CN1316995A - 用作mmp抑制剂的羟基2－哌啶酸酯异羟肟酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物可用于治疗关节炎、癌症和其它以基质金属蛋白酶或哺乳动物reprolysin活性为特征的其它疾病，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和Ar如上所定义。此外，本发明的化合物还可与常规的非甾体抗炎药(NSAID)、COX－2抑制剂和镇痛剂一起用于联合疗法，以及在癌症的治疗中与细胞毒性药物如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉酚、泰索帝和其它生物碱如长春新碱联合使用。

Description

用作MMP抑制剂的羟基2-哌啶酸酯异羟肟酸衍生物
本发明涉及羟基2-哌啶酸酯异羟肟酸衍生物、含有所述衍生物的药物组合物以及所述衍生物在治疗关节炎、癌症和其它疾病中的用途。
本发明的化合物是锌金属内肽酶、特别是属于metzincins的基质金属蛋白酶(也称为MMP或matrixin)和reprolysin(也称为adamylsin)亚家族(Rawlings等，《酶学方法》(Methods inEnzymology),248,183-228(1995)和Stocker等，《蛋白质科学》(Protein Science),4,823-840(1995))的锌金属内肽酶的抑制剂。
酶的MMP亚家族目前包括17个成员(MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-20)。关于MMP最广为人知的是其在调节细胞外基质蛋白代谢中的作用，因此在正常的生理学过程例如复制、发育和分化中起重要作用。此外，MMP在许多发生异常结缔组织代谢的病理学情况下表达。例如，MMP-13是一种在降解Ⅱ型胶原(软骨中主要的胶原)中有很强活性的酶，已证实了其在骨关节炎的软骨中过表达(Mitchell等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.),97,761(1996))。其它MMP(MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-12)也在骨关节炎的软骨中过表达，抑制这些MMP中的部分或全部预期可以减缓或阻断在关节疾病如骨关节炎或类风湿性关节炎中典型的软骨的加速丧失。
哺乳动物reprolysin称为ADAM(解离素和金属蛋白酶(ADisintegrin And Metalloproteinase))(Wolfberg等，《细胞生物学杂志》(J.Cell Biol.),131,27-278(1995))，其含有解离素结构域以及金属蛋白酶样的结构域。到目前为止，共发现了23种不同的ADAM。
ADAM-17，也称作肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)，是最广为人知的ADAM。ADAM-17(TACE)负责细胞结合的的肿瘤坏死因子-α(TNF-α，也称为恶液质素)的裂解。已证实TNF-α与多种传染病和自身免疫疾病有关(W.Friars,FEBS Letters,285,199(1991))。此外，还证实TNF-α是脓毒症和脓毒性休克中所见的炎症反应的主要介质(Spooner等，《临床免疫学和免疫病理学》(Clinical Immunologyand Immunopathology),62 811(1992))。TNF-α有两种形式，相对分子量为26,000(26 kD)的Ⅱ型膜蛋白和通过特异性蛋白水解从细胞结合蛋白生成的可溶性17 kD的形式。TNF-α的可溶性17 kD形式由细胞释放，并且与TNF-α的有害作用有关。该形式的TNF-α还可以在远离合成位点的部位起作用。因此，TACE抑制剂可以防止可溶性TNF-α的形成并防止可溶性因子的有害作用。
本发明的化合物是聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase，一种在软骨聚集蛋白聚糖的降解中非常重要的酶)的强效抑制剂。据信聚集蛋白聚糖酶也是一种ADAM。聚集蛋白聚糖从关节基质中的丧失是关节疾病如骨关节炎和类风湿性关节炎发展的重要因素，抑制聚集蛋白聚糖酶预期将可以减缓或阻断这些疾病中软骨的丧失。
已证实在病理学情况下表达的其它ADAM包括ADAM TS-1(Kuno等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.),272,556-562(1997))和ADAM10、12和15(Wu等，《生物化学生物物理学研究通讯》(BiochemBiophys.Res.Comm.),235,43-442,(1997))。随着对ADAM的表达、生理学底物和相关疾病之认识的增加，将会了解抑制该类型的酶的全部意义。
本发明的化合物可用于治疗关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、早老性痴呆、器官移植物毒性、恶病质、过敏反应、过敏性接触过敏症、癌症(例如实体瘤，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，以及造血系统的恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤)、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造关节移植物的松动、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心衰、心肌梗塞、中风、脑局部缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性疾病(急性和慢性的)、自身免疫病、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、促进智力或认识力提高、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼的血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、脓毒症或脓毒性休克。
本发明的化合物还可用于治疗抑制MMP和/或ADAM会产生治疗益处的疾病，例如以基质金属蛋白酶或ADAM表达为特征的疾病。
本发明人还发现可以设计具有不同的金属蛋白酶和reprolysin活性(优选TACE抑制活性)的抑制剂。本发明人可以确定的一组优选的抑制剂包括可以在MMP-1的存在下选择性地优先抑制TACE的分子。本发明人可以确定的另一组优选的抑制剂包括可以在MMP-1的存在下选择性地优先抑制TACE和基质金属蛋白酶-13(MMP-13)的分子。本发明人可以确定的另一组优选的抑制剂包括可以在MMP-1的存在下选择性地优先抑制聚集蛋白聚糖酶和基质金属蛋白酶-13(MMP-13)的分子。本发明人可以确定的另一组优选的抑制剂包括可以在MMP-1的存在下选择性地优先抑制聚集蛋白聚糖酶和TACE的分子。本发明人可以确定的另一组优选的抑制剂包括可以在MMP-1的存在下选择性地优先抑制聚集蛋白聚糖酶的分子。
基质金属蛋白酶和reprolysin抑制剂是文献中公知的。具体地讲，美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)描述了用作MMP抑制剂的环状芳基磺酰基氨基异羟肟酸类化合物。PCT公开号WO98/34918(1998年8月13日公开)描述了包括某些羟基取代的化合物在内的用作MMP抑制剂的环状异羟肟酸类化合物。PCT公开号WO96/27583和WO 98/07697(分别于1996年3月7日和1998年2月26日公开)描述了芳基磺酰基异羟肟酸类化合物。PCT公开号WO98/03516(1998年1月29日公开)描述了具有MMP活性的次膦酸酯化合物。PCT公开号98/33768(1998年8月6日公开)描述了N-未取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸类化合物。以上提到的专利公开和申请均全文引入本文作为参考。
发明概述
本发明涉及下式化合物：
Figure A9981069700161
或其可药用盐，
其中R1-R8选自羟基、氢、卤素(优选氯或氟)、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基、(C2-C9)杂芳基(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C6-C10)芳基(C2-C6)链炔基、(C2-C9)杂芳基(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基氨基、(C6-C10)芳硫基、(C6-C10)芳氧基、(C2-C9)杂芳基氨基、(C2-C9)杂芳硫基、(C2-C9)杂芳氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基(羟基亚甲基)、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰硫基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、-CO2H、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-和[(C1-C6)烷基]2-N-(C=O)-；
其中所述的(C1-C6)烷基可以选择性地被一个或两个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、-CN、卤素、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基氨基、(C6-C10)芳硫基、(C6-C10)芳氧基、(C2-C9)杂芳基氨基、(C2-C9)杂芳硫基、(C2-C9)杂芳氧基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、羟基、哌嗪基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰硫基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或((C1-C6)烷基)2氨基；
或者R1和R2、R3和R4、或R5和R6可以合在一起形成羰基；
或者R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8可以合在一起形成(C3-C6)环烷基、氧杂环己基、硫代环己基、二氢化茚基或四氢萘基或下式的基团
Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环(即距离连接点最远的环)上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、-CN、选择性地被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、选择性地被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-,HO-(C=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(C1-C6)烷基、H(O=C)-、H(O=C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O=C)-、(C1-C6)烷基(O=C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C=O)-、H2N(C=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C=O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C=O)-(C1-C6)烷基、H(O=C)-NH-、(C1-C6)烷基(C=O)-NH-、(C1-C6)烷基(C=O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C=O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S=O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
条件是R1-R8中至少有一个是羟基；
进一步的条件是式Ⅰ化合物不能是(2R,4S)-1-[4-(4-氟苄氧基)苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(2-氯-噻唑-5-基甲氧基)苯磺酰基]-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-1-[4-(噻唑-5-基甲氧基)苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(4-氟苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-{4-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-苯磺酰基}-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-1-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-1-[4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(2-氯-噻唑-5-基甲氧基)苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-3-甲基-1-[4-(噻唑-5-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-3-甲基-1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(4-氟苄氧基)苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-{4-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-苯磺酰基}-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-3-甲基-1-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-3-甲基-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-3-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,4S)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-丁基氨基甲基-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,4S)-4-丁基氨基甲基-1-[4-(4-氟苄基)苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,4R)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,4R)-1-[4-(4-氟苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,5S)-1-[4-(4-氟苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,5S)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,5R)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,5R)-1-[4-(4-氟苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,4S)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺和(2R,4S)-1-[4-(4-氟苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
优选的本发明化合物是其中R1-R6中至少有一个是羟基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1-R6中至少有一个是羟基并且R1-R8中其余的均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1-R6中至少有一个是羟基并且其余的R1-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1-R6中至少有一个是羟基并且R7-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1-R6中至少有一个是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基并且R2-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基并且R2-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基并且R7-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基并且R2是(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基、R2是(C1-C6)烷基并且R3-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基、R2是(C1-C6)烷基并且R3-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基、R2是(C1-C6)烷基并且R7-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基、R2是(C1-C6)烷基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基并且R2是甲基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基、R2是甲基并且R3-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基、R2是甲基并且R3-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基、R2是甲基并且R7-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R1是羟基、R2是甲基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R2是羟基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R2是羟基并且R1和R3-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R2是羟基并且R1和R3-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R2是羟基并且R7-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R2是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R3是羟基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R3是羟基并且R1-R2和R4-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R3是羟基并且R1-R2和R4-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R3是羟基并且R7-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R3是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R4是羟基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R4是羟基并且R1-R3和R5-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R4是羟基并且R1-R3和R5-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R4是羟基并且R7-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R4是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R5是羟基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R5是羟基并且R1-R4和R6-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R5是羟基并且R1-R4和R6-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R5是羟基并且R7-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R5是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R6是羟基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R6是羟基并且R1-R5和R7-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R6是羟基并且R1-R5和R7-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R6是羟基并且R7-R8均是氢的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中R6是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基的化合物。
