalizacije, kristalne modifikacije prema izumu mogu se dobiti na jednostavan način s visokom čistoćom koja omogućuje farmaceutsku upotrebu bez dodatnih stupnjeva čišćenja i time bitno pojednostavnjuju proizvodne postupke za pripravu aktivnog spoja u velikom industrijskom mjerilu i smanjuju troškove zbog uštede vremena, uređaja i otapala. Izum obuhvaća kristaliničnu natrijevu sol benzamida I i posebno njene kristalne modifikacije 1, 2, 3 i 4, kako u obliku bez otapala, tako također i u obliku solvata, na primjer hidrata ili adukata s alkoholima kao što su metanol ili etanol.
Predloženi izum odnosi se, nadalje, na postupke za pripravu natrijeve soli benzamida I, posebno na postupke koji omogućuju dobivanje kristalinične natrijeve soli i posebno gore opisanih kristalnih modifikacija 1, 2, 3 i 4. Natrijeva sol 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida može se općenito proizvesti postupcima koji uključuju reakciju 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonil-aminosulfonil fenil)etil)benzamida s bazičnim natrijevim spojem u prisutnosti otapala (ili sredstva za razrjeđivanje) ili u mješavini otapala. Namještanjem parametara postupka, sol se može dobiti u željenom kristaliničnom obliku. Tehnička provedba reakcije i izolacija proizvoda može se provesti na uobičajen način standardnim postupcima koji su stručnjaku poznati.
Prikladni bazični natrijevi spojevi za pretvorbu benzamida I u natrijevu sol jesu, na primjer, natrijev hidroksid i natrijevi alkoholati, posebno natrijeve soli (C1-C4) -alkanola, kao što su natrijev metoksid (= natrijev metilat), natrijev etoksid (= natrijev etilat) ili natrijev propoksid (= natrijev propilat), ali također, na primjer, i natrijevi spojevi kao što je natrijev karbonat ili natrijev hidrogenkarbonat. Prednosni bazični natrijevi spojevi su natrijev hidroksid, natrijev metoksid i natrijev etoksid, posebno natrijev hidroksid. U pretvorbi benzamida I u sol također mogu biti prisutna dva ili više bazičnih natrijevih spojeva, na primjer natrijev hidroksid zajedno s jednim ili s obadva spoja, tj. s natrijevim metoksidom i s natrijevim etoksidom. Natrijevi spojevi, kao što su natrijev hidroksid ili natrijevi alkoholati, upotrebljavaju se prednosno u ekvimolarnoj količini ili u suvišku, računato prema benzamidu I. Posebno prednosno po molu benzamida I upotrebljava se pribl. 1 do pribl. 2 mola, vrlo posebno prednosno pribl. 1 do pribl. 1,5 mola, naročito prednosno pribl. 1 do pribl. 1,3 mola natrijevog hidroksida i/ili natrijevog alkoholata. Bazični natrijevi spojevi mogu se upotrijebiti u krutom obliku ili u obliku otopina ili suspenzija.
Prednosna otapala za pretvorbu benzamida I u natrijevu sol su polarna organska otapala, na primjer alkoholi, posebno (C1-C4)-alkanoli, kao što je metanol, etanol, n-propanol ili izopropanol, eter kao što je tetrahidrofuran, dioksan ili mono- i dimetil i mono- i dietil eteri etilen glikola i dietilen glikola, amidi kao što je dimetil-formamid ili N-metilpirolidon, i druga, na primjer dimetil sulfoksid. Također se mogu upotrijebiti mješavine dvaju ili više otapala, posebno mješavine dvaju ili više od gore spomenutih otapala, na primjer mješavine dvaju alkohola kao što je mješavina metanola i etanola ili mješavina jednog ili više alkohola s jednim ili više etera. Osim toga, također se mogu upotrijebiti pojedinačna otapala i mješavine dvaju ili više otapala u prisutnosti vode ili mješavine s vodom. Mješavine dvaju ili više organskih otapala ili organskih otapala i vode mogu sadržavati komponente u bilo kojem željenom količinskom omjeru, pri čemu se količinski omjeri biraju ponajprije tako da je prisutna jednofazna mješavina otapala. Prednosna otapala su metanol, etanol, mješavina metanola i etanola, mješavina metanola i vode, mješavina etanola i vode, i mješavina metanola, etanola i vode. Količina otapala ili mješavine otapala može se odabrati tako da su polazni spojevi, tj. benzamid I i bazični natrijev spoj otopljeni, ali količinu se također može odabrati i tako da je jedan, ili da su obadva polazna spoja otopljena samo djelomično i da se dobije suspenziju. Čak ako je prisutna suspenzija, natrijevu sol benzamida I dobije se iznenađujuće kvantitativno i s visokim iskorištenjem.
Reakcija benzamida I s bazičnim natrijevim spojem može se provesti u širokom temperaturnom rasponu. Ona se prednosno provodi pri temperaturi od pribl. -10°C do pribl. +100°C, ako se radi pod atmosferskim tlakom, posebno pri temperaturi od pribl. -10°C do vrelišta upotrijebljenog otapala ili mješavine otapala. Ona se posebno prednosno provodi pri temperaturi od pribl. -10°C do pribl. +50°C, vrlo posebno prednosno od pribl. 0°C do pribl. +35°C, naročito od pribl. +5°C do pribl. +35°C. Često je povoljno kod priprave natrije soli prema izumu utvrditi različite temperature ili raspon temperatura uzastopno, tako da se, na primjer, benzamid I dovede u otopinu grijanjem najprije pri višoj temperaturi, a zatim se pri nižoj temperaturi doda bazični natrijev spoj i kasnije se također pri nižoj temperaturi izolira natrijevu sol. Tvorbu soli može se također provesti u širokom rasponu tlaka, na primjer pod tlakom od pribl. 0 bara do pribl. 10 bara. Ona se također može provesti pod atmosferskim tlakom, to jest pod pribl. 1 barom (105 Pa), ali se ona također može provesti pod nižim tlakom, na primjer u vakuumu s odstranjivanjem otapala destilacijom ili pod višim tlakom, ako se, na primjer predviđa grijati do temperature iznad vrelišta otapala.
Prednosno, ona se provodi pod tlakom od pribl. 1 bara do pribl. 5 bara, posebno od pribl. 1 bara do pribl. 2,5 bara. Pretvorba benzamida I u njegovu natrijevu sol može se provesti u uobičajenoj opremi. U velikom mjerilu, ona se prednosno provodi šaržno, u uobičajenim posudama za miješanje, na primjer u staklenim ili emajliranim posudama, ili u posudama od nerđajućeg čelika. Benzamid I se može uvesti na početku i zatim se doda bazični natrijev spoj, ili se bazični natrijev spoj može uvesti na početku i zatim se doda benzamid I, ili se obadva polazna spoja mogu također odmjeravati istovremeno u reakcijsku posudu. Dodavanje tvari može se izvršiti u jednom ili u više obroka ili se može odmjeravati kontinuirano. Reakcija benzamida I s bazičnim natrijevim spojem općenito je potpuno gotova za kratko vrijeme. Posebno, u slučaju šarži relativno velikog mjerila, smjesu je povoljno miješati pod definiranim uvjetima neko vrijeme prije izolacije natrijeve soli, na primjer pribl. 1 do pribl. 30 sati.
Obradu se prednosno vrši izolacijom dobivene krute kristalinične natrijeve soli benzamida I filtracijom ili centrifugiranjem. Natrijevu sol se može izolirati iz tog otapala ili mješavine otapala u kojoj je bila provedena reakcija benzamida I s bazičnim natrijevim spojem, i pri onoj temperaturi pri kojoj je ta reakcija bila provedena. Međutim, ovisno o uvjetima pod kojima je reakcija provedena, da se dobije visoko iskorištenje i čistoću, također može biti korisno prije izolacije natrijeve soli smjesu najprije ohladiti na relativno nisku temperaturu, na primjer na sobnu temperaturu ili pribl. 0°C, i/ili odstraniti dio otapala destilacijom pod atmosferskim tlakom ili u vakuumu i/ili dodati jedno ili više daljnjih otapala, na primjer alkohol ili eter u kojem je natrijeva sol relativno slabo topiva. Izoliranu natrijevu sol može se zatim isprati i osušiti na uobičajen način, i, po želji, također dalje očistiti, na primjer, prekristalizacijom.
