HRP20010098A2 - Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives as mmp inhibitors - Google Patents

Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives as mmp inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20010098A2
HRP20010098A2 HR20010098A HRP20010098A HRP20010098A2 HR P20010098 A2 HRP20010098 A2 HR P20010098A2 HR 20010098 A HR20010098 A HR 20010098A HR P20010098 A HRP20010098 A HR P20010098A HR P20010098 A2 HRP20010098 A2 HR P20010098A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
hydroxy
alkyl
benzenesulfonyl
piperidine
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HR20010098A
Other languages
English (en)
Inventor
Kim Francis Mcclure
Mark Carl Noe
Michael Anthony Letavic
Louis Stanley Chupak
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20010098A2 publication Critical patent/HRP20010098A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Ovaj izum se odnosi na derivate hidroksipipekolathidroksamne kiseline i farmaceutske pripravke koji sadrže takve derivate i upotrebu takvih derivata u tretmanu artritisa, raka i drugih bolesti.
Spojevi ovog izuma su inhibitori metaloendopeptidaza s cinkom, osobito onih koje se ubrajaju u matrične metaloproteinaze (također nazvane MMP ili matriksin) i reprolizina (također poznat kao adamilzin) potporodice metcinkina (Rawlings i drugi: "Methods in Enzymology", 248, 183-228, (1995.); i Stocker i drugi: "Protein Science", 4, 823-840, (1995.)).
Enzimi potporodice MMP, trenutno sadrže sedamnaest članova (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). MMP su najviše poznati po svojoj ulozi u reguliranju promjena proteina izvanstaničnog matriksa i kao takve igraju važnu ulogu u normalnim fiziološkim procesima poput reprodukcije, razvoja i diferencijacije. Osim toga, ekspresija MMP je prisutna u mnogim patološkim situacijama kod kojih se javlja nenormalna promjena vezivnog tkiva. Npr. pokazalo se da je kod hrskavice oboljele od osteoartritisa povećana ekspresija MMP-13, enzima sa snažnom aktivnošću u degradaciji kolagena tipa II (osnovni kolagen u hrskavici) (Mitchell i drugi: "J. Clin. Invest.", 97, 761, (1996.)). Ekspresija drugih MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) je također povećana kod osteoartritične hrskavice, a očekuje se kako bi inhibicija nekih ili svih ovih MMP usporila ili blokirala ubrzani gubitak hrskavice tipičan za bolesti zglobova poput osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa.
Reprolizini sisavca su poznati kao ADAM-i (A Desintegrin And Metalloproteinase, Dezintegrin i metaloproteinaza) (Wolfberg i drugi: "J. Cell Biol.", 131, 275-278, (1995.)) i sadrže dezintegrinsku domenu uz domenu sličnu metaloproteinaznoj. Do danas je identificirano 23 različitih ADAM-a.
ADAM-17, također poznat kao enzim konverzije faktora tumorske nekroze alfa (tumor necrosis factor-alpha converting enzyme, TACE), je najpoznatiji ADAM: ADAM-17 (TACE) je odgovoran za razgradnju stanično vezanog faktora tumorske nekroze alfa (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α, također poznat kao kahektin). Poznato je da je TNF-α umiješan u mnoge infektivne i autoimune bolesti (W. Friers: "FEBS Letters", 285, 199, (1991.)). Osim toga, pokazalo se da je TNF-α glavni posrednik upalnog odgovora uočenog kod sepse i septičkog šoka (Spooner i drugi: "Clinical Immunology and Immunopathology", 62, S11, (1992.)). Postoje dva oblika TNF-α: membranski protein tipa II, relativne molekulske mase 26.000 (26 kDa) i topivi 17 kDa oblik koji nastaje iz stanično vezanog proteina specifičnom proteolitičkom razgradnjom. Stanica luči topivi 17 kDa oblik TNF-α i u vezi je sa štetnim učincima TNF-α. Ovaj oblik TNF-α je također sposoban djelovati na lokacijama udaljenim od mjesta sinteze. Tako, inhibitori TACE sprječavaju stvaranje topivog TNF-α i sprječavaju štetne učinke topivog faktora.
Odabrani spojevi ovog izuma su snažni inhibitori agrekanaze, enzima važnog u razgradnji agrekana hrskavice. Smatra se da je agrekanaza također jedan od ADAM-a. Gubitak agrekana iz matriksa hrskavice je važan činitelj kod napredovanja bolesti zglobova poput osteoartritisa i reumatoidnog artritisa, a očekuje se da inhibicija agrekanaze uspori ili blokira gubitak hrskavice kod ovih bolesti.
Drugi ADAM-i, čija se ekspresija javlja u patološkim situacijama, su TS-1 (Kuno i drugi: "J. Biol. Chem.", 272, 556-562, (1997.)), ADAM 10, 12 i 15 (Wu i drugi: "Biochem. Biophys. Res. Comm.", 235, 437-442, (1997.)). Kako rastu saznanja o ekspresiji, fiziološkim supstratima i bolestima vezanim za ADAM, puno značenje uloge inhibicije ove klase enzima će se sve više cijeniti.
Spojevi ovog izuma su pogodni u tretmanu artiritisa (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), upalne bolesti utrobe, Crohn-ove bolesti, emfizema, sindroma akutnih dišnih poremećaja, astme, kronične pulmonalne opstrukcije, Alzheimer-ove bolesti, otrovnosti pri transplantaciji organa, kaheksije, alergijskih reakcija, alergijske kontaktne hipersenzibilnosti, raka (kao što je rak tvrdih tumora uključujući rak crijeva, rak dojke, rak pluća, rak prostate, te hemaptopoezni maligniteti, uključujući leukemije i limfome), ulceracije tkiva, restenoze, periodontalne bolesti, bulozne epidermolize, osteoporoze, labavljenja umjetnih implantata zglobova, ateroskleroze (uključujući aterosklerotičnu rupturu plaka), aneurizme aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane arterije), kongestivne srčane insuficijencije, infarkta miokarda, moždanog udara, cerebralne ishemije, traume glave, povrede kralježničke moždine, neurodegenerativnih poremećaja (akutnih i kroničnih), autoimunih poremećaja, Huntington-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, migrene, depresije, periferne neuropatije, boli, cerebralne amiloidne angiopatije, poboljšanja spoznajnih funkcija, amiotropne lateralne skleroze, multiple skleroze, okularne angiogeneze, povrede rožnice, makularne degeneracije, nenormalnog zarastanja rane, opekotina, dijabetesa, invazije tumora, rasta tumora, metastaze tumora, cikatrizacije rožnice, skleritisa, AIDS-a, sepse ili septičkog šoka.
Spojevi ovog izuma su također pogodni u tretiranju bolesti kod kojih inhibicija MMP-a i/ili ADAM-a omogućuje terapeutsku pogodnost, poput onih karakteriziranih ekspresijom matričnih metaloproteinaza ili ADAM-a.
Ovi izumitelji su također otkrili da je moguće dizajnirati inhibitore diferencijalne aktivnosti prema metaloproteinazama i reprolizinu (po mogućnosti aktivnosti inhibiranja TACE). Jedna grupa pogodnih inhibitora koju su ovi izumitelji uspjeli identificirati uključuje one koji selektivno radije inhibiraju TACE nego MMP-1. Druga grupa pogodnih inhibitora koju su uspjeli identificirati ovi izumitelji uključuje molekule koje selektivno radije inhibiraju TACE i matričnu metaloproteinazu-13 (MMP-13), nego MMP-1. Još jedna grupa pogodnih inhibitora koju su ovi izumitelji bili u stanju identificirati uključuje molekule koje radije selektivno inhibiraju agrekanazu i matričnu metaloproteinazu-13 (MMP-13), nego MMP-1. Još jedna grupa pogodnih inhibitora koju su ovi izumitelji bili u stanju identificirati uključuje molekule koje radije selektivno inhibiraju agrekanazu i TACE, nego MMP-1. Još jedna grupa pogodnih inhibitora koju su ovi izumitelji bili u stanju identificirati uključuje molekule koje radije selektivno inhibiraju agrekanazu, nego MMP-1.
Inhibitori matričnih metaloproteinaza i reprolizina su poznati u literaturi. Posebno, US patent br. 5,861,510, objavljen 19. siječnja 1999., se odnosi na cikličke arilsulfonilaminohidroksamne kiseline pogodne u svojstvu inhibitora MMP-a: PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/34918, od 13. kolovoza 1998., odnosi se na cikličke hidroksamne kiseline, uključujući pojedine hidroksi supstituirane spojeve, pogodne u svojstvu inhibitora MMP-a. PCT patentne prijave objavljene kao WO 96/27583 i WO 98/07679, od 7. ožujka 1996., odnosno 26. veljače 1998., odnose se na fosfinate aktivne prema MMP-ima. PCT patentna prijava objavljena kao 98/03516, od 6. kolovoza 1998., odnosi se na N-supstituirane arilsulfonilaminohidroksamne kiseline. Svaka od gore navedenih publikacija i prijava ovim navođenjem ovdje je u potpunosti obuhvaćena.
Bit izuma
Ovaj izum se odnosi na spoj formule
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
R1-R8 se biraju iz grupe koju čine hidroksi, vodik, halogen (po mogućnosti klor ili fluor), –CN, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C6-C10)aril(C2-C6)alkenil, (C2-C9)heteroaril(C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C6-C10)aril(C2-C6)alkinil, (C2-C9)heteroaril(C2-C6)alkinil, (C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkoksi, perfluor(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)ariltio, (C6-C10)ariloksi, (C2-C9)heteroarilamino, (C2-C9)heteroariltio, (C2-C9)heteroariloksi, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkil(hidroksimetilen), piperidil, (C1-C6)alkilpiperidil, (C1-C6)acilamino, (C1-C6)aciltio, (C1-C6)aciloksi, (C1-C6)alkoksi-(C=O)-, -CO2H, (C1-C6)alkil–NH–(C=O)– i [(C1-C6)alkil]2–N–(C=O)–;
gdje navedena (C1-C6)alkilna grupa može izborno biti supstituirana s 1 ili 2 grupe neovisno birane između (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkoksi, trifluormetila, –CN, (C6-C10)arila, (C2-C9)heteroarila, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)ariltio, (C6-C10)ariloksi, (C2-C9)heteroarilamino, (C2-C9)heteroariltio, (C2-C9)heteroariloksi, (C6-C10)aril(C6-C10)arila, (C3-C6)cikloalkila, hidroksi, piperazinila, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)acilamino, (C1-C6)aciltio, (C1-C6)aciloksi, (C1-C6)alkilsulfinila, (C6-C10)arilsulfinila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C6-C10)arilsulfonila, amino, (C1-C6)alkilamino ili ((C1-C6)alkil)2amino;
ili R1 i R2, ili R3 i R4, ili R5 i R6 mogu se uzeti skupa i tvoriti karbonil;
ili R1 i R2, ili R3 i R4, ili R5 i R6, ili R7 i R8 mogu se uzeti skupa i tvoriti (C3-C6)cikloalkil, oksacikloheksil, tiocikloheksil, andanil ili tetralinil prsten ili grupu formule
[image]
Ar je (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril izborno supstituiran s jedan ili više supstituenata, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 prstena na krajnjem prstenu (tj. na prstenu koji je najudaljeniji od točke vezanja), gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju iz grupe koju čine halo, –CN, (C1-C6)alkil izborno supstituiran s jedan ili više atoma fluora (po mogućnosti 1-3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi izborno supstituiran s jedan ili više atoma fluora (po mogućnosti s 1-3 atoma fluora), (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO–(C=O)–, (C1-C6)alkil–O–(C=O)–, HO–(C=O)–(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil–O–(C=O)–(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil–(C=O)–O–, (C1-C6)alkil–(C=O)–O–(C1-C6)alkil, H(O=C)–, H(O=C)–(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)–, (C1-C6)alkil(O=C)–(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N–(C=O)–, (C1-C6)alkil–NH–(C=O)–, [(C1-C6)alkil]2N–(C=O)–, H2N–(C=O)–(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil–HN–(C=O)– (C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N–(C=O)–(C1-C6)alkil, H(O=C)–NH–, (C1-C6)alkil(C=O)–NH–, (C1-C6)alkil(C=O)–[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)–[N(C1-C6)alkil] (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil–S–, (C1-C6)alkil(S=O)–, (C1-C6)alkil–SO2–, (C1-C6)alkil–SO2–NH–, H2N–SO2–, H2N–SO2–(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilHN–SO2–(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N–SO2–(C1-C6)alkil, CF3SO3–, (C1-C6)alkilSO3–, fenil, fenil(C1-C6)alkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil i (C2-C9)heteroaril;
uz uvjet da najmanje jedan od R1-R8 bude hidroksi;
uz dodatni uvjet da spojevi formule I ne mogu biti hidroksiamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(2-klor-tiazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-1-[4-(tiazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-1-[4-(piridin-4-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluormetil)-etoksi]-benzensulfonil}-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-1-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(benzotiazol-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-1-[4-(5-trifluormetil-benzotiazol-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-1-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(2-klor-tiazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksamid (2R,3S)-3-hidroksi-3-metil-1-[4-(tiazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-3-metil-1-[4-(piridin-4-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluorfenil)-etoksi]-benzensulfonil}-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-3-metil-1-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(benzotiazol-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-3-metil-1-[4-(5-trifluormetil-benzotiazol-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-3-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,4S)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-butilaminometil-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,4S)-4-butilaminometil-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,4R)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,4R)-1-[4-(2-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,5S)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,5S)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,5R)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,4S)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline i hidroksiamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline.
Pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih najmanje jedan od R1-R6 je hidroksi.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni gdje najmanje jedan od R1-R6 je hidroksi, a svi ostali R1-R8 su vodici.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih najmanje jedan od R1-R6 je hidroksi, a najmanje jedan od ostalih R1-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih najmanje jedan od R1-R6 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih najmanje jedan od R1-R6 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, a svi ostali R2-R8 su vodici.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, a najmanje jedan od ostalih R2-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, a svaki R7-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, a svaki R7-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, a R2 je (C1-C6)alkil.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, R2 je (C1-C6)alkil, a svi ostali R3-R8 su vodici.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, R2 je (C1-C6)alkil, a najmanje jedan od ostalih R3-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, R2 je (C1-C6)alkil, a svaki od R7-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, R2 je (C1-C6)alkil, a svaki od R7-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, a R2 je metil.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, R2 je metil, a svaki od ostalih R3-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, R2 je metil, a najmanje jedan od preostalih R3-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, R2 je metil, a svaki od R7-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R1 je hidroksi, R2 je metil, a svaki od R7-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R2 je hidroksi.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R2 je hidroksi i ostali R1 i R3-R8 su vodici.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R2 je hidroksi, a najmanje jedan od ostalih R1 i R3-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R2 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R2 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R3 je hidroksi.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R3 je hidroksi, a svaki od ostalih R1-R2 i R4-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R3 je hidroksi, a najmanje jedan od preostalih R1-R2 i R4-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R3 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R3 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R4 je hidroksi.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R4 je hidroksi, a svaki od preostalih R1-R3 i R5-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R4 je hidroksi, a najmanje jedan od preostalih R1-R3 i R5-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R4 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R4 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R5 je hidroksi.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R5 je hidroksi, a svaki od preostalih R1-R4 i R6-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R5 je hidroksi, a najmanje jedan od preostalih R1-R4 i R6-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R5 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R5 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R6 je hidroksi.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R6 je hidroksi, a svaki od preostalih R1-R5 i R7-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R6 je hidroksi, a najmanje jedan od preostalih R1-R5 i R7-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R6 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je vodik.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih R6 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituiran s (C1-C6)alkilom.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma su oni kod kojih Ar je (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu (tj. na prstenu koji je najudaljeniji od mjesta priključenja), gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
Drugi pogodniji spojevi ovog izuma su oni kod kojih Ar je (C6-C10)arilmetoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)arilmetoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroarilmetoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroarilmetoksi(C2-C9)heteroaril izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
Pogodniji spojevi ovog izuma su ona kod kojih Ar je izborno supstituiran (C6-C10)arilmetoksifenil, (C6-C10)arilpiridil, (C6-C10)arilmetoksifuril, (C6-C10)arilmetoksi piroil, (C6-C10)arilmetoksitienil, (C6-C10)arilmetoksitiazolil, (C6-C10)arilmetoksiimidazolil, (C6-C10)arilmetoksibenzimidazolil, (C6-C10)arilmetoksitetrazolil, (C6-C10)arilmetoksipirazinil, (C6-C10)arilmetoksipirimidil, (C6-C10)arilmetoksikinolil, (C6-C10)arilmetoksiizokinolil, (C6-C10)arilmetoksibenzofuril, (C6-C10)arilmetoksiizobenzofuril, (C6-C10)arilmetoksibenzotienil, (C6-C10)arilmetoksipirazolil, (C6-C10)arilmetoksiindolil, (C6-C10)arilmetoksiizoindolil, (C6-C10)arilmetoksipurinil, (C6-C10)arilmetoksikarbazolil, (C6-C10)arilmetoksiizoksazolil, (C6-C10)arilmetoksitiazolil, (C6-C10)arilmetoksioksazolil, (C6-C10)arilmetoksibenztiazolil, (C6-C10)arilmetoksibenzoksazolil, piridilmetoksifenil, furilmetoksifenil, pirolilmetoksifenil, tienilmetoksifenil, izotiazolilmetoksifenil, imidazolilmetoksifenil, benzimidazolilmetoksifenil, tetrazolilmetoksifenil, pirazinilmetoksifenil, pirimidilmetoksifenil, kinolilmetoksifenil, izokinolilmetoksifenil, benzofurilmetoksifenil, izobenzofurilmetoksifenil, benzotienilmetoksifenil, pirazolilmetoksifenil, indolilmetoksifenil, izoindolilmetoksifenil, purinilmetoksifenil, karbazolilmetoksifenil, izoksazolilmetoksifenil, tiaizolilmetoksifenil, oksazolilmetoksifenil, benztiazolilmetoksifenil, benzoksazolilmetoksifenil, piridilmetoksipiridil, piridilmetoksifuril, piridilmetoksipiroil, piridilmetoksitienil, piridilmetoksitiazolil, piridilmetoksiimidazolil, piridilmetoksibenzimidazolil, piridilmetoksitetrazolil, piridilmetoksipirazinil, piridilmetoksipirimidil, piridilmetoksikinolil, piridilmetoksiizokinolil, piridilmetoksibenzofuril, piridilmetoksiizobenzofuril, piridilmetoksibenzotienil, piridilmetoksipirazolil, piridilmetoksiindolil, piridilmetoksiizoindolil, piridilmetoksipurinil, piridilmetoksikarbazolil, piridilmetoksiizoksazolil, piridilmetoksitiazolil, piridilmetoksioksazolil, piridilmetoksibenztiazolil, piridilmetoksibenzoksazolil, furilmetoksipiridil, furilmetoksifuril, furilmetoksipiroil, furilmetoksitienil, furilmetoksitiazolil, furilmetoksiimidazolil, furilmetoksibenzimidazolil, furilmetoksitetrazolil, furilmetoksipirazinil, furilmetoksipirimidil, furilmetoksikinolil, furilmetoksiizokinolil, furilmetoksibenzofuril, furilmetoksiizobenzofuril, furilmetoksibenzotienil, furilmetoksipirazolil, furilmetoksiindolil, furilmetoksiizoindolil, furilmetoksipurinil, furilmetoksikarbazolil, furilmetoksiizoksazolil, furilmetoksitiazolil, furilmetoksioksazolil, furilmetoksibenztiazolil, furilmetoksibenzoksazolil, piroilmetoksipiridil, piroilmetoksifuril, piroilmetoksipiroil, piroilmetoksitienil, piroilmetoksitiazolil, piroilmetoksiimidazolil, piroilmetoksibenzimidazolil, piroilmetoksitetrazolil, piroilmetoksipirazinil, piroilmetoksipirimidil, piroilmetoksikinolil, piroilmetoksiizokinolil, piroilmetoksibenzofuril, piroilmetoksiizobenzofuril, piroilmetoksibenzotienil, piroilmetoksipirazolil, piroilmetoksiindolil, piroilmetoksiizoindolil, piroilmetoksipurinil, piroilmetoksikarbazolil, piroilmetoksiizoksazolil, piroilmetoksitiazolil, piroilmetoksioksazolil, piroilmetoksibenztiazolil, piroilmetoksibenzoksazolil, tienilmetoksipiridil, tienilmetoksifuril, tienilmetoksipiroil, tienilmetoksitienil, tienilmetoksitiazolil, tienilmetoksiimidazolil, tienilmetoksibenzimidazolil, tienilmetoksitetrazolil, tienilmetoksipirazinil, tienilmetoksipirimidil, tienilmetoksikinolil, tienilmetoksiizokinolil, tienilmetoksibenzofuril, tienilmetoksiizobenzofuril, tienilmetoksibenzotienil, tienilmetoksipirazolil, tienilmetoksiindolil, tienilmetoksiizoindolil, tienilmetoksipurinil, tienilmetoksikarbazolil, tienilmetoksiizoksazolil, tienilmetoksitiazolil, tienilmetoksioksazolil, tienilmetoksibenztiazolil, tienilmetoksibenzoksazolil, pirazinilmetoksipiridil, pirazinilmetoksifuril, pirazinilmetoksipiroil, pirazinilmetoksitienil, pirazinilmetoksitiazolil, pirazinilmetoksiimidazolil, pirazinilmetoksibenzimidazolil, pirazinilmetoksitetrazolil, pirazinilmetoksipirazinil, pirazinilmetoksipirimidil, pirazinilmetoksikinolil, pirazinilmetoksiizokinolil, pirazinilmetoksibenzofuril, pirazinilmetoksiizobenzofuril, pirazinilmetoksibenzotienil, pirazinilmetoksipirazolil, pirazinilmetoksiindolil, pirazinilmetoksiizoindolil, pirazinilmetoksipurinil, pirazinilmetoksikarbazolil, pirazinilmetoksiizoksazolil, pirazinilmetoksitiazolil, pirazinilmetoksioksazolil, pirazinilmetoksibenztiazolil, pirazinilmetoksibenzoksazolil, pirimidilmetoksipiridil, pirimidilmetoksifuril, pirimidilmetoksipiroil, pirimidilmetoksitienil, pirimidilmetoksitiazolil, pirimidilmetoksiimidazolil, pirimidilmetoksibenzimidazolil, pirimidilmetoksitetrazolil, pirimidilmetoksipirazinil, pirimidilmetoksipirimidil, pirimidilmetoksikinolil, pirimidilmetoksiizokinolil, pirimidilmetoksibenzofuril, pirimidilmetoksiizobenzofuril, pirimidilmetoksibenzotienil, pirimidilmetoksipirazolil, pirimidilmetoksiindolil, pirimidilmetoksiizoindolil, pirimidilmetoksipurinil, pirimidilmetoksikarbazolil, pirimidilmetoksiizoksazolil, pirimidilmetoksitiazolil, pirimidilmetoksioksazolil, pirimidilmetoksibenztiazolil, pirimidilmetoksibenzoksazolil, tiazolilmetoksipiridil, tiazolilmetoksifuril, tiazolilmetoksipiroil, tiazolilmetoksitienil, tiazolilmetoksitiazolil, tiazolilmetoksiimidazolil, tiazolilmetoksibenzimidazolil, tiazolilmetoksitetrazolil, tiazolilmetoksipirazinil, tiazolilmetoksipirimidil, tiazolilmetoksikinolil, tiazolilmetoksiizokinolil, tiazolilmetoksibenzofuril, tiazolilmetoksiizobenzofuril, tiazolilmetoksibenzotienil, tiazolilmetoksipirazolil, tiazolilmetoksiindolil, tiazolilmetoksiizoindolil, tiazolilmetoksipurinil, tiazolilmetoksikarbazolil, tiazolilmetoksiizoksazolil, tiazolilmetoksitiazolil, tiazolilmetoksioksazolil, tiazolilmetoksibenztiazolil, tiazolilmetoksibenzoksazolil, oksazolilmetoksipiridil, oksazolilmetoksifuril, oksazolilmetoksipiroil, oksazolilmetoksitienil, oksazolilmetoksitiazolil, oksazolilmetoksiimidazolil, oksazolilmetoksibenzimidazolil, oksazolilmetoksitetrazolil, oksazolilmetoksipirazinil, oksazolilmetoksipirimidil, oksazolilmetoksikinolil, oksazolilmetoksiizokinolil, oksazolilmetoksibenzofuril, oksazolilmetoksiizobenzofuril, oksazolilmetoksibenzotienil, oksazolilmetoksipirazolil, oksazolilmetoksiindolil, oksazolilmetoksiizoindolil, oksazolilmetoksipurinil, oksazolilmetoksikarbazolil, oksazolilmetoksiizoksazolil, oksazolilmetoksitiazolil, oksazolilmetoksioksazolil, oksazolilmetoksibenztiazolil, oksazolilmetoksibenzoksazolil.
Pogodniji spojevi ovog izuma su oni kod kojih Ar je izborno supstituiran (C6-C10)arilmetoksifenil, (C6-C10)arilmetoksipiridil, (C6-C10)arilmetoksifuril, (C6-C10)arilmetoksipiroil, (C6-C10)arilmetoksitienil, (C6-C10)arilmetoksiizotiazolil, (C6-C10)arilmetoksiimidazolil, (C6-C10)arilmetoksibenzimidazolil, (C6-C10)arilmetoksitetrazolil, (C6-C10)arilmetoksipirazinil, (C6-C10)arilmetoksipirimidil, (C6-C10)arilmetoksikinolil, (C6-C10)arilmetoksiizokinolil, (C6-C10)arilmetoksibenzofuril, (C6-C10)arilmetoksiizobenzofuril, (C6-C10)arilmetoksibenzotienil, (C6-C10)arilmetoksipirazolil, (C6-C10)arilmetoksiindolil, (C6-C10)arilmetoksiizoindolil, (C6-C10)arilmetoksipurinil, (C6-C10)arilmetoksikarbazolil, (C6-C10)arilmetoksiizoksazolil, (C6-C10)arilmetoksitiazolil, (C6-C10)arilmetoksioksazolil, (C6-C10)arilmetoksibenztiazolil, (C6-C10)arilmetoksibenzoksazolil, piridilmetoksifenil, furilmetoksifenil, pirolilmetoksifenil, tienilmetoksifenil, izotiazolilmetoksifenil, imidazolilmetoksifenil, benzimidazolilmetoksifenil, tetrazolilmetoksifenil, pirazinilmetoksifenil, pirimidilmetoksifenil, kinolilmetoksifenil, izokinolilmetoksifenil, benzofurilmetoksifenil, izobenzofurilmetoksifenil, benzotienilmetoksifenil, pirazolilmetoksifenil, indolilmetoksifenil, izoindolilmetoksifenil, purinilmetoksifenil, karbazolilmetoksifenil, izoksazolilmetoksifenil, tiazolilmetoksifenil, oksazolilmetoksifenil, benztiazolilmetoksifenil i benzoksazolilmetoksifenil.
Najpogodniji spojevi ovog izuma su oni kod kojih Ar je izborno supstituiran (C6-C10)arilmetoksifenil, piridilmetoksifenil, tienilmetoksifenil, pirazinilmetoksifenil, pirimidilmetoksifenil, piradizinmetoksifenil, tiazolilmetoksifenil ili oksazolilmetoksifenil.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma uključuju one kod kojih Ar je (C6-C10)arilmetoksi (C6)aril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju iz grupe koju čine halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkil.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma uključuju one kod kojih Ar je (C6-C10)arilmetoksi (C2-C9)heteroaril, (izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju iz grupe koju čine halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkil.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma uključuju one kod kojih Ar je (C2-C9)heteroarilmetoksi(C6)aril ili (C2-C9)heteroarilmetoksi(C2-C9)heteroaril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju iz grupe koju čine halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkil.
Drugi pogodni spojevi ovog izuma uključuju one kod kojih Ar je (C2-C9)heteroarilmetoksi(C2-C9)heteroaril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju iz grupe koju čine halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkil.
Termin "alkil", kako se ovdje upotrebljava, ako nije drugačije navedeno, uključuje jednovalentne zasićene ugljikovodičke radikale s ravnolančanim, razgranatim ili cikličkim ostatkom ili njihovom kombinacijom.
Termin "alkoksi", kako se ovdje upotrebljava, uključuje O-alkilne grupe, gdje je "alkil" definiran gore.
Termin "aril", kako se ovdje upotrebljava, ako nije drugačije navedeno, uključuje organske radikale derivirane iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, poput fenila ili naftila, izborno supstituirane s 1-3 supstituenta neovisno birana među pogodnim supstituentima poput fluora, klora, cijano, nitro, trifluormetila, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluormetoksi, difluormetoksi ili (C1-C6)alkila.
Termin "heteroaril", kako se ovdje upotrebljava, ako nije drugačije navedeno, uključuje organski radikal deriviran iz aromatskog heterocikličkog spoja uklanjanjem jednog vodika, poput piridila, furila, pirolila, tienila, izotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirimidila, kinolila, izokinolila, benzofurila, izobenzofurila, benzotienila, pirazolila, indolila, izoindolila, purinila, karbazolila, izoksazolila, tiazolila, oksazolila, benztiazolila ili benzoksazolila, izborno supstituiran s 1-3 supstituenta kako je definirano niže, poput fluora, klora, trifluormetila, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluormetoksi, difluormetoksi ili (C1-C6)alkila.
Termin "acil", kako se ovdje upotrebljava, ako nije drugačije navedeno, uključuje radikal opće formule RCO·, gdje R je alkil, alkoksi (poput metoksikarbonila), aril, arilalkil ili arilalkoksim, a termini "alkil" ili "aril" odgovaraju gore navedenoj definiciji.
Termin "d- ili l-aminokiselina", kako se ovdje upotrebljava, ako nije drugačije navedeno, uključuje glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, asparagin, glutamin, triptofan, prolin, serin, treonin, tirozin, hidroksiprolin, cistein, cistin, metionin, asparaginsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, lizin, arginin ili histidin.
Spoj formule I može imati kiralne centre i stoga postojati u različitim enantiomernim oblicima. Ovaj izum se odnosi na sve optičke izomere, dijastereomere, atropizomere, tautomere i stereoizomere spojeva formule I i njihove smjese.
"Pogodan supstituent" treba označavati kemijski i farmaceutski prihvatljivu grupu, tj. ostatak koji ne poništava inhibitornu aktivnost otkrivenih spojeva. Takve pogodne supstituente mogu rutinski odabrati stručnjaci u ovom području tehnike. Ilustrativni primjeri pogodnih supstituenata uključuju, ali se ne ograničavaju na, alkilne grupe, hidroksi grupe, okso grupe, merkapto grupe, alkiltio grupe, alkoksi grupe, arilne ili heteroarilne grupe, aralkilne ili heteroaralkilne grupe, aralkoksi ili heteroaralkoksi grupe, karboksi grupe, amino grupe, alkil- i dialkilamino grupe, karbamoilne grupe, alkilkarbonilne grupe, alkoksiokarbonilne grupe, alkilaminokarbonilne grupe, dialkilaminokarbonilne grupe, arilkarbonilne grupe, ariloksikarbonilne grupe, alkilsulfonilne grupe, arilsulfonilne grupe i sl.
Specifični pogodni spojevi formule I se biraju iz grupe koju čine:
hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(2,5-dimetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,4R)-4-hidroksi-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,5R)-5-hidroksi-1-[4-(2-izopropil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(2-etil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,4R)-1-[4-(5-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(2,5-dimetil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,5R)-5-hidroksi-1-[4-(2-izopropil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,5R)-5-hidroksi-5-metil-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,3R,5R)-5-hidroksi-3-metil-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid (2R,3R,5R)-5-hidroksi-1-[4-(2-izopropil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline i
hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline.
Drugi spojevi ovog izuma uključuju:
hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,5-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,3-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,6-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(4-metoksi-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-klor-tiofen-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3,5-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,4-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(3-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(4-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2-cijano-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3-cijano-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,6-dimetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2-klor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(3,4,5-trifluor-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(naftalen-1-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,4-dimetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(4-izopropil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2-brom-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(2-jod-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(piridin-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,3-dimetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-klor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3,5-dimetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3-fluor-5-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(2-izopropil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-1-[4-(4-metil-naftalen-1-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2-brom-5-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2-etil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,5-dibrom-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2-brom-5-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 3-etoksi-1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 3-etil-1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 3-etil-1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 3-butil-1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
aliloksi-amid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-4-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-4-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-4-fenil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-alil-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-4-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-heksil-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-benzil-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksi-metil-amid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-klor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(2-metoksi-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(4-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(3-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2-klor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(3-metoksi-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3-klor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetoksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-etoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
metil ester 3-[4-(4-hidroksi-2-hidroksikarbamoil-piperidin-1-sulfonil)-fenoksimetil]-benzojeve kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,5-dimetil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3-cijano-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-cijano-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3,5-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(3,4,5-trifluor-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3,4-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,4-bis-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(naftalen-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(4-izopropil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3,5-dimetil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-(4-fenetiloksi-benzensulfonil)-piperidin-2-karboksilne kiseline,
metil ester 4-[4-(4-hidroksi-2-hidroksikarbamoil-piperidin-1-sulfonil)-fenoksimetil]-benzojeve kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2,6-diklor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-4-metil-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-4-metil-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(4-terc-butil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(naftalen-1-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(2fluor-6-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3,5-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-4-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3,5-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-4-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(2-metil-naftalen-1-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(4-metil-naftalen-1-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(bifenil-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-3,3-dimetil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-7-hidroksi-5-aza-spiro[4,5]dekan-6
-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-3,3-dietil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 7-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-9-hidroksi-7-aza-spiro[4,5]dekan-6
-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[5-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-piridin-2-sulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[6-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-piridin-3-sulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[5-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-tiofen-2-sulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[3-metil-4-(2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-hidroksi-3-trifluormetil-1-[4-(2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-3-trifluormetil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 3,3-difluor-1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 5-etil-1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-5-izopropil-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 4-hidroksi-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline,
hidroksiamid 1-[4-(3,5-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formule I. Kiseline koje se upotrebljavaju u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli gore navedenih alkalnih spojeva ovog izuma su one koje daju neotrovne kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput hidroklorida, hidrobromida, hidrojodida, nitrata, sulfata, bisulfata, fosfata, kiselih fosfata, acetata, laktata, citrata, kiselih citrata, tartarata, bitartarata, sukcinata, maleata, fumarata, glukonata, saharata, benzoata, metansufonata, etansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata i pamoata [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)].