其它优选的本发明化合物是其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环(即距离连接点最远的环)上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基的化合物，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
其它优选的本发明化合物是其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基甲氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基甲氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基甲氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基甲氧基(C2-C9)杂芳基的化合物，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
更优选的本发明化合物是其中Ar是选择性取代的(C6-C10)芳基甲氧基苯基、(C6-C10)芳基甲氧基吡啶基、(C6-C10)芳基甲氧基呋喃基、(C6-C10)芳基甲氧基吡咯基、(C6-C10)芳基甲氧基噻吩基、(C6-C10)芳基甲氧基异噻唑基、(C6-C10)芳基甲氧基咪唑基、(C6-C10)芳基甲氧基苯并咪唑基、(C6-C10)芳基甲氧基四唑基、(C6-C10)芳基甲氧基吡嗪基、(C6-C10)芳基甲氧基嘧啶基、(C6-C10)芳基甲氧基喹啉基、(C6-C10)芳基甲氧基异喹啉基、(C6-C10)芳基甲氧基苯并呋喃基、(C6-C10)芳基甲氧基异苯并呋喃基、(C6-C10)芳基甲氧基苯并噻吩基、(C6-C10)芳基甲氧基吡唑基、(C6-C10)芳基甲氧基吲哚基、(C6-C10)芳基甲氧基异吲哚基、(C6-C10)芳基甲氧基嘌呤基、(C6-C10)芳基甲氧基咔唑基、(C6-C10)芳基甲氧基异噁基、(C6-C10)芳基甲氧基噻唑基、(C6-C10)芳基甲氧基噁唑基、(C6-C10)芳基甲氧基苯并噻唑基、(C6-C10)芳基甲氧基苯并噁唑基、吡啶基甲氧基苯基、呋喃基甲氧基苯基、吡咯基甲氧基苯基、噻吩基甲氧基苯基、异噻唑基甲氧基苯基、咪唑基甲氧基苯基、苯并咪唑基甲氧基苯基、四唑基甲氧基苯基、吡嗪基甲氧基苯基、嘧啶基甲氧基苯基、喹啉基甲氧基苯基、异喹啉基甲氧基苯基、苯并呋喃基甲氧基苯基、异苯并呋喃基甲氧基苯基、苯并噻吩基甲氧基苯基、吡唑基甲氧基苯基、吲哚基甲氧基苯基、异吲哚基甲氧基苯基、嘌呤基甲氧基苯基、咔唑基甲氧基苯基、异噁唑基甲氧基苯基、噻唑基甲氧基苯基、噁唑基甲氧基苯基、苯并噻唑基甲氧基苯基、苯并噁唑基甲氧基苯基、吡啶基甲氧基吡啶基、吡啶基甲氧基呋喃基、吡啶基甲氧基吡咯基、吡啶基甲氧基噻吩基、吡啶基甲氧基异噻唑基、吡啶基甲氧基咪唑基、吡啶基甲氧基苯并咪唑基、吡啶基甲氧基四唑基、吡啶基甲氧基吡嗪基、吡啶基甲氧基嘧啶基、吡啶基甲氧基喹啉基、吡啶基甲氧基异喹啉基、吡啶基甲氧基苯并呋喃基、吡啶基甲氧基异苯并呋喃基、吡啶基甲氧基苯并噻吩基、吡啶基甲氧基吡唑基、吡啶基甲氧基吲哚基、吡啶基甲氧基异吲哚基、吡啶基甲氧基嘌呤基、吡啶基甲氧基咔唑基、吡啶基甲氧基异噁唑基、吡啶基甲氧基噻唑基、吡啶基甲氧基噁唑基、吡啶基甲氧基苯并噻唑基、吡啶基甲氧基苯并噁唑基、呋喃基甲氧基吡啶基、呋喃基甲氧基呋喃基、呋喃基甲氧基吡咯基、呋喃基甲氧基噻吩基、呋喃基甲氧基异噻唑基、呋喃基甲氧基咪唑基、呋喃基甲氧基苯并咪唑基、呋喃基甲氧基四唑基、呋喃基甲氧基吡嗪基、呋喃基甲氧基嘧啶基、呋喃基甲氧基喹啉基、呋喃基甲氧基异喹啉基、呋喃基甲氧基苯并呋喃基、呋喃基甲氧基异苯并呋喃基、呋喃基甲氧基苯并噻吩基、呋喃基甲氧基吡唑基、呋喃基甲氧基吲哚基、呋喃基甲氧基异吲哚基、呋喃基甲氧基嘌呤基、呋喃基甲氧基咔唑基、呋喃基甲氧基异噁唑基、呋喃基甲氧基噻唑基、呋喃基甲氧基噁唑基、呋喃基甲氧基苯并噻唑基、呋喃基甲氧基苯并噁唑基、吡咯基甲氧基吡啶基、吡咯基甲氧基呋喃基、吡咯基甲氧基吡咯基、吡咯基甲氧基噻吩基、吡咯基甲氧基异噻唑基、吡咯基甲氧基咪唑基、吡咯基甲氧基苯并咪唑基、吡咯基甲氧基四唑基、吡咯基甲氧基吡嗪基、吡咯基甲氧基嘧啶基、吡咯基甲氧基喹啉基、吡咯基甲氧基异喹啉基、吡咯基甲氧基苯并呋喃基、吡咯基甲氧基异苯并呋喃基、吡咯基甲氧基苯并噻吩基、吡咯基甲氧基吡唑基、吡咯基甲氧基吲哚基、吡咯基甲氧基异吲哚基、吡咯基甲氧基嘌呤基、吡咯基甲氧基咔唑基、吡咯基甲氧基异噁唑基、吡咯基甲氧基噻唑基、吡咯基甲氧基噁唑基、吡咯基甲氧基苯并噻唑基、吡咯基甲氧基苯并噁唑基、噻吩基甲氧基吡啶基、噻吩基甲氧基呋喃基、噻吩基甲氧基吡咯基、噻吩基甲氧基噻吩基、噻吩基甲氧基异噻唑基、噻吩基甲氧基咪唑基、噻吩基甲氧基苯并咪唑基、噻吩基甲氧基四唑基、噻吩基甲氧基吡嗪基、噻吩基甲氧基嘧啶基、噻吩基甲氧基喹啉基、噻吩基甲氧基异喹啉基、噻吩基甲氧基苯并呋喃基、噻吩基甲氧基异苯并呋喃基、噻吩基甲氧基苯并噻吩基、噻吩基甲氧基吡唑基、噻吩基甲氧基吲哚基、噻吩基甲氧基异吲哚基、噻吩基甲氧基嘌呤基、噻吩基甲氧基咔唑基、噻吩基甲氧基异噁唑基、噻吩基甲氧基噻唑基、噻吩基甲氧基噁唑基、噻吩基甲氧基苯并噻唑基、噻吩基甲氧基苯并噁唑基、吡嗪基甲氧基吡啶基、吡嗪基甲氧基呋喃基、吡嗪基甲氧基吡咯基、吡嗪基甲氧基噻吩基、吡嗪基甲氧基异噻唑基、吡嗪基甲氧基咪唑基、吡嗪基甲氧基苯并咪唑基、吡嗪基甲氧基四唑基、吡嗪基甲氧基吡嗪基、吡嗪基甲氧基嘧啶基、吡嗪基甲氧基喹啉基、吡嗪基甲氧基异喹啉基、吡嗪基甲氧基苯并呋喃基、吡嗪基甲氧基异苯并呋喃基、吡嗪基甲氧基苯并噻吩基、吡嗪基甲氧基吡唑基、吡嗪基甲氧基吲哚基、吡嗪基甲氧基异吲哚基、吡嗪基甲氧基嘌呤基、吡嗪基甲氧基咔唑基、吡嗪基甲氧基异噁唑基、吡嗪基甲氧基噻唑基、吡嗪基甲氧基噁唑基、吡嗪基甲氧基苯并噻唑基、吡嗪基甲氧基苯并噁唑基、嘧啶基甲氧基吡啶基、嘧啶基甲氧基呋喃基、嘧啶基甲氧基吡咯基、嘧啶基甲氧基噻吩基、嘧啶基甲氧基异噻唑基、嘧啶基甲氧基咪唑基、嘧啶基甲氧基苯并咪唑基、嘧啶基甲氧基四唑基、嘧啶基甲氧基吡嗪基、嘧啶基甲氧基嘧啶基、嘧啶基甲氧基喹啉基、嘧啶基甲氧基异喹啉基、嘧啶基甲氧基苯并呋喃基、嘧啶基甲氧基异苯并呋喃基、嘧啶基甲氧基苯并噻吩基、嘧啶基甲氧基吡唑基、嘧啶基甲氧基吲哚基、嘧啶基甲氧基异吲哚基、嘧啶基甲氧基嘌呤基、嘧啶基甲氧基咔唑基、嘧啶基甲氧基异噁唑基、嘧啶基甲氧基噻唑基、嘧啶基甲氧基噁唑基、嘧啶基甲氧基苯并噻唑基、嘧啶基甲氧基苯并噁唑基、噻唑基甲氧基吡啶基、噻唑基甲氧基呋喃基、噻唑基甲氧基吡咯基、噻唑基甲氧基噻吩基、噻唑基甲氧基异噻唑基、噻唑基甲氧基咪唑基、噻唑基甲氧基苯并咪唑基、噻唑基甲氧基四唑基、噻唑基甲氧基吡嗪基、噻唑基甲氧基嘧啶基、噻唑基甲氧基喹啉基、噻唑基甲氧基异喹啉基、噻唑基甲氧基苯并呋喃基、噻唑基甲氧基异苯并呋喃基、噻唑基甲氧基苯并噻吩基、噻唑基甲氧基吡唑基、噻唑基甲氧基吲哚基、噻唑基甲氧基异吲哚基、噻唑基甲氧基嘌呤基、噻唑基甲氧基咔唑基、噻唑基甲氧基异噁唑基、噻唑基甲氧基噻唑基、噻唑基甲氧基噁唑基、噻唑基甲氧基苯并噻唑基、噻唑基甲氧基苯并噁唑基、噁唑基甲氧基吡啶基、噁唑基甲氧基呋喃基、噁唑基甲氧基吡咯基、噁唑基甲氧基噻吩基、噁唑基甲氧基异噻唑基、噁唑基甲氧基咪唑基、噁唑基甲氧基苯并咪唑基、噁唑基甲氧基四唑基、噁唑基甲氧基吡嗪基、噁唑基甲氧基嘧啶基、噁唑基甲氧基喹啉基、噁唑基甲氧基异喹啉基、噁唑基甲氧基苯并呋喃基、噁唑基甲氧基异苯并呋喃基、噁唑基甲氧基苯并噻吩基、噁唑基甲氧基吡唑基、噁唑基甲氧基吲哚基、噁唑基甲氧基异吲哚基、噁唑基甲氧基嘌呤基、噁唑基甲氧基咔唑基、噁唑基甲氧基异噁唑基、噁唑基甲氧基噻唑基、噁唑基甲氧基噁唑基、噁唑基甲氧基苯并噻唑基、噁唑基甲氧基苯并噁唑基的化合物。
更优选的本发明化合物是其中Ar是选择性取代的(C6-C10)芳基甲氧基苯基、(C6-C10)芳基甲氧基吡啶基、(C6-C10)芳基甲氧基呋喃基、(C6-C10)芳基甲氧基吡咯基、(C6-C10)芳基甲氧基噻吩基、(C6-C10)芳基甲氧基异噻唑基、(C6-C10)芳基甲氧基咪唑基、(C6-C10)芳基甲氧基苯并咪唑基、(C6-C10)芳基甲氧基四唑基、(C6-C10)芳基甲氧基吡嗪基、(C6-C10)芳基甲氧基嘧啶基、(C6-C10)芳基甲氧基喹啉基、(C6-C10)芳基甲氧基异喹啉基、(C6-C10)芳基甲氧基苯并呋喃基、(C6-C10)芳基甲氧基异苯并呋喃基、(C6-C10)芳基甲氧基苯并噻吩基、(C6-C10)芳基甲氧基吡唑基、(C6-C10)芳基甲氧基吲哚基、(C6-C10)芳基甲氧基异吲哚基、(C6-C10)芳基甲氧基嘌呤基、(C6-C10)芳基甲氧基咔唑基、(C6-C10)芳基甲氧基异噁唑基、(C6-C10)芳基甲氧基噻唑基、(C6-C10)芳基甲氧基噁唑基、(C6-C10)芳基甲氧基苯并噻唑基、(C6-C10)芳基甲氧基苯并噁唑基、吡啶基甲氧基苯基、呋喃基甲氧基苯基、吡咯基甲氧基苯基、噻吩基甲氧基苯基、异噻唑基甲氧基苯基、咪唑基甲氧基苯基、苯并咪唑基甲氧基苯基、四唑基甲氧基苯基、吡嗪基甲氧基苯基、嘧啶基甲氧基苯基、喹啉基甲氧基苯基、异喹啉基甲氧基苯基、苯并呋喃基甲氧基苯基、异苯并呋喃基甲氧基苯基、苯并噻吩基甲氧基苯基、吡唑基甲氧基苯基、吲哚基甲氧基苯基、异吲哚基甲氧基苯基、嘌呤基甲氧基苯基、咔唑基甲氧基苯基、异噁唑基甲氧基苯基、噻唑基甲氧基苯基、噁唑基甲氧基苯基、苯并噻唑基甲氧基苯基、苯并噁唑基甲氧基苯基的化合物。
更优选的本发明化合物是其中Ar是选择性取代的(C6-C10)芳基甲氧基苯基、吡啶基甲氧基苯基、噻吩基甲氧基苯基、吡嗪基甲氧基苯基、嘧啶基甲氧基苯基、哒嗪基甲氧基苯基、噻唑基甲氧基苯基或噁唑基甲氧基苯基的化合物。
其它优选的本发明化合物包括其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基甲氧基(C6)芳基的化合物，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
其它优选的本发明化合物包括其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基甲氧基(C2-C9)杂芳基的化合物，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
其它优选的本发明化合物包括其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C2-C9)杂芳基甲氧基(C6)芳基或(C2-C9)杂芳基甲氧基(C2-C9)杂芳基的化合物，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
其它优选的本发明化合物包括其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C2-C9)杂芳基甲氧基(C2-C9)杂芳基的化合物，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
若无另外说明，本文所用的术语“烷基”包括带有直链、支链或环状部分或其组合的饱和一价烃基。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基基团，其中的“烷基”如上所定义。
若无另外说明，本文所用的术语“芳基”包括通过除去一个氢从芳香烃衍生的有机基团，例如苯基或萘基，所述芳基选择性地被1-3个彼此独立地选自适宜的取代基例如氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的取代基所取代。
若无另外说明，本文所用的术语“杂芳基”包括通过除去一个氢从芳香族杂环化合物衍生的有机基团，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基，这些基团选择性地被1-3个以下所定义的取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基所取代。
若无另外说明，本文所用的术语“酰基”包括通式RCO的基团，其中R是烷基、烷氧基(例如甲氧羰基)、芳基、芳烷基或芳基烷氧基，术语“烷基”或“芳基”如上所定义。
本文所用的术语“酰氧基”包括O-酰基基团，其中的“酰基”如上所定义。
若无另外说明，本文所用的术语“D-或L-氨基酸”包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、羟基脯氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
式Ⅰ化合物可以含有手性中心，因此可以以不同的对映体形式存在。本发明涉及式Ⅰ化合物的所有光学异构体、非对映体、阻转异构体、互变异构体和立体异构体及其混合物。
“适宜的取代基”是指化学和药学可接受的功能基，即不会消除本发明化合物的抑制活性的部分。所述适宜取代基的选择是本领域技术人员熟知的。适宜取代基的说明性的例子包括但不仅限于，烷基、羟基、氧代基团、巯基、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基、羧基、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等。
具体的式Ⅰ化合物选自；
(2R,5R)-1-[4-(2,5-二甲基苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,4R)-4-羟基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-5-羟基-1-[4-(2-异丙基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-1-[4-(2-乙基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,4R)-1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-1-[4-(2,5-二甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-5-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-5-羟基-1-[4-(2-异丙基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-5-羟基-5-甲基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,3R,5R)-5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,3R,5R)-5-羟基-1-[4-(2-异丙基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，和
(2R,3S)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
其它本发明的化合物包括；
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2,5-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2,6-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2,4-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2-氰基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2,6-二甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(3,4,5-三氟-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
5-羟基-1-[4-(萘-1-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2,4-二甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(4-异丙基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2-溴-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(2-碘-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2,3-二甲基苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氯-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3,5-二甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3-氟-5-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(2-异丙基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-1-[4-(4-甲基-萘-1-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2-溴-5-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2-乙基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2,5-二溴-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2-溴-5-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-5-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-甲氧基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