Predloženi izum odnosi se posebno na postupke za proizvonju natrijeve soli benzamida I iz benzamida I i bazične natrijeve soli, po kojima se s definiranim namještanjem jednog ili više reakcijskih parametara, na primjer izborom otapala i/ili temperature pri kojoj se provodi reakciju benzamida I s bazičnim natrijevim spojem i/ili kristalizaciju natrijeve soli, dobiju gore navedene specifične kristalne modifikacije 1, 2, 3 ili 4 natrijeve soli. Ako nije navedeno drugačije, gornji prikazi postupaka za provedbu tvorbe soli primjenjuju se tako da u ostalim pojedinostima odgovaraju dolje opisanim postupcima.
Izum se odnosi na postupke za pripravu kristalne modifikacije 1 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamida, koji uključuje reakciju 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilamino-tiokarbonilaminosulfonilfenil)-etil)benzamida s bazičnim natrijevim spojem u mješavini metanola i etanola ili mješavini metanola, etanola i vode i rad pri temperaturi od pribl. -10°C do pribl. +40°C. Prednosno, taj se postupak provodi pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl. +35°C, posebno prednosno od pribl. +20°C do pribl. +30°C. Bazični natrijev spoj upotrijebljen za pretvorbu benzamida 1 u natrijevu sol je prednosno natrijev hidroksid. Omjeri pojedinačnih otapala sadržanih u otopini ili suspenziji jedne od polaznih tvari i koje su sadržane u otopini ili suspenziji druge polazne tvari, je varijabilan. Ako se reakciju provodi u mješavini metanola i etanola, za pripravu mješavine otapala u kojoj će se provesti reakciju benzamida I s bazičnim natrijevim spojem upotrebljavaju ponajprije nerazrijeđeni metanol i etanol u omjeru od pribl. 0,5 do pribl. 2 volumna dijela etanola prema 1 volumnom dijelu metanola, posebno prednosno pribl. 0,8 do pribl. 1,2 volumna dijela etanola prema 1 volumnom dijelu metanola, na primjer pribl. 1 volumni dio etanola prema 1 volumnom dijelu metanola. Količina koja može biti dodatno prisutna uz metanol i etanol u upotrijebljenoj mješavini otapala je također varijabilna. Ako se postupak provodi u mješavini metanola, etanola i vode, za pripravu mješavine otapala u kojoj će se provesti reakciju benzamida I s bazičnim natrijevim spojem upotrebljava se ponajprije ukupni volumen vode koji se prema zbroju volumena metanola i etanola odnosi kao pribl. 0,001 do pribl. 0,1 dijela volumena vode prema 1 dijelu volumena metanola plus etanola, posebno prednosno kao pribl. 0,005 do pribl. 0,05 dijelova volumena vode prema 1 dijelu volumena metanola plus etanola, na primjer pribl. 0,01 dijela volumena vode prema 1 dijelu volumena metanola plus etanola. Za ovaj postupak i za sve druge opisane postupke, vrijedi da navedeni vomumni dijelovi za mješavinu otapala znače relativne količine čistih otapala koje su upotrijebljene zajedno pri provedbi reakcije. Navedeni volumni dijelovi se ne odnose na relativne volumene u dobivenoj mješavini koji mogu biti drugačiji kao posljedica pojave učinka miješanja. Predloženi izum također se odnosi na kristalnu modifikaciju 1 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamida, koju se može dobiti postupkom za pripravu ove gore opisane kristalne modifikacije, posebno postupkom i pod reakcijskim uvjetima, na primjer, što se tiče temperature ili količinskih omjera, koji su navedeni u dolje opisanom primjeru 3.
Izum se dalje odnosi na postupak za pripravu kristalne modifikacije 2 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiliokarbonifaminosulfonilfenil)etil)-benzamida, koji obuhvaća reakciju 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamida s bazičnim natrijevim spojem u metanolu ili u mješavini metanola i vode i grijanje mješavine pri temperaturi od pribl. +40°C ili višoj, na primjer pri temperaturi od pribl. +40°C do pribl. +80°C. Prednosno, po ovom postupku smjesu se grije pri temperaturi od pribl. +40°C do pribl. +70°C, posebno prednosno pri temperaturi od pribl. +50°C do pribl. +70°C. Vrijeme grijanja ovisi o postupku odabranom u pojedinačnom slučaju i općenito je od pribl. 4 do pribl. 30 sati, prednosno pribl. 4 do pribl. 20 sati. Po želji, pomoću analize natrijeve soli koju se izolira iz uzetog uzorka, može se odrediti da li je tvorba kristalne modifikacije 2 već potpuna. Kako je općenito gore prikazano za pripravu natrijeve soli benzamida I, može biti korisno ako se ovaj postupak, kao i drugi opisani postupci, provode pri više različito namještenih vrijednosti temperature. Na primjer, u tom postupku za pripravu kristalne modifikacije 2, benzamid I i bazični natrijev spoj mogu se najprije zajedno pomiješati pri relativno niskoj temperaturi, na primjer pri sobnoj temperaturi ili pri temperaturi od pribl. +20°C do pribl. +30°C, zatim se smjesu može grijati kako je navedeno, a na kraju, prije izolacije natrijeve soli, može se ponovno namjestiti nižu temperaturu, na primjer temperaturu od pribl. 0°C do pribl. +10°C. Bazičan natrijev spoj upotrijebljen za pretvorbu benzamida I u natrijevu sol je prednosno natrijev hidroksid. Ako se reakciju provodi u mješavini metanola i vode, udjeli pojedinačnih otapala sadržanih u otopini ili suspenziji jedne polazne tvari, i koji su sadržani u otopini ili suspenziji druge polazne tvari su varijabilni. Ako se reakciju provodi u mješavini metana i vode, za pripravu mješavine otapala u kojoj će se provesti reakciju benzamida I s bazičnim natrijevim spojem na cjelokupni metanol i vodu upotrebljava se prednosno omjer od pribl. 0,001 do pribl. 0,1 volumnih dijelova vode prema 1 volumnom dijelu metanola, posebno prednosno u omjeru od pribl. 0,005 do pribl. 0,05 volumnih djelova vode prema 1 volumnom dijelu metanola, na primjer pribl. 0,02 volumna dijela vode prema 1 volumnom dijelu metanola.
Predloženi izum odnosi se također na kristalnu modifikaciju 2 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfeniletil)-benzamida, koja se može dobiti gore opisanim postupkom za pripravu te kristalne modifikacije, posebno postupkom i pod reakcijskim uvjetima, na primjer što se tiče temperature ili količinskih omjera, koji su navedeni u dolje opisanom primjeru 7.
Izum se nadalje odnosi na postupak za pripravu kristalne modifikacije natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotio-karbonilaminosulfonilfenil)-etil)benzamida, koji obuhvaća reakciju 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilamintiokarbonilaminosulfonilfenil)-etil)benzamida s bazičnim natrijevim spojem u metanolu, u mješavini metanola i vode, u tetrahidrofuranu, u dimeti1-formamidu, u N-metilpirolidonu ili u dimetil sulfoksidu ili u mješavini metanola i jednog ili više otapala iz skupine koju čine tetrahidrofuran, dimetilformamid, N-metil-pirolidon i dimetil sulfoksid, i rad pri temperaturi od pribl. -10°C do pribl. +40°C. Prednosno, taj postupak se provodi pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl. +35°C, posebno prednosno od pribl. +20°C do pribl. +30°C. Bazičan natrijev spoj upotrijebljen za pretvorbu s benzamidom I u natrijevu sol je prednosno natrijev hidroksid ili natrijev (C1-C4) -alkoksid, posebno prednosno natrijev hidroksid, natrijev metoksid ili natrijev etoksid, posebno natrijev hidroksid. Prednosna otapala su metanol i mješavina metanola i vode, posebno metanol.