Ovaj izum se također odnosi na alkalne adicijske soli formule I. Kemijske alkalije koje se mogu upotrebljavati kao reagensi u dobivanju farmaceutski prihvatljivih alkalnih adicijskih soli onih spojeva formule I kisele prirode, su one koje daju neotrovne alkalne soli s takvim spojevima. Takve neotrovne alkalne soli uključuju, ali se ne ograničavaju na one derivirane iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa poput kationa alkalnih metala (npr. kalij i natrij) i kationa zemnoalkalnih metala (npr. kalcij i magnezij), amonijevih soli ili aminskih adicijskih soli topivih u vodi, poput N-metilglukamina (meglumin) i nižih alkanolamonijskih i drugih alkalnih soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Ovaj izum također obuhvaća spojeve označene izotopima, identične onima navedenim u formuli I, no uz činjenicu da su 1 ili više atoma zamijenjeni atomima atomske mase ili broja različitog od onih koji se obično nalazi u prirodi. Primjeri izotopa koji se mogu ugraditi u spojeve ovog izuma uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl. Spojevi ovog izuma, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih lijekova i navedenih predlijekova koji sadrže prethodno spomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma obuhvaćene su ovim izumom. Neki spojevi ovog izuma označeni izotopima, npr. oni u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi poput 3H i 14C, pogodni su u ispitivanju distribucije lijekova i/ili supstratnih tkiva. Tricij, tj. 3H i ugljik-14, tj. 14C, osobito su pogodni izotopi zbog lakog dobivanja i detekcije. Osim toga, supstitucija težim izotopima poput deuterija, tj. 2H, može imati terapeutske prednosti, koje su rezultat veće metabolitičke stabilnosti, npr. povećan poluživot in vivo ili smanjena potrebna doza, a odatle, pod određenim okolnostima može biti pogodna. Izotopski obilježeni spojevi formule I ovog izuma i njihovi predlijekovi mogu se u općem slučaju dobiti postupcima niže opisanim u Shemama i/ili u Primjerima i Pripravcima, zamjenom izotopski neoznačenih reaktanata lako dostupnim izotopski označenim reaktantima.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak za tretiranje stanja biranih iz grupe koju čine artiritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), upalna bolest utrobe, Crohn-ova bolest, emfizem, sindrom akutnih dišnih poremećaja, astma, kronična pulmonalna opstrukcija, Alzheimer-ova bolest, otrovnost pri transplantaciji organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska kontaktna hipersenzibilnost, rak (npr. rak tvrdih tumora uključujući rak crijeva, rak dojke, rak pluća, rak prostate i hemaptopoezni maligniteti uključujući leukemije i limfome), ulceracija tkiva, restenoza, periodontalna bolest, bulozna epidermoliza, osteoporoza, labavljenje umjetnih implantata zglobova, ateroskleroza (uključujući aterosklerotičnu rupturu plaka), aneurizma aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane arterije), kongestivna srčana insuficijencija, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralna ishemija, trauma glave, povreda kralježničke moždine, neurodegenerativni poremećaji (akutni i kronični), autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bol, cerebralna amiloidna angiopatija, poboljšanje kognitivnih funkcija, amiotropna lateralna skleroza, multipla skleroza, okularna angiogeneza, povreda rožnice, makularna degeneracija, nenormalno zarastanje rana, opekotine, dijabetes, invazija tumora, rast tumora, metastaza tumora, cikatrizacija rožnice, skleritis, AIDS, sepsa ili septički šok kod sisavaca, uključivo i čovjeka, koji se sastoje od određene količine spoja formule I, koja je djelotvorna u takvim tretmanima i farmaceutski prihvatljive podloge.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak za tretiranje bolesti sisavca, uključujući i čovjeka, karakteriziranih aktivnošću metaloproteinaza i drugih bolesti karakteriziranih aktivnošću reprolizina sisavca (po mogućnosti TACE aktivnost), koji sadrži određenu količinu spoja formule I, djelotvornu u takvim tretmanima i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak za inhibiciju (a) matričnih metaloproteinaza uključenih u degradaciju matriksa, ili (b) reprolizina sisavca (poput agrekanaze ili ADAM-a TS-1, 10, 12, 15 i 17, najpogodnije ADAM-17) kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži djelotvornu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja stanja koja se biraju iz grupe koju čine artiritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), upalna bolest utrobe, Crohn-ova bolest, emfizem, sindrom akutnih dišnih poremećaja, astma, kronična pulmonalna opstrukcija, Alzheimer-ova bolest, otrovnost pri transplantaciji organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska kontaktna hipersenzibilnost, rak (npr. rak tvrdih tumora uključujući rak crijeva, rak dojke, rak pluća, rak prostate i hemaptopoezni maligniteti uključujući leukemije i limfome), ulceracija tkiva, restenoza, periodontalna bolest, bulozna epidermoliza, osteoporoza, labavljenje umjetnih implantata zglobova, ateroskleroza (uključujući aterosklerotičnu rupturu plaka), aneurizma aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane arterije), kongestivna srčana insuficijencija, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralna ishemija, trauma glave, povreda kralježničke moždine, neurodegenerativni poremećaji (akutni i kronični), autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bol, cerebralna amiloidna angiopatija, poboljšanje kognitivnih funkcija, amiotropna lateralna skleroza, multipla skleroza, okularna angiogeneza, povreda rožnice, makularna degeneracija, nenormalno zarastanje rana, opekotine, dijabetes, invazija tumora, rast tumora, metastaza tumora, cikatrizacija rožnice, skleritis, AIDS, sepsa ili septički šok kod sisavaca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji od davanja spomenutom sisavcu određene količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretiranju takvog stanja.
Ovaj izum se također odnosi na tretman bolesti karakteriziranih aktivnošću matričnih metaloproteinaza i drugih bolesti karakteriziranih aktivnošću reprolizina (po mogućnosti TACE) kod sisavca, uključivo i čovjeka, koji se sastoji u davanju spomenutom sisavcu određene količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretmanu takvog stanja.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak inhibiranja (a) matričnih metaloproteinaza ili drugih metaloproteinaza uključenih u degradaciju matriksa, ili (b) reprolizina sisavca (poput agrekanaze ili ADAM-a TS-1, 10, 12, 15 i 17, po mogućnosti ADAM-17) kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u davanju spomenutom sisavcu djelotvorne količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Termin "tretiranje", kako se ovdje upotrebljava, odnosi se na poništavanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja ili sprječavanje nastajanja poremećaja ili stanja na koje se takav termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "tretman", kako se ovdje upotrebljava, odnosi se na čin tretiranja, gdje je "tretiranje" definirano neposredno gore.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske pripravke koje sadrže predlijekove spojeva formule I. Ovaj izum također obuhvaća postupke tretiranja ili prevencije poremećaja, koje se može tretirati ili spriječiti inhibicijom matričnih metaloproteinaza ili inhibicijom reprolizina sisavca, koji se sastoje u davanju predlijekova spojeva formule I. Spojevi formule I slobodnih amino, amido, hidroksi ili karboksilnih grupa mogu se prevesti u predlijekove. Predlijekovi uključuju spojeve kod kojih se aminokiselinski ostatak ili polipeptidni lanac s 2 ili više (npr. 2, 3 ili 4) aminokiselinskih ostataka, kovalentno peptidnim vezama veže na slobodne amino, hidroksi ili karboksilne grupe spojeva formule I. Aminokiselinski ostaci uključuju 20 aminokiselina koje se pojavljuju u prirodi i obično se označavaju troslovnim simbolima, a također uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, azodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminomaslačnu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon. Predlijekovi također uključuju spojeve kod kojih se karbonati, karbamati, amidi i alkil esteri kovalentno vežu na gore spomenute supstituente formule I preko karbonilnog ugljika u bočnom lancu predlijeka.
Stručnjak u ovom području tehnike će shvatiti da su spojevi ovog izuma pogodni u tretiranju vrlo različitih bolesti. Stručnjak u ovom području tehnike će također shvatiti da, kada se spojevi ovog izuma upotrebljavaju u tretmanu određenih bolesti, spojevi ovog izuma mogu kombinirati s različitim postojećim terapeutskim sredstvima za tu bolest.
U tretiranju reumatoidnog artritisa, spojevi ovog izuma se mogu kombinirati sa sredstvima poput inhibitora TNF-α, poput anti-TNF monoklonskih protutijela i molekula imunoglobulina specifičnih za TNF receptore (npr. Enbrel®), inhibitora COX-2, niskih doze metotreksata, lefunimida, hidroksiklorhina, d-penicilamina, auranofina te parenteralnih ili oralnih pripravaka zlata.
Spojevi ovog izuma se mogu također upotrebljavati u kombinaciji s postojećim terapeutskim sredstvima za tretiranje osteoartritisa. Pogodna sredstva za upotrebu u kombinaciji uključuju uobičajena nesteroidna protuupalna sredstva (u daljem tekstu NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs) poput piroksikama, diklofenaka, propionskih kiselina (naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen), fenamata (mefenamska kiselina, indometacin, sulindak, apazon), pirazolona (fenilbutazon), salicilata (aspirin), inhibitora COX-2 (celekoksib i rofekoksib), analgetika i intraartikularne terapije (kortikosteroidi) i hijaluronske kiseline (hialgan i sinvisk).
Spojevi ovog izuma se mogu također upotrebljavati u kombinaciji s antitumorskim sredstvima poput endostatina i angiostatina ili citotoksičnim lijekovima poput andriamicina, daunomicina, cisplatina, etopozida, taksola, taksotera i alkaloidima poput vinkristina te antimetabolitima poput metotreksata.
Spojevi ovog izuma se mogu također upotrebljavati u kombinaciji s kardiovaskularnim sredstvima poput blokatora kalcijskih kanala, sredstava za sniženje lipida poput statina, fibrata, beta-blokatora, inhibitora Ace (acetilkolinesteraza), antagonista angiotenzinskog receptora 2 i inhibitora agregacije trombocita.
Spojevi ovog izuma se mogu također upotrebljavati u kombinaciji s CNS-specifičnim sredstvima poput antidepresiva (sertralin), antiparkinsonika (deprenil, l-dopa, rekip, mirateks, MAO-B inhibitori poput selegina i razagilina, comP inhibitori poput Tasmara, A-2 inhibitori, inhibitori povratnog unosa dopamina, NMDA antagonisti, nikotinski agonisti, dopaminski agonisti i inhibitori neuronalne dušik(II)-oksid sintaze), te antialzheimer-skih lijekova (donepezil, takrin), inhibitora COX-2, propentofilina ili metrifonata.
Spojevi ovog izuma se također mogu upotrebljavati u kombinaciji sa sredstvima protiv osteoporoze (roloksifen, droloksifen ili fozomaks) i imunopsupresiva (FK–506 i rapamicin).
Detaljni opis izuma
Reakcijske Sheme koje slijede ilustriraju dobivanje spojeva ovog izuma. Ako drugačije nije navedeno, Ar i R1-R8 u Shemama reakcija i diskusijama koje slijede odgovaraju gore navedenoj definiciji.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Shema 1 se odnosi na dobivanje spojeva formule I. Prema Shemi 1, spojevi formule I se dobivaju iz spojeva formule II, reakcijom s reducensom, poput trietilamonij-formijata, u prisustvu paladijskog katalizatora, po mogućnosti u prisustvu pogodnog otapala. Pogodni paladijski katalizatori su paladij(0) soli, po mogućnosti paladij tetrakistrifenilfosfin. Pogodna otapala su polarna otapala, po mogućnosti smjese acetonitrila s vodom. Gore navedena reakcija se provodi na temperaturi od oko 23 °C-70 °C (tj. vrelištu otapala), tijekom oko 1-6 sati, po mogućnosti oko 2 sata.
Spoj formule II se dobiva iz spoja formule III reakcijom s kopulacijskim agensom i potom adicijom O-alilhidroksilamin-hidroklorida i baze, po mogućnosti u prisustvu otapala. Stručnjak u ovom području tehnike će razumjeti se O-alilhidroksilamin može zamijeniti drugim hidroksilaminima u analognim reakcijama. Pogodni kopulacijski agensi su benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino) fosfonij-heksafluorfosfat ili karbodiimid u svojstvu reagensa u kombinaciji s 1-hidroksibenzotriazolom, po mogućnosti benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonij-heksafluorfosfatom ili 1-3-(dimetilaminopropil)-3-etilkarboksidiimidom. Pogodne alkalije su tercijarne aminske alkalije, poput diizopropiletilamina ili trietilamina ili piridinske baze poput piridina, pogodna alkalija je diizopropiletilamin. Pogodna otapala su tetrahidrofuran, acetonitril ili metilen-klorid, po mogućnosti metilen-klorid. Prethodno navedena reakcija se provodi na temperaturi od oko 0 °C do oko 40 °C, poželjno na oko 23 °C. Vrijeme provođenja gore navedene reakcije je od oko 2-48 sati, po mogućnosti od oko 2-36 sati.
Spoj formule III se dobiva iz spoja formule IV, u reakciji s odgovarajućom jakom kiselinom, poput klorovodične ili trifluoroctene kiseline (po mogućnosti trifluoroctene), p mogućnosti u prisustvu otapala poput diklormetana. gore navedena reakcija provodi se na temperaturi od oko 0-23 °C, tijekom oko 1-6 sati po mogućnosti 1-3 sata.
Spoj formule IV se dobiva iz spoja formule V, adicijom nukleofila formule R2M. Pogodni nukleofili su ugljični nukleofili, po mogućnosti organokuprat dobiven iz odgovarajućeg organolitijskog ili Grignard-ovog reagensa i odgovarajuće bakrene soli. Po mogućnosti se gore navedena reakcija provodi u prisustvu otapala poput tetrahidrofurana, 1,2-dimetoksietana ili dietil etera, po mogućnosti u tetrahidrofuranu. Gore navedena reakcija se provodi na temperaturi od oko –78-23 °C, tijekom oko 1-6 sati.
Spoj formule V se dobiva iz spoja formule VI, u reakciji sulfonil-halida ili kiselinskog anhidrida, u prisustvu otapala. Pogodni sulfonil-halidi su metansulfonil-klorid ili p-toluensulfonil-klorid, po mogućnosti metansulfonil-klorid. Bilo bi dobro da se gore navedena reakcija vodi u prisustvu alkalije poput trialkilamina ili piridinske alkalije. Pogodna otapala su tetrahidrofuran, metilen-klorid, po mogućnosti tetrahidrofuran. Gore navedena reakcija se provodi na temperaturi od oko 0 °C do oko vrelišta otapala, po mogućnosti na oko 0 °C, tijekom oko 30 minuta do oko 6 sati.
Spojevi formule VI se dobivaju postupcima iz Shema 2 i 3.
Stručnjak u ovom području tehnike će procijeniti da spojevi formule I mogu imati hidroksi supstituente na grupama R1-R8. Ako međuprodukti formula II-XIV imaju hidroksi supstituente na bilo kojoj od grupa R1-R8 oni se vode kroz reakcijske korake u obliku zaštićenih hidroksiliranih grupa. Pogodne zaštićene hidroksilate su opisali Greene i Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Son Press, 2. Izdanje). Ove zaštitne grupe se također mogu ukloniti postupcima opisanim u navedenom radu Green i Wuts, kao gore.
Shema 2 se odnosi na dobivanje spojeva formule VI koji se mogu prevesti u spojeve formule I postupcima iz Sheme 1. Prema Shemi 2, spojevi formule VI se dobivaju iz spojeva formule VII rekcijom s pogodnom alkalijom poput natrij- ili kalij-alkoksidi ili litij-, natrij- ili kalij-dialkilamida, po mogućnosti kalij terc-butoksida. Bilo bi dobro da se gore navedena reakcija vodi u prisustvu otapala poput dialkil etera, toluena, alkohola (poput onih koji odgovaraju alkoksidnoj alkaliji) ili tetrahidrofurana, po mogućnosti u tetrahidrofuranu. Gore navedena reakcija se odvija na temperaturi od –78 °C do vrelišta otapala, po mogućnosti od oko 0 °C-23 °C, tijekom oko 30 minuta do oko 24 sata.
Spoj formule VII se može dobiti reakcijom spoja formule VIII s odgovarajućim gama-hidroksilketonom formule
[image]
u prisustvu azodikarboksilata i fosfinskog reagensa u pogodnom otapalu (pod tzv. Mitsunobu-ovim uvjetima). Pogodni azodikarboksilati su dialkilazodikarbonati poput dietilazodikarboksilata ili diizopropilazodikarboksilata, po mogućnosti dietilazodikarboksilata. Pogodni fosfinski reagensi su triaril ili trialkilfosfini, po mogućnosti trifenilfosfin. Pogodna otapala su eterska otapala, po mogućnosti THF. Gore navedena reakcija se provodi na temperaturi od oko 0-50 °C, po mogućnosti na oko 25 °C. Vrijeme trajanja gore navedene reakcije se kreće od 12-24 sata.
Spoj formule VIII se može dobiti reakcijom glicin terc-butil ester-hidroklorida (X) sa spojem formule ArSO2L, gdje je l-halid biran između klora ili broma i alkalije u prisustvu otapala. Pogodne alkalije su trialkilaminske ili piridinske alkalije. Pogodna otapala su N,N-dimetilformamid ili diklormetan. Gore navedena reakcija se vodi tijekom od oko 30 minuta do oko 20 sati, po mogućnosti od oko 1-3 sata, na temperaturi od oko 0-50 °C.
Glicin terc-butil ester-hidroklorid (X) je tržišno dostupan. Spoj formule IX se može dobiti postupcima opisanim u "J. Org. Chem.", str. 1248-57, (1984.). Spojevi formule ArSO2L su tržišno dostupni ili se mogu dobiti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Jedan postupak dobivanja spojeva formule ArSO2L je opisan u PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 98/07697, od 26. veljače 1998.
Shema 3 se odnosi na alternativno dobivanje spojeva formule VI. Spojevi formule VI se mogu prevesti u spojeve formule I postupcima iz Sheme 1. Prema Shemi 3, spojevi formule VI se dobivaju iz spojeva formule XI postupcima analognim onima kod prevođenja spojeva formule VII u spojeve formule VI u Shemi 2.
Spojevi formule XI se dobivaju iz spojeva formule XII reakcijom sa spojem formule ArSO2L, gdje je L izlazna grupa poput klora ili broma i alkalije u prisustvu otapala. Pogodna otapala su N,N-dimetilformamid, diklormetan ili eterske smjese otapalo/voda (tj. THF-voda, dioksan-voda ili DME-voda), po mogućnosti N,N-dimetilformamid. Pogodne alkalije su soli hidroksida alkalnih metala, trialkilaminske ili piridinske alkalije poput trietilamina ili diizopropiletilamina. Gore navedena reakcija se vodi tijekom oko 30 minuta do oko 20 sati, po mogućnosti od oko 1-3 sata, na temperaturi od oko 0-50 °C.
Spojevi formule XII se dobivaju reakcijom spojeva formule XIII s glicin terc-butil ester-hidrokloridima (X), u prisustvu desikansa, poput molekulskih sita (4 Å) ili azeotropnim uklanjanjem vode, u otapalu, koje slijedi reakcija s pogodnim kupratnim reagensom formule (R7)2CuLi. Pogodna otapala za dehidrataciju su benzen ili toluen na temperaturi od 23 °C do vrelišta otapala tijekom 30 minuta do 12 sati. Pogodna otapala za kupratno kopuliranje su tetrahidrofuran ili dietil eter, po mogućnosti tetrahidrofuran. Prethodno navedena kupratna reakcija se vodi na temperaturi od oko –78-23 °C, tijekom oko 30 minuta do oko 2 sata.
Spoj formule ArSO2L i glicin terc-butil ester-hidroklorid se mogu dobiti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Spojevi formule XIII se mogu dobiti iz spojeva formule IX, iz Sheme 2, po slijedećem postupku. Spoj formule IX se zaštiti odgovarajućom zaštitnom grupom za karbonilnu grupu, poput dialkil ketala ili acetala ili cikličkog ketala ili acetala, nakon čega slijedi adicija alkanola ili diola, po mogućnosti etilen glikola, u prisustvu otapala poput benzena ili toluena i katalitičke količine kiseline poput p-toluensulfonska kiseline. Reakcijsku smjesu se grije do oko vrelišta otapala tijekom 2 sata i 24 sata kako bi se dobio ketal ili acetal. Ovaj ketal ili acetal se zatim može oksidirati različitim uobičajenim postupcima, npr. Swern-ovom oksidacijom. Uklanjanje zaštite s acetala ili ketala odgovarajućom kiselinom poput HCl daje spoj formule XIII.
Shema 4 se odnosi na dobivanje spojeva formule XIV. Spojevi formule XIV su spojevi formule I gdje svi R2, R3, R4, R5, R7 i R8 su vodici, R1 je definiran gore, a R6 je hidroksi; ili gdje svi R2, R3, R4, R7 i R8 su vodici, R1 i R5 odgovaraju kako je gore navedenoj definiciji, a R6 je hidroksi; ili gdje svi R2, R4, R5, R7 i R8 su vodici, R1 i R3 odgovaraju gore navedenoj definiciji, a R6 je hidroksi; ili gdje svi R2, R3, R4, R5 i R8 su vodici, R1 i R3 odgovaraju gore navedenoj definiciji, a R6 je hidroksi.