3-乙氧基-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
3-乙基-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
3-乙基-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
3-丁基-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-甲氧基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-4-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-4-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-4-苯基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-烯丙基-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-4-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-己基-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-苄基-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-哌啶-2-甲酸羟基-甲基-酰胺，
1-[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(3-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
3-[4-(4-羟基-2-羟基氨基甲酰基-哌啶-1-磺酰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，
1-[4-(2,5-二甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3-氰基-苄氧基)苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氰基-苄氧基)苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(3,4,5-三氟-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3,4-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
4-羟基-1-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2,4-二-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(萘-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(4-异丙基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3,5-二甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-(4-苯基乙氧基-苯磺酰基)-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-[4-(4-羟基-2-羟基氨基甲酰基-哌啶-1-磺酰基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，
1-[4-(2,6-二氯-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-4-甲基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-4-甲基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(萘-1-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(2-氟-6-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-4-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-4-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(2-甲基-萘-1-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(4-甲基-萘-1-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(联苯-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-3,3-二甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-7-羟基-5-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-3,3-二乙基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
7-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-9-羟基-7-氮杂-螺[4.5]癸烷-6-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[5-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-2-磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[6-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[5-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-噻吩-2-磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[3-甲基-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-羟基-3-三氟甲基-1-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-3-三氟甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
3,3-二氟-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
5-乙基-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-5-异丙基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
4-羟基-1-[4-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，和
1-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的可药用酸加成盐。用于制备上述本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是可以形成无毒的酸加成盐、即含有可药用阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1,1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的酸。
本发明还涉及式Ⅰ的碱加成盐。可用于制备呈酸性的式Ⅰ化合物的可药用碱盐的化学碱是可与所述化合物形成无毒碱盐的碱。所述的无毒碱盐包括但不仅限于，从可药用阳离子如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级链烷醇铵衍生的盐和其它可药用有机胺的碱盐。
本发明还包括同位素标记的化合物，这些化合物与式Ⅰ所述的化合物相同，但有一个或多个原子被原子质量或原子数不同于自然界中常见的原子质量或原子数的原子所代替。可以掺入到本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药以及所述化合物或所述前药的可药用盐均包括在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如掺入了放射性同位素3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布试验。特别优选氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因其易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以因代谢稳定性较大而产生某些治疗上的优点，例如体内半衰期增加或所需剂量减少，因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明式Ⅰ化合物及其前药可以按照以下反应方案和/或实施例及削备例中描述的方法，通过用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。
本发明还涉及用于在哺乳动物、包括人中治疗选自关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、早老性痴呆、器官移植物毒性、恶病质、过敏反应、过敏性接触过敏症、癌症(例如实体瘤，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，以及造血系统的恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤)、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造关节移植物的松动、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心衰、心肌梗塞、中风、脑局部缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性疾病(急性和慢性的)、自身免疫病、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、促进智力或认识力提高、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼的血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、脓毒症和脓毒性休克的疾病的药物组合物，所述组合物含有在所述治疗中有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物、包括人中治疗以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病和以哺乳动物reprolysin活性(优选TACE活性)为特征的其它疾病的药物组合物，所述组合物含有在所述治疗中有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物、包括人中抑制(a)基质金属蛋白酶或其它涉及基质降解的金属蛋白酶或(b)哺乳动物reprolysin(例如聚集蛋白聚糖酶或ADAM’s TS-1、10、12、15和17，首选ADAM-17)的药物组合物，所述组合物含有有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明还涉及在哺乳动物、包括人中治疗选自关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、早老性痴呆、器官移植物毒性、恶病质、过敏反应、过敏性接触过敏症、癌症(例如实体瘤，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，以及造血系统的恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤)、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造关节移植物的松动、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心衰、心肌梗塞、中风、脑局部缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性疾病(急性和慢性的)、自身免疫病、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、促进智力或认识力提高、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼的血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、脓毒症和脓毒性休克的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用在治疗所述疾病中有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明还涉及在哺乳动物、包括人中治疗以金属蛋白酶活性为特征的疾病和以哺乳动物reprolysin活性(优选TACE活性)为特征的其它疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用在治疗所述疾病中有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明还涉及在哺乳动物、包括人中抑制(a)基质金属蛋白酶或其它涉及基质降解的金属蛋白酶或(b)哺乳动物reprolysin(例如聚集蛋白聚糖酶或ADAM’s TS-1、10、12、15和17，优选ADAM-17)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本文所用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制其进展或预防该术语所应用的疾病或病症，或所述疾病或病症的一种或多种症状。本文所用的术语“处置”是指以上所定义的“治疗”的动作。
本发明还包括含有式Ⅰ化合物的前药的药物组合物。本发明还包括治疗或预防可以通过抑制基质金属蛋白酶或抑制哺乳动物reprolysin进行治疗或预防的疾病的方法，该方法包括施用式Ⅰ化合物的前药。带有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式Ⅰ化合物可以转变成前药。前药包括其中氨基酸残基或两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链与式Ⅰ化合物的游离氨基、羟基或羧基通过肽键共价连接的化合物。氨基酸残基包括通常用三字母符号表示的20种天然氨基酸，以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链与式Ⅰ的上述取代基共价结合的化合物。
本领域技术人员可以理解，本发明的化合物可用于治疗多种疾病。本领域普通技术人员还可以理解，当使用本发明的化合物治疗特定的疾病时，可将本发明的化合物与各种现有的用于治疗该疾病的治疗剂联用。
对于类风湿性关节炎的治疗，可将本发明的化合物与TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体和TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)、COX-2抑制剂、低剂量的甲氨堞呤、lefunimide、羟基氯喹、d-青霉胺，金诺芬或胃肠外或口服的金等试剂联用。
本发明的化合物还可与现有的用于治疗骨关节炎的治疗用药物联用。可用于联合应用的适宜药物包括常规的非甾体抗炎药(以下称为NSAID’s)例如吡罗昔康、双氯芬酸钠；丙酸类例如萘普生、氟苯布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；灭酸酯类例如甲灭酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗；吡唑啉酮类例如苯基丁氮酮；水杨酸酯类例如阿斯匹林；COX-2抑制剂例如celecoxib和rofecoxib；镇痛剂和关节内治疗例如皮质类固醇和透明质酸类例如hyalgan和synvisc。
本发明的化合物还可与抗癌剂联用，例如endostatin和angiostatin或细胞毒性药物例如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉酚、泰索帝(taxotere)和生物碱例如长春新碱以及抗代谢剂例如甲氨蝶呤。
本发明的化合物还可与心血管药物联用，例如钙通道阻断剂、降脂药例如抑制素类、fibrates、β-阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。
本发明的化合物还可与CNS药物联用，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗震颤麻痹药(例如苄甲炔胺、L-多巴、requip、miratex、MAOB抑制剂例如司立吉林和雷沙吉兰、comP抑制剂例如Tasmar、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)和抗早老性痴呆药例如donepezil、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲膦酯(metryfonate)。
本发明的化合物还可与治疗骨质疏松症的药物例如雷洛昔芬、屈洛昔芬或fosomax和免疫抑制剂例如FK-508和雷怕霉素联用。
发明详述
以下反应方案描述了本发明化合物的制备。若无另外说明，在反应方案和随后的讨论中的Ar和R1-R8如上所定义。
                         反应方案1
Figure A9981069700421
                          反应方案1(续)
Figure A9981069700431
                            反应方案2
Figure A9981069700441
                              反应方案3
Figure A9981069700451
                               反应方案4
                             反应方案4(续)
Figure A9981069700471
                               反应方案5
                              反应方案6
Figure A9981069700491
                               反应方案7
Figure A9981069700501