Ako se reakciju provodi u mješavini otapala, na primjer metanola i vode, metanola i N-metilpirolidona, metanola i tetrahidrofurana ili metanola i dimetil sulfoksida, omjeri pojedinačnih otapala sadržanih u otopini ili suspenziji jedne polazne tvari, i sadržani u otopini ili suspenziji druge polazne tvari, su varijabilni. Ako se reakciju provodi u mješavini metanola i vode, za pripravu mješavine otapala u kojoj se provodi reakciju benzamida I s bazičnim natrijevim spojem upotrebljavaju se prednosno čisti metanol i voda u omjeru od pribl. 0,001 do pribl. 0,1 volumna dijela vode prema 1 volumnom dijelu metanola, posebno prednosno pribl. 0,005 do pribl. 0,05 volumnih dijelova vode prema 1 volumnom dijelu metanola, na primjer pribl. 0,02 volumna dijela vode prema 1 volumnom dijelu metanola. Ako se reakciju provodi u mješavini metanola i N-metilpirolidona, za pripravu mješavine otapala u kojoj se provodi reakciju benzamida I s bazičnim natrijevim spojem upotrebljavaju se prednosno čisti metanol i N-metil-pirolidon u omjeru od pribl. 0,05 do pribl. 1 volumnog dijela N-metilpirolidona prema 1 volumnom dijelu metanola, posebno prednosno pribl. 0,1 do pribl. 0,5 volumnog dijela N-metilpirolidona prema 1 volumnom dijelu metanola, na primjer pribl. 0,4 volumna dijela N-metilpirolidona prema 1 volumnom dijelu metanola. Ako se reakciju provodi u mješavini metanola i tetrahidrofurana, za reakcijsku mješavinu otapala u kojoj se provodi reakciju benzamida I s bazičnim natrijevim spojem upotrebljavaju se čisti metanol i tetrahidrofuran prednosno u omjeru od pribl. 5 do pribl. 40 volumnih dijelova tetrahdirofurana prema 1 volumnom dijelu metanola, posebno prednosno pribl. 10 do pribl. 30 volumnih dijelova tetrahidrofurana prema 1 volumnom dijelu metanola, na primjer pribl. 20 volumnih dijelova tetrahidrofurana prema 1 volumnom dijelu metanola.
Kako je općenito prikazano za pripravu natrijeve soli benzamida I, može biti korisno provoditi taj postupak, kao i druge opisane postupke, uz dodatnu pomoć jednog ili više daljnjih otapala u mješavini za izolaciju natrijeve sol. Na primjer, u tom postupku za pripravu kristalne modifikacije 3 u otapalo kao što je, na primjer, etanol, može se dodati otapalo kao što je etanol, izopropanol ili diizopropil eter, ili se može dodati mješavinu u otapalo kao što je etanol, na primjer, etanol, pri čemu je količina etanola, izopropanola ili diizopropil etera varijabilna. Ako se reakciju benzamida I s bazičnim natrijevm spojem provodi u metanolu ili u mješavini metanola i voda i daljnje otapalo se dodaje za izolaciju natrijeve soli, upotrebljava se prednosno etanol. U izolaciji natrijeve soli tog tipa iz mješavine metanola i etanola ili metanola, vode i etanola, prednosno se upotrebljava etanol u omjeru od pribl. 0,5 do pribl. 10 volumnih dijelova etanola prema 1 volumnom dijelu metanola, posebno prednosno u omjeru od pribl. 1 do pribl. 5 volumnih dijelova etanola prema 1 volumnom dijelu metanola. Prednosno, u tom postupku za pripravu kristalne modifikacije 3 izolaciju proizvoda se provodi bez dodatka daljnjeg otapala.
Predloženi izum također se odnosi na kristalnu modifikaciju 3 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamida, koja se može dobiti gore opisanim postupkom za pripravu te kristalne modifikacija, posebno postupkom i pod reakcijskim uvjetima, na primjer što se tiče temperature, otapala i količinskih omjera, koji su navedeni u dolje opisanim primjerima l, 2, 4, 5 i 11.
Izum se dalje odnosi na postupak za pripravu kristalne modifikacije 4 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamida, koji obuhvaća reakciju 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamida s bazičnim natrijevim spojem u etanolu ili mješavini etanola i vode i rad pri temperaturi od pribl. -10°C do pribl. + 40°C. Prednosno, taj postupak se provodi pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl. +35°C, posebno prednosno od pribl. +20°C do pribl. +30°C. Bazičan natrijev spoj upotrijebljen za pretvorbu benzamida I u natrijevu sol je prednosno natrijev hidroksid. Ako se reakciju provodi u mješavini etanola i voda, udjeli pojedinačnih otapala sadržanih u otopini ili suspenziji jedne polazne tvari, i koje su sadržane u otopini ili suspenziji i druge polazne tvari, su varijabilni. Ako se reakciju provodi u mješavini etanola i vode, za pripravu mješavine otapala u kojoj se provodi reakciju benzamida I s bazičnim natrijevim spojem upotrebljavaju se prednosno čisti etanol i voda u omjeru od pribl. 0,001 do pribl. 0,1 volumnog dijela vode prema 1 volumnom dijelu etanola, posebno prednosno pribl. 0,005 do pribl. 0,05 volumnog dijela vode prema 1 volumnom dijelu etanola, na primjer pribl. 0,02 volumnog dijela vode prema 1 volumnom dijelu etanola.
Predloženi izum također se odnosi na kristalnu modifikaciju 4 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfeniletil)-benzamida, koju se može dobiti gore opisanim postupkom za pripravu te kristalne modifikacija, posebno postupkom i pod reakcijskim uvjetima, na primjer što se tiče temperature ili količinskih omjera, koji su navedeni u dolje opisanom primjeru 6.
Izum se osim, nadalje, odnosi na postupke po kojima se razne kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I mogu prevesti jedna u drugu, na primjer pretvorbom jedne kristalne modifikacija u drugu kristalnu modifikaciju u određenom otapalu ili u mješavini otapala namještanjem određene temperature, prema potrebi dodatkom pomoćnih sredstava, kao što je na primjer sredstvo za dispergiranje ili klice kristala kristalne modifikacije koju se želi proizvesti. Za te dolje opisane postupke, odgovarajuće se primjenjuju gore prikazani postupci priprave natrijeve soli benzamida I iz benzamida I. Na primjer, pretvorbu jedne kristalne modifikacije u drugu kristalnu modifikaciju može se također provesti pod atmosferskim tlakom ili ju se može provesti pod povišenim tlakom u reakcijskoj posudi otpornoj prema tlaku, na primjer pod tlakom od pribl. 1 bara do pribl. 5 bara, ili se izolaciju proizvoda može provesti filtracijom ili centrifugiranjem, po želji nakon odstranjivanja dijela otapala destilacijom i/ili dodatkom jednog ili više daljnjih otapala i/ili nakon hlađenja.
Izum se stoga odnosi na postupak za priprava kristalne modifikacije 2 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamida, koji obuhvaća grijanje kristalne modifikacije 1 ili kristalne modifikacije 3 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida pri temperaturi od pribl. +40°C ili višoj, na primjer pri temperaturi od pribl. +40°C do pribl. +80°C, u metanolu ili mješavini metanola i vode. Pretvorbu se prednosno provodi u metanolu. Pretvorbu se prednosno provodi grijanjem pri temperaturi od pribl. +40°C do pribl. +70°C, posebno prednosno pri temperaturi od pribl. +50°C do pribl. +70°C. Vrijeme grijanja ovisi o postupku odabranom u pojedinačnom slučaju. Općenito, za potpunu pretvorbu grije se pribl. 4 do pribl. 30 sati, prednosno pribl. 4 do pribl. 20 sati, posebno prednosno pribl. 5 do pribl. 10 sati. Po želji, analizom natrijeve soli koju se izolira iz uzorka, može se utvrditi je li pretvorba u kristalnu modifikaciju 2 već gotova. Ako se reakciju provodi u mješavini metanola i vode, udjeli pojedinačnih otapala su varijabilni. Ako se reakciju provodi u mješavini metanola i vode, voda se prednosno upotrebljava u omjeru od pribl. 0,001 do pribl. 0,1 volumnog dijela vode prema 1 volumnom dijelu metanola, posebno prednosno u omjeru od pribl. 0,005 do pribl. 0,05 volumnog dijela vode prema 1 volumnom dijelu metanola.
Predloženi izum također se odnosi to kristalnu modifikaciju 2 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosuifonilfenil)etil)-benzamida, koju se može dobiti iz kristalne modifikacije 1 ili kristalne modifikacije 3 gore opisanim postupkom, posebno pod reakcijskim uvjetima, na primjer, što se tiče temperature ili količinskih omjera koji su navedeni u dolje opisanim primjerima 8 i 9.