Prema Shemi 4, spoj formule XIV se dobiva iz spoja formule XV, reakcijom s hidroksilaminom u polarnom otapalu. Hidroksilamin se može dobiti dodavanjem natrij alkoksida u otopinu hidroksliamin-hidroklorida u otapalu, po mogućnosti metanolu. Pogodna otapala za gore navedenu reakciju su alkoholi s niskom temperaturom vrenja poput etanola ili metanola, pogodno otapalo je metanol. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko 0-80 °C, po mogućnosti na oko 60 °C, tijekom 10 minuta do oko 6 sati, po mogućnosti oko 1 sat.
Spoj formule XV se dobiva iz spoja formule XVI dehidratacijom u otapalu. Pogodni uvjeti za dehidrataciju uključuju azeotropno uklanjanje vode u prisustvu kiselog katalizatora poput metansulfonske kiseline ili p-toluensulfonske kiseline, po mogućnosti p-toluensulfonske kiseline. Alternativno, molekulska sita mogu poslužiti kao desikansi. Pogodna otapala su neprotonska otapala visokog vrelišta, poput benzena ili toluena, po mogućnosti toluen. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko 60-110 °C, po mogućnosti oko 90 °C, tijekom 10 minuta do oko 4 sata, po mogućnosti oko 2 sata.
Spoj formule XVI se dobiva iz spoja formule XVII reakcijom s odgovarajućim arilsulfonil-halidom i tercijarnom amino alkalijom u pogodnoj otopini. Pogodno otapalo je N,N-dimetilformamid. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko 0-23 °C, po mogućnosti oko 0 °C, tijekom oko 10 minuta do oko 4 sata, po mogućnosti oko 2 sata.
Spoj formule XVII se dobiva iz spoja formule XVIII reakcijom s kiselinom u pogodnom otapalu. Pogodne kiseline su trifluoroctena kiselina ili metansulfonska kiselina, po mogućnosti trifluoroctena kiselina. Pogodno otapalo je metilen-klorid. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko 0-30 °C, po mogućnosti na oko 23 °C, tijekom 30 minuta do oko 4 sata, po mogućnosti oko 4 sata.
Spoj formule XVIII, kod kojeg P predstavlja 2-terc-butoksikarbonil, svaki R3, R5 i R8 su vodici, a R1 je definiran gore, dobiva se iz spoja formule XIX, reakcijom s reducensom u inertnom otapalu. Pogodni reducensi su litij-borhidrid, natrij-borhidrid, po mogućnosti natrij-borhidrid. Pogodna otapala su smjese tetrahidrofuran-voda, etanol ili metanol, po mogućnosti metanol. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko –10-30 °C, po mogućnosti na oko 0 °C, tijekom 5 minuta do oko 4 sata, po mogućnosti oko 30 minuta.
Alternativno, spojevi formule XVIII, kod kojih P odgovara gore navedenoj definiciji, svaki od R3 i R8 su vodici, a R1 i R5 ogovaraju gore navedenoj definiciji, mogu se dobiti iz spoja formule XIX reakcijom s Grignard-ovim reagensom formule R5MgL, gdje je L halogen, u prisustvu organske soli lantanida u inertnom otapalu. Pogodna organska sol lantanida je cer(III)-klorid. Pogodno otapalo je tetrahidrofuran. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko –50-0 °C, tijekom oko 1 minute do oko 6 sati.
Alternativno, spojevi formule XVIII, kod kojih P odgovara gore navedenoj definiciji, svaki od R5 i R8 su vodici, a R1 i R3 odgovaraju gore navedenoj definiciji, mogu se dobiti iz spoja formule XIX reakcijom sa spojem formule R3L, gdje je L halo, a R3 odgovara gore navedenoj definiciji i alkalijom u otapalu. Pogodne baze su litij-diizopropilamid, litij-heksametildisilazan, kalij-heksametildisilazan ili natrij-heksametildisilazan, po mogućnosti litij-diizopropilamid. Pogodna otapala su tetrahidrofuran, eter ili dimetoksietan, po mogućnosti tetrahidrofuran. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko –78-0 °C, po mogućnosti –78 °C, tijekom oko 30 minuta do oko 24 sata.
Alternativno, spojevi formule XVIII, kod kojih P odgovara gore navedenoj definiciji, svaki od R3 i R5 su vodici, a R1 i R8 odgovaraju gore navedenoj definiciji, mogu se dobiti iz spoja formule XIX reakcijom sa spojem formule R8L, gdje L je halo, a R8 odgovara gore navedenoj definiciji i alkalijom u otapalu. Pogodne alkalije su litij-diizopropilamid, litij-heksametildisilazan, kalij-heksametildisilazan ili natrij-heksametildisilazan, po mogućnosti litij-diizopropilamid. Pogodna otapala su tetrahidrofuran, eter ili dimetoksietan, po mogućnosti tetrahidrofuran. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko –78-0 °C, po mogućnosti –78 °C, tijekom oko 30 minuta do oko 24 sata.
Spoj formule XIX, kod kojeg P odgovara gore navedenoj definiciji, dobiva se iz spoja formule XX reakcijom s katalizatorom u inertnom otapalu, na način analogan onome koji su opisali K-Y Ko, K-I Lee i W-J Kim: "Tetrahedron Lett.", 33, 6651, (1992.). Pogodni katalizatori su rodij-acetat dimer ili rodij-trifluor acetat dimer, po mogućnosti rodij-acetat dimer. Pogodna otapala su benzen, toluen ili cikloheksan, po mogućnosti benzen. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko 20-100 °C, po mogućnosti 80 °C, tijekom oko 30 minuta do oko 4 sata, po mogućnosti oko 2 sata.
Spoj formule XX, kod kojeg P odgovara gore navedenoj definiciji, dobiva se iz spoja formule XXI reakcijom s diazometanskim reagensom i alkalijom u inertnom otapalu na način analogan onom koji su opisali I.G.C. Coutts i R.E. Saint: "Tetrahedron Lett.", 39, 3243, (1998.). Pogodni diazometanski reagens je trimetilsilildiazometan, po mogućnosti trimetilsilildiazometan. Pogodne alkalije uključuju n-butillitij, po mogućnosti n-butillitij. Pogodna otapala su tetrahidrofuran ili eter, po mogućnosti eter. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko –100 °C, tijekom 30 minuta do oko 2 sata.
Spoj formule XXI, kod kojeg P je 2-terc-butoksikarbonil, je tržišno dostupan ili se može dobiti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Shema 5 se odnosi na postupak dobivanja spojeva formule XXII. Spojevi formule XXII su spojevi formule I, gdje svaki R1, R2, R3, R5, R6, R7 i R8 su vodici, a R4 je hidroksi ili gdje su svaki R1, R2, R4, R5, R6, R7 i R8 vodici, R3 odgovara gore navedenoj definiciji, a R4 je hidroksi ili gdje su svaki R2, R3, R5, R6, R7 i R8 vodici, R1 odgovara gore navedenoj definiciji, a R4 je hidroksi ili gdje su svaki R1, R2, R3, R6, R7 i R8 vodici, R5 odgovara gore navedenoj definiciji, a R4 je hidroksi.
Prema Shemi 5, spojevi formule XXII se dobivaju iz spojeva formule XXIII, reakcijom s reducensom i katalizatorom, u reakcijski inertnom otapalu. Pogodni reducens je trietilamonij-formijat. Pogodni katalizatori su Pd(0) reagensi uključujući tetrakistrifenilfosfinpaladij, po mogućnosti tetrakistrifenilfosfinpaladij. Pogodna otapala su acetonitril-voda ili tetrahidrofuran-voda, po mogućnosti acetonitril-voda. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko 0-100 °C, po mogućnosti na oko 80 °C, tijekom oko 15 minuta do oko 2 sata, po mogućnosti oko 1 sat.
Spoj formule XXIII, kod kojeg svaki od R1, R3 i R5 su vodici, dobivaju se iz spojeva formule XXIV, reakcijom s reducensom u inertnom otapalu. Pogodni reducensi su litij-borhidrid, natrij-borhidrid, litij-aluminijhidrid ili natrij-cijanborhidrid, po mogućnosti litij-borhidrid. Pogodna otapala su tetrahidrofuran, dimetoksietan ili dietil eter, po mogućnosti tetrahidrofuran. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko –10-30 °C, po mogućnosti na oko 0 °C, tijekom oko 5 minuta do oko 4 sata, po mogućnosti oko 30 minuta.
Alternativno, spojevi formule XXIII, kod kojih svaki od R1 i R5 su vodici, a R3 odgovara gore navedenoj definiciji, mogu se dobiti iz spoja formule XXIV, reakcijom s Gignard-ovim reagensom formule R3MgL, gdje je L halogen, u prisustvu organske soli lantanida i inertnog otapala. Pogodna organska sol lantanida je cer(III)-klorid. Pogodno otapalo je tetrahidrofuran. Gore navedena reakcija se odvija na temperaturi od oko –50-0 °C, tijekom oko 1 minute do oko 6 sati.
Alternativno, spojevi formule XXIII, kod kojih svaki od R3 i R5 su vodici, a R1 odgovara gore navedenoj definiciji, mogu se dobiti iz spoja formule XXIV, reakcijom sa spojem formule R1L, gdje je L halo, a R5 je definiran gore i alkalijom u otapalu. Pogodne alkalije su litij-diizopropilamid, litij-heksametildisilazan, kalij-heksametildisilazan ili natrij-heksametildisilazan, po mogućnosti litij-diizopropilamid. Pogodna otapala su tetrahidrofuran, eter ili dimetoksietan, po mogućnosti tetrahidrofuran. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko –78-0 °C, po mogućnosti –78 °C, tijekom oko 30 minuta do oko 24 sata.
Alternativno, spojevi formule XXIII, kod kojih svaki od R1 i R3 su vodici, a R5 je odgovara gore navedenoj definiciji, mogu se dobiti iz spoja formule XXIV, reakcijom sa spojem formule R5L, gdje je L halo, a R5 je definiran gore i alkalijom u otapalu. Pogodne alkalije su litij-diizopropilamid, litij-heksametildisilazan, kalij-heksametildisilazan ili natrij-heksametildisilazan, po mogućnosti litij-diizopropilamid. Pogodna otapala su tetrahidrofuran, eter ili dimetoksietan, po mogućnosti tetrahidrofuran. Gore navedena reakcija se vodi na temperaturi od oko –78-0 °C, po mogućnosti –78 °C, tijekom oko 30 minuta do oko 24 sata.
Spojevi formule XXIV se dobivaju oksidacijom iz spojeva formule XXV, reakcijom s pogodnim Swern-ovim reagensom ili krom(VI) reagensom, poput piridij-klorkromata, u prisustvu otapala. Pogodna otapala su tetrahidrofuran ili diklormetan, po mogućnosti diklormetan. Gore navedena reakcija se provodi na temperaturi od oko 0-40 °C, po mogućnosti oko temperature okoliša, tijekom oko 10 minuta do oko 2 sata.
Spojevi formule XXV se dobivaju iz spojeva formule XXVI reakcijom s O-alilhidroksilamin-hidrokloridom i alkalijom, po mogućnosti u prisustvu otapala. Stručnjak u ovom području tehnike će razumjeti da se O-hidroksilamin može zamijeniti drugim hidroksilaminima u analognim reakcijama. Pogodne alkalije su trialkilaminske alkalije, poput diizopropiletilamina ili trietilamina ili piridinske alkalije, poput piridina, pogodna alkalija je diizopropiletilamin. Pogodna otapala su tetrahidrofuran ili metilen-klorid, po mogućnosti metilen-klorid. Gore navedena reakcija se provodi na temperaturi od oko 0-40 °C, po mogućnosti oko 23 °C. Reakcijsko vrijeme gore navedene reakcije se kreće od oko 2-48 sati, po mogućnosti oko 2-4 sata.
Spojevi formule XXVI se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Shema 6 se odnosi na dobivanje spojeva formule I. Spojevi formule I se mogu dobiti iz spojeva formule XXVII postupcima analognim onima u prevođenju spojeva formule XVII u one formule XVI u Shemi 4, nakon čega slijede postupci prevođenja spojeva formule IV u one formulu I, u Shemi 1.
Spojevi formule XXVII, gdje jedan od R2, R4, R6 i R8 ili R1, R3, R5 i R7 je vodik, a drugi R2, R4, R6 i R8 ili R1, R3, R5 i R7 odgovaraju gore navedenoj definiciji, mogu se dobiti iz spojeva formule XXVIII, reakcijom s reducensom u otapalu. Pogodni reducens je vodik u prisustvu katalizatora poput paladija na ugljiku, rodija na ugljiku, platina-oksida ili paladijskog crnila, po mogućnosti rodij na ugljiku. Pogodna otapala su metanol, etanol ili voda u prisustvu bilo kiseline ili alkalije. Gore navedena reakcija se odvija na temperaturi od oko 0-80 °C, po mogućnosti na oko 23 °C u atmosferi plinovitog vodika pod tlakom u granicama od atmosferskog do 138 bara. Reakcijsko vrijeme gore navedene reakcije je u okviru oko 2-48 sati.
Spojevi formule XXVII, gdje R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 odgovaraju gore navedenoj definiciji, mogu se dobiti iz spojeva formule XXVII, gdje R2, R4, R6 i R8 su vodici, a R1, R3, R5 i R7 odgovaraju gore navedenoj definiciji, postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Jedan primjer takvog dobivanja je prevođenje spoja formule XXVII, gdje R3 i R5 su hidroksi, u odgovarajući keto derivat (npr. Swern-ovom oksidacijom), a potom reakcijom Grignard-ovog reagensa formule R4 ili R6MgL, gdje je L halogen.
Spojevi formule XXVIII su tržišno dostupni ili se mogu napraviti postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Shema 7 se odnosi na postupak uvođenja različitih Q grupa u spojeve formule XXXI. Spojevi formule XXXI i XXIX su analogni onima formule II iz Sheme 1, gdje je P pogodna zaštitna grupa analogna onima opisanim u zaštiti hidroksilnih grupa, kao što su opisali Greene i Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesys", (John Wiley & Son Press, 2. Izdanje) Spojevi formule XXIX se mogu prevesti u spojeve formule I postupcima iz Sheme 1.
Prema Shemi 7, spojevi formule XXIX se mogu dobiti reakcijom spoja formule XXX s izborno supstituiranim (C6-C10)aril(C1C6)alkil-halidom ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil-halidom (po mogućnosti bromidom ili kloridom) u prisustvu alkalije i polarnog otapala. Pogodne alkalije su cezij-karbonat ili kalij-karbonat, po mogućnosti cezij-karbonat. Pogodna otapala su dimetilformamid ili N-metil-2-pirolidinon, po mogućnosti dimetilformamid. Reakcijska smjesa se miješa na temperaturi od oko 0-60 °C, po mogućnosti na oko 40 °C, tijekom oko 30 minuta do oko 24 sata, po mogućnosti oko 1 sat.
Spoj formule XXX se može dobiti iz spoja formule XXXI, reakcijom s reducensom u polarnom otapalu. Pogodni reducens je vodik u prisustvu katalizatora, poput paladija na ugljiku, Pearlman-ovog katalizatora, po mogućnosti paladija na ugljiku. Gore navedena reakcija se provodi na temperaturi od oko 0-30 °C, po mogućnosti oko 20-25 °C, tijekom oko 4-24 sata, po mogućnosti oko 12 sati u atmosferi vodika (2,4 bara).
Spoj formule XXXI je analogan spoju formule II iz Sheme 1, gdje je hidroksamat zaštićen alilom zamijenjen stabilnim hidroksamatom, zaštićenim od redukcije, osobito gdje je P pogodna zaštitna grupa analogna onim opisanim u zaštiti hidroksilnih grupa, kao što su opisali Greene i Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesys", (John Wiley & Son Press, 2. Izdanje). Izborno supstituirani (C6-C10)aril(C1C6)alkil-halidi ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil-halidi su tržišno dostupni ili se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Svojstvo spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (u daljem tekstu nazvanih spojevi ovog izuma) da inhibiraju metaloproteinaze ili reprolizin sisavca i, shodno tome, pokazuju njihovu djelotvornost u tretiranju bolesti karakteriziranih metaloproteinazama ili stvaranjem faktora tumorske nekroze pokazana je u slijedećim in vitro ispitivanjima.
BIOLOŠKO ISPITIVANJE
Inhibicija dobivanja topivog TNF-α
Svojstvo ovih spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju stanično lučenje TNF-α i, shodno tome, pokazuju njihovu djelotvornost u tretiranju bolesti koje uključuju neregularnost topivog TNF-α prikazano je u slijedećem in vitro testu:
Testiranje ljudskih monocita
Ljudske mononuklearne stanice su izolirane iz antikoagulirane ljudske krvi upotrebom jednostupne Ficoll-hypaque tehnike separacije. (2) Mononuklearne stanice se isperu 3 × u Hank-ovom uravnoteženoj otopini soli (Hanks balanced salt solution, HBSS) s dvovalentnim kationima i resuspendiraju do gustoće od 2 × 106/ml u HBSS koji sadrži 1 % BSA. Diferencijalna prebrojavanja određena pomoću Abbott CellDyn 3500 analizatora pokazuju da se u takvim pripravcima monociti kreću od 17-24 % od ukupnog broja stanica.
180 m suspenzije stanica je alikvotno podijeljeno u ploče s 96 jažica s ravnim dnom (Costar). Dodavanje spojeva i LPS (100 ng/ml krajnje koncentracije) dalo je ukupni konačni volumen od 200 µl. Svi uvjeti su provedeni u triplikatu. Nakon 4 sata inkubacije na 37 °C u vlažnom CO2 inkubatoru, ploče se izvade i centrifugiraju (10 minuta na približno 250 × g) i supernatanti se uklone i testiraju na TNF-α upotrebom R&D ELISA kompleta.
Testovi na MMP-e
Selektivni inhibitori kolagenaze-3 (matrična metaloproteinaza-13), kako se ovdje upotrebljavaju, odnose se na sredstva koja pokazuju najmanje 100-struku selektivnost prema inhibiciji aktivnosti enzima kolagenaze-3 u odnosu na aktivnost enzima kolagenaze-1 i potencijal od manje od 100 nM kako je određeno rezultatima za IC50 iz MMP-13/MMP-1 testova fluorescencije opisanim niže. Selektivni inhibitori kolagenaze-3 mogu se identificirati ispitivanjem inhibitora ovog izuma pomoću MMP-13/MMP-1 testova fluorescencije, koji su opisani niže i izdvajanjem onih sredstava koja imaju odnose IC50 inhibicije MMP-13/MMP-1 od 100 ili više i potencijala manjeg od 100 nM.
Neselektivni inhibitori kolagenaze, kako se ovdje upotrebljavaju, odnose se na sredstva koja pokazuju manje od 100-struke selektivnosti u inhibiciji aktivnosti enzima kolagenaze-3, prema aktivnosti enzima kolegenaze-1 ili potencijal veći od 100 nM kako je određeno rezultatima za IC50 iz MMP-13/MMP-1 testova fluorescencije opisanim niže.