反应方案Ⅰ描述了式Ⅰ化合物的制备。根据反应方案1，式Ⅰ化合物从式Ⅱ化合物通过与还原剂例如三乙基甲酸铵在钯催化剂、优选在适宜溶剂的存在下反应进行制备。适宜的钯催化剂包括钯(O)盐，优选四三苯膦钯。适宜的溶剂包括极性溶剂，优选乙腈-水混合物。上述反应在约23℃至约70℃(即溶剂的沸点)进行约1小时至约6小时，优选约2小时。
式Ⅱ化合物从式Ⅲ化合物通过与偶联剂反应然后加入O-烯丙基羟基胺盐酸盐和碱进行制备，反应优选在溶剂的存在下进行。本领域技术人员可以理解，可以在类似的反应中用其它的羟基胺代替O-烯丙基羟基胺。适宜的偶联剂包括苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或碳二亚胺试剂与1-羟基苯并三唑、优选苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐组合或1-3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。适宜的碱包括叔胺碱例如二异丙基乙基胺或三乙胺或吡啶碱例如吡啶，优选的碱是二异丙基乙基胺。适宜的溶剂包括四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，优选二氯甲烷。上述反应在约0℃至约40℃，优选约23℃进行。上述反应的时间为约2小时至约48小时，优选约2小时至约36小时。
式Ⅲ化合物从式Ⅳ化合物通过与适宜的强酸如盐酸或三氟乙酸(优选三氟乙酸)反应进行制备，反应优选在溶剂如二氯甲烷的存在下进行。上述反应在约0℃至约23℃进行约1小时至约6小时，优选1至3小时。
式Ⅳ化合物从式Ⅴ化合物通过与式R2M的亲核试剂加成进行制备。适宜的亲核试剂包括碳亲核试剂，优选从适宜的有机锂或格氏试剂和适宜的铜盐生成的有机铜盐。优选上述反应在溶剂如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或乙醚的存在下进行，优选四氢呋喃。上述反应在约-78℃至约23℃下进行约1小时至约6小时。
式Ⅴ化合物从式Ⅵ化合物通过与磺酰基卤化物或酸酐在溶剂的存在下反应进行制备。适宜的磺酰基卤化物包括甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，优选甲磺酰氯。优选上述反应在碱例如三烷基胺或吡啶碱的存在下进行。适宜的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷，优选四氢呋喃。上述反应在约0℃至溶剂的沸点下进行，优选在约0℃下进行，反应时间为约30分钟至约6小时。
式Ⅵ化合物按照反应方案2和3的方法制备。
本领域技术人员可以理解，式Ⅰ化合物可以在基团R1-R8中带有羟基取代基。当式Ⅱ-ⅩⅣ的中间体在基团R1-R8中的任何基团上带有羟基取代基时，它们在反应步骤中以保护的羟基化基团的形式存在。适宜保护的羟基化物是Greene和Wuts，“有机合成中的保护基(Protecting Groups In Organic Synthesis)”(John Wiley & SonPress，第2版)中所描述的那些。这些保护基还可以按照上述Green和Wuts(文献出处同上)中描述的方法除去。
反应方案2描述了式Ⅵ化合物的制备，该化合物可以按照反应方案1的方法转变成式Ⅰ化合物。根据反应方案2，式Ⅵ化合物从式Ⅶ化合物通过与适宜的碱例如钠或钾的醇盐或锂、钠或钾的二烷基氨基化物、优选叔丁醇钾反应进行制备。上述反应在溶剂例如二烷基醚、甲苯、醇(例如与醇盐碱相对应的醇)或四氢呋喃的存在下进行，优选四氢呋喃。上述反应在-78℃至溶剂沸点的温度下进行，优选在约0℃至约23℃下进行，反应时间为约30分钟至约24小时。
式Ⅶ化合物可以通过将式Ⅷ化合物用适宜的下式的γ-羟基酮在偶氮二甲酸酯和膦试剂的存在下在适宜的溶剂中处理(所谓的Mitsunobu条件)进行制备。
Figure A9981069700521
适宜的偶氮二甲酸酯包括包括偶氮二甲酸二烷基酯例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，优选偶氮二甲酸二乙酯。适宜的膦试剂包括三芳基或三烷基膦，优选三苯膦。适宜的溶剂包括醚溶剂，优选THF。上述反应在约0℃至约50℃的温度下进行，优选约25℃。上述反应的时间为约12小时至约24小时。
式Ⅷ化合物可以通过将甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Ⅹ)用式ArSO2L的化合物和碱在溶剂的存在下处理进行制备，其中L是选自氯或溴的卤素。适宜的碱包括三烷基胺或吡啶碱。适宜的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。上述反应在约0℃至50℃的温度下进行，反应时间为约0.5至约20小时，优选约1至约3小时。
甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Ⅹ)可以购买到。式Ⅸ的化合物可以通过《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),1984,p1248-57中描述的方法制备。式ArSO2L的化合物可以购买到或者可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。制备式ArSO2L化合物的方法之一记载于PCT公开号WO 98/07697,1998年2月26日公开。
反应方案3描述了式Ⅵ化合物的另一种制备方法。式Ⅵ化合物可以按照反应方案1的方法转变成式Ⅰ化合物。根据反应方案3，式Ⅵ化合物通过与反应方案2中描述的将式Ⅶ化合物转变成式Ⅵ化合物类似的方法从式Ⅺ化合物制备。
式Ⅺ化合物从式Ⅻ化合物通过用式ArSO2L的化合物和碱在溶剂的存在下处理进行制备，其中L是离去基如氯或溴。适宜的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或醚溶剂-水混合物(例如THF-水、二噁烷-水或DME-水)，优选N,N-二甲基甲酰胺。适宜的碱包括碱金属氢氧化物盐、三烷基胺或吡啶碱，例如三乙胺或二异丙基乙基胺。上述反应在约0℃至50℃的温度下进行约0.5小时至约20小时，优选约1小时至约3小时。
式Ⅻ化合物通过将式ⅩⅢ化合物与甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Ⅹ)在脱水剂如分子筛(4埃)的存在下或通过共沸除水在溶剂中偶联，然后与适宜的式(R7)2CuLi的铜试剂反应进行制备。脱水反应的适宜溶剂包括苯或甲苯，反应温度为23℃至溶剂的沸点，反应时间为约30分钟至12小时。铜试剂偶联反应的适宜溶剂包括四氢呋喃或乙醚，优选四氢呋喃。上述与铜试剂的反应在约-78℃至约23℃下进行约30分钟至约2小时。
式ArSO2L的化合物和甘氨酸叔丁酯盐酸盐可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。
式ⅩⅢ化合物可以从反应方案2的式Ⅸ化合物按照如下方法制备。在溶剂如苯或甲苯和催化量的酸如对甲苯磺酸的存在下加入链烷醇或二醇、优选乙二醇后，将式Ⅸ化合物用适宜的羰基保护基如二烷基缩酮或缩醛或环状缩酮或缩醛保护羰基。将反应液加热至溶剂的沸点约2小时至24小时得到缩酮或缩醛。然后可以将该缩酮或缩醛通过各种常规的方法例如Swern氧化进行氧化。用适宜的酸例如盐酸使缩酮或缩醛脱保护得到式ⅩⅢ化合物。
反应方案4描述了式ⅩⅣ化合物的制备。式ⅩⅣ化合物是其中R2、R3、R4、R5、R7和R8均是氢，R1如上所定义并且R6是羟基的式Ⅰ化合物；或其中R2、R3、R4、R7和R8均是氢，R1和R5如上所定义并且R6是羟基的式Ⅰ化合物；或其中R2、R4、R5、R7和R8均是氢，R1和R3如上所定义并且R6是羟基的式Ⅰ化合物；或其中R2、R3、R4、R5和R7均是氢，R1和R8如上所定义并且R6是羟基的式Ⅰ化合物。
根据反应方案4，式ⅩⅣ化合物从式ⅩⅤ化合物通过与羟基胺在极性溶剂中反应进行制备。羟基胺可以通过将醇钠加入到羟基胺盐酸盐在溶剂、优选甲醇中的溶液中进行制备。上述反应的适宜溶剂包括低沸点的醇例如乙醇或甲醇，优选的溶剂是甲醇。上述反应在约0℃至约80℃，优选约60℃下进行约10分钟至约6小时，优选约1小时。
式ⅩⅤ化合物从式ⅩⅥ化合物通过在溶剂中脱水进行制备。适宜的脱水条件包括在酸催化剂如甲磺酸或对甲苯磺酸、优选对甲苯磺酸的存在下共沸除水。或者，可以用分子筛作为水清除剂。适宜的溶剂包括高沸点的非质子溶剂，例如苯或甲苯，优选甲苯。上述反应在约60℃至约110℃、优选约90℃下进行约10分钟至约4小时，优选约2小时。
式ⅩⅥ化合物从式ⅩⅦ化合物通过与适宜的芳基磺酰基卤化物和叔胺碱在适宜的溶剂中反应进行制备。适宜的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。上述反应在约0℃至约23℃、优选约0℃下进行约10分钟至约4小时，优选约2小时。
式ⅩⅦ化合物从式ⅩⅧ化合物通过与酸在适宜的溶剂中反应进行制备。适宜的酸包括三氟乙酸或甲磺酸，优选三氟乙酸。适宜的溶剂包括二氯甲烷。上述反应在约0℃至约30℃、优选约23℃下进行约30分钟至约4小时，优选约4小时。
其中P是2-叔丁氧羰基，R3、R5和R8均是氢并且R1如上所定义的式ⅩⅧ化合物从式ⅩⅨ化合物通过与还原剂在惰性溶剂中反应进行制备。适宜的还原剂包括硼氢化锂、硼氢化钠，优选硼氢化钠。适宜的溶剂包括四氢呋喃-水混合物、乙醇或甲醇，优选甲醇。上述反应在约-10℃至约30℃，优选约0℃下进行约5分钟至约4小时，优选约30分钟。
或者，其中的P如上所定义，R3和R8均是氢并且R1和R5如上所定义的式ⅩⅧ化合物可以从式ⅩⅨ化合物通过与式R5MgL的格氏试剂在有机镧系元素盐的存在下在惰性溶剂中反应进行制备，其中L是卤素。适宜的有机镧系元素盐包括氯化铈(Ⅲ)。适宜的溶剂包括四氢呋喃。上述反应在约-50℃至约0℃下进行约1分钟至约6小时。
或者，其中的P如上所定义，R5和R8均是氢并且R1和R3如上所定义的式ⅩⅧ化合物可以从式ⅩⅨ化合物通过与式R3L的化合物和碱在溶剂中反应进行制备，其中L是卤素，R3如上所定义。适宜的碱包括二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨烷锂、六甲基二硅氨烷钾或六甲基二硅氨烷钠，优选二异丙基氨基锂。适宜的溶剂包括四氢呋喃、醚或二甲氧基乙烷，优选四氢呋喃。上述反应在约-78℃至约0℃，优选-78℃下进行约30分钟至约24小时。
或者，其中的P如上所定义，R3和R5均是氢并且R1和R8如上所定义的式ⅩⅧ化合物可以从式ⅩⅨ化合物通过与式R8L的化合物和碱在溶剂中反应进行制备，其中L是卤素，R8如上所定义。适宜的碱包括二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨烷锂、六甲基二硅氨烷钾或六甲基二硅氨烷钠，优选二异丙基氨基锂。适宜的溶剂包括四氢呋喃、醚或二甲氧基乙烷，优选四氢呋喃。上述反应在约-78℃至约0℃，优选-78℃下进行约30分钟至约24小时。
其中的P如上所定义的式ⅩⅨ化合物从式ⅩⅩ化合物通过与催化剂在惰性溶剂中按照与Ko,K-Y.；Lee,K-I；Kim,W-J《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.),1992,33,6651中的描述类似的方式反应进行制备。适宜的催化剂包括乙酸铑二聚物或三氟乙酸铑二聚物，优选乙酸铑二聚物。适宜的溶剂包括苯、甲苯或环己烷，优选苯。上述反应在约20℃至约100℃，优选约80℃下进行约30分钟至约4小时，优选约2小时。
其中的P如上所定义的式ⅩⅩ化合物从式ⅩⅪ化合物通过与重氮甲烷试剂和碱在惰性溶剂中按照与Coutts,I.G.C.；Saint,R.E.《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.),1998,39,3243中的描述类似的方式反应进行制备。适宜的重氮甲烷试剂包括三甲基硅烷基重氮甲烷。优选三甲烷硅烷基重氮甲烷。适宜的碱包括正丁基锂，优选正丁基锂。适宜的溶剂包括四氢呋喃或乙醚，优选乙醚。上述反应在约-100℃下进行30分钟至约2小时。
其中的P是2-叔丁氧羰基的式ⅩⅪ化合物可以购买到或者可以通过本领域普通技术人员熟知的方法进行制备。
反应方案5描述了式ⅩⅫ化合物的制备方法。式ⅩⅫ化合物是其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8均是氢并且R4是羟基的式Ⅰ化合物，或其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氢，R3如上所定义并且R4是羟基的式Ⅰ化合物，或其中R2、R3、R5、R6、R7和R8均是氢，R1如上所定义并且R4是羟基的式Ⅰ化合物，或其中R1、R2、R3、R6、R7和R8均是氢，R5如上所定义并且R4是羟基的式Ⅰ化合物。
根据反应方案5，式ⅩⅫ化合物从式ⅩⅩⅢ化合物通过与还原剂和催化剂在反应惰性的溶剂中反应进行制备。适宜的还原剂包括三乙基甲酸铵。适宜的催化剂包括钯Pd(O)试剂，包括四-三苯膦钯，优选四-三苯膦钯。适宜的溶剂包括乙腈、乙腈-水或四氢呋喃-水，优选乙腈-水。上述反应在约0℃至约100℃，优选约80℃下进行约15分钟至约2小时，优选约1小时。
其中R1、R3和R5均是氢的式ⅩⅩⅢ化合物从式ⅩⅩⅣ化合物通过与还原剂在惰性溶剂中反应进行制备。适宜的还原剂包括硼氢化锂、硼氢化钠、氢化锂铝或氰基硼氢化钠，优选硼氢化锂。适宜的溶剂包括四氢呋喃、二甲氧基乙烷或乙醚，优选四氢呋喃。上述反应在约-10℃至约30℃，优选约0℃下进行约5分钟至约4小时，优选约30分钟。
或者，其中R1和R5均是氢并且R3如上所定义的式ⅩⅩⅢ化合物可以从式ⅩⅩⅣ化合物通过与式R3MgL的格氏试剂在有机镧系元素盐的存在下在惰性溶剂中反应进行制备，其中L是卤素。适宜的有机镧系元素盐包括氯化铈(Ⅲ)。适宜的溶剂包括四氢呋喃。上述反应在约-50℃至约0℃下进行约1分钟至约6小时。
或者，其中R3和R5均是氢并且R1如上所定义的式ⅩⅩⅢ化合物可以从式ⅩⅩⅣ化合物通过与式R1L的化合物和碱在溶剂中反应进行制备，其中L是卤素，R1如上所定义。适宜的碱包括二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨烷锂、六甲基二硅氨烷钾或六甲基二硅氨烷钠，优选二异丙基氨基锂。适宜的溶剂包括四氢呋喃、醚或二甲氧基乙烷，优选四氢呋喃。上述反应在约-78℃至约0℃，优选-78℃下进行约30分钟至约24小时。
或者，其中R1和R3均是氢并且R5如上所定义的式ⅩⅩⅢ化合物可以从式ⅩⅩⅣ化合物通过与式R5L的化合物和碱在溶剂中反应进行制备，其中L是卤素，R5如上所定义。适宜的碱包括二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨烷锂、六甲基二硅氨烷钾或六甲基二硅氨烷钠，优选二异丙基氨基锂。适宜的溶剂包括四氢呋喃、醚或二甲氧基乙烷，优选四氢呋喃。上述反应在约-78℃至约0℃，优选-78℃下进行约30分钟至约24小时。
式ⅩⅩⅣ化合物通过将式ⅩⅩⅤ化合物与适宜的Swern试剂或铬(Ⅵ)试剂例如氯铬酸吡啶(pyridium chlorochromate)在溶剂的存在下进行氧化反应制得。适宜的溶剂包括四氢呋喃或二氯甲烷，优选二氯甲烷。上述反应在约0℃至约40℃、优选约室温下进行约10分钟至约2小时。
式ⅩⅩⅤ化合物从式ⅩⅩⅥ化合物通过与O-烯丙基羟基胺盐酸盐和碱、优选在溶剂的存在下反应进行制备。本领域普通技术人员可以理解，可以在类似的反应中用其它的羟基胺代替O-烯丙基羟基胺。适宜的碱包括三烷基胺碱例如二异丙基乙基胺或三乙胺或吡啶碱例如吡啶，优选的碱是二异丙基乙基胺。适宜的溶剂包括四氢呋喃或二氯甲烷，优选二氯甲烷。上述反应在约0℃至约40℃，优选约23℃进行。上述反应的时间为约2小时至约48小时，优选约2小时至约4小时。
式ⅩⅩⅥ化合物可以按照本领域普通技术人员熟知的方法制备。
反应方案6描述了式Ⅰ化合物的制备。式Ⅰ化合物可以从式ⅩⅩⅦ化合物通过与反应方案4中将式ⅩⅦ化合物转变成式ⅩⅥ类似的方法，然后是反应方案1中将式Ⅳ化合物转变成式Ⅰ化合物的方法反应进行制备。
其中R2、R4、R8和R6之一或R1、R3、R5和R7之一是氢并且R2、R4、R6和R8或R1、R3、R5和R7中其余的如上所定义的式ⅩⅩⅦ化合物可以从ⅩⅩⅧ化合物通过与还原剂在溶剂中反应进行制备。适宜的还原剂包括用氢气在催化剂例如钯碳、铑碳、氧化铂或钯黑、优选铑碳的存在下催化氢化。适宜的溶剂包括含有酸或碱的甲醇、乙醇或水。上述反应在约0℃至约80℃，优选约23℃下在常压至2000 psi的氢气压力下进行。上述反应的时间为约2小时至约48小时。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定义的式ⅩⅩⅦ化合物可以从其中R2、R4、R6和R8是氢并且R1、R3、R5和R7如上所定义的式ⅩⅩⅦ化合物通过本领域普通技术人员熟知的方法进行制备。所述制备的一个例子是将其中R3或R5是羟基的式ⅩⅩⅦ化合物转变成相应的酮基衍生物(例如Swern氧化)，然后与式R4或R6MgL的格氏试剂反应，其中L是卤素。
式ⅩⅩⅧ的化合物可以购买到或者可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。
反应方案7描述了在式ⅩⅩⅪ化合物中引入不同的Q基团的方法。式ⅩⅩⅪ和ⅩⅩⅨ的化合物是反应方案1中的式Ⅱ化合物的类似化合物，其中P是与以上在Greene和Wuts，“《有机合成中的保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)”(John Wiley & SonPress，第2版)中描述的羟基保护基类似的适宜保护基。式ⅩⅩⅨ化合物可以按照反应方案1的方法转变成式Ⅰ化合物。
根据反应方案7，式ⅩⅩⅨ化合物可以通过将式ⅩⅩⅩ化合物用选择性取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基卤化物或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基卤化物(优选溴化物或氯化物)在碱的存在下在极性溶剂中处理进行制备。适宜的碱包括碳酸铯或碳酸钾，优选碳酸铯。适宜的溶剂包括二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮，优选二甲基甲酰胺。将反应混合物在约0℃至约60℃，优选约40℃下搅拌约30分钟至约24小时，优选约1小时。
式ⅩⅩⅩ化合物可以从式ⅩⅩⅪ化合物通过与还原剂在极性溶剂中反应进行制备。适宜的还原剂包括用氢气在催化剂例如钯碳、Pearlman’s催化剂，优选钯碳的存在下催化氢化。上述反应在约0℃至约30℃，优选约20℃至约25℃下进行约4小时至约24小时，优选在氢气氛(35 psi)下进行约12小时。
式ⅩⅩⅪ化合物是反应方案1中的式Ⅱ化合物的类似物，其中烯丙基保护的异羟肟酸酯用对还原稳定的保护的异羟肟酸酯代替，特别是其中的P是与以上在Greene和Wuts，“《有机合成中的保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)”(John Wiley & SonPress，第2版)中描述的羟基保护基类似的适宜保护基。选择性地取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基卤化物或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基卤化物(优选溴化物或氯化物)可以购买到或者可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。
以下体外试验证实了式Ⅰ化合物或其可药用盐(以下也称为本发明的化合物)抑制金属蛋白酶或哺乳动物reprolysin的能力，从而证实了其在治疗以金属蛋白酶或肿瘤坏死因子产生为特征的疾病中的有效性。
                    生物学试验
            对可溶性TNF-α产生的抑制作用
通过如下体外试验证实化合物或其可药用盐对细胞释放TNF-α的抑制作用，由此证实其在治疗涉及可溶性TNF-α失调的疾病中的有效性。
                   人单核细胞试验
用一步Ficoll-hypaque分离法从抗凝的人血中分离人单核细胞。(2)将单核细胞在含有二价阳离子的Hanks平衡盐溶液(HBSS)中洗涤3次，然后以2×106/ml的密度重新悬浮在含有1％ BSA的HBSS中。用Abbott Cell Dyn 3500分析器测得的区别计数表明，在该制备物中单核细胞占总细胞的17至24％。