Izum također se odnosi na postupak za pripravu kristalne modifikacije 3 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)-etil)benzamida, koji obuhvaća grijanje kristalne modifikacije 4 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamida pri temperaturi od pribl. +75°C ili višoj, na primjer pri temperaturi od pribl. +75°C do pribl. +100°C, u etanolu ili mješavini etanola i vode. Pretvorbu se prednosno provodi u etanolu. Pretvorbu se prednosno provodi grijanjem pri temperaturi od pribl. +75°C do pribl. +95°C, posebno prednosno pri temperaturi od pribl. +85°C do pribl. +95°C, posebno pri temperaturi od pribl. +85°C do pribl. +90°C. Vrijeme grijanja ovisi o postupku odabranom u pojedinačnom slučaju. Općenito, za potpunu pretvorbu grije se pribl. 4 do pribl. 30 sati, prednosno pribl. 6 do pribl. 20 sati. Po želji, analizom natrijeve soli koju se izolira iz uzetog uzorka, može se utvrditi je li pretvorba u kristalnu modifikaciju 3 već potpuno gotova. Ako se reakciju provodi u mješavini etanola i vode, udjeli pojedinačnih otapala su varijabilni. Ako se reakciju provodi u mješavini etanola i vode, vodu se prednosno upotrebljava u omjeru od pribl. 0,001 do pribl. 0,1 volumnog dijela vode prema 1 volumnom dijelu etanola, posebno prednosno u omjeru od pribl. 0,005 do pribl. 0,05 volumnog dijela vode prema 1 volumnom dijelu etanola.
Predloženi izum također se odnosi na kristalnu modifikaciju 3 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfeniletil)-benzamida, koju se može dobiti iz kristalne modifikacije 4 gore opisanim postupkom, posebno pod reakcijskim uvjetima, na primjer, što se tiče temperature ili količinskih omjera koji su navedeni u dolje opisanom primjeru 10.
Pretvorbu jedne kristalne modifikacije u drugu kristalnu modifikaciju može se provesti in situ, to jest natrijevu sol benzamida I može se najprije proizvesti u određenoj kristalnoj modifikaciji iz benzamida I i bazičnog natrijevog spoja jednim od gore opisanih postupaka i tu kristalnu modifikaciju se može zatim prevesti u drugu kristalnu modifikacija, bez izolacije, jednim od opisanih postupaka pretvorbe.
Benzamid I, koji je potreban kao polazni materijal za gore opisan postupak za pripravu njegove natrijeve soli reakcijom s bazičnim natrijevim spojem, može se proizvesti iz komercijalno dostupnih spojeva, na primjer postupcima koji su opisani u US patentima 5 574 069 i 5 776 980 i odgovarajućim publikacijama, na primjer EP-A-612 724. U skladu s tim postupcima, na primjer, 2-(4-metoksifenil)-etilamin se najprije acilira u piridinu s 5-klor-2-metoksi-benzoil kloridom, čime se dobije 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4 metoksifenil)etil)benzamid, taj spoj se prevede u 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-klorsulfonilfenil)etil)benzamid uvođenjem u hladnu klorsulfonsku kiselinu, sulfonil klorid se prevede u 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-amino-sulfonilfenil)etil)benzamid s amonijakom u voda/acetonu, sulfonamid reagira najprije s natrijevim hidridom i zatim s metil izotiocijanatom u dimetilformamidu, kako je već objašnjeno, i reakcijsku smjesu se obradi uvođenjem u vodenu solnu kiselinu. Što se tiče pojedinosti, usporedba je učinjena potanko s US patentima 5 574 069 i 5 776 980 i odgovarajućim publikacijama, na primjer EP-A-612 724, koje su ovdje uvrštene kao literatura i njihovi dotični sadržaji su dio preloženog opisa. Benzamid I, koji je upotrijebljen za pripravu oblika natrijeve soli prema izumu, može se upotrijebiti izravno u obliku u kojem je dobiven pri njegovoj proizvodnji, ili se on može najprije isprati, na primjer, s otapalom i/ili osušiti, ili obraditi na drugi način. Korisno je to da se sušenje benzamida I može preskočiti i on se za pripravu natrijeve soli može upotrijebiti u vlažnom obliku, posebno ako je otapalo isto kao i ono u kojem se vrši priprava natrijeve soli prema izumu.
Farmakološka svojstva kristaline natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonil-aminosulfonilfenil)etil)benzamida i kristalnih modifikacija 1, 2, 3 i 4 i njihova moguća upotreba za terapiju i profilaksu poremećaja, ako je tvar prisutna u ciljnom organu ili u ciljnoj stanici u otopljenom obliku, neovisna su o izvornom obliku krute tvari i stoga odgovaraju onima koja su opisana u US patentima 5 574 069 i 5 776 980 i odgovarajućim publikacijama, na primjer EP-A-612 724.
Slično benzamidu I, i njegove fiziološki podnošljive soli općenito, te njegova natrijeva sol u kristalnim modifikacijama 1, 2, 3 i 4 jednako tako blokira ATP-osjetljive kalijeve kanale u stanicama srčanog mišića u ATP deficijentnim uvjetima, kao što su oni koji se javljaju u stanicama srčanog mišića kod ishemije (ATP = adenozin trifosfat). Otvaranje ATP-osjetljivih kalijevih kanala, uzrokovano smanjenjem ATP razina, dovodi do skraćenja trajanja akcijskog potencijala i računa se kao jedan od uzroka takozvanih aritmija ponovnog ulaska, koje mogu dovesti do iznenadne srčane smrti. Upotrebom kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izumu, to štetno otvaranje kalijevih kanala se može spriječiti. Djelovanje kristalnih modifikacija 1, 2, 3 i 4 može se ispitati, na primjer, pomoću farmakoloških modela koji su opisani u US patentima 5 574 069 i 5 776 980 i odgovarajućim publikacijama, na primjer EP-A-612 724, koje su ovdje uvrštene kao literatura i čiji odgovarajući sadržaji su dio predloženog opisa.
Kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izumu s njihovim antifibrilatorskim djelovanjem su stoga dragocjeni lijekovi za liječenje i prevenciju srčanih aritmija vrlo različitog porijekla i mogu se upotrijebiti kao antiaritmici i posebno za prevenciju iznenadne srčane smrti zbog aritmije. Primjeri aritmičkih poremećaja srca su supraventrikularne aritmije, na primjer atrijalna tahikardija, atrijalne treperave ili paroksizmičke supraventrikularne aritmije, ili ventrikularne aritmije, kao što su ventrikularne ekstrasistole, ali posebno životno opasna ventrikularna tahikardija i posebno životno opasna ventrikularna fibrilacija. One su posebno prikladne za one slučajeve u kojima su aritmije posljedica konstrikcije koronarnih žila, kao što se to pojavljuje, na primjer, kod angine pektoris ili tijekom akutnog kardijalnog infarta ili kao kronična posljedica kardijalnog infarkta. One su zbog toga općenito prikladne za upotrebu u ishemijskim uvjetima srca i posebno su prikladne za pacijenta nakon infarkta za prevenciju iznenadne srčane smrti. Daljnji sindromi u kojima imaju neku ulogu aritmije ovog tipa i/ili iznandna srčana smrt zbog aritmija jesu, na primjer, srčana insificijencija ili srčana hipertrofija kao posljedica kronično povišenog krvnog tlaka.
Osim toga, kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izumu mogu pozitivno djelovati na smanjenu kontraktilnost srca. U tom smislu, postupno i s bolešću povezano smanjenje kardijalne kontraktilnosti one se mogu doći u obzir, na primjer, u kardijalnoj insuficijenciji, ali također i u akutnim slučajevima, kao što je otkazivanje srca u slučaju učinaka udara. Također, davanjem kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izumu tijekom transplantacije srca, po završetku operacije srce može poprimiti svoj funkcionalni kapacitet mnogo brže i mnogo pouzdanije. Isto vrijedi i za operacije na srcu zbog kojih je nužno privremeno zaustavljanje rada srca kardioplegičkim rješenjima. Kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izumu također se mogu upotrijebiti za zaštitu organa u donoru prije i tijekom vađenja, za zaštitu izvađenih organa, na primjer, tijekom obrade ili pohranjivanja u tekućine fiziološke kupelji i tijekom prenošenja u tijelo primaoca. Kristalne modifikacije prema izumu mogu se također upotrijebiti za liječenje i profilaksu vagalnih disfunkcija.
Kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izum mogu se dakle upotrijebiti za životinje, prednosno sisavce, a posebno za ljude kao lijekovi, sami kao takovi, u međusobnim smjesama ili u obliku farmaceutskih pripravaka (ili farmaceutskih sastava). Predloženi izum se stoga također odnosi na upotrebu kristalinične natrijeve soli benzamida I i kristalnih modifikacija natrijeve soli benzamida I prema izumu kao lijekova, na njihovu upotrebu u inhibiciji ATP-osjetljivih kalijevih kanala, i posebno na njihovu upotrebu u terapiji i profilaksi gore spomenutih sindroma, a također i na njihovu upotrebu za proizvodnju lijekova. Predloženi izum odnosi se nadalje na farmaceutske pripravke koji kao aktivan sastojak sadrže učinkovitu dozu kristalinične natrijeve soli benzamida I, posebno natrijeve soli benzamida I u obliku jedne ili više kristalnih modifikacija 1, 2, 3 i 4 prema izumu i farmaceutski podnošljiv nosač, to jest jedan ili više vehikla i/ili pomoćnih sredstava. Ti farmaceutski pripravci sadrže, na primjer, natrijevu sol benzamida I u kristalnoj modifikaciji 1 i farmaceutski podnošljiv nosač ili natrijevu sol benzamida I u kristalnoj modifikaciji 2 i farmaceutski podnošljiv nosač, ili natrijevu sol benzamida I u kristalnoj modifikaciji 3 i farmaceutski podnošljiv nosač, ili natrijevu sol benzamida I u kristalnoj modifikaciji 4 i farmaceutski podnošljiv nosač, ili, na primjer, dvije kristalne modifikacije prema izumu, kao što su modifikacije 1 i 2, ili modifikacije 1 i 3, ili modifikacije 1 i 4, ili modifikacije 2 i 3, ili modifikacije 2 i 4, ili modifikacije 3 i 4, u svakom slučaju zajedno s farmaceutski podnošljivim nosačem.
Farmaceutski pripravci sadrže normalno, na primjer, pribl. 0,2 do pribl. 800 mg, prednosno pribl. 1 do pribl. 400 mg, kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izumu i jedan ili više farmaceutski neškodljivih vehikla i/ili pomoćnih sredstava (ili dodataka ili pomoćnih tvari) i, po želji, jedan ili više drugih aktivnih spojeva. Međutim, ovisno o naravi farmaceutskog pripravka, količina sadržane natrijeve soli benzamida I također može biti i veća. Farmaceutski pripravci se mogu proizvesti na poznat način. U tu svrhu, jedna ili više kristalnih modifikacija natrijeve soli benzamida I prema izumu se dovede u oblik prikladan za davanje i doziranje zajedno s jednim ili više krutih ili tekućih farmaceutskih vehikla i/ili pomoćnih sredstava, i ako se želi proizvesti kombinirani pripravak, doda se jedan ili više drugih farmaceutski aktivnih spojeva koji imaju terapeutsko ili profilaktičko djelovanje, koji se zatim može upotrijebiti kao lijek u humanoj medicini ili u veterini. Za pripravu tekućih oblika lijekova, posebno, na primjer, otopina za intravensko davanje, također se može provesti korisno i stupanj sušenja smrzavanjem. U tu svrhu, natrijevu sol benzamida I se otopi, pri čemu je od posebne prednosti dobra topivost u vodi i velika brzina otapanja, i nakon sterilne filtracije otopinu se osuši smrzavanjem. Proizvod dobiven sušenjem smrzavanjem i odgovarajuće zapakiran se zatim ponovno otopi, prije davanja, na primjer u vodi. Farmaceutski pripravci normalno sadrža pribl. 0,5 do pribl. 90 mas. % kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izumu, ali ovisno o naravi pripravka sadržaj također može biti, na primjer, viši. Mogući drugi farmaceutski aktivni spojevi jesu, na primjer, druge tvari koje imaju kardiovaskularno djelovanje, kao što su, na primjer, kalcijevi antagonisti, NO donori ili inhibitori. Po želji, kao daljnji aktivni spojevi mogu također biti sadržani, na primjer, jedan ili više vitamina.
Prikladni nosači za farmaceutske pripravke jesu organske i/ili anorganske tvari koje su prikladne, na primjer, za enteralno (na primjer oralno) davanje, parenteralno (na primjer intravensko, intramuskularno ili supkutano davanje, za površinsku ili perkutanu aplikaciju, ili za druge oblike davanja, na primjer za implantate, i koji ne reagiraju s natrijevom soli benzamida I na neželjeni način, na primjer voda, fiziološka otopina soli, biljna ulja, benzil alkoholi, polietilen glikoli, glicerol triacetat, želatina, ugljikohidrati kao laktoza ili škrob, magnezijev stearat, talk, lanolin, petrol žele. Za parenteralno davanje, na primjer, pomoću injekcije ili infuzije, ponajprije otopine, posebno se prednosno upotrebljavaju vodene otopine. Za oralno ili rektalno davanje upotrebljavaju se ponajprije otopine, posebno prednosno vodene ili uljne otopine, suspenzije, emulzije, tablete, prevučene tablete, kapsule, sirupi, sokovi, kapljice ili čepići. Za površinsko davanje upotrebljavaju se ponajprije pomasti, kreame, paste, losioni, gelovi, sprejevi, pjene, aerosoli, puderi ili otopine, na primjer otopine u vodi ili alkoholima, kao što je etanol, izopropanol ili 1,2-propandiol ili njihova međusobna mješavina ili mješavina s vodom. Posebno za površinsku aplikaciju su također prikladni liposomalni pripravci. Farmaceutski pripravci mogu, nadalje, sadržavati, na primjer, pomoćne sredstva kao što su stabilizatori, sredstva za kvašenje, emulgatori, soli, lubrikanti, konzervansi, sredstva za djelovanje na osmotski tlak, sredstva za postizanje depot efekta, puferske tvari, bojila, začini i/ili mirisi.
Dozu kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izumu, koju će se dati, na primjer, za liječenje srčanih aritmija ili za prevenciju iznenadne srčane smrti, treba odmjeriti prema pojedinačnim uvjetima, kako je to uobičajeno za optimalno djelovanje. Ona tako ovisi o naravi i ozbiljnosti bolesti koju se liječi, o spolu, starosti, težini i o pojedinačnom reagiranju osobe ili životinje koju se liječi, o modifikaciji, o obliku aplikacije, o tome da li se radi o akutnom liječenju ili se provodi profilaksu, ili o tome da li se dodatno uz kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izumu daju i drugi aktivni spojevi. Normalno, aplicira se dozu od najmanje pribl. 0,01 mg, prednosno najmanje pribl. 0,1 mg, posebno prednosno najmanje pribl. 1 mg, i najviše pribl. 100 mg, prednosno najviše pribl. 10 mg, posebno ako se provodi profilaksu (svi gornji podaci odnose se na mg kristalne modifikacije prema izumu po kg tjelesne težine datu dnevno odrasloj osobi težine pribl. 75 kg). Dozu se može dati kao pojedinačnu dozu ili podijeljenu na više, na primjer 2, ili 4, pojedinačne doze. Posebno ako se liječi akutni slučaj kardijalne aritmije, na primjer na odjelu za intenzivnu njegu, može se dati prednost parenteralnom davanju. Prednosna doza u kritičnim situacijama može tada biti pribl. 10 mg do pribl. 100 mg po kg tjelesne težine dnevno i može se dati, na primjer kao intravenska kcontinuirana infuzija. Ako je prikladno, ovisno o pojedinačnoj reakciji, može biti potrebno odstupiti od gornjih ili dolnjih vrijednosti navedenih doza.
Zbog njihovog inhibitorskog djelovanja na ATP-osjetljive kalijeve kanale, osim kao farmaceutski aktivni spojevi u humanoj medicini i veterini, kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida I prema izumu mogu se upotrijebiti, i kao znanstveno sredstvo ili kao pomoć u istraživanju, na primjer u biokemijskim istraživanjima u kojima je predviđen utjecaj na kalijeve kanale tog tipa, a također za i dijagnostičke svrhe, na primjer za in vitro dijagnozu uzoraka stanica ili uzoraka tkiva. Kristalne modifikacije natrijeve soli benzamida prema izumu mogu se također upotrijebiti kao intermedijati za proizvodnju drugih farmaceutski aktivnih spojeva.
Slijedeći primjeri ilustriraju izum.