Svojstvo inhibitora kolagenaze da inhibiraju aktivnost kolagenaze je dobro poznata u ovom području tehnike. Brojni pogodni protokoli su poznati u stanju tehnike za identifikaciju MMP inhibitora. Slijedeći testovi se mogu upotrebljavati za identificiranje inhibitora matričnih metaloproteinaza.
Inhibicija ljudske kolagenaze (MMP-1)
Rekombinantna ljudska kolagenaza se aktivira tripsinom u slijedećem odnosu: 10 µg tripsina na 100 µg kolagenaze. Tripsin i kolagenaza se inkubiraju na sobnoj temperaturi 10 minuta zatim se dodaje 5-erostruki višak (50 µg/10 µg tripsina) inhibitora tripsina iz soje.
Pripremi se 10 mM matična otopina inhibitora u dimetil sulfoksidu, a zatim razrijedi po slijedećoj shemi:
10 mM → 120 µM → 12 µM → 1,2 µM → 0,12 µM
Po 25 µl svake koncentracije se u triplikatu dodaje u odgovarajuće jažice mikrofluor ploče s 96 jažica. Nakon dodavanja enzima i supstrata konačna koncentracija inhibitora će biti razrijeđena u odnosu 1:4. Pozitivne kontrole (enzim, bez inhibitora) se stavljaju u jažice D1-D6 a slijepe probe (bez enzima, bez inhibitora) u jažice D7-D12.
Kolagenazu se razrjeđuje do 400 ng/ml pa se 25 µl dodaje u odgovarajuće jažice ploče za mikrokulturu. Konačna koncentracija kolagenaze u ispitivanju je 100 ng/ml.
Supstrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se priprema kao 5 mM matična otopina u dimetil sulfoksidu a zatim se razrjeđuje do 20 mM u testnom puferu. Ispitivanje započinje dodavanjem 50 µl supstrata po jažici mikrofluor ploče kako bi se dobila konačna koncentracija od 10 µM.
Očitavanje fluorescencije ( 360 nm ekscitacija, 460 nm emisija) se vrši u vremenu 0, a zatim u intervalima od po 20 minuta. Ispitivanje se vrši na sobnoj temperaturi s tipičnim vremenom ispitivanja od 3 sata.
Zatim se izrađuje dijagram fluorescencije prema vremenu za slijepe probe i uzorke s kolagenazom (za triplicirane uzorke se uzima prosjek). Vremenska točka koja osigurava dobar signal (slijepa proba) i koja je na linearnom dijelu krivulje (obično oko 120 minuta) odabire se za određivanje IC50 vrijednosti. Nulto vrijeme se upotrebljava kao slijepa proba za svaki spoj pri svakoj koncentraciji i ove vrijednosti se oduzimaju od podataka u 120. minutu. Podaci se stavljaju u dijagram koncentracije inhibitora prema % kontrole (fluorescencija inhibitora podijeljena s fluorescencijom same kolagenaze × 100). Vrijednosti IC50 se određuju iz koncentracije inhibitora koja daje signal koji je 50 % od kontrole.
Ako izvješće pokazuje da su IC50 manje od 0,03 µM onda se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 µM, 0,03 µM, 0,03 µM i 0,003 µM.
Inhibicija gelatinaze (MMP-2)
Inhibicija aktivnosti gelatinaze je ispitivana Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 supstratom (10 µM), pod istim uvjetima kao inhibicija ljudske kolagenaze (MMP-1).
Gelatinaza, 72 kDa, se aktivira s 1 mM APMA (p-aminofenilživa-acetat, p-aminophenyl mercuric acetate) tijekom 15 sati na 4 °C i razrijedi kako bi se dobila konačna koncentracija u testu od 100 mg/ml. Inhibitori se razrjeđuju kao za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1), kako bi se dobile konačne koncentracije u testu od 30 µM, 3 µM, 0,3 µM i 0,03 µM. Svaka koncentracija se uradi u triplikatu.
Očitavanja fluorescensije (360 nm ekscitacija, 460 emisija) vrše se u trenutku 0 i zatim u intervalima od po 20 minuta tijekom 4 sata.
Vrijednosti IC50 se određuju kao kod inhibicije ljudske kolagenaze (MMP-1). Ako izvješće pokazuje da su IC50 manje od 0,03 µM onda se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 µM, 0,03 µM, 0,003 µM i 0,003 µM.
Inhibicija stromelizinske aktivnosti (MMP-3)
Inhibicija stromelizinske aktivnosti se temelji na modificiranom spektrofotometrijskom testu koji su opisali Weingarten i Feder (H. Weingarten i J. Feder: "Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem.", 147, 437-440, (1985.)). Hidroliza tiopeptolidnog supstrata [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] daje merkaptanski fragment koji se može pratiti u prisustvu Ellman-ovog reagensa.
Ljudski rekombinantni prostromelizin se aktivira tripsinom uz odnos od 1 µl matične otopine tripsina 10 mg/ml na 26 mg stromelizina. Tripsin i stromelizin se inkubiraju na 37 °C tijekom 15 minuta, a potom s 10 µl inhibitora tripsina iz soje 10 µg/ml tijekom 10 minuta na 37 °C, kako bi se zaustavila aktivnost tripsina.
Testovi se provode u ukupnom volumenu od 250 ml testnog pufera (200 mM NaCl, 50 mM MES, a 10 mM CaCl2, pH 6,0) u mikrolitarskim pločama s 96 jažica. Aktivirani stromelizin se razrijedi u testnom puferu do 25 µg/ml. Ellman-ov reagens (3-karboksi-4-nitrofenil-disulfid) se pripremi kao 1 M matična otopina u dimetilformamidu i razrijedi do 5 mM u testnom puferu s 50 ml po jažici, koji daje konačnu koncentraciju od 1 mM.
Pripreme se matični 10 mM otopine inhibitora u dimetilsulfoksidu, pa se razrjeđuju serijski u testnom puferu, tako da dodavanje 50 µl u odgovarajuće jažice daje konačne koncentracije od 3 µM, 0,3 µM, 0,003 µM i 0,0003 µM. Svi uvjeti se kompletiraju u triplikatu.
300 mM matične otopine peptidnog supstrata u dimetilsulfoksidu se razrijedi do 15 mM u testnom puferu, a test se započne dodavanjem u svaku jažicu po 50 µl kako bi se dobila krajnja koncentracija od 3 mM supstrata. Slijepe probe se sastoje od peptidnog supstrata i Ellman-ovog reagensa bez enzima. Nastajanje produkta se prati pri 405 nm pomoću Molecular Devices UVmax čitača ploča.
IC50 se određuju na isti način kao za kolagenaze.
Inhibicija MMP-13
Ljudski rekombinantni MMP-13 se aktivira s 2 mM APMA (p-aminofenilživa-acetat) tijekom 90 minuta na 37 °C i razrijedi do 400 mg/ml u testnom puferu (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 µM ZnCl2, 0,02 % brij). Dodaje se po 25 µl razrijeđenog enzima po jažici na mikrofluor ploči s 96 jažica. Zatim se enzim u testu razrijedi u odnosu 1:4 dodavanjem inhibitora i supstrata kako bi se dobila konačna koncentracija u uzorku od 100 mg/ml.
Matične otopine 10 mM inhibitora su pripremljene u dimetilsulfoksidu a zatim razrijeđene testnim puferom prema shemi razrijeđenja za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1): po 25 µl od svake koncentracije se dodaje u triplikatu u mikrofluor ploču. Konačne koncentracije uzoraka su 30 µM, 3 µM, 0,3 µM i 0,03 µM.
Supstrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se priprema kao za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1) i po 50 ml se dodaje u svaku jažicu kako bi se dobila konačna koncentracija od 10 µM. Očitavanje fluorescencije (360 nm ekscitacija; 450 emisija) uzimaju se u nultom trenutku i na svakih 5 minuta tijekom 1 sata.
Pozitivne kontrole se sastoje od enzima i supstrata bez inhibitora, a slijepe probe se sastoje samo od supstrata.
IC50 se određuju kao kod inhibicije ljudske kolagenaze (MMP-1). Ako izvješće pokazuje da su IC50 manje od 0,03 µM onda se inhibitori ispituju pri konačnim koncentracijama od 0,3 µM, 0,03 µM, 0,003 µM i 0,0003 µM.
Testiranje na MMP-13 filmom kolagena
Štakorski kolagen tipa I radioaktivno se označi 14C acetanhidridom (T.E. Cawston i A.J. Barrett: "Anal. Biochem.", 99, 340-345, (1979.)) i upotrebljava u pločama s 96 jažica koje sadrže film radioaktivno označenog kolagena (Barbara Johnson-Wint: "Anal. Biochem.", 104, 175-181, (1980.)). Kada se otopina koja sadrži kolagenazu doda u jažice, enzim razgrađuje netopivi kolagen, koji se odmata i tako postaje topiv. Aktivnost kolagenaze je izravno proporcionalna količini topivog kolagena, koju se određuje udjelom otpuštene radioaktivnosti u suparnatantu mjerene standardnim scintilacijskim brojačem. Inhibitori kolagenaze su stoga spojevi koji smanjuju očitavanje otpuštene radioaktivnosti u odnosu na kontrole gdje inhibitor nije prisutan. Jedan poseban primjer realizacije ovog ispitivanja je niže detaljnije opisan.
U određivanju selektivnosti spoja na MMP-13, u odnosu na MMP-1 upotrebljavajući kolagen kao supstrat, primijenjen je slijedeći postupak. Rekombinantni ljudski proMMP-13 ili proMMP-1 aktiviraju se gore opisanim postupkom. Aktivirani MMP-13 ili MMP-1 se razrijedi do 0,6 ug/ml puferom (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1 µM ZnCl2, 0,05 % Brij-35, 0,02 % natrij-azida).
Pripreme se matične otopine ispitivanog spoja (10 mM) u dimetilsulfoksidu. Naprave se razrijeđenja ispitivanog spoja u Tris puferu, gore, na 0,2, 2,0, 20, 200, 2.000 i 20.000 nM.
100 µl odgovarajućeg razrijeđenja lijeka i 100 µl razrijeđenog enzima se dodaju pipetom u jažice na ploči s 96 jažica koja sadrži film kolagena označenog 14C-kolagenom. Konačna koncentracija enzima je 0,3 µg/ml, dok je konačna koncentracija lijeka 0,1, 1,0, 10, 100, 1000 nM. Svaka koncentracija lijeka i kontrola se analiziraju u triplikatu. Također se provode u triplikatu kontrole za uvjete bez prisustva enzima i za slučaj s enzimom bez prisustva bilo kog spoja.
Ploče se inkubiraju na 37 °C tijekom vremena potrebnog da oko 30-50 % raspoloživog kolagena postane topiv – određuje se odbrojavanjem dodatnih kontrolnih jažica u različitim vremenskim točkama. U većini slučajeva potrebno je oko 9 sati inkubacije. Kada je test dovoljno napredovao, supernatanti iz svake jažice se uklone i odbrojavaju u scintilacijskom brojaču. Referentna brojanja (određena odbrojavanjem iz jažica bez enzima) odbijaju se od svakog uzorka i izračunava se % lučenja u odnosu na jažice samo s enzimom bez inhibitora. Uzima se prosjek tripliciranih točaka, a podaci se stavljaju u graf kao postotak lučenja prema koncentraciji lijeka. IC50 vrijednosti se određuju iz točke gdje se dobiva 50 %-tna inhibicija lučenja radioaktivno obilježenog kolagena.
Kako bi se odredio identitet aktivnih kolagenaza u kondicioniranom mediju hrskavice, provedeni su testovi uz upotrebu kolagena kao supstrata, kondicioniranog medija hrskavice koji sadrži aktivne kolagenaze i inhibitore različite selektivnosti. Kondicionirani medij hrskavice je sakupljen u periodu kada se pojavila degradacija kolagena i stoga predstavlja kolagenazu odgovornu za razgradnju kolagena. Testovi su provedeni kako je gore prikazano osim što je umjesto upotrebe rekombinantnog MMP-13 ili rekombinantnog MMP-1, kao izvor enzima upotrijebljen kondicionirani medij hrskavice.
Degradacija kolagena hrskavice iz nosne hrskavice goveda inducirana s IL-1
U ovom testu se upotrebljavaju eksplantati hrskavice nosa goveda, koji se uobičajeno upotrebljavaju u testiranju djelotvornosti različitih spojeva u inhibiranju bilo degradacije proteoglikana inducirane od strane IL-1 ili degradacije kolagena inducirane od strane IL-1. Nosna hrskavica goveda je tkivo koje je vrlo slično hrskavici zgloba, tj. hondrociti okruženi matriksom, koji je u osnovi kolagen tipa II i agrekan. Ovo tkivo se upotrebljava jer: (1) vrlo je slično hrskavici zgloba, (2) lako je dostupno, (3) relativno je homogeno i (4) degradira se predvidljivom kinetikom nakon stimulacije s IL-1.
U ispitivanju spojeva upotrijebljene su dvije varijante ovog testa. Obje varijante daju slične podatke. Niže su opisane ove dvije varijante:
Varijanta 1
Tri komadića nosne hrskavice goveda (oko 2 mm promjera × 1,5 mm dužine) postave se u svaku jažicu ploče s 24 jažica za kulturu tkiva. Zatim se doda 1 ml medija bez seruma u svaku jažicu. Spojevi se pripreme kao 10 mM matična otopina u DMSO i zatim pogodno razrijede medijem bez seruma, do konačnih koncentracija, npr., 50, 500 i 5000 nM. Svaka koncentracija se testira u triplikatu.
Ljudski rekombinantni IL-1α (5 ng/ml) (IL-1) se dodaje u triplikatu u kontrolne jažice te u svaku jažicu koja sadrži lijek. Također se prirede tri kontrolne jažice u koje se ne dodaju ni lijek ni IL-1. Zatim se ukloni medij i doda se svježi medij koji sadrži IL-1 i odgovarajuće koncentracije lijeka, 6., 12., 18. i 24. dana, a ako je potrebno svaka 3-4 dana. Mediji koji su uklonjeni u svakoj vremenskoj točki ostavljaju se za kasnije analiziranje na temperaturi od –20 °C. Eksperiment se završava kada se gotovo sva hrskavica resorbira u jažicama u kojima je samo IL-1 (oko 21 dan). Medij se uklanja i skladišti. Alikvoti (100 µl) iz svake jažice u svakoj vremenskoj točki se stave u jažice, razgrade papainom i potom analiziraju na sadržaj hidroksiprolina. Referentni hidroksiprolin (prosjek jažica bez IL-1 i bez lijeka) se odbija od svakog podatka i izračunava se prosjek za svaki triplikat. Podaci se zatim izraze kao postotak od srednje vrijednosti samog IL-1 i predstave u dijagramu. IC50 se zatim određuje iz ovog dijagrama.
Varijanta 2
Eksperimentalna postavka je ista kao i za Varijantu 1, do 12. dana. Dvanaestog dana kondicionirani medij iz svake jažice se uklanja i zamrzne. U svaku jažicu se dodaje 1 ml fosfatom puferirane fiziološke otopine (phosphate buffered saline, PBS) koja sadrži 0,5 µg/ml tripsina, a inkubacija produlji za 48 sati na 37 °C. Nakon 48 sati inkubacije u tripsinu, PBS otapalo se uklanja. Alikvoti (50 µl) PBS/tripsinske otopine i prethodne dvije vremenske točke (dan 6 i 12) se stave u jažice, hidroliziraju i odredi sadržaj hidroksiprolina. Referentni hidroksiprolin (prosjek iz jažica bez IL-1 i bez lijeka) odbija se od podataka svake točke i izračuna prosjek svakog triplikata. Podaci se zatim izraze kao postotak od srednje vrijednosti samog IL-1 i predstave u dijagramu. IC50 se zatim određuje iz ovog dijagrama. U ovoj varijanti je značajno skraćeno vrijeme provođenja eksperimenta. Izgleda da dodatak tripsina tijekom 48 sati, nakon 12-og dana stimulacije s IL-1, oslobađa kolagen tipa II, koji je bio oštećen uslijed aktivnosti kolagenaze, ali se još nije oslobodio iz matriksa hrskavice. U odsustvu stimulacije s IL-1, tretman tripsinom produkti samo slabe referentne razine degradacije kolagena u eksplantatima hrskavice.
Inhibicija ljudske 92 kDa gelatinaze (MMP-9)
Inhibicija aktivnosti 92 kDa gelatinaze (MMP-9) je ispitivana pomoću Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 supstrata (10 µM) pod sličnim uvjetima, kao što je opisano gore za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1).
Ljudska rekombinantna 92 kDa gelatinaza (MMP-9, gelatinaza B) aktivira se tijekom 2 sata s 1 mM p-aminofenilživa-acetatom (iz svježe pripremljene 100 mM matične otopine u 0,2 N NaOH) na 37 °C.
10 mM matične otopine inhibitora se razrijede serijski u testnom puferu (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 µM ZnCL2, 0,02 % BRIJ-35 (vol./vol.)) prema slijedećoj shemi:
10 mM → 120 µM → 12 µM → 1,2 µM → 0,12 µM
Daljnja razrijeđenja se po potrebi vrše po istoj shemi. Najmanje četiri koncentracije inhibitora za svaki spoj se provode u svakom testu. Zatim se dodaje po 25 µl svake koncentracije u triplikatu u jažice na crnoj mikrofluor ploči s 96 jažica U oblika. Pošto je konačni testni volumen 100 µl, konačne koncentracije inhibitora su rezultat daljnjeg razrijeđenja u odnosu 1:4 (tj. 30 µM → 3 µM → 0,3 µM → 0,03 µM itd.). Slijepa proba (bez enzima i bez inhibitora) i pozitivna enzimska kontrola (s enzimom, bez inhibitora) također se postave u triplikatu.
Aktivirani enzim se razrijedi do 100 ng/ml u testnom puferu i doda se 25 µl po jažici u odgovarajuće jažice na mikroploči. Konačna koncentracija enzima u testu je 25 ng/ml (0,27 nM).
Matična otopina 5 mM supstrata (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) u dimetilsulfoksidu razrijedi se u testnom puferu do 20 µM. Test se inicira dodavanjem 50 µl razrijeđenog supstrata koji daje konačnu koncentraciju supstrata u testu od 10 µM. U trenutku 0 odmah se izvrši očitavanje fluorescencije (320 ekscitacija; 390 emisija) i potom se očitavanja vrše na svakih 15 minuta na sobnoj temperaturi pomoću PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s učinkom na 90 jedinica.