将180ml细胞悬浮液等分到平底的96孔板(Costar)中。加入化合物和LPS(100ng/ml最终浓度)使终体积达到200μl。所有条件均一式三份地进行。在37℃下于潮湿的CO2保温箱中保温4小时后，取出平板并离心(约250×g下10分钟)，然后取出上清液并用R&D ELISA试剂盒分析TNF-α。
                        MMP试验
文中所用的胶原酶-3(基质金属蛋白酶-13)选择性抑制剂是指，根据下述MMP-13/MMP-1荧光试验测得的IC50结果，抑制胶原酶-3酶活性的能力比抑制胶原酶-1酶活性的能力强至少100倍并且效力低于100nM的物质。胶原酶-3选择性抑制剂可以通过将本发明的抑制剂用下述MMP-13/MMP-1荧光试验筛选并选择那些MMP-13/MMP-1抑制IC50比为100或更高并且效力低于100nM的物质来确定。
文中所用的非选择性的胶原酶抑制剂是指，根据下述MMP-13/MMP-1荧光试验测得的IC50结果，抑制胶原酶-3酶活性的能力比抑制胶原酶-1酶活性的能力强不到100倍并且效力高于100nM的物质。
胶原酶抑制剂抑制胶原酶活性的能力是本领域熟知的。本领域有多种已知的适宜方案来鉴定MMP抑制剂。可以采用以下试验来鉴定基质金属蛋白酶抑制剂。
          对人胶原酶(MMP-1)的抑制作用
将人重组胶原酶用胰蛋白酶按照如下比例激活：10μg胰蛋白酶/100μg胶原酶。将胰蛋白酶和胶原酶在室温下保温10分钟，然后加入5倍过量的(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制剂。
在二甲亚砜中制备10mM的抑制剂储备液，然后用如下方案进行稀释：
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
将每种浓度以25μl一式三份加入到96孔显微荧光板适宜的孔中。在加入酶和底物后抑制剂的最终浓度为1∶4倍稀释。在Dl-D6孔设立阳性对照(酶、无抑制剂)并在D7-D12孔设立空白(无酶、无抑制剂)。
将胶原酶稀释至400ng/ml，然后向显微荧光板的适宜的孔中加入25μl。试验中，胶原酶的最终浓度为100ng/ml。
在二甲亚砜中制备底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)的5mM储备液，然后在试验缓冲液中稀释至20μM。向显微荧光板的各孔中加入50μl底物达到10μM的最终浓度开始试验。
在时间0点读取荧光读数(360nM激发光，460nm发射光)，然后以20分钟的间隔读数。试验在室温下进行，一般的试验时间为3小时。
然后对空白和含有胶原酶的样品绘制荧光对时间的曲线(将来自三次平行测定的数据平均)。然后选择提供良好信号(空白)并且处于曲线的线性部分(通常在120分钟左右)的时间点来测定IC50值。用零时间点作为各化合物在各浓度下的空白值并从120分钟的数据中减去这些值。将数据绘制成抑制剂浓度对对照％(抑制剂荧光除以仅含胶原酶的荧光×100)的曲线。从给出对照值的50％之信号的抑制剂浓度测定出IC50值。
如果报道的IC50＜0.03μM，则以0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM的浓度对抑制剂进行试验。
            对明胶酶(MMP-2)的抑制作用
用Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2底物(10μM)在与抑制人胶原酶(MMP-1)相同的条件下测定抑制明胶酶的活性。
将72kD明胶酶用1mM APMA(对氨基苯基乙酸汞)于4℃活化15小时，然后稀释在试验中达到100mg/ml的最终浓度。将抑制剂按照抑制人胶原酶(MMP-1)的描述进行稀释以在试验中达到30μM、3μM、0.3μM和0.03μM的最终浓度。每一浓度均一式三份地进行。
在时间零点读取荧光读数(360nM激发光，460nm发射光)，然后以20分钟的间隔读数4小时。
按照抑制人胶原酶(MMP-1)的描述测定IC50值。如果报道的IC50＜0.03μM，则以0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM的终浓度对抑制剂进行试验。
            对溶基质素活性(MMP-3)的抑制作用
对溶基质素活性的抑制作用是基于改良的Weingarten和Feder所述的分光光度分析法(Weingarten,H.和Feder,J.，脊椎动物胶原酶的分光光度分析，《分析生物化学》(Anal.Biochem.)147,437440(1985))。硫肽胨(thiopeptolide)底物[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]的水解生成可以在Ellman’s试剂的存在下检测的硫醇片段。
将人重组前溶基质素用胰蛋白酶以1μl 10mg/ml胰蛋白酶储备液/26mg溶基质素的比例活化。将胰蛋白酶和溶基质素于37℃保温15分钟，然后与10μl 10μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂一起在37℃保温10分钟以停止胰蛋白酶的活性作用。
试验在总体积为250ml的试验缓冲液(200mM氯化钠、50mM MES和10mM氯化钙，pH6.0)中在96孔微升板中进行。将活化的溶基质素在试验缓冲液中稀释至25μg/ml。在二甲基甲酰胺中制备1MEllman’s试剂(3-羧基-4-硝基苯基二硫化物)的储备液，然后用试验缓冲液稀释至5mM，每孔50ml达到1mM的最终浓度。
在二甲亚砜中制备10mM抑制剂的储备液，然后在试验缓冲液中进行系列稀释，从而在向适宜的孔中加入50μl后可以达到3μM、0.3μM、0.003μM和0.0003μM的最终浓度。所有条件均一式三份地进行。
将300mM肽底物的二甲亚砜储备液在试验缓冲液中稀释至15mM，然后向各孔中加入50μl达到3mM底物的最终浓度开始试验。空白由肽底物和Ellman’s试剂组成，不含酶。用Molecular Devices UVmax平板读数器于405nm监测产物的形成。
按照与胶原酶相同的方式测定IC50值。
                对MMP-13的抑制作用
将人重组MMP-13用2mM APMA(对氨基苯基乙酸汞)于37℃活化1.5小时，然后在试验缓冲液(50mM Tris,pH7.5,200mM氯化钠、5mM氯化钙、20μM氯化锌、0.02％brij)中稀释至400mg/ml。向96孔显微荧光板的各孔中加入25μl稀释的酶。然后在试验中通过加入抑制剂和底物将酶以1∶4的比例稀释至试验中的最终浓度为100mg/ml。
在二甲亚砜中制备10mM抑制剂的储备液，然后按照抑制人胶原酶(MMP-1)的抑制剂稀释方案在试验缓冲液中稀释。将各种浓度以25μl一式三份地加入到显微荧光板中。在试验中的最终浓度为30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。
按照抑制人胶原酶(MMP-1)的描述制备底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)并向各孔中加入50ml以达到10μM的最终浓度。在时间零点读取荧光读数(360nM激发光，450nm发射光)，然后每5分钟一次读数1小时。
阳性对照由酶和底物组成，不含抑制剂；空白仅由底物组成。
按照抑制人胶原酶(MMP-1)的描述测定IC50值。如果报道的IC50＜0.03μM，则以0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM的最终浓度对抑制剂进行试验。
               胶原膜MMP-13试验
将大鼠Ⅰ型胶原用14C乙酸酐进行放射性标记(T.E.Cawston和A.J.Barrett，《分析生物化学》(Anal.Biochem.),99,340-345(1979))并用来制备含有放射性标记的胶原膜的96孔板(Barbara Johnson-Wint，《分析生物化学》(Anal.Biochem.),104,175-181(1980))。当向孔中加入含有胶原酶的溶液时，酶就会裂解解旋的不溶性胶原使其变得可溶。胶原酶的活性直接与溶解的胶原量成比例，后者可以通过在常规的闪烁计数器中测得的释放到上清液中的放射性的比例来测定。因此，胶原酶抑制剂是相对于不存在抑制剂的对照而言可以减少释放的放射性计数的化合物。以下将详细描述该试验的一个具体实施方案。
为了用胶原作为底物测定化合物对MMP-13相对于MMP-1的选择性，采用如下方法。将重组人proMMP-13或proMMP-1按照上述方法活化。将活化的MMP-13或MMP-1用缓冲液(50mM Tris pH 7.5,150mMNaCl,10mM CaCl2,1μMZnCl2,0.05％Brij-35,0.02％叠氮化钠)稀释至0.6μg/ml。
制备试验化合物在二甲亚砜中的储备液(10mM)。将试验化合物在Tris缓冲液中稀释成0.2、2.0、20、200、2000和20000nM。
将100μl适宜的药物稀释液和100μl稀释的酶用移液管转移至含有用14C胶原标记的胶原膜的96孔板的各孔中。酶的最终浓度为0.3μg/ml，最终的药物浓度为0.1、1.0、10、100、1000nM。将各药物浓度和对照一式三份地进行分析。还在不含酶以及含有酶但不含任何化合物的条件下平行地进行3组对照试验。
将平板于37℃保温可以使约30-50％的胶原溶解的时间，这可以通过在各时间点对额外的对照孔计数来测定。在大部分情况下需要保温约9小时。当试验已经充分进行时，从各孔中取出上清液并在闪烁计数器中计数。从各样品中减去本底计数(通过在不含酶的孔中计数测得)并参照仅含酶而不含抑制剂的孔计算释放％。将各点三次平行测定的值平均并将数据以释放百分比对药物浓度作图。从对放射标记的胶原释放产生50％抑制的点测得IC50。
为了测定活性胶原酶在软骨条件培养基中的同一性，用作为底物的胶原、含有胶原酶活性的软骨条件培养基和各种选择性抑制剂进行试验。在发生胶原降解的时候收集软骨条件培养基，因此它是与胶原破坏有关的胶原酶的代表。试验按照以上的描述进行，但用软骨条件培养基代替重组MMP-13或重组MMP-1作为酶源。
         IL-1诱导的牛鼻软骨的软骨胶原降解
该试验用常用于测试各种化合物抑制IL-1诱导的蛋白聚糖降解或IL-1诱导的胶原降解之效力的牛鼻软骨植入物进行。牛鼻软骨是与关节软骨非常相似的组织，即软骨细胞被主要是Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖的基质所包围。使用该组织是因其：(1)与关节软骨非常相似，(2)易得，(3)相对均匀和(4)在IL-1刺激后以可预测的动力学降解。
使用该试验的两种形式来测试化合物。两种形式给出类似的数据。以下将描述这两种形式：
                    形式1
将三块牛鼻软骨(约2mm直径×1.5mm长)置于24孔组织培养板的各孔中。然后向各孔中加入1ml无血清的培养基。在DMSO中制备10mM的化合物储备液，然后在无血清的培养基中适当地稀释至最终浓度，例如50、500和5000nM。各浓度均一式三份地进行。
将人重组IL-1α(5ng/mL)(IL-1)加入到三份平行的对照孔中以及含有药物的各孔中。还设置既不加药物也不加IL-1的三份平行的对照孔。在第6、12、18和24天或根据需要每隔3-4天取出培养基并加入含有IL-1和适宜药物浓度的新鲜培养基。将各时间点取出的培养基于-20℃存放以便随后进行分析。当仅含IL-1的孔中软骨已被几乎完全吸收(约21天)后，停止试验。取出培养基并存放。将各时间点从各孔收集的等份液(100μl)用木瓜蛋白酶消化然后分析羟基脯氨酸的含量。从各数据点减去本底羟基脯氨酸(不含IL-1和药物的各孔的平均值)并计算三次平行测定的平均值。然后将数据用仅含IL-1的平均值的百分比表示并绘图。从该图中测得IC50。
                        形式2
试验设置与以上形式1中所述的相同，直至第12天。在第12天，从各孔取出条件化培养基然后冷冻。然后向各孔中加入1ml含有0.5μg/ml胰蛋白酶的磷酸盐缓冲盐水(PBS)，于37℃继续保温48小时。在胰蛋白酶中保温48小时后，取出PBS溶液。收集PBS/胰蛋白酶溶液和前两个时间点(第6和12天)的等份液(50μl)，水解并确定羟基脯氨酸的含量。从各数据点减去本底羟基脯氨酸(不含IL-1和药物的孔的平均值)并计算三次平行测定的平均值。然后将数据用仅含IL-1的平均值的百分比表示并绘图。从该图中测得IC50。在该形式中，实验的时间被大大缩短。在IL-1刺激12天后加入胰蛋白酶48小时可以释放出被胶原酶活性破坏但仍未从胶原基质中释放的所有Ⅱ型胶原。在无IL-1刺激的条件下，胰蛋白酶处理仅在软骨植入物中产生低的胶原降解本底水平。
            对人92kD明胶酶(MMP-9)的抑制作用
用Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2底物(10μM)在与上述抑制人胶原酶(MMP-1)类似的条件下测定对92kD明胶酶(MMP-9)的抑制作用。
将人重组92kD明胶酶(MMP-9，明胶酶B)用1mM对-氨基苯基乙酸汞(来自新制备的100mM在0.2N NaOH中的储备液)于37℃活化2小时。
将10mM抑制剂的二甲亚砜储备液用如下方案在试验缓冲液(50mMTRIS,pH 7.5,200mM NaCl,5mM CaCl2,20μM ZnCl2,0.02％BRIJ-35(体积/体积))中进行系列稀释：
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
如需要，可按照与此相同的方案制备其它稀释液。在每次试验中，对每一化合物的至少4种抑制剂浓度进行测试。将每种浓度以25μl一式三份加入到黑的96孔U形底的显微荧光板的孔中。用于最终的试验体积为100μL，抑制剂的最终浓度为进一步1∶4稀释的结果(即30μM→3μM→0.3μM→0.03μM等)。还一式三份地制备空白(无酶，无抑制剂)和阳性酶对照(有酶，无抑制剂)。
将活化的酶在试验缓冲液中稀释至100ng/mL，向微量板的适宜孔中每孔加入25μL。在试验中最终的酶浓度为25ng/mL(0.27nM)。
将5mM底物(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的二甲亚砜储备液在试验缓冲液中稀释至20μM。通过加入50μL稀释的底物达到10μM的底物最终浓度开始试验。立即在室温下用PerSeptiveBiosystems CytoFluor多孔平板读数器(增益为90单位)进行0时间的荧光读数(320激发光；390发射光)，然后每15分钟进行一次读数。
将酶和空白的平均荧光值对时间绘图。选择该曲线线性部分上的早期时间点进行IC50的测定。将各化合物在各稀释度的0时间点从随后的时间点中减去，然后将数据用酶对照的百分比表达(抑制剂荧光除以阳性酶对照的荧光×100)。将数据以抑制剂浓度对酶对照的百分比作图。IC50被定义为给出阳性酶对照的50％信号的抑制剂浓度。
                 聚集蛋白聚糖酶试验
通过依次用胰蛋白酶和胶原酶消化然后用胶原酶消化过夜从关节软骨分离出初级猪软骨细胞并以2×105细胞/孔加入到48孔板中，在Ⅰ型胶原涂层的板中含有5μCi/ml 35S(1000 Ci/mmol)硫。使细胞在5％ CO2气氛及37℃下在其蛋白聚糖基质中掺入标记物(约1周)。
在开始试验的前一个晚上，将软骨细胞单层在DMEM/1％ PSF/G中洗涤两次，然后在新鲜的DMEM/1％ FBS中保温过夜。
第二天早晨，将软骨细胞在DMEM/1％ PSF/G中洗涤一次。最后的洗涤在保温箱中的平板上进行，同时进行稀释。
培养基和稀释液可以按照下表所述进行制备。
对照培养基 仅含DMEM(对照培养基)
IL-1培养基 DMEM+IL-1(5ng/ml)
药物稀释液 在DMSO中制备所有化合物的10mM的储备液。在96孔板中制备各化合物在DMEM中的100μM储备液。在冰箱中存放过夜。第二天在含有IL-1的DMEM中进行系列稀释以达到5μM、500nM和50nM。从孔中抽吸出最后的洗涤液并将50μl化合物的上述稀释液加入到48孔平板的适宜孔中的450μl IL-1培养液中。最终的化合物浓度等于500nM、50nM和5nM。所有样品均一式三份地与对照和仅含IL-1的样品一起在各平板上完成。
将平板标记并且仅使用平板内部的24个孔。在其中的一个平板上，将多个栏指定为IL-1(无药物)和对照(无IL-1，无药物)。对这些对照栏进行定期计数以监测35S-蛋白聚糖的释放。将对照和IL-1培养基(450μl)加入到孔中，然后加入化合物(50μl)以开始试验。将平板在37℃及5％CO2气氛下保温。
当通过液体闪烁计数(LSC)测得培养基样品达到40-50％释放(IL-1培养基的CPM为对照培养基的4-5倍)时，停止试验(9-12小时)。从所有的孔中取出培养基然后置于闪烁管中。加入闪烁剂并获得放射性计数(LSC)。为了溶解细胞层，向各孔中加入500μl木瓜蛋白酶消化缓冲液(0.2M Tris,pH 7.0,5mM EDTA,5mM DTT和1mg/ml木瓜蛋白酶)。将含有消化溶液的平板于60℃保温过夜。于第二天从平板中取出细胞层并置于闪烁管中。然后加入闪烁剂并对样品计数(LSC)。
测定从各孔的总量中释放的计数百分比。计算三次平行测定的平均值并从各孔中减去对照本底。化合物的抑制百分比是以作为0％抑制的IL-1样品(100％总计数)为基础。
所测试的本发明化合物在至少一个上述试验中的IC50小于1μM，优选小于50nM。首选的本发明化合物在上述试验中对r-MMP-1的效力比对TACE的效力低至少100倍。
为了向哺乳动物、包括人给药来抑制基质金属蛋白酶或哺乳动物reprolysin，可以采用多种常规的途径，包括口服、胃肠外、颊部、直肠或局部给药。通常，可将活性化合物以每天约0.1至25mg/kg治疗对象的体重的剂量口服或胃肠外给药，优选约0.3至5mg/kg。但是，根据治疗对象的病情，可能需要对剂量进行某些改变。无论如何，负责给药的人将会确定对于单个个体的适宜剂量。
可将本发明的化合物以多种不同的剂量形式给药，通常，在所述剂量形式中含有治疗有效量的本发明化合物，浓度为约5.0％至约70％(重量)。
对于口服给药，可以采用含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸以及各种崩解剂如淀粉(优选玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也经常用于片剂的制备。相同类型的固体组合物还可用作明胶胶囊的填料；就此而言，优选的材料还包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要用含水混悬液和/或酏剂进行口服给药时，可将活性成分与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料以及(如果需要的话)乳化剂和/或助悬剂和稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及它们的各种组合形式进行组合。
对于胃肠外给药(肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内应用)，通常制备活性成分的无菌可注射溶液。可以采用本发明的治疗用化合物在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液。如需要，应将含水溶液进行适当地调节和缓冲，优选pH大于8，并且将液体稀释剂首先调至等渗。这些含水溶液适于静脉内注射的目的。油溶液适于关节内、肌肉内和皮下注射的目的。在无菌条件下制备所有这些溶液很容易通过本领域技术人员熟知的常规制药技术来完成。
还可将本发明的活性化合物配制成直肠用组合物例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