Primjer 1
40 kg 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilamino-tiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida suspendira se u 80 1 metanola u emajliranoj posudi za miješanje i temperaturu se namjesti na 27°C. Zatim se tijekom 10 do 15 minuta doda se otopina od 4,7 kg natrijevog hidroksida u 58 l metanola i 3,2 l vode. Smjesu se miješa 3 h pri 27°C. Zatim se uz miješanje doda 136 l etanola. Smjesu se zatim miješa 1 h pri 20°C do 25°C. Istaloženi proizvod se odfiltrira i ispere s etanolom. Nakon sušenja dobiveno je 38,2 kg natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 3.
Primjer 2
4,4 kg natrijevog hidroksida se potpuno otopi u 160 1 metanola pri 20°C do 23°C u posudi za miješanje. Zatim se u tu opopinu doda 51 kg 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosuifonilfenil)etil)benzamida. Smjesu se doda k 625 kg etanola pri 20°C do 23°C. Dobije se suspenziju koju se miješa još 3 h pri 20°C do 23°C. Proizvod se odfiltrira i ispere s etanolom. Nakon sušenja dobiveno je 48 kg natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)-benzamida u kristalnoj modifikaciji 3.
Primjer 3
40 kg 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-amino-tiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida suspendira se u mješavini od 80 l metanola i 136 l etanola u emajliranoj posudi za miješanje i temperaturu se namjesti na 27°C. Zatim se tijekom 10 do 15 minuta doda otopinu od 4,7 kg natrijevog hidroksida u 58 l metanola i 3,2 l vode. Smjesu se miješa 3 h pri 27°C i zatim se ohladi na 23°C. Nakon filtracije i ispiranja s etanolom, dobiveno je 37,9 kg natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 1.
Primjer 4
11,5 g 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-amino-tiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida otopi se u mješavini od 50 ml metanola i 25 ml N-metilpirolidona pri 70°C u staklenoj posudi. Smjesu se ohladi na 40°C i uz miješanje se doda otopinu od 1,6 g natrijevog metoksida u 50 ml metanola. Dobivenu natrijevu sol se istaloži polaganim dodatkom 150 ml diizopropil etera, odfiltrira se odsisavanjem, ispere s diizopropil eterom i osuši u vakuumu pri 60°C. Dobiveno je 10,2 g natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-metilaminotiokarbonilaminosulfonil-fenil)etil) benzamida u kristalnoj modifikaciji 3.
Primjer 5
10 g 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-amino-tiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida otopi se u 360 ml tetrahidrofurana pri temperaturi vrelišta u staklenoj posudi. Smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i pomiješa se s otopinom od 0,92 g zrnaca natrijevog hidroksida u 20 ml metanola. Smjesa se zatim ohladi na 0°C i miješa se još 8 h. Fini talog se postupno slegne, odsisa se, ispere dobro s tetrahidrofuranom i osuši pri 60°C u vakuumskoj peći za sušenje. Dobiveno je 9,6 g natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotio-karbonilaminosulfonilfenil)etil) benzamid u kristalnoj modifikaciji 3.
Primjer 6
4,4 g natrijevog hidroksida miješa se u 240 ml etanola pri pribl. 60°C dok se dobije otopinu. Pri 53°C doda se 47,2 g 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotio-karbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida i smjesu se promiješa. Smjesa se pusti hladiti tijekom 30 minuta i miješa se još 1,5 h pri 23°C. Zatim se ohladi na 0°C do 5°C i ponovno se miješa još 40 minuta. Istaloženi proizvod se odfiltrira, ispere s 50 ml etanola i osuši. Dobiveno je 48,06 g natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 4.
Primjer 7
40 kg 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-amino-tiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida doda se k 80 l metanola u posudi za miješanje i temperaturu se namjesti na 15°C do 25°C. Zatim se doda otopinu od 4,7 kg natrijog hidroksida u 58 1 metanola i 3,2 l vode. Smjesu se miješa 1 h pri 27°C, zatim se zagrije do vrelišta i drži se 16 h pri temperaturi vrelišta. Zatim se ohladi na 6°C i proizvod se izolira filtracijom. Dobivena je natrijeva sol 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 2.
Primjer 8
10 g natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 3 suspendira se u 50 ml metanola. Smjesu se zagrije do vrelišta i miješa se još 20 h pri temperaturi vrelišta. Zatim se ohladi na 5°C i proizvod se izolira filtracijom. Dobivena je natrijeva sol 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 2.
Primjer 9
10 g natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 3 se suspendira u 200 ml metanola u tlačno otpornoj reakcijskoj posudi. Reakcijsku posudu se začepi i grije se 8 h pri 70°C. Zatim se ohladi na 0°C do 10°C i proizvod se izolira filtracijom. Dobivena je natrijeva sol 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 2.
Primjer 10
10 g natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 4 suspendira se u 200 ml etanola u reakcijskoj posudi otpornoj na tlak. Reakcijsku posudu se začepi i grije se 18 h pri 92°C. Smjesu se zatim ohladi na 4°C i proizvod se izolira filtracijom. Dobivena je natrijeva sol 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 3.
Primjer 11
S metanolom navlaženi 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamid (suhe mase 72,5 kg) doda se k 145 l metanola u emajliranoj posudi za miješanje i suspendira se pri 27°C. Zatim se doda otopinu od 8,5 kg zrnaca natrijevog hidroksida u 143 1 metanola. Sadržaj posude se miješa 3 h pri 27°C. Smjesu se zatim ohladi na 10°C i natrijevu sol se izolira filtracijom. Izolirani proizvod se ispere s hladnim metanolom i osuši u vakuumu. Dobiveno je 68 kg natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-(2-(4-metoksi-3-metilaminotio-karbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 3.
Ispitivanja difrakcije X zraka
Dijagrami difrakcije X zraka kristalnih modifikacija prema izumu učinjeni su s kristalnim prahom u transmisiji na STADIP dvokružnom difraktometru Stoe (Darmstadt, Njemačka) upotrebom zračenja Cu Kα1. Dolje su navedene refleksije X zraka kao kut difrakcije 2 theta (=2θ ili 2Θ) u stupnjevima (°) , pod kojim kutem dolazi do difrakcijske refleksije X zraka, i iza toga u zagradama je dat relativan intezitet refleksije u postocima od intenziteta najjače refleksije, čiji intenzitet je bio uzet kao 100%. Relativni intenziteti su zaokruženi za višekratnik od 5% od intenziteta najjače refleksije. Ti zaokruženi relativni intenziteti tvore temelj za dijeljenje na jake i srednje jake refleksije X zraka koji su dati gore i u zahtjevima. Kutevi difrakcije su zaokruženi za višekratnik od 0,05°.
Refleksije X zraka kristalne modifikacije 1 (2 theta (°) (relativan intenzitet (%)))
7,10° (20%), 8,95° (100%), 9,40° (10%), 11,35° (25%), 12,15° (25%), 13,00° (10%), 15,40C (35%), 17,95° (5%), 18,85° (5%), 20,00° (10%), 21,40° (10%), 21,90° (10%), 22,80° (20%), 23,00° (35%), 23,50° (35%), 24,10° (10%), 24,50° (15%), 26,85° (5%), 27,70° (5%), 30,80° (5%), 32,25° (5%).
Refleksije X zraka kristalne modifikacije 2 (2 theta (°) (relativan intenzitet (%)))
7,15° (95%), 9,90° (45%), 11,10° (90%), 11,35° (10%), 13,35° (20%), 13,80° (45%), 14,OC° (25%), 14,35° (10%), 14,90° (30%), 15,40° (10%), 16,30° (15%), 16,50 (10%), 17,00° (15%), 17,30° (5%), 17,95° (5%), 18,95° (30%), 19,85° (25%), 21,20° (10%), 21,60° (25%), 22,20° (10%), 22,55° (20%), 22,85° (70%), 23,10° (100%), 23,90° (45%), 24,30° (25%), 25,45° (20%), 26,80° (65%), 27,15° (25%), 27,85° (5%), 28,25° (25%), 28,35° (25%), 28,70° (10%), 28,95° (20%), 29,50° (5%), 30,10° (10%), 31,70° (5%), 32,30° (10%), 33,80° (5%).