Prosjek fluorescencije enzima i slijepih proba u vremenu prikazuju se na dijagramu. Rana točka na linearnom dijelu krivulje se uzima za određivanje vrijednosti IC50. Točka u vremenu 0 za svaki spoj i za svaku koncentraciju se oduzima od kasnijih vremenskih točaka i podaci se zatim izraze kao postotak enzimske kontrole (fluorescencija inhibitora podijeljena s fluorescencijom pozitivne enzimske kontrole × 100). Podaci se prikazuju u dijagramu kao koncentracija inhibitora prema postotku enzimske kontrole. IC50 vrijednosti se definiraju kao koncentracije inhibitora koje daju signal koji je 50 % od pozitivne enzimske kontrole.
Test na agrekanazu
Primarni svinjski hondrociti izoliraju se iz hrskavice zgloba sekvencijalnom digestijom tripsinom i kolagenazom, nakon čega slijedi digestija kolagenazom preko noći, pa se nasadi po 2 × 105 stanica po jažici na ploči s 48 jažica obloženoj kolagenom tipa I s 5 µCi/ml 35S (1000 Ci/mMol) sumpora. Stanice se pusti da ugrade marker u svoju proteoglikanski matriks (oko 1 tjedan) na 37 °C, pod atmosferom 5 % CO2.
Noć uoči započinjanja testa, monoslojevi hondrocita se isperu 2 × u DMEM/1 % PSF/G i zatim se dopusti inkubacija u svježem DMEM/1 % FBS preko noći.
Slijedećeg jutra hondrociti se isperu jednom s DMEM/1 % PSF/G. Zadnji ispirak se ostavi da stoji na ploči u inkubatoru dok se pripremaju razrijeđenja.
Medij i razrijeđenja se mogu napraviti kako je opisano u slijedećoj tablici:
[image]
Ploče se označavaju, a samo unutrašnjih 24 jažica se upotrebljava. Na jednoj od ploča, nekoliko stupaca se označi kao IL-1 (bez lijeka) i kontrola (bez lijeka i bez IL-1). Ovi kontrolni stupci se periodično odbrojavaju kako bi se pratilo lučenje 35S-proteoglikana. Kontrola i IL-1 medij se dodaju u jažice (450 µl) potom spoj (50 µl) kako bi se započelo testiranje. Ploče se inkubiraju na 37 °C, u atmosferi s 5 % CO2.
Pri dostizanju 40-50 % lučenja (kada je CPM iz IL-1 medija 4-5 puta veće od kontrolnog medija) što se utvrđuje tekućim scintilacijskim brojanjem (LSC) uzoraka medija, ispitivanje se prekida (9 sati do 12 sati). Medij se uklanja iz svih jažica i stavi u scintilacijske epruvete. Doda se scintilat i izvrše se radioaktivna brojanja (LSC). U svaku jažicu se doda po 500 µl papainskog pufera za digestiju (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT i 1 mg/ml papaina), kako bi se izvršila solubilizacija staničnih slojeva. Ploče s otopinom za digestiju se inkubiraju na 60 °C preko noći. Sloj stanica se ukloni s ovih ploča slijedećeg dana i stavi u scintilacijske epruvete. Zatim se dodaje scintilat i izvrši brojanje uzoraka (LSC).
Određuje se postotak otpuštenih odbrojavanja od ukupnog prisutnog u svakom jažici. Srednje vrijednosti triplikata se izračunavaju uz odbijanje referentne kontrole od svake jažice. Postotak inhibicije spojem se temelji na IL-1 uzorcima kao 0 % inhibicije (100 % od ukupnog brojanja).
Testirani spojevi ovog izuma imaju IC50 < 1 µM, po mogućnosti < 50 nM u najmanje jednom od gore opisanih testova. Najpogodniji spojevi ovog izuma su najmanje 100 puta manje potentni protiv r-MMP-1 nego protiv TACE u gornjim testovima.
U primjeni na sisavcima, uključujući čovjeka, namijenjenoj inhibiciji matričnih metaloproteinaza ili reprolizina sisavaca, mogu se upotrebljavati različiti konvencionalni načini, uključujući oralni, parenteralni, bukalni, rektalni i topikalni. U općem slučaju, aktivni spoj će se primjenjivati oralno ili parenteralno u dozama između oko 0,1 i 25 mg/kg tjelesne težine subjekta kojeg se tretira dnevno, po mogućnosti od oko 0,3-5 mg/kg. Međutim, bit će nužne određene varijacije doziranja, ovisno o stanju subjekta kojeg se tretira. Osoba odgovorna za primjenu će, u svakom slučaju, odrediti prikladnu dozu za pojedinačnog subjekta.
Spojevi ovog izuma se mogu primjenjivati u veoma različitim oblicima doziranja, u općem slučaju, terapeutski djelotvorni spojevi ovog izuma su prisutni u takvim oblicima doziranja u koncentracijama u rasponu od oko 5,0- 70 %, težinski.
U oralnoj primjeni mogu se upotrebljavati tablete koje sadrže različite ekscipijense, poput mikrokristalne celuloze, natrij-citrata, kalcij-karbonata, dikalcij-fosfata i glicina skupa s različitim dezintegransima, poput škroba (po mogućnosti kukuruznog, krumpirovog ili tapiokinog škroba), alginske kiseline i nekih složenih silikata, skupa s granulacijskim vezivima, poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i akacije. Osim toga, za potrebe tabletiranja često su veoma pogodna maziva, poput magnezij-stearata, natrij-lauril sulfata i talka. Krute formulacije sličnog tipa se mogu također upotrebljavati kao punjenje za želatinske kapsule; pogodni materijali u vezi s tim mogu također biti laktoza ili mliječni šećer kao i visokomolekulski polietilenglikoli. Kada se traže vodene suspenzije i/ili napici u oralnoj primjeni, aktivni sastojci se mogu kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, te, ako se želi, sredstvima za emulgiranje i/ili suspendiranje, kao i skupa s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilenglikola, glicerina i različitih njihovih kombinacija.
U parenteralnoj primjeni (intramuskularno, intraperitonealno, supkutano i intravenozno) pripremaju se sterilne injektibilne otopine aktivnih sastojaka. Mogu se upotrebljavati otopine terapeutskih spojeva ovog izuma bilo u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenoj otopini propilenglikola. Vodene otopine trebaju biti pogodno podešene i puferirane, po mogućnosti na pH > 8, ako je potrebno, uz tekući, prethodno izotonizirani, razrjeđivač. Vodene otopine su pogodne za potrebe intravenskih injekcija. Uljne otopine su pogodne za intraartikularne, intramuskularne i supkutane injekcije. Dobivanje svih ovih otapala pod sterilnim uvjetima se lako vrši uobičajenim farmaceutskim tehnikama poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Aktivni spojevi ovog izuma mogu se također formulirati u obliku rektalnih pripravka, poput supozitorija ili klizmi, npr. koje sadrže uobičajene baze za supozitorije poput kakao maslaca ili drugih triglicerida.
U intranazalnoj primjeni ili primjeni inhalacijom, aktivni spojevi ovog izuma se uobičajeno isporučuju u obliku otapala ili suspenzija iz posude s pumpicom za raspršivanje koju stiska ili pumpa pacijent ili kao posude s aerosolnim sprejem pod tlakom ili nebulizatora, uz upotrebu pogodnog propelanta, npr. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, ugljični dioksid ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinična doza može biti određena pomoću ventila koji isporučuje odmjerenu količinu. Posuda pod tlakom ili nebulizator mogu sadržati otapalo ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i ulošci (načinjeni npr. od želatine) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulirati tako da sadrže praškastu smjesu spoja ovog izuma i pogodnu praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob.
Slijedeći Primjeri ilustriraju dobivanje spojeva ovog izuma. Temperature topljenja nisu korigirane. NMR podaci su dati u ppm (parts per million, dijelovi na milijun) (δ) i odnose se na deuterijski signal od otapala uzorka (deuteriodimetilsulfoksid, ako nije drugačije navedeno). Tržišno dostupni reagensi se upotrebljavaju bez daljnjeg pročišćavanja. THF predstavlja tetrahidrofuran. DMF predstavlja N,N-dimetilformamid. Kromatografija podrazumijeva kromatografiju na stupcu, provedenu pomoću 32-63 mm silikagela i izvršenu pod tlakom dušika (flash kromatografija). Sobna ili temperatura okoliša se odnosi na 20-25 °C. Sve bezvodne reakcije su vođene u atmosferi dušika radi pogodnosti i maksimiziranja prinosa. Koncentriranje pod sniženim tlakom podrazumijeva upotrebu rotacijskog uparivača.
Primjer 1
Hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(2,5-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
Metil ester 2-terc-butoksikarbonilamino-5-diazo-4-okso-pentanske kiseline
U otopinu trimetilsilildiazometana (1,24 ml 2 M otopine u heksanu, 2,5 mmol) u 12 ml tetrahidrofurana na -100 °C dodaje se n-butillitij (1,01 ml 2,5 M otopine u heksanu, 2,5 mmol). Nakon 30 minuta miješanja, otopinu se izoliranom kanilom prebacuje u otopinu N-BOC metil estera (d)-piroglutaminske kiseline na –100 °C (0,50 g, 2,1 mmol) u 21 ml tetrahidrofurana. Nakon 20 minuta miješanja, smjesu se prelije u zasićenu vodenu otopinu NH4Cl, ekstrahira 2 × etil acetatom, a sabrani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtrira i koncentrira, što daje 0,62 g metil estera 2-terc-butoksikarbonilamino-5-diazo-4-okso-pentanske kiseline u obliku žutog ulja.
1-terc-Butil ester 2-metil ester 4-okso-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline
U smjesu dimera rodij-acetata (0,0093 g, 0,02 mmol) i 40 ml benzena na refluksu dodaje se ukapavanjem otopina metil estera 2-terc-butoksikarbonilamino-5-diazo-4-okso-pentanske kiseline (0,60 g, 2,1 mmol) u 4,5 ml benzena. Nakon 2 sata miješanja na refluksu, smjesa se ohladi do sobne temperature koncentrira u vakuumu i filtrira kroz mali jastučić silikagela eluiranjem 1:1 etil acetat-heksanom. Koncentriranjem filtrata se dobiva 0,53 g 1-terc-butil ester 2-metil estera 4-okso-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline u obliku žutog ulja.
5-(4-Benziloksi-benzensulfonil)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-on
U otopinu 1-terc-butil ester 2-metil estera 4-okso-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,1 g, 3,9 mmol) u 20 ml metanola, dodaje se natrij-borhidrid (0,14 g, 3,9 mmol) na 0 °C. Nakon 2 sata miješanja na 0 °C smjesu se razrijedi etil-acetatom, ispere 1 M HCl, 1 M NaOH i zasićenom otopinom soli, osuši preko Na2SO4 filtrira i koncentrira. Ostatak se pokupi u 10 ml 6 M vodenog HCl i drži 4 sata na refluksu. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesu se koncentrira u vakuumu, a ostatak se otapa u 5,5 ml bezvodnog DMF-a. Otopinu se ohladi do 0 °C, zatim reagira s trietilaminom (4,8 ml, 34 mmol) i 4-benziloksi-benzensulfonil-kloridom (2,5 g, 8,8 mmol). Nakon 2 sata miješanja, smjesu se razrijedi s 1 M HCl, ekstrahira 3 × etil acetatom, a organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se filtrira kroz mali jastučić silikagela eluiranjem 1:1 etil acetat-heksanom, čime se dobiva 0,43 g 5-(4-benziloksi-benzensulfonil)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-on u obliku bezbojne krutine.
5-(4-Hidroksi-benzensulfonil)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-on
Smjesu 5-(4-benziloksi-benzensulfonil)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-on (1,0 g, 2,7 mmol), etil acetat-metanola (1:1, 100 ml) i 10 % Pd na ugljiku (0,22 g) se 90 minuta trese pod 3,45 bara vodika. Filtriranjem kroz jastučić Celite filtera i koncentriranjem filtrata u vakuumu dobiva se 0,80 g 5-(4-hidroksi-benzensulfonil)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-ona u obliku bezbojne krutine.
5-[4-(2,5-Difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-on
(Opći postupak alkiliranja 5-(4-hidroksi-benzensulfonil)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-ona)
Smjesu 5-(4-hidroksi-benzensulfonil)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-ona (0,10 g, 0,35 mmol), odgovarajućeg alkil-halida (0,72 mmol), kalij-karbonata (0,10 g, 0,72 mmol) i DMF-a (0,6 ml) se 18 sati trese na 50 °C. Smjesu se razrijedi vodom, ekstrahira 3 × u etil-acetatu, a sabrani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju. Pročišćavanjem radijalnom kromatografijom (1:1 etil acetat-heksan, 2 mm silikagel ploča) dobiva se laktonski međuprodukt u obliku bezbojne krutine ili ulja.
Slijedeći gore opisan opći postupak alkiliranja 5-(4-hidroksi-benzensulfonil)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-ona uz upotrebu 3,5-difluorbenzil-bromida kao alkil-bromida dobiva se 61 mg 5-[4-(2,5-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-ona u obliku bezbojne krutine;
Hidroksiamid 1-[4-(2,5-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
(Opći postupak dobivanja 5-hidroksi pipekolathidroksamnih kiselina)
Lakton se otapa u 0,8 ml 0,8 M hidroksilamina u metanolu (dobiven dodavanjem 1 ekvivalenta hidroksilamin-hidroklorida u 1 ekvivalentu natrij-metoksida u metanolu), a nastalu suspenziju se 20 minuta trese na 60 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesu se zakiseli s 1 M HCl, ekstrahira 3 × u etil acetatu, a sabrani organski slojevi se isperu 3 × 50 % zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 1 × pH 7,0 fosfatnim puferom (1 M), osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira. Trituriranjem ostatka iz metilen-klorid-heksana dobiva se hidroksamna kiselina u obliku bezbojne krutine.
Lakton iz prethodnog koraka se prevede u hidroksamnu kiselinu po gore opisanom općem postupku, čime se dobiva 0,021 g hidroksiamida 1-[4-(2,5-difluor-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojne krutine.
Primjer 2
Hidroksiamid (2R,5R)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline
1-terc-Butil ester 2-metil ester 5-hidroksi-5-metil-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Cer-klorid (0,21 g, 0,86 mmol) se 1 sat suši u vakuumu na 90 °C, zatim 90 minuta na 140 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodaje se 2,8 ml THF-a, a suspenziju se miješa 1 sat. Dodaje se 1-terc-butil ester 2-metil ester 5-okso-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,10 g, 0,39 mmol), a smjesa se 2 sata miješa na 0 °C. Metilmagnezij-bromid (0,14 ml 3 M otopine u eteru) se dodaje ukapavanjem na –50 °C, a smjesu se odmah grije do sobne temperature i miješa 30 minuta. Dodatna količina metilmagnezij-bromida se dodaje po prethodnom postupku, sve dok se reakcija ne završi, što se određuje 1H NMR alikvota obrađenog kao što je niže opisano. Smjesu se razrijedi zasićenom vodenom otopinom NH4Cl, ekstrahira 3 × etil acetatom i organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtrira i koncentrira čime se dobiva 0,08 g sirovog 1-terc-butil ester 2-metil estera 5-hidroksi-5-metil-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
Metil ester 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline
U smjesu 1-terc-butil ester 2-metil estera 5-hidroksi-5-metil-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,08 g) i 5 ml metanola dodaje se 10 kapi 12 M vodene otopine HCl. Nakon 1 sata miješanja, smjesu se koncentrira u vakuumu, a ostatak se otopine u 1 ml DMF-a. Nakon hlađenja do 0 °C, smjesa reagira s trietilaminom (0,11 ml, 0,80 mmol) i 4-benziloksi-benzensulfonil-kloridom (0,11 g, 0,40 mmol). Nakon 2 sata miješanja na sobnoj temperaturi, smjesu se razrijedi etil acetatom, ispere 2 × 1 M HCl, osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročišćava radijalnom kromatografijom (2:1 heksan-etil acetat, 2 mm silikagel ploča) čime se dobiva 0,047 g metil estera 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojne krutine.
5-(4-benziloksi-benzensulfonil)-1-metil-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-on
Smjesu metil estera 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline (0,047 g, 0,11 mmol), p-toluensulfonske kiseline (0,010 g, 0,05 mmol) i toluena (2,0 ml) grije se do 90 °C 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesu se razrijedi etil acetatom, ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira u vakuumu, što daje 0,035 g 5-(4-benziloksi-benzensulfonil)-1-metil-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-ona u obliku bezbojnog ulja:
Hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline
5-(4-benziloksi-benzensulfonil)-1-metil-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-on (0,035 g, 0,09 mmol) se otopine u 0,80 ml 0,81 M otapala hidroksilamina u metanolu (dobiva reagiranjem 7,25 ml 0,81 M otapala natrij metoksida u metanolu s 0,52 g hidroksilamin-hidroklorida). Nastalu smjesu se 10 minuta trese na 60 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesu se razrijedi 1 M HCl, ekstrahira 2 × etil acetatom, a sabrani organski slojevi se isperu 2 × 50 % zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 1 × 1 M pH 7,0 fosfat puferom, osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira u vakuumu. Trituriranjem ostatka s CH2Cl2-heksanom dobiva se 0,027 g hidroksiamida 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojne krutine.