对于鼻内给药或吸入给药，通常将本发明的活性化合物以溶液或混悬液的形式通过患者挤压或泵压从泵喷雾容器中释放，或者以气雾剂的形式从加压的容器或喷雾器释放，其中使用适宜的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。对于加压的气雾剂，可以通过提供一个用来释放计量量的阀门来确定剂量单位。加压容器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或混悬液。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如明胶制成)可以含有本发明化合物的粉末混合物和适宜的粉末基质如乳糖和淀粉。
以下实施例描述了本发明化合物的制备方法。熔点未校正。NMR以百万分之一(δ)报告，并以样品溶剂(氘代二甲亚砜，除非另有说明)的氘锁定信号作为参照。市售的试剂均不经纯化直接使用。THF指四氢呋喃。DMF指N,N-二甲基甲酰胺。色谱是指用32-63mm的硅胶在氮气压(快速色谱)条件下进行的柱色谱。室温指20-25℃。为了方便并且获得最高的收率，所有非水反应均在氮气氛下进行。减压浓缩是指使用旋转蒸发仪。
                     实施例1
(2R,5R)-1-[4-(2,5-二氟苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
2-叔丁氧羰基氨基-5-重氮-4-氧代-戊酸甲酯
-100℃下，向三甲基硅烷基重氮甲烷(1.24mL 2M的己烷溶液，2.5mmol)的12mL四氢呋喃溶液中加入正丁基锂(1.01mL 2.5M的己烷溶液，2.5mmol)。搅拌30分钟后，将溶液通过隔热套管转移至-100℃的N-BOC(D)-焦谷氨酸甲酯(0.50g,2.1mmol)的21mL四氢呋喃溶液中。搅拌20分钟后，将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩，得到0.62g黄色油状的2-叔丁氧羰基氨基-5-重氮-4-氧代-戊酸甲酯。
4-氧代-哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向回流的乙酸铑二聚物(0.0093g,0.02mmol)和40mL苯的混合物中滴加2-叔丁氧羰基氨基-5-重氮-4-氧代-戊酸甲酯(0.60g,2.1mmol)的4.5mL苯溶液。回流搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，真空浓缩，然后用小的硅胶垫过滤，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱。将滤液浓缩得到0.53g黄色油状的4-氧代-哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯。
5-(4-苄氧基-苯磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮
于0℃下向4-氧代-哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.1g,3.9mmol)的20mL甲醇溶液中加入硼氢化钠(0.14g,3.9mmol)。于0℃搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、1M氢氧化钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。将残余物加入10mL 6M盐酸中回流4小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，将残余物溶于5.5mL无水DMF。将溶液冷却至0℃并用三乙胺(4.8mL,34mmol)和4-苄氧基-苯磺酰氯(2.5g,8.8mmol)处理。搅拌2小时后，将混合物用1M盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物用小的硅胶垫过滤，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，得到0.43g无色固体的5-(4-苄氧基-苯磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮。
5-(4-羟基-苯磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮
将5-(4-苄氧基-苯磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮(1.0g,2.7mmol)、乙酸乙酯-甲醇(1∶1,100mL)和10％钯炭(0.22g)的混合物在50psi氢气下振荡1.5小时。用硅藻土垫过滤，将滤液真空浓缩得到0.80g无色固体状5-(4-羟基-苯磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮。
5-[4-(2,5-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮
(烷基化5-(4-羟基-苯磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮的一般方法)
将5-(4-羟基-苯磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮(0.10g,0.35mmol)、适宜的烷基卤化物(0.72mmol)、碳酸钾(0.10g,0.72mmol)和DMF(0.6mL)的混合物于50℃振荡18小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。通过径向色谱纯化(1∶1乙酸乙酯-己烷，2mm硅胶板)得到无色固体或油状内酯中间体。
在用3,5-二氟苄基溴作为烷基溴化物进行上述烷基化5-(4-羟基-苯磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮的一般方法后，得到61mg无色固体状的5-[4-(2,5-二氟-苄氧基)-苯磺酰基]-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮。
1-[4-(2,5-二氟苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
(形成5-羟基2-哌啶酸酯异羟肟酸的一般方法)
将内酯溶于0.8mL 0.8M羟胺的甲醇溶液(通过将1当量羟胺盐酸盐加入到1当量甲醇钠的甲醇溶液中制得)中，然后将形成的悬浮液于60℃振荡20分钟。冷却至室温后，将混合物用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，然后将合并的有机层用50％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，用pH 7.0磷酸盐缓冲液(1M)洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。将残余物用二氯甲烷-己烷研制得到无色固体状的异羟肟酸。
将前一步骤制得的内酯按照上述一般方法转变成异羟肟酸得到0.021g无色固体状1-[4-(2,5-二氟苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
                      实施例2
(2R,5R)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-5-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
5-羟基-5-甲基-哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将氯化铈(0.21g,0.86mmol)于90℃真空干燥1小时，然后于140℃真空干燥1.5小时。冷却至室温后，加入2.8mL THF，然后将悬浮液搅拌1小时。加入5-氧代-哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯(0.10g,0.39mmol)，然后将混合物于0℃搅拌2小时。于-50℃下滴加甲基溴化镁(0.14mL 3M的乙醚溶液)，然后将混合物立即升温至室温并搅拌30分钟。根据反应的进程补加甲基溴化镁直至通过1H NMR测定按照如下描述处理的等份液证实反应结束。将混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取3次，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩，得到约0.08g无色油状的5-羟基-5-甲基-哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯粗品。
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-5-甲基-哌啶-2-甲酸甲酯
向5-羟基-5-甲基-哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.08g)和5mL甲醇的混合物中加入10滴12M的盐酸。搅拌1小时后，将混合物真空浓缩，然后将残余物溶于1mL DMF。冷却至0℃后，将混合物用三乙胺(0.11mL,0.80mmol)和4-苄氧基-苯磺酰氯(0.11g,0.40mmol)处理。室温搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物通过径向色谱纯化(2∶1己烷-乙酸乙酯，2mm硅胶板)得到0.047g无色固体状的1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-5-甲基-哌啶-2-甲酸甲酯。
5-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-甲基-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮
将1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-5-甲基-哌啶-2-甲酸甲酯(0.047g,0.11mmol)、对甲苯磺酸(0.010g,0.05mmol)和甲苯(2.0mL)的混合物于90℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到0.035g无色油状的5-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-甲基-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮。
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-5-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
将5-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-甲基-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮(0.035g,0.09mmol)溶于0.80mL 0.81M羟胺的甲醇溶液(通过将7.25mL 0.81M甲醇钠的甲醇溶液用0.52g羟胺盐酸盐处理制得)。将形成的混合物于60℃振荡10分钟。冷却至室温后，将混合物用1M盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取2次，然后将合并的有机层用50％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用1M pH 7.0的磷酸盐缓冲液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物用二氯甲烷-己烷研制得到0.027g无色固体状1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-5-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
                     实施例3
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸
向5-(4-苄氧基-苯磺酰基)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-酮(0.10g,0.26mmol)和2mL THF的混合物中加入0.2mL 1M的盐酸。搅拌10分钟后，加入0.15mL 12M的盐酸。搅拌30分钟后，TLC表明没有可检测到的反应。然后将混合物用2mL饱和的氢氧化锂水溶液和2mL甲醇处理。室温搅拌20分钟后，将混合物用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩，得到无色糖浆状的1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸(0.10g)。
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-哌啶-2-甲酸
将1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸(0.10g,0.26mmol)和1∶1 THF-N-甲基吡咯烷-2-酮(1mL)的混合物用NaH(0.031g,0.78mmol,60％的矿物油分散液)处理。搅拌10分钟后，将混合物升温至室温，搅拌20分钟然后用碘甲烷(0.016mL,0.26mmol)处理。搅拌3小时后，将混合物用额外的0.010g NaH和0.015mL碘甲烷处理。将形成的混合物搅拌24小时后，用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物通过径向色谱纯化(1∶1至2∶1含有1％乙酸的乙酸乙酯-己烷，2mm硅胶板)得到0.077g(75％)无色糖浆状的1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-哌啶-2-甲酸。
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺
将1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-哌啶-2-甲酸(0.077g,0.19mmol)、HOBT(0.044g,0.29mmol)、0-烯丙基羟胺盐酸盐(0.043g,0.29mmol)、二异丙基乙基胺(0.066mL,0.38mmol)和CH2Cl2(2mL)的溶液用EDCl(0.056g,0.29mmol)处理。室温搅拌24小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩，得到无色糖浆状的1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺(0.090g,100％)。
1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
向1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺(0.090g,0.20mmol)、三乙铵甲酸盐(0.28mL 3M的水溶液，0.83mmol)和乙腈(1.1mL)的溶液中加入四-三苯膦钯。于80℃搅拌15分钟后，将混合物冷却至室温然后真空浓缩。将残余物用乙醚稀释并用1M氢氧化钠萃取2次。将合并的水层用乙醚洗涤两次，用1M盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，用二氯甲烷-己烷研制后得到0.025g黄色固体状的1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
                     实施例4
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基氨基]-乙酸叔丁酯
于0℃下向甘氨酸叔丁酯盐酸盐(5.9g,18mmol)和DMF(20mL)的混合物中加入三乙胺(6.5mL,45mmol)和4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰氯。搅拌1小时后，将混合物升温至室温并继续搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物用乙醚-己烷研制得到10.8g无色结晶状[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基氨基]-乙酸叔丁酯。
2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基氨基]-6-氧代-庚酸叔丁酯
向乙酰基丙醇(0.39mL,3.8mmol)、[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基氨基]-乙酸叔丁酯(1.0g,2.53mmol)和四氢呋喃(8mL)的混合物中加入三苯膦(1.0g,3.8mrnol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.60mL,3.8mmol)。室温搅拌6小时后，将混合物用额外的乙酰基丙醇(0.15mL)、三苯膦(0.30g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.20mL)处理。搅拌30分钟后，将混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化，用4∶1至2∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到0.70g无色固体状2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基氨基]-6-氧代-庚酸叔丁酯。
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸叔丁酯
向2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基氨基]-6-氧代-庚酸叔丁酯(0.70g,1.5mmol)的6mL THF溶液中加入叔丁醇钾(0.7mL 1M的THF溶液，0.70mmol)。室温搅拌24小时后，将混合物用水稀释，用1M盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物用硅胶垫过滤，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱得到非对映体混合物形式的1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸叔丁酯。将非对映体通过径向色谱分离(1-4％丙酮-二氯甲烷，4mm板)得到0.12g无色油状的各种非对映体。
(+/-)(2R,3R)或(+/-)(2R,3RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸
将1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸叔丁酯的2mL 1∶1三氟乙酸-二氯甲烷溶液室温搅拌15分钟。真空浓缩得到无色糖浆状的1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸。
(+/-)(2R,3R)或(+/-)(2R,3S)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基-酰胺
将1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸(0.11g,0.26mmol)、HOBT(0.060g,0.39mmol)、O-烯丙基羟胺盐酸盐(0.057g,0.39mmol)、二异丙基乙基胺(0.091mL,0.52mmol)和CH2Cl2(2.7mL)的溶液用EDCl(0.075g,0.39mmol)处理。室温搅拌24小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物通过径向色谱纯化(1∶1乙酸乙酯-己烷，2mm板)得到无色糖浆状1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基-酰胺(0.14g)。