Refleksije X zraka kristalne modifikacije 3 (2 theta (°) (relativan intenzitet (%)))
8,35° (80%), 9,20° (5%), 9,65° (5%), 11,75° (100%), 11,95° (70%), 12,45° (20%), 12,90° (5%), 13,70° (65%), 14,15° (5%), 15,80° (45%), 16,45° ,(40%), 18,10° (30%), 18,45° (40%), 18,80° (15%), 19,35° (30%), 19,45° (25%), 19,75° (70%), 20,55° (15%), 20,90C (55%), 21,40° (25%), 21,90° (70%), 22,20° (30%), 23,00C (35%), 23,85° (10%), 24,05° (10%), 24,90° (90%), 25,15° (40%), 25,45° (25%), 25,90e (15%), 26,40° (65%), 27,55° (15%), 28,00° (5%), 28,45° (55%), 29,10° (15%), 29,55 (15%), 29,80° (5%), 30,15° (45%), 30,50° (5%), 31,25C (10%), 31,45° (5%), 31,70° (10%), 33,80° (10%).
Refleksije X zraka kristalne modifikacije 4 (2 theta (°) (relativan intenzitet (%)))
6,30° (10%), 7,40° (25%), 8,7C° (65%), 8,95° (80%), 9,45° (10%), 10,25° (10%), 10,45° (20%), 10,85° (90%), 11,40° (5%), 12,20° (65%), 12,60° (45%), 14,10° (5%), 14,75° (5%), 15,65° (35%), 16,30° (45%), 16,90° (15%), 17,75° (25%), 18,10° (20%), 18,80° (15%), 19,20° (25%), 20,50° (70%), 20,80° (10%), 21,30° (50%), 21,85° (15%), 22,25° (15%), 22,90° (25%), 23,35° (15%), 23,85° (100%), 24,60° (40%), 25,35° (20%), 25,6C° (20%), 25,95° (30%), 26,55° (15%), 27,15° (10%), 27,45° (15%), 27,95° (10%), 28,70° (20%), 29,25° (5%), 29,40° .5%), 30,30° (5%), 30,95 (5%), 32,30° (10%), 33,40° (5%).
Ispitivanje higroskopnosti
Apsorpcija vodene pare za kristalne modifikacije prema izumu ispitana je pri temperaturi od 25°C na uzorcima tvari od pribl. 12 do 16 mg upotrebom uređaja za analizu dinamičke apsopcije pare DVS-1 (Dinamic Vapour Sorption Analiser) tvrtke Surface Measurement Systems. Mjerenja su provedena u atmosferi dušika, čija relativna vlaga se je mijenjala postupno. Težina uzorka zapisana je pri svakoj relativnoj vlazi nakon uspostave ravnoteže, to jest kad više nije dolazilo do promjene težine uzorka. Za nizove rastućih relativnih vlaga, sadržaji vode u uzorcima tvari, koji su bili određeni iz promjene težine u usporedbi s polaznim težinama, navedeni su u postocima.
Kristalna modifikacija 1
Relativna vlaga (%): 18,4 39,6 61,0 81,1 91,0
Sadržaj vode (%): 0,30 0,65 1,39 2,04 5,72
Kristalna modifikacija 2
Relativna vlaga (%): 18,5 39,9 61,5 81,9 91,7
Sadržaj vode (%) : 0,04 0,06 0,08 0,10 0,13
Kristalna modifikacija 3
Relativna vlaga (%): 18,7 40,1 61,4 81,3 91,0
Sadržaj vode (%) : 0,06 0,21 0,38 0,65 0,79
Ispitivanje topivosti
Kristalna modifikacija 1
Tvar je stavljena uz miješanje u 2,0 ml vode pri sobnoj temperaturi u obrocima od 50 do 100 mg. Tijekom nekoliko minuta u otopini dolazi do početnog grudanja. Na taj način može se otopiti ukupno do 500 mg tvari u 2 ml vode pri 20°C do 25°C.
Kristalna modifikacija 2
100 mg tvari stavi se u 2,0 ml vode, pri čemu nastane suspenzija koju se odmah može miješati. Čak nakon miješanja 2 h pri 20°C do 25°C, još uvijek ne nastaje bistra otopina. Grijanjem suspenzije na 35°C do 37°C, tvar prijeđe u otopinu u roku od 20 minuta. Kad se ohladi na 20°C do 25°C, tvar ostaje bistro otopljena.
Kristalna modifikacija 3
Tvar se stavi uz miješanje u 2,0 ml vode pri sobnoj temperaturi u obrocima od 50 do 100 mg. Nakon unošenja, tvar je najprije prisutna u obliku granulaste krute tvari koju se može odmah miješati i koja zatim za nekoliko minuta prelazi u otopinu. Na taj način može se otopiti ukupno 360 mg tvari u 2 ml vode pri 20°C do 25°C.
Kristalna modifikacija 4
Tvar se stavi uz miješanje u 2,0 ml vode pri sobnoj temperaturi u obrocima od 50 do 100 mg. Uz početno grudanje ona za nekoliko minuta prelazi u otopinu. Na taj način otopi se ukupno do 620 mg tvari u 2 ml vode pri 20°C do 25°C.
Claims (14)
1. Kristalna modifikacija 1 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida, naznačena time, da u dijagramu difrakcije X zraka, upotrebom zračenja Cu Kα1, ima refleksiju X zraka pod slijedećim kutevima difrakcije 2 theta (u °) :
- jaka refleksija X zraka: 8,95°;
- srednje jaka refleksija X zraka: 7,10°, 11,35°, 12,15°, 15,40°, 22,80°, 23,00°, 23,50°.
2. Kristalna modifikacija 2 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida, naznačena time, da u dijagramu difrakcije X zraka, upotrebom zračenja Cu Kα1, ima refleksiju X zraka pod slijedećim kutevima difrakcije 2 theta (u °) :
- jaka refleksija X zraka: 7,15°, 11,10°, 22,85°, 23,10°, 26,80°;
- srednje jaka refleksija X zraka: 9,90°, 13,35°, 13,80°, 14,00°, 14,90°, 18,95°, 19,85°, 21,60°, 22,55°, 23,90°, 24,30°, 25,45°, 27,15°, 28,25°, 28,35°, 28,95°.
3. Kristalna modifikacija 3 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida, naznačena time, da u dijagramu difrakcije X zraka, upotrebom zračenja Cu Kα1, ima refleksiju X zraka pod slijedećim kutevima difrakcije 2 theta (u °) :
- jaka refleksija X zraka: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°, 28,45°;
- srednje jaka refleksija X zraka: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°.
4. Kristalna modifikacija 4 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminctiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida, naznačena time, da u dijagramu difrakcije X zraka, upotrebom zračenja Cu Kα1, ima refleksiju X zraka pod slijedećim kutevima difrakcije 2 theta (u °) :
- jaka refleksija X zraka: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°;
- srednje jaka refleksija X zraka: 7,40°, 10,45°, 12, 60°, 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°, 25,95°, 28,70°.
5. Postupak za proizvodnju kristalne modifikacije 1 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida, naznačen time, da obuhvaća reakciju 5-klor-2-etoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotio-karboaminosulfonilfenil)etil)-benzamida s bazičnim natrijevim spojem u mješavini metanola i etanola ili u mješavini metanola, etanola i vode i rad pri temperaturi od -10°C do + 40°C.
6. Postupak za proizvodnju kristalne modifikacije 2 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida, naznačen time, da obuhvaća reakciju 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarboaminosulfonilfenil)etil)-benzamida s bazičnim natrijevim spojem u metanolu ili u mješavini metanola i vode i grijanje smjese pri temperaturi od +40°C do +80°C.
7. Postupak za proizvodnju kristalne modifikacije 3 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida, naznačen time, da obuhvaća reakciju 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarboaminosulfonilfenil)etil)benzamida s bazičnim natrijevim spojem u metanolu, u mješavini metanola i vode, u tetrahidrofuranu, u dimetilformamidu, u N-metilpirolidonu ili u dimetil sulfoksidu ili u mješavinu metanola i jednog ili više od slijedećih otapala: tetrahidrofurana, dimetilformamida, N-metilpirolidona i dimetil sulfoksida i rad pri temperaturi od -10°C do +40°C.
8. Postupak za proizvodnju kristalne modifikacije 4 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida, naznačen time, da obuhvaća reakciju 5-klor-2-etoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarboaminosulfonilfenil)etil)benzamida s bazičnim natrijevim spojem u etanolu ili u mješavini etanola i vode i rad pri temperaturi od -10°C do +40°C.
9. Postupak za proizvodnju kristalne modifikacije 2 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida, naznačen time, da obuhvaća grijanje kristalne modifikacije 1 ili kristalne modifikacije 3 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilamino tiokarbo amino sulfonilfenil)etil)-benzamida pri temperaturi od +40°C do +80°C u metanolu ili mješavinu metanola i vode.
10. Postupak za proizvodnju kristalne modifikacije 3 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida, naznačen time, da obuhvaća grijanje kristalne modifikacije 4 natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarboaminosulfonilfenil)etil)benzamida pri temperaturi od +75°C do +100°C u etanolu ili mješavini etanola i vode.
11. Kristalna modifikacija natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil) etil)benzamida, naznačena time, da se može dobiti postupkom prema zahtjevima 5 do 10.
12. Kristalna modifikacija natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil) etil)benzamida prema jednom li više zahtjeva 1 do 4 i 11, naznačena time, da se upotrbljava kao farmaceutski proizvod.
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži natrijevu sol 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida u jednoj ili više kristalnih modifikacija 1, 2, 3 i 4 prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i 11 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
14. Kristalna modifikacija natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil) etil)benzamida prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 i 11, naznačena time, da se upotrebljava u terapiji ili profilaksi kardijalnih aritmija, ishemijskih stanja srca ili oslabljene miokardijalne kontraktilne sile, za prevenciju iznenadne kardijalne smrti, za poboljšanje kardijalne funkcije pri transplantaciji srca ili kao inhibitor za ATP-osjetljive kalijeve kanale.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19917233A DE19917233A1 (de) | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids |
| PCT/EP2000/002984 WO2000063167A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-04-04 | Crystalline forms of the sodium salt of 5- chloro -2- methoxy -n- (2- (4-methoxy -3- methyl aminothio carbonylamino sulfonylphenyl) ethyl) benzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010744A2 true HRP20010744A2 (en) | 2003-04-30 |
| HRP20010744B1 HRP20010744B1 (hr) | 2010-08-31 |
Family
ID=7904803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010744A HRP20010744B1 (hr) | 1999-04-16 | 2001-10-15 | Kristalinični oblici natrijeve soli 5-klor-2-metoksi-n-(2-(4-metoksi-3-metil-aminotio-karbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723751B1 (hr) |
| EP (2) | EP1637519B1 (hr) |
| JP (1) | JP4662640B2 (hr) |
| KR (1) | KR100700302B1 (hr) |
| CN (1) | CN1168712C (hr) |
| AR (1) | AR023479A1 (hr) |
| AT (2) | ATE311364T1 (hr) |
| AU (1) | AU773246B2 (hr) |
| BR (1) | BR0010658A (hr) |
| CA (1) | CA2370388C (hr) |
| CZ (1) | CZ302459B6 (hr) |
| DE (3) | DE19917233A1 (hr) |
| DK (1) | DK1173418T3 (hr) |
| EE (1) | EE04612B1 (hr) |
| ES (1) | ES2251996T3 (hr) |
| HK (1) | HK1046270B (hr) |
| HR (1) | HRP20010744B1 (hr) |
| HU (1) | HU229082B1 (hr) |
| IL (2) | IL145921A0 (hr) |
| ME (1) | MEP55708A (hr) |
| MX (1) | MXPA01010275A (hr) |
| MY (1) | MY122588A (hr) |
| NO (1) | NO327798B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ514788A (hr) |
| PL (1) | PL203809B1 (hr) |
| RS (1) | RS50916B (hr) |
| RU (1) | RU2235089C2 (hr) |
| SI (1) | SI1173418T1 (hr) |
| SK (1) | SK287175B6 (hr) |
| TR (2) | TR200102993T2 (hr) |
| TW (1) | TWI276622B (hr) |
| WO (1) | WO2000063167A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200108400B (hr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1603553E (pt) * | 2003-03-17 | 2012-02-03 | Japan Tobacco Inc | Composições farmacêuticas de inibidores de cetp |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0612724T3 (da) | 1993-02-23 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | Substituerede benzensulfonylurinstoffer og -thiourinstoffer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som farmaceutika |
| DE19505397A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| ID28854A (id) * | 1998-09-10 | 2001-07-05 | Aventis Pharma Gmbh | Penggunaan benzenasulfonil(tio) urea untuk pengobatan dan pencegahan disfungsi sitem saraf otonom dan penggunaan benzenasulfonil(tio) urea secara berkombinasi dengan penghalang beta-reseptor |
-
1999
- 1999-04-16 DE DE19917233A patent/DE19917233A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-04 IL IL14592100A patent/IL145921A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-04 DE DE60024431T patent/DE60024431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 BR BR0010658-5A patent/BR0010658A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 AT AT00926805T patent/ATE311364T1/de active
- 2000-04-04 KR KR1020017013220A patent/KR100700302B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 RS YUP-720/01A patent/RS50916B/sr unknown
- 2000-04-04 WO PCT/EP2000/002984 patent/WO2000063167A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-04 EP EP05024254A patent/EP1637519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 NZ NZ514788A patent/NZ514788A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 CA CA002370388A patent/CA2370388C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-04 TR TR2001/02993T patent/TR200102993T2/xx unknown
- 2000-04-04 EP EP00926805A patent/EP1173418B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 MX MXPA01010275A patent/MXPA01010275A/es active IP Right Grant
- 2000-04-04 AU AU45428/00A patent/AU773246B2/en not_active Ceased
- 2000-04-04 SK SK1458-2001A patent/SK287175B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 TR TR2005/01142T patent/TR200501142T2/xx unknown
- 2000-04-04 PL PL351245A patent/PL203809B1/pl unknown
- 2000-04-04 HU HU0200791A patent/HU229082B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 JP JP2000612263A patent/JP4662640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-04 CN CNB008063184A patent/CN1168712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-04 ME MEP-557/08A patent/MEP55708A/hr unknown
- 2000-04-04 EE EEP200100532A patent/EE04612B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 RU RU2001130886/04A patent/RU2235089C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 DE DE60040811T patent/DE60040811D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 AT AT05024254T patent/ATE414059T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 CZ CZ20013672A patent/CZ302459B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 SI SI200030775T patent/SI1173418T1/sl unknown
- 2000-04-04 ES ES00926805T patent/ES2251996T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 DK DK00926805T patent/DK1173418T3/da active
- 2000-04-13 AR ARP000101712A patent/AR023479A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 US US09/549,538 patent/US6723751B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 MY MYPI20001609A patent/MY122588A/en unknown
- 2000-05-10 TW TW089106840A patent/TWI276622B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-12 ZA ZA200108400A patent/ZA200108400B/xx unknown
- 2001-10-14 IL IL145921A patent/IL145921A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 NO NO20015014A patent/NO327798B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 HR HR20010744A patent/HRP20010744B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-30 HK HK02107874.4A patent/HK1046270B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2085555C1 (ru) | Аминозамещенные бензоилгуанидины и способ их получения | |
| KR101813551B1 (ko) | 신규의 생리적으로 유용한 니트록실 도너로서 ｎ-히드록실술폰아미드 유도체 | |
| AU664940B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and - thioureas - processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JP2009530303A (ja) | 新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体 | |
| TW383298B (en) | Amino-substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals | |
| HRP960041A2 (en) | Basically substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics as well as medicaments containing them | |
| HRP960221A2 (en) | Substituted benzyloxycarbonyl guanidines,processes for their preparation, their use as medicinal or diagnostic agents as well as medicaments containing them | |
| HRP20010744A2 (en) | Crystalline forms of the sodium salt of 5-chloro-2-methoxy-n-(2-(4-methoxy-3-methyl aminothio carbonylamino sulfonylphenyl)ethyl)benzamide | |
| CA2138930C (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds | |
| RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
| CA2169696C (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation and use of pharmaceutical preparations based on these compounds, and medicaments containing them | |
| CZ2001169A3 (en) | 2,5-Substituted benzenesulfonyl ureas and -thioureas, process of their preparation, their use as well as pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US5631275A (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds | |
| SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| JP2023552672A (ja) | ヌクレオシド類似体の塩及びその結晶形、医薬組成物並びに用途 | |
| UA57066C2 (uk) | Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE |
|
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20140311 Year of fee payment: 15 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20150404 |