Primjer 3
Hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
1-(4-Benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilna kiselina
U smjesu 5-(4-benziloksi-benzensulfonil)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-ona (0,10 g, 0,26 mmol) i 2 ml THF dodaje se 0,2 ml 1 M vodene otopine HCl. Nakon 10 minuta miješanja dodaje se 0,15 ml 12 M vodene otopine HCl. Nakon 30 minuta miješanja TLC pokazuje da nema primjetne reakcije. Smjesa tada reagira s 2 ml zasićene vodene otopine LiOH i 2 ml metanola. Nakon 20 minuta miješanja na sobnoj temperaturi, smjesu se zakiseli s 1 M HCl, ekstrahira 3 × u etil acetatu, a sabrani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju u vakuumu čime se dobiva 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilna kiselina (0,10 g) u obliku bezbojnog sirupa:
1-(4-Benziloksi-benzensulfonil)-5-metoksi-piperidin-2-karboksilna kiselina
Smjesa 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline (0,10 g, 0,26 mmol) i 1:1 THF-N-metilpirolidin-2-ona (1 ml) reagira s NaH (0,031 g, 0,78 mmol, 60 % disperzije u mineralnom ulju). Nakon 10 minuta miješanja, smjesa se grije do sobne temperature, miješa 20 minuta i reagira s jodmetanom (0,016 ml, 0,26 mmol). Nakon 3 sata miješanja, smjesa reagira s dodatnih 0,010 g NaH i 0,015 ml jodmetana. Nastalu smjesu miješa se 24 sata, zakiseli s 1 M HCl, ekstrahira 3 × etil acetatom, a sabrani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju u vakuumu. Pročišćavanjem ostatka radijalnom kromatografijom (1:1 do 2:1 etil acetat-heksan koji sadrži 1 % octene kiseline, 2 mm silikagel ploča) dobiva se 0,077 g (75 %) 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog sirupa:
Aliloksi-amid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
Otopina 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline (0,077 g, 0,19 mmol), HOBT (0,044 g, 0,29 mmol), O-alilhidroksilamin-hidroklorida (0,043 g, 0,29 mmol), di-izopropiletilamina (0,066 ml, 0,38 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) reagira s EDCI (0,056 g, 0,29 mmol). Nakon 24 sata miješanja na sobnoj temperaturi smjesu se razrijedi etil-acetatom, ispere s 1 M HCl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobiva aliloksi-amid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline (0,090 g, 100 %) u obliku bezbojnog sirupa:
Hidroksiamid 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
U otopinu aliloksi-amida 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline (0,090 g, 0,20 mmol), trietilamonij-formijata (0,28 ml 3 M otapalo u vodi, 0,83 mmol) i acetonitrila (1,1 ml) dodaje se tetrakistrifenilfosfinpaladij. Nakon 15 minuta miješanja na 80 °C, smjesu se ohladi do sobne temperature i koncentrira u vakuumu. Ostatak se razrijedi eterom i ekstrahira 2 × u 1 M NaOH. Sabrani vodeni slojevi se isperu 2 × eterom, zakisele s 1 M HCl i ekstrahiraju 3 × etil acetatom. Sabrani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju. Pročišćavanjem ostatka kromatografijom na silikagelu eluiranjem etil acetatom dobiva se 0,025 g hidroksiamida 1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-metoksi-piperidin-2-karboksilne kiseline u obliku žute krutine, nakon trituriranja iz CH2Cl2-heksana:
Primjer 4
Hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline
terc-Butil ester [4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonilamino]-octene kiseline
U smjesu HCl soli terc-butil estera glicina (5,9 g, 18 mmol) i DMF (20 ml) na 0 °C dodaje se trietilamin (6,5 ml, 45 mmol) i 4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil-klorid. Nakon 1 sata miješanja smjesu se grije do sobne temperature i miješa još 1 sat. Smjesu se razrijedi etil acetatom, ispere s 1 M HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, a zasićenom otopinom soli, osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira u vakuumu. Trituriranjem ostatka eter-heksanom dobiva se 10,8 g terc-butil estera [4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonilamino]-octene kiseline u obliku bezbojnih kristala.
terc-Butil ester 2-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonilamino]-6-okso-heptanske kiseline
U smjesu acetilpropanola (0,39 ml, 3,8 mmol), terc-butil estera [4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonilamino]-octene kiseline (1,0 g, 2,53 mmol) i tetrahidrofurana (8 ml) dodaje se trifenilfosfin (1,0 g, 3,8 mmol) i dietilazodikarboksilat (0,60 ml, 3,8 mmol). Nakon 6 sati miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa reagira s dodatnom količinom acetilpropanola (0,15 ml), trifenilfosfina (0,30 g) i dietilazodikarboksilata (0,20 ml). Nakon 30 minuta miješanja smjesu se koncentrira u vakuumu, a ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu eluiranjem s 4:1 do 2:1 heksan-etil acetat, što daje 0,70 g terc-butil estera 2-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonilamino]-6-okso-heptanske kiseline u obliku bezbojne krutine:
terc-Butil ester 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline
U otopinu terc-butil estera 2-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonilamino]-6-okso-heptanske kiseline (0,70 g, 1,5 mmol) u 6 ml THF dodaje se kalij terc-butoksid (0,7 ml 1 M otopine u THF, 0,70 mmol). Nakon 24 sata miješanja na sobnoj temperaturi, smjesu se razrijedi vodom, zakiseli s 1 M HCl i ekstrahira 3 × u etil acetatu. Sabrani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju u vakuumu. Filtriranjem ostatka kroz jastučić silikagela eluiranjem s 1:1 etil acetat-heksan dobiva se terc-butil ester 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline kao smjesa dijastereomera. Razdvajanjem dijastereomera radijalnom kromatografijom (1-4 % aceton-CH2Cl2, 4 mm ploča) dobiva se 0,12 g svakog dijastereomera u obliku bezbojnog ulja.
(±)(2R,3R) ili (±)(2R,3RS)-1-[4-(4-Fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilna kiselina
Otopina terc-butil estera 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline u 2 ml 1:1 trifluoroctene kiselineCH2Cl2 se miješa 15 minuta do 2 sata na sobnoj temperaturi. Koncentriranjem u vakuumu se dobiva 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilna kiselina u obliku bezbojnog sirupa:
Aliloksi-amid (±)(2R,3R) ili (±)(2R,3S)-1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline
Otopina 11-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline (0,11 g, 0,26 mmol), HOBT (0,060 g, 0,39 mmol), O-alilhidroksilamin-hidroklorida (0,057 g, 0,39 mmol), di-izopropiletilamina (0,091 ml, 0,52 mmol) i CH2Cl2 (2,7 ml) reagira s EDCI (0,075 g, 0,39 mmol). Nakon 24 sata miješanja na sobnoj temperaturi, smjesu se razrijedi etil acetatom, ispere s 1 M HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem ostatka radijalnom kromatografijom (1:1 etil acetat-heksan, 2mm ploča) dobiva se aliloksi-amid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline (0,14 g) u obliku bezbojnog sirupa:
Hidroksiamid (±)(2R,3R) ili (±)(2R,3S)-1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline
U otopinu aliloksi-amida 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline (0,14 g, 0,29 mmol), trietilamonij-formijata (0,35 ml 3M otopine u vodi, 1,0 mmol) i acetonitrila (1,5 ml) se dodaje tetrakistrifenilfosfinpaladij (0,033 g, 0,029 mmol). Nakon 30 minuta miješanja na 90-100 °C smjesa se ohladi do sobne temperature i koncentrira u vakuumu i pročisti kromatografijom na silikagelu eluiranjem s 1:1 do 1:0 etil acetat-heksan, čime se dobiva 0,030 g hidroksiamida 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojne krutine nakon trituriranja iz CH2Cl2-heksana:
Primjer 5
Hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-etil-piperidin-2-karboksilne kiseline
terc-Butil ester 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-etil-piperidin-2-karboksilne kiseline
U otopinu diizopropilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) u 10 ml THF na –78 °C se dodaje n-butillitij. Smjesu se grije do sobne temperature i miješa 20 minuta. Nakon hlađenja na –78 °C, dodaje se u kapima otapalo terc-butil estera 2-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonilamino]-6-okso-oktanske kiseline (1,0 g, 2,1 mmol) u 2,5 ml THF. Smjesu se grije do sobne temperature i miješa 3 sata. Nakon zakiseljavanja s 1 M HCl, smjesu se ekstrahira 2 × u etil acetatu, a sabrani organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju u vakuumu. Pročišćavanje ostatka radijalnom kromatografijom (1 % aceton-CH2-Cl2, 2 mm ploča) dalo je oko 0,37 g (2R,3S) dijastereomera i 0,09 g (2R,3R) dijastereomera terc-butil estera 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-etil-piperidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnih sirupa:
Hidroksiamid (±)(2R,3S) ili (±)(2R,3R)-1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-etil-piperidin-2-karboksilne kiseline
Postupcima iz primjera 4, terc-butil ester 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-etil-piperidin-2-karboksilne kiseline se prevodi u hidroksiamid 1-[4-(4-fluor-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-etil-piperidin-2-karboksilne kiseline.
Primjer 6
Hidroksiamid (2R,4R) ili (2R,4S)-1-(ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
HCl sol 4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
2-(1-fenil-etil)-6-oksa-2-aza-biciklo-[3,2,1]oktan-7-on (dobiven kao što je opisano u J. Gillard i drugi: "J. Org. Chem.", 61, 2226-2231, (1996.)) (83,5 g) otopine se u metanolu (1 L) i razrijedi paladij-hidroksidom (20 % na ugljiku, 10,5 g). Reakcijsku smjesu se 18 sati trese pod tlakom vodika od 3,5 bara. Smjesu se filtrira preko Celite filtera, a hlapive tvari uklone pod vakuumom. Sirovi produkt se razrijedi 6 M HCl i refluksira 18 sati. Nakon uklanjanja otapala dobiva se HCl sol 4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline kao bijela krutina (67 g).
2-(4-benziloksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-on
U HCl sol 4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline (11,52 g) se dodaje trietilamin (35,5 ml) i DMF (100 ml). Smjesu se ohladi do 0 °C, a sulfonil-klorid (35,9 g) se dodaje u pet dijelova. Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata na 0 °C, zatim razrijedi vodom i etil acetatom. Vodeni sloj se ispere etil acetatom, a sabrani organski slojevi se suše s magnezij-sulfatom i koncentriraju. Nastala krutina se pročišćava kromatografijom na silikagelu, kako bi se dobio 2-(4-benziloksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-on (14,8 g).
2-(4-hidroksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-on
Benziloksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-on se otopi u metanolu (50 ml) i reagira s 5 % Pd/C (0,730 g) te se podvrgava atmosferi vodika (3,45 bara) uz trešenje tijekom 1 sata. Reakcijsku smjesu se razrijedi 1:1 etil acetat:benzenom i filtrira se kroz Celite filter. Otapalo se uklanja pod sniženim tlakom i ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu kako bi se dobio 2-(4-hidroksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-on (3,25 g).
1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-on
(Postupak A: Opći postupak dobivanja 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-ona)
U otopinu 2-(4-hidroksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-ona (101,1 mg) i cezij-karbonata (331,3 mg) u dimetilformamidu (0,6 ml), dodaje se aril-halid (2,5 ekvivalent) Reakcijsku smjesu se grije do 50 °C uz trešenje tijekom 12-24 sata. Uzorak se ohladi, razrijedi vodom i etil acetatom, a ekstrahira 2 × etil acetatom. Organski slojevi se saberu, osuše preko natrij-sulfata i koncentriraju. Produkt se istaloži iz dietil etera, kako bi se dobio ariloksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-on.
Hidroksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
(Opći postupak dobivanja hidroksiamida 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline)
Ariloksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-on se razrijedi hidroksilaminom u metanolu (dobiven dodavanjem metalnog natrija u otapalo hidroksilamin-hidroklorida u metanolu). Uzorak se grije do 60 °C 1 sat, zatim se ohladi i ekstrahira iz 1 M HCl u etil acetat i ispere zasićenim natrij-bikarbonatom. Organski sloj se osuši preko natrij-sulfata i koncentrira. Produkt, hidroksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline se dobije nakon kromatografije na silikagelu.
Primjer 7
Hidroksiamidi (2R,4R) ili (2R,4S)-1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
Aliloksiamidi 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
(Postupak D: Opći postupak dobivanja aliloksiamida 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline)
Alilhidroksilamin (8,2 mmol) se otopi u benzenu (5 ml) i ohladi do 0 °C. Trimetilaluminij (8,2 mmol) se doda ukapavanjem. Reakcija se miješa na 23 °C 45 minuta te se brzo doda Ariloksi-benzensulfonil)-6-oksa-2-aza-biciklo[3.2.1]oktan-7-on (4,1 mmol) u benzenu (5 ml). Smjesu se grije do refluksa 20 minuta, ohladi do 23 °C i razrijedi etil acetatom. Dodaje se 1 M HCl, a vodeni sloj se ispere s etil acetatom. Organski slojevi se saberu, osuše preko natrij-sulfata i koncentriraju kako bi se dobio aliloksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline.
Aliloksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-okso-piperidin-2-karboksilne kiseline
(Opći postupak dobivanja aliloksiamida 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-okso-piperidin-2-karboksilne kiseline)
Aliloksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline (4,08 mmol), piridinij-klorkromat (8,12 mmol) i diklormetan (30 ml) se miješaju na 23 °C 18 sati. Reakcijsku smjesu se razrijedi etil acetatom i filtrira kroz silikagel. Otapalo se uklanja pod sniženim tlakom, a ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu kako bi se dobio aliloksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-okso-piperidin-2-karboksilne kiseline.
Aliloksiamidi 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
(Opći postupak dobivanja aliloksiamida 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline)
Aliloksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-okso-piperidin-2-karboksilne kiseline (1,15 mmol) se ohladi do 0 °C u tetrahidrofuranu (10 ml). Litij-borhidrid (1,8 mmol) se dodaje na 0 °C, a reakcijsku smjesu se na 0 °C miješa 15 minuta. Reakcijsku smjesu se razrijedi etil acetatom i vodom. Vodeni sloj se ispere etil acetatom, organski slojevi se saberu, suše preko natrij-sulfata i koncentriraju kako bi dali smjesu alkohola, koju se razrijedi benzenom i reagira s katalitičkom p-toluensulfonskom kiselinom. Smjesu se grije do 85 °C 2 sata, pusti neka se ohladi do 23 °C i razrijedi etil acetatom i zasićenim natrij-bikarbonatom. Vodeni sloj se ispere etil acetatom, osuši preko natrij-sulfata i koncentrira. Kromatografija na silikagelu daje aliloksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline.
Hidroksiamidi 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline
(Opći postupak dobivanja hidroksiamida 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline)
Aliloksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline (1,1 mmol) se razrijedi acetonitrilom i paladij tetrakistrifenilfosfinom (0,11 mmol) te se dodaje trietilamonij-formijat (višak). Smjesu se grije 1 sat do 80 °C, a zatim se ohladi do 23 °C, razrijedi etil acetatom i 1 M HCl. Organski sloj se suši preko natrij-sulfata i koncentrira. Kromatografija na silikagelu daje hidroksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline.
Primjer 8
Hidroksiamid (2R,4R) ili (2R,4S)-1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-4-(alkil ili aril)-piperidin-2-karboksilne kiseline
Aliloksiamidi 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-4-(alkil ili aril)-piperidin-2-karboksilne kiseline
(Postupak E: Opći postupak dobivanja aliloksi-amida 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-4-(alkil ili aril)-piperidin-2-karboksilne kiseline)
Aliloksi-amid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-okso-piperidin-2-karboksilne kiseline (1,16 mmol) se razrijedi tetrahidrofuranom (10 ml) i ohladi do 0 °C. Odgovarajući Grignard-ov reagens se dodaje (2,5 ekvivalent), a reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature. Smjesu se razrijedi etil acetatom i 1 M HCl, ispere etil acetatom, a organski slojevi se saberu, suše preko natrij-sulfata i koncentriraju. Dijastereomeri se razdvajaju kromatografijom na silikagelu kako bi se dobio aliloksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-4-(alkil ili aril)-piperidin-2-karboksilne kiseline, koji se prevodi u hidroksamnu kiselinu postupcima iz postupka D.
Hidroksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-4-(alkil ili aril)-piperidin-2-karboksilne kiseline
Aliloksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-4-(alkil ili aril)-piperidin-2-karboksilne kiseline se dobivaju postupcima sličnim onima opisanim u Primjeru 8, prevodi u hidroksiamid 1-(4-ariloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-4-(alkil ili aril)-piperidin-2-karboksilne kiseline.
Tablica 1
Spojevi u Tablici 1 se dobivaju po postupku iz Primjera 6, supstitucijom odgovarajućeg benzil-halida.
[image] [image] [image] [image]
Tablica 2
Spojevi iz Tablice 2 se dobivaju po postupku iz Primjera 8, supstitucijom odgovarajućeg Grignard-ovog reagensa i benzil-halida.
[image] [image] [image]
Tablica 3
Spojevi iz Tablice 3 se dobivaju po postupku iz Primjera 4, supstitucijom odgovarajućeg gama hidroksi ketona.
[image] [image]
Tablica 4
Spojevi iz Tablice 4 dobivaju se po postupcima iz Primjera 1 i 2, supstitucijom odgovarajućeg benzil-halida.
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Pripravak 1
Natrijeva sol 4-benziloksi-benzensulfonata
(Postupak F)
Natrijevu sol 4-hidroksibenzensulfonata (100,69 g) razrijedi se vodom (225 ml) i zagrije do 50 °C. Dodaje se kruti NaOH (17,74 g), a kada se u potpunosti otopi, dodaje se benzil-bromid (51,1 ml u 180 ml etanola), 20 minuta. Reakcijsku smjesu se grije do refluksa 18 sati, a zatim se ohladi do 0 °C i filtrira. Nastali talog se ispere hladnom vodom zatim dietil eterom i osuši pod vakuumom kako bi se dobila natrijeva sol 4-benziloksi-benzensulfonata (107,39 g).
4-benziloksi-benzensulfonil-klorid
U bocu koja sadrži natrijevu sol 4-benziloksi-benzensulfonata (42,07 g) dodaje se tionil-klorid (170 ml). Ova otopina reagira s dimetilformamidom (0,5 ml) i grije se do 70 °C 4 sata. Reakcijsku smjesu se pusti neka se ohladi te je se koncentrira pod sniženim tlakom, zatim razrijedi etil-acetatom i ispere vodom (3 ×), nakon čega se ispere 3 × zasićenim natrij-bikarbonatom i slanom vodom. Organski sloj se osuši preko natrij-sulfata i koncentrira kako bi se dobio 4-benziloksi-benzensulfonil-klorid u obliku bijele krutine (39,18 g).