(+/-)(2R,3R)或(+/-)(2R,3S)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基-酰胺
向1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基-酰胺(0.14g,0.29mmol)、三乙铵甲酸盐(0.35mL 3M的水溶液，1.0mmol)和乙腈(1.5mL)的溶液中加入四-三苯膦钯(0.033g,0.029mmol)。于90-100℃搅拌30分钟后，将混合物冷却至室温然后真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用1∶1至1∶0乙酸乙酯-己烷洗脱，用二氯甲烷-己烷研制后得到0.030g无色固体状1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基-酰胺。
                      实施例5
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-乙基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-乙基-哌啶-2-甲酸叔丁酯
于-78℃下向二异丙基胺(0.35mL,2.5mmol)的10mL THF溶液中加入正丁基锂。将混合物升温至室温并搅拌20分钟。冷却至-78℃后，滴加2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基氨基]-6-氧代-辛酸叔丁酯(1.0g,2.1mmol)的2.5mL THF溶液。将混合物升温至室温并搅拌3小时。用1M盐酸酸化后，将混合物用乙酸乙酯萃取两次，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物通过径向色谱纯化(1％丙酮-二氯甲烷，2mm板)得到无色糖浆状的1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-乙基-哌啶-2-甲酸叔丁酯的约0.37g(2R,3S)非对映体和0.09g(2R,3R)非对映体。
(+/-)(2R,3S)或(+/-)(2R,3R)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-乙基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
采用实施例4的方法，将1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-乙基-哌啶-2-甲酸叔丁酯转变成1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-乙基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
                      实施例6
(2R,4R)或(2R,4S)-1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
4-羟基-哌啶-2-甲酸盐酸盐
将2-(1-苯基-乙基)-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮(按照Gillard,J.等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),1996,61,2226-2231中的描述制备)(83.5g)溶于甲醇(1L)然后用氢氧化钯(20％，吸附在碳上，10.5g)稀释。将反应液在50 psi氢气氛下振荡18小时。将混合物用硅藻土过滤然后真空蒸除挥发性成分。将粗产物用6N盐酸稀释然后回流18小时。蒸除溶剂后得到白色固体状4-羟基-哌啶-2-甲酸盐酸盐(67g)。
2-(4-苄氧基-苯磺酰基)-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮
向4-羟基-哌啶-2-甲酸盐酸盐(11.52g)中加入三乙胺(35.5mL)和DMF(100mL)。将混合物冷却至0℃并分5次加入磺酰氯(35.9g)。将反应液于0℃搅拌4小时，然后用水和乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯洗涤，将合并的有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将得到的固体通过硅胶色谱纯化得到2-(4-苄氧基-苯磺酰基)-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮(14.8g)。
2-(4-羟基-苯磺酰基)-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮
将苄氧基-苯磺酰基-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮溶于甲醇(50mL)并用5％Pd/C(0.730g)处理，然后在振荡下氢化(50psi)小时。将反应液用1∶1乙酸乙酯∶苯稀释，然后用硅藻土过滤。加压蒸除溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化得到2-(4-羟基-苯磺酰基)-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮(3.25g)。
1-(4-芳氧基-苯磺酰基-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮
(方法A：形成1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮的一般方法)
向2-(4-羟基-苯磺酰基)-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮(101.1mg)和碳酸铯(331.3mg)的二甲基甲酰胺(0.6mL)溶液中加入芳基卤化物(2.5当量)。将反应液加热至50℃并振荡12-24小时。将样品冷却，用水和乙酸乙酯稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥然后浓缩。用乙醚使产物析出沉淀得到1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮。
1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
(形成1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺的一般方法)
将芳氧基-苯磺酰基)-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮用羟胺的甲醇溶液(通过将金属钠加入到羟胺盐酸盐的甲醇溶液中制得)稀释。将样品于60℃加热1小时然后冷却，从1N盐酸中萃取到乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸钠干燥然后浓缩。在硅胶色谱后得到产物1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
                      实施例7
(2R,4R)或(2R,4S)-1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺
(方法D：制备1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺的一般方法)
烯丙基羟胺(8.2mmol)溶于苯(5mL)并冷却至0℃。滴加三甲基铝(8.2mmol)。将反应液于23℃搅拌0.75小时然后迅速加入芳氧基-苯磺酰基)-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮(4.1mmol)的苯(5mL)溶液。将混合物加热回流20分钟，冷却至23℃然后用乙酸乙酯稀释。加入1N盐酸并将水层用乙酸乙酯洗涤。将有机层合并，用硫酸钠干燥然后浓缩得到1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺。
1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-氧代-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺
(制备1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-氧代-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺的一般方法)
将1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺(4.08mmol)、吡啶氯铬酸盐(8.12mmol)和二氯甲烷(30mL)于23℃搅拌18小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用硅胶过滤。减压蒸除溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化得到1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-氧代-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺。
1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基-酶胺
(制备1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基-酰胺的一般方法)
将1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-氧代-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺(1.15mmol)在四氢呋喃(10mL)中冷却至0℃。于0℃下加入硼氢化锂(1.8mmol)并将反应液于0℃搅拌15分钟。将反应液用乙酸乙酯和水稀释。将水层用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用硫酸钠干燥然后浓缩得到醇的混合物，将其用苯稀释并用催化量的对甲苯磺酸处理。将混合物于85℃加热2小时，冷却至23℃然后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠稀释。将水层用乙酸乙酯洗涤，用硫酸钠干燥然后浓缩。经硅胶色谱得到1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基-酰胺。
1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
(制备1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺的一般方法)
将1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸烯丙氧基-酰胺(1.1mmol)用乙腈稀释然后加入四-三苯膦钯(0.11mmol)和三乙铵甲酸盐(过量)。将混合物于80℃加热1小时，然后冷却至23℃，用乙酸乙酯和1N盐酸稀释。将有机层用硫酸钠干燥然后浓缩。经硅胶色谱得到1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
                     实施例8
(2R,4R)或(2R,4S)-1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-4-(烷基或芳基)-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-4-(烷基或芳基)-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺(方法E：制备1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-4-(烷基或芳基)-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺的一般方法)
将1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-氧代-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺(1.16mmol)用四氢呋喃(10mL)稀释并冷却至0℃。加入适宜的格氏试剂(2.5当量)并将反应液升温至室温。将混合物用乙酸乙酯和1N盐酸稀释，用乙酸乙酯洗涤并将有机层合并，用硫酸钠干燥然后浓缩。将非对映体通过硅胶色谱分离得到1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-4-(烷基或芳基)-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺，将其用方法D所用的相同方法转变成异羟肟酸。
1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-4-(烷基或芳基)-哌啶-2-甲酸羟基酰胺
采用与实施例8所述相同的方法，将1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-4-(烷基或芳基)-哌啶-2-甲酸烯丙氧基酰胺转变成1-(4-芳氧基-苯磺酰基)-4-羟基-4-(烷基或芳基)-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
                        表1
表1的化合物按照实施例6的方法用适宜的苄基卤化物制备。
Figure A9981069700821
Figure A9981069700841
                      表2
表2的化合物按照实施例8的方法用适宜的格氏试剂和苄基卤化物制备。
Figure A9981069700852
Figure A9981069700861
Figure A9981069700871
                        表3
表3的化合物按照实施例4的方法用适宜的γ-羟基酮制备。
Figure A9981069700881
Figure A9981069700891
Figure A9981069700901
                          表4
表4的化合物按照实施例1和2的方法用适宜的苄基卤化物制备。
Figure A9981069700911
Figure A9981069700921
Figure A9981069700931
Figure A9981069700941
Figure A9981069700951
Figure A9981069700961
Figure A9981069700981
Figure A9981069700991
                     制备例1
                4-苄氧基-苯磺酸钠
将4-羟基苯磺酸钠(100.69g)用水(225ml)稀释并加热至50℃。加入固体氢氧化钠(17.74g)，当其完全溶解后在20分钟内加入苄基溴(51.1mL的180mL乙醇溶液)。将反应液加热回流18小时，然后冷却至0℃并过滤。将得到的沉淀用冷水洗涤，然后用乙醚洗涤并真空干燥得到4-苄氧基-苯磺酸钠(107.39g)。
                  4-苄氧基-苯磺酰氯
向含有4-苄氧基-苯磺酸钠(42.07g)的烧瓶中加入亚硫酰氯(170mL)。将该溶液用二甲基甲酰胺(0.5mL)处理并于70℃加热4小时。将反应液冷却并减压浓缩，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤(3次)，随后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤3次。将有机层用硫酸钠干燥然后浓缩得到白色固体状4-苄氧基-苯磺酰氯(39.18g)。

Claims (68)

1．下式的化合物：
Figure A9981069700021
或其可药用盐，
其中R1-R8选自羟基、氢、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基、(C2-C9)杂芳基(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C6-C10)芳基(C2-C6)链炔基、(C2-C9)杂芳基(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基氨基、(C6-C10)芳硫基、(C6-C10)芳氧基、(C2-C9)杂芳基氨基、(C2-C9)杂芳硫基、(C2-C9)杂芳氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基(羟基亚甲基)、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰硫基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、-CO2H、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-和[(C1-C6)烷基]2-N-(C=O)-；
其中所述的(C1-C6)烷基可以选择性地被一个或两个基团所取代，所述基团选自(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、-CN、卤素、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基氨基、(C6-C10)芳硫基、(C6-C10)芳氧基、(C2-C9)杂芳基氨基、(C2-C9)杂芳硫基、(C2-C9)杂芳氧基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、羟基、哌嗪基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)酰硫基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或((C1-C6)烷基)2氨基；
或者R1和R2、R3和R4、或R5和R6可以合在一起形成羰基；
或者R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8可以合在一起形成(C3-C6)环烷基、氧杂环己基、硫代环己基、二氢化茚基或四氢萘基或下式的基团
Figure A9981069700031
Ar是选择性地被一个或多个取代基取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、-CN、选择性地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、选择性地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、HO-(C=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(C1-C6)烷基、H(O=C)-、H(O=C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O=C)-、(C1-C6)烷基(O=C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C=O)-、H2N(C=O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C=O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C=O)-(C1-C6)烷基、H(O=C)-NH-、(C1-C6)烷基(C=O)-NH-、(C1-C6)烷基(C=O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C=O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S=O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；
条件是R1-R8中至少有一个是羟基；
进一步的条件是式Ⅰ化合物不能是(2R,4S)-1-[4-(4-氟苄氧基)苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(2-氯-噻唑-5-基甲氧基)苯磺酰基]-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-1-[4-(噻唑-5-基甲氧基)苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(4-氟苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-{4-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-苯磺酰基}-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-1-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-1-[4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(2-氯-噻唑-5-基甲氧基)苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-3-甲基-1-[4-(噻唑-5-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-3-甲基-1-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(4-氟苄氧基)苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-{4-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-苯磺酰基}-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-3-甲基-1-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-3-甲基-1-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-3-羟基-3-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,4S)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-丁基氨基甲基-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,4S)-4-丁基氨基甲基-1-[4-(4-氟苄氧基)苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,4R)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,4R)-1-[4-(4-氟苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,5S)-1-[4-(4-氟苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,5S)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,5R)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,5R)-1-[4-(4-氟苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,3S)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-3-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；(2R,4S)-1-(4-苄氧基-苯磺酰基)-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺和(2R,4S)-1-[4-(4-氟苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
2．权利要求1的化合物，其中R1-R6中至少有一个是(C1-C6)烷基。
3．权利要求1的化合物，其中R1-R6中至少有一个是羟基并且R1-R8中其余的均是氢。
4．权利要求1的化合物，其中R1-R6中至少有一个是羟基并且其余的R1-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基。
5．权利要求1的化合物，其中R1-R6中至少有一个是羟基并且R7-R8均是氢。
6．权利要求1的化合物，其中R1-R6中至少有一个是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基。
7．权利要求1的化合物，其中R1是羟基。
8．权利要求1的化合物，其中R1是羟基并且R2-R8均是氢。
9．权利要求1的化合物，其中R1是羟基并且R2-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基。
10．权利要求1的化合物，其中R1是羟基并且R7-R8均是氢。
11．权利要求1的化合物，其中R1是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基。
12．权利要求1的化合物，其中R1是羟基并且R2是(C1-C6)烷基。
13．权利要求1的化合物，其中R1是羟基、R2是(C1-C6)烷基并且R3-R8均是氢。
14．权利要求1的化合物，其中R1是羟基、R2是(C1-C6)烷基并且R3-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基。
15．权利要求1的化合物，其中R1是羟基、R2是(C1-C6)烷基并且R7-R8均是氢。
16．权利要求1的化合物，其中R1是羟基、R2是(C1-C6)烷基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基。
17．权利要求1的化合物，其中R1是羟基并且R2是甲基。
18．权利要求1的化合物，其中R1是羟基、R2是甲基并且R3-R8均是氢。
19．权利要求1的化合物，其中R1是羟基、R2是甲基并且R3-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基。
20．权利要求1的化合物，其中R1是羟基、R2是甲基并且R7-R8均是氢。
21．权利要求1的化合物，其中R1是羟基、R2是甲基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基。
22．权利要求1的化合物，其中R2是羟基。
23．权利要求1的化合物，其中R2是羟基并且R1和R3-R8均是氢。
24．权利要求1的化合物，其中R2是羟基并且R1和R3-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基。
25．权利要求1的化合物，其中R2是羟基并且R7-R8均是氢。
26．权利要求1的化合物，其中R2是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基。
27．权利要求1的化合物，其中R3是羟基。
28．权利要求1的化合物，其中R3是羟基并且R1-R2和R4-R8均是氢。
29．权利要求1的化合物，其中R3是羟基并且R1-R2和R4-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基。
30．权利要求1的化合物，其中R3是羟基并且R7-R8均是氢。
31．权利要求1的化合物，其中R3是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基。
32．权利要求1的化合物，其中R4是羟基。
33．权利要求1的化合物，其中R4是羟基并且R1-R3和R5-R8均是氢。
34．权利要求1的化合物，其中R4是羟基并且R1-R3和R5-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基。
35．权利要求1的化合物，其中R4是羟基并且R7-R8均是氢。
36．权利要求1的化合物，其中R4是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基。
37．权利要求1的化合物，其中R5是羟基。
38．权利要求1的化合物，其中R5是羟基并且R1-R4和R6-R8均是氢。
39．权利要求1的化合物，其中R5是羟基并且R1-R4和R6-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基。
40．权利要求1的化合物，其中R5是羟基并且R7-R8均是氢。
41．权利要求1的化合物，其中R5是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基。
42．权利要求1的化合物，其中R6是羟基。
43．权利要求1的化合物，其中R6是羟基并且R1-R5和R7-R8均是氢。
44．权利要求1的化合物，其中R6是羟基并且R1-R5和R7-R8中至少有一个是选择性取代的(C1-C6)烷基。
45．权利要求1的化合物，其中R6是羟基并且R7-R8均是氢。
46．权利要求1的化合物，其中R6是羟基并且R7-R8均是选择性取代的(C1-C6)烷基。
47．权利要求1的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
48．权利要求2的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
49．权利要求3的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
50．权利要求4的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
51．权利要求1的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基甲氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基甲氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基甲氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基甲氧基(C2-C9)杂芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
52．权利要求1的化合物，其中Ar是选择性取代的(C6-C10)芳基甲氧基苯基、吡啶基甲氧基苯基、噻吩基甲氧基苯基、吡嗪基甲氧基苯基、嘧啶基甲氧基苯基、哒嗪基甲氧基苯基、噻唑基甲氧基苯基或噁唑基甲氧基苯基。
53．权利要求1的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基甲氧基(C6)芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
54．权利要求2的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基甲氧基(C6)芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
55．权利要求3的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基甲氧基(C6)芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
56．权利要求4的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基甲氧基(C6)芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
57．权利要求5的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基甲氧基(C6)芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
58．权利要求6的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C6-C10)芳基甲氧基(C2-C9)杂芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
59．权利要求1的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C2-C9)杂芳基甲氧基(C6)芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
60．权利要求1的化合物，其中Ar是选择性地被一个或多个取代基、优选每个环1-3个取代基、首选在末端的环上被1-3个取代基取代的(C2-C9)杂芳基甲氧基(C2-C9)杂芳基，其中，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。
61．权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(2R,5R)-1-[4-(2,5-二甲基苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,4R)-4-羟基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-5-羟基-1-[4-(2-异丙基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-1-[4-(2-乙基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,4R)-1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,4R)-1-[4-(2,5-二甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-4-羟基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-1-[4-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-5-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-羟基-5-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-5-羟基-1-[4-(2-异丙基-苄氧基)-苯磺酰基]-5-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,5R)-5-羟基-5-甲基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,3R,5R)-5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，
(2R,3R,5R)-5-羟基-1-[4-(2-异丙基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺，和
(2R,3S)-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺。
62．用于在哺乳动物、包括人中治疗可以通过抑制基质金属蛋白酶进行治疗的病症的药物组合物，所述组合物含有在所述治疗中有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
63．用于在哺乳动物、包括人中治疗可以通过抑制哺乳动物reprolysin进行治疗的病症的药物组合物，所述组合物含有在所述治疗中有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
64．用于在哺乳动物、包括人中治疗关节炎、炎性肠疾病、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、早老性痴呆、器官移植物毒性、恶病质、过敏反应、过敏性接触过敏症、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造关节移植物的松动、动脉粥样硬化、主动脉瘤、充血性心衰、心肌梗塞、中风、脑局部缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性疾病、自身免疫病、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、促进智力或认识力提高、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼的血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、脓毒症和脓毒性休克的药物组合物，所述组合物含有在所述治疗中有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
65．在哺乳动物、包括人中抑制基质金属蛋白酶的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
66．在哺乳动物、包括人中抑制哺乳动物reprolysin的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
67．在哺乳动物、包括人中抑制TACE的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
68．在哺乳动物、包括人中治疗选自关节炎、炎性肠疾病、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、早老性痴呆、器官移植物毒性、恶病质、过敏反应、过敏性接触过敏症、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造关节移植物的松动、动脉粥样硬化、主动脉瘤、充血性心衰、心肌梗塞、中风、脑局部缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性疾病、自身免疫病、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、促进智力或认识力提高、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼的血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、脓毒症和脓毒性休克的病症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
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