Claims (68)

1. Spoj formule [image] naznačen time što R1-R8 se biraju iz grupe koju čine hidroksi, vodik, halogen, –CN, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C6-C10)aril(C2-C6)alkenil, (C2-C9)heteroaril(C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C6-C10)aril(C2-C6)alkinil, (C2-C9)heteroaril(C2-C6)alkinil, (C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkoksi, perfluor(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)ariltio, (C6-C10)ariloksi, (C2-C9)heteroarilamino, (C2-C9)heteroariltio, (C2-C9)heteroariloksi, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkil(hidroksimetilen), piperidil, (C1-C6)alkilpiperidil, (C1-C6)acilamino, (C1-C6)aciltio, (C1-C6)aciloksi, (C1-C6)alkoksi-(C=O)-, -CO2H, (C1-C6)alkil–NH–(C=O)–, a [(C1-C6)alkil]2–N–(C=O)–; gdje je navedeni (C1-C6)alkil izborno supstituiran s jednom ili dvije grupe neovisno birane između (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkoksi, trifluormetila, halo, –CN, (C6-C10)arila, (C2-C9)heteroarila, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)ariltio, (C6-C10)ariloksi, (C2-C9)heteroarilamino, (C2-C9)heteroariltio, (C2-C9)heteroariloksi, (C6-C10)aril(C6-C10)arila, (C3-C6)cikloalkila, hidroksi, piperazinila, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)acilamino, (C1-C6)aciltio, (C1-C6)aciloksi, (C1-C6)alkilsulfinila, (C6-C10)arilsulfinila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C6-C10)arilsulfonila, amino, (C1-C6)alkilamino ili ((C1-C6)alkil)2amino; ili R1 i R2, ili R3 i R4, ili R5 i R6 mogu se uzeti skupa i tvoriti karbonil; ili R1 i R2, ili R3 i R4, ili R5 i R6, ili R7 i R8 mogu se uzeti skupa i tvoriti (C3-C6)cikloalkilni, oksacikloheksilni, tiocikloheksilni, andanilni ili tetralinilni prsten ili grupu formule [image] Ar je (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril izborno supstituiran s jedan ili više supstituenata, neovisno biranih između halo, –CN, (C1-C6)alkila izborno supstituiranog s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi izborno supstituiranog s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkila, HO–(C=O)–, (C1-C6)alkil–O–(C=O)–, HO–(C=O)–(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil–O–(C=O)–(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkil–(C=O)–O–, (C1-C6)alkil–(C=O)–O–(C1-C6)alkila, H(O=C)–, H(O=C)–(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkil(O=C)–, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkila, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkila, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkila, H2N–(C=O)–, (C1-C6)alkil–NH–(C=O)–, [(C1-C6)alkil]2N–(C=O)–, H2N–(C=O)–(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkil–HN–(C=O)– (C1-C6)alkila, [(C1-C6)alkil]2N–(C=O)–(C1-C6)alkila, H(O=C)–NH–, (C1-C6)alkil(C=O)–NH–, (C1-C6)alkil(C=O)–[NH](C1-C6)alkila, (C1-C6)alkil(C=O)-[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkila, (C1-C6)alkil–S–, (C1-C6)alkil(S=O)–, (C1-C6)alkil–SO2–, (C1-C6)alkil–SO2–NH–, H2N–SO2–, H2N–SO2–(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilHN–SO2–(C1-C6)alkila, [(C1-C6)alkil]2N–SO2–(C1-C6)alkil, CF3SO3–, (C1-C6)alkilSO3–, fenila, fenil(C1-C6)alkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila i (C2-C9)heteroarila; pod uvjetom da najmanje jedan od R1-R8 je hidroksi; pod dodatnim uvjetom da spojevi formule I ne mogu biti hidroksiamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(2-klor-tiazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-1-[4-(tiazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-1-[4-(piridin-4-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluorfenil)-etoksi]-benzensulfonil}-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-1-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(benzotiazol-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-1-[4-(5-trifluormetil-benzotiazol-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-1-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(2-klor-tiazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksamid (2R,3S)-3-hidroksi-3-metil-1-[4-(tiazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-3-metil-1-[4-(piridin-4-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluorfenil)-etoksi]-benzensulfonil}-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-3-metil-1-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(benzotiazol-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-3-metil-1-[4-(5-trifluormetil-benzotiazol-2-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-3-hidroksi-3-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetoksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,4S)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-butilaminometil-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,4S)-4-butilaminometil-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,4R)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,5S)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,5S)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,5R)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,3S)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-3-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; hidroksiamid (2R,4S)-1-(4-benziloksi-benzensulfonil)-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline i hidroksiamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što najmanje jedan od R1-R6 je (C1-C6)alkil.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što najmanje jedan od R1-R6 je hidroksi, a svi ostali R1-R8 su vodici.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što najmanje jedan od R1-R6 je hidroksi, a najmanje jedan od preostalih R1-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što najmanje jedan od R1-R6 je hidroksi, a svi R7-R8 su vodici.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što najmanje jedan od R1-R6 jehidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi, a svi ostali R2-R8 su vodici.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi, a najmanje jedan od ostalih R2-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi, a svaki R7-R8 je vodik.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi, a svaki R7-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi i R2 je (C1-C6)alkil.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi i R2 je (C1-C6)alkil, a svi ostali R3-R8 su vodici.
14. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi i R2 je (C1-C6)alkil, a najmanje jedan od ostalih R3-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
15. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi i R2 je (C1-C6)alkil, a svi R7-R8 su vodici.
16. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi i R2 je (C1-C6)alkil, a svaki R7-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
17. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi i R2 je metil.
18. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi i R2 je metil, a svi ostali R3-R8 su vodici.
19. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi i R2 je metil, a najmanje jedan od ostalih R3-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
20. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi i R2 je metil, a svaki R7-R8 je vodik.
21. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je hidroksi i R2 je metil, a svaki R7-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
22. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je hidroksi.
23. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je hidroksi, a svi ostali R1 i R3-R8 su vodici.
24. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je hidroksi, a najmanje jedan od ostalih R1 i R3-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
25. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je vodik.
26. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
27. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R3 je hidroksi.
28. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R3 je hidroksi, a svi ostali R1-R2 i R4-R8 su vodici.
29. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R3 je hidroksi, a najmanje jedan od ostalih R1-R2 i R4-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
30. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R3 je hidroksi, a svi R7-R8 su vodici.
31. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R3 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
32. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R4 je hidroksi.
33. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R4 je hidroksi, a svi ostali R1-R3 i R5-R8 su vodici.
34. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R4 je hidroksi, a najmanje jedan od ostalih R1-R3 i R5-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
35. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R4 je hidroksi, a svi R7-R8 su vodici.
36. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R4 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
37. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R5 je hidroksi.
38. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R5 je hidroksi, a svi ostali R1-R4 i R6-R8 su vodici.
39. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R5 je hidroksi, a najmanje jedan od ostalih R1-R4 i R6-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
40. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R5 je hidroksi, a svi R7-R8 su vodici.
41. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R5 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
42. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R6 je hidroksi.
43. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R6 je hidroksi, a svi ostali R1-R5 i R7-R8 su vodici.
44. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R6 je hidroksi, a najmanje jedan od ostalih R1-R5 i R7-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
45. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R6 je hidroksi, a svi R7-R8 su vodici.
46. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R6 je hidroksi, a svaki od R7-R8 je izborno supstituirani (C1-C6)alkil.
47. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Ar je (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
48. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što Ar je (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
49. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što Ar je (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
50. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što Ar je (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
51. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Ar je (C6-C10)arilmetoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)arilmetoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroarilmetoksi (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroarilmetoksi(C2-C9)heteroaril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
52. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Ar je izborno supstituirani (C6-C10)arilmetoksifenil, piridilmetoksifenil, tienilmetoksifenil, pirazinilmetoksifenil, pirimidilmetoksifenil, piridazinilmetoksifenil, tiazolilmetoksifenil ili oksazolilmetoksifenil.
53. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Ar je (C6-C10)arilmetoksi (C6)aril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkil.
54. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što Ar je (C6-C10)arilmetoksi (C6)aril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
55. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što Ar je (C6-C10)arilmetoksi (C6)aril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
56. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što Ar je (C6-C10)arilmetoksi (C6)aril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
57. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što Ar je (C6-C10)arilmetoksi (C6)aril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
58. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što Ar je (C6-C10)arilmetoksi (C2-C9)heteroaril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
59. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Ar je (C2-C9)heteroarilmetoksi (C6)aril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
60. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Ar je (C2-C9)heteroarilmetoksi (C2-C9)heteroaril, izborno supstituiran s jedan ili više, po mogućnosti 1-3 supstituenta po prstenu, najpogodnije 1-3 supstituenta na krajnjem prstenu, gdje se navedeni supstituenti neovisno biraju između halo, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi ili perfluor(C1-C3)alkila.
61. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se isti bira iz grupe koju čine: hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(2,5-dimetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,4R)-4-hidroksi-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,5R)-5-hidroksi-1-[4-(2-izopropil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(2-etil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,4R)-1-[4-(5-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,4R)-1-[4-(2,5-dimetil-benziloksi)-benzensulfonil]-4-hidroksi-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-hidroksi-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline hidroksiamid (2R,5R)-5-hidroksi-1-[4-(2-izopropil-benziloksi)-benzensulfonil]-5-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,5R)-5-hidroksi-5-metil-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,3R,5R)-5-hidroksi-3-metil-1-[4-(2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline, hidroksiamid (2R,3R,5R)-5-hidroksi-1-[4-(2-izopropil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline, a hidroksiamid (2R,3S)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormetil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline.
62. Farmaceutski pripravak za tretiranje stanja koje se može tretirati inhibiranjem matrične metaloproteinaze kod sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, djelotvornu u takvom tretmanu, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
63. Farmaceutski pripravak za tretiranje stanja kojeg se može tretirati inhibiranjem reprolizina sisavca kod sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, djelotvornu u takvom tretmanu, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
64. Farmaceutski pripravak za tretiranje artiritisa, upalne bolesti utrobe, Crohn-ove bolesti, emfizema, sindroma akutnog dišnog poremećaja, astme, kronične pulmonalne opstrukcije, Alzheimer-ove bolesti, otrovnosti pri transplantaciji organa, kaheksije, alergijskih reakcija, alergijske kontaktne hipersenzibilnosti, raka, ulceracije tkiva, restenoze, periodontalne bolesti, bulozne epidermolize, osteoporoze, labavljenja umjetnih implantata zglobova, ateroskleroze, aneurizme aorte, kongestivne srčane insuficijencije, infarkta miokarda, moždanog udara, cerebralne ishemije, traume glave, povrede kralježničke moždine, neurodegenerativnih poremećaja, autoimunih poremećaja, Huntington-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, migrene, depresije, periferne neuropatije, boli, cerebralne amiloidne angiopatije, poboljšanja spoznajnih funkcija, amiotropne lateralne skleroze, multiple skleroze, okularne angiogeneze, povrede rožnice, makularne degeneracije, nenormalnog zarastanja rana, opekotina, dijabetesa, invazije tumora, rasta tumora, metastaze tumora, cikatrizacije rožnice, skleritisa, AIDS-a, sepse i septičkog šoka kod sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, djelotvornu u takvom tretmanu ili inhibiciji, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
65. Postupak inhibiranja matričnih metaloproteinaza kod sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što se sastoji u davanju navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
66. Postupak inhibiranja reprolizina sisavca kod sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što se sastoji u davanju navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
67. Postupak inhibiranja TACE kod sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što se sastoji u davanju navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
68. Postupak tretiranja stanja biranog iz grupe koju čine artiritis, upalna bolest utrobe, Crohn-ova bolest, emfizem, sindrom akutnog dišnog poremećaja, astma, kronična pulmonalna opstrukcija, Alzheimer-ova bolest, otrovnost pri transplantaciji organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska kontaktna hipersenzibilnost, rak, ulceracija tkiva, restenoza, periodontalna bolest, bulozna epidermoliza, osteoporoza, labavljenje umjetnih implantata zglobova, ateroskleroza, aneurizma aorte, kongestivna srčana insuficijencija, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralna ishemija, trauma glave, povreda kralježničke moždine, neurodegenerativni poremećaji, autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bol, cerebralna amiloidna angiopatija, poboljšanje kognitivnih funkcija, amiotropna lateralna skleroza, multipla skleroza, okularna angiogeneza, povreda rožnice, makularna degeneracija, nenormalno zarastanje rana, opekotine, dijabetes, invazija tumora, rast tumora, metastaza tumora, cikatrizacija rožnice, skleritis, AIDS, sepsa i septički šok kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji u davanju spomenutom sisavcu količine spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretiranju takvog stanja.
HR20010098A 1998-08-12 2001-02-08 Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives as mmp inhibitors HRP20010098A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9623298P 1998-08-12 1998-08-12
PCT/IB1999/001388 WO2000009485A1 (en) 1998-08-12 1999-08-05 Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives as mmp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010098A2 true HRP20010098A2 (en) 2002-02-28

Family

ID=22256467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010098A HRP20010098A2 (en) 1998-08-12 2001-02-08 Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives as mmp inhibitors

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6329397B1 (hr)
EP (1) EP1104403B1 (hr)
JP (1) JP2002522528A (hr)
KR (1) KR20010085374A (hr)
CN (1) CN1316995A (hr)
AP (1) AP2001002070A0 (hr)
AR (1) AR019241A1 (hr)
AT (1) ATE325791T1 (hr)
AU (1) AU766366B2 (hr)
BG (1) BG105323A (hr)
BR (1) BR9912909A (hr)
CA (1) CA2340202C (hr)
CZ (1) CZ2001484A3 (hr)
DE (1) DE69931266T2 (hr)
DZ (1) DZ2870A1 (hr)
EA (1) EA200100126A1 (hr)
EE (1) EE200100086A (hr)
ES (1) ES2263279T3 (hr)
GE (1) GEP20033117B (hr)
GT (1) GT199900131A (hr)
HK (1) HK1040242A1 (hr)
HN (1) HN1999000131A (hr)
HR (1) HRP20010098A2 (hr)
HU (1) HUP0103452A3 (hr)
ID (1) ID27840A (hr)
IL (1) IL141030A0 (hr)
IS (1) IS5813A (hr)
MA (1) MA26675A1 (hr)
NO (1) NO20010686L (hr)
NZ (1) NZ509296A (hr)
OA (1) OA11594A (hr)
PA (1) PA8479201A1 (hr)
PE (1) PE20000951A1 (hr)
PL (1) PL346041A1 (hr)
SK (1) SK1872001A3 (hr)
SV (1) SV1999000123A (hr)
TN (1) TNSN99156A1 (hr)
TR (1) TR200100474T2 (hr)
UA (1) UA59453C2 (hr)
UY (1) UY25993A1 (hr)
WO (1) WO2000009485A1 (hr)
YU (1) YU5201A (hr)
ZA (1) ZA200101042B (hr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6846799B1 (en) 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US7354894B2 (en) 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6531488B1 (en) * 1998-08-31 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1081137A1 (en) * 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
JP2001322977A (ja) * 2000-05-12 2001-11-20 Kotobuki Seiyaku Kk ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物
JP2002105073A (ja) * 2000-09-27 2002-04-10 Shionogi & Co Ltd 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
EP1368323B1 (en) 2001-02-14 2010-06-30 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
KR20050013616A (ko) * 2002-06-26 2005-02-04 카나 바이오사이언스 인코포레이션 신규 아자당 유도체 및 이것을 유효성분으로 하는 약제
EP1525030A1 (en) * 2002-07-17 2005-04-27 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
MXPA05000476A (es) * 2002-07-17 2005-03-23 Warner Lambert Co Combinacion de un inhibidor alquino alosterico de metaloproteinasa-13 de matriz con celecoxib o valdecoxib.
CA2497658A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014909A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250466A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
JP2006500351A (ja) 2002-08-13 2006-01-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテアーゼ−１３阻害剤としてのピリミジン−２，４−ジオン誘導体
AU2003249540A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
WO2004014923A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
WO2004014908A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
BR0313459A (pt) 2002-08-13 2005-06-21 Warner Lambert Co Derivados monocìclicos como inibidores de metaloproteinases de matriz
AU2003249531A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2006131836A2 (en) * 2005-03-22 2006-12-14 Innodia Inc. Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes
ATE494926T1 (de) 2008-03-25 2011-01-15 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung
MX2011010810A (es) 2009-04-14 2012-01-12 Affectis Pharmaceuticals Ag Nuevos antagonistas de p2x7r y su uso.
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
DE202016007195U1 (de) 2016-11-16 2017-11-17 Bernhard Kohler Strombegrenzende Schalteinrichtung
WO2020160140A1 (en) * 2019-01-29 2020-08-06 Darsha Llc Compositions and methods for treating pulmonary disease with matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0821671T3 (da) * 1995-04-20 2001-04-23 Pfizer Arylsulfonylhydroxamsyrederivater som MMP- og TNF-inhibitorer
US6153757A (en) * 1995-12-08 2000-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors and intermediates useful for their preparation
WO1998008815A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
PT977733E (pt) * 1997-02-03 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Derivados de acido arilsulfonilamino-hidroxamico
BR9807678A (pt) * 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses

Also Published As

Publication number Publication date
AU4924799A (en) 2000-03-06
KR20010085374A (ko) 2001-09-07
DE69931266T2 (de) 2007-02-15
EP1104403A1 (en) 2001-06-06
AU766366B2 (en) 2003-10-16
PE20000951A1 (es) 2000-09-27
ZA200101042B (en) 2002-10-07
UY25993A1 (es) 2000-03-31
OA11594A (en) 2004-07-11
HN1999000131A (es) 2000-03-24
HK1040242A1 (zh) 2002-05-31
IL141030A0 (en) 2002-02-10
SK1872001A3 (en) 2002-08-06
NO20010686L (no) 2001-04-09
SV1999000123A (es) 2000-07-06
DE69931266D1 (en) 2006-06-14
AR019241A1 (es) 2001-12-26
ATE325791T1 (de) 2006-06-15
HUP0103452A2 (hu) 2002-04-29
NZ509296A (en) 2003-10-31
DZ2870A1 (fr) 2003-12-15
IS5813A (is) 2001-01-16
CA2340202C (en) 2006-02-07
CZ2001484A3 (cs) 2002-05-15
PL346041A1 (en) 2002-01-14
PA8479201A1 (es) 2000-09-29
TR200100474T2 (tr) 2001-06-21
US6329397B1 (en) 2001-12-11
BG105323A (en) 2001-10-31
ES2263279T3 (es) 2006-12-01
EA200100126A1 (ru) 2001-08-27
CN1316995A (zh) 2001-10-10
YU5201A (sh) 2003-07-07
CA2340202A1 (en) 2000-02-24
EE200100086A (et) 2002-08-15
TNSN99156A1 (fr) 2005-11-10
UA59453C2 (uk) 2003-09-15
MA26675A1 (fr) 2004-12-20
GT199900131A (es) 2001-02-02
BR9912909A (pt) 2001-05-08
ID27840A (id) 2001-04-26
HUP0103452A3 (en) 2002-10-28
GEP20033117B (en) 2003-11-25
WO2000009485A1 (en) 2000-02-24
EP1104403B1 (en) 2006-05-10
JP2002522528A (ja) 2002-07-23
NO20010686D0 (no) 2001-02-09
US20030008901A1 (en) 2003-01-09
AP2001002070A0 (en) 2001-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010098A2 (en) Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives as mmp inhibitors
JP3188883B2 (ja) ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
JP3645825B2 (ja) Ｇｅｍ置換ヒドロキサム酸
HRP20030331A2 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
EA005762B1 (ru) Спиро-пиримидин-2,4,6-трионовые ингибиторы металлопротеиназы
JP2004168786A (ja) 薬剤組成物
HRP20000648A2 (en) (4-sulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
CA2340138C (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
US6387901B1 (en) Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
JP3784645B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
JP3828748B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
MXPA01002603A (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamine compounds that inhibit matrix metalloproteinases
MXPA99010152A (en) Hydroxyamide derivatives of 5-oxo-pirrolidine-2-carboxyl acid
MXPA00003181A (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
MXPA99003372A (en) Derivatives of ciclobutil acid-ariloxiarilsulfonilamino hidroxam

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030527

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn