GR1009628B - Συστημα επικαλυψης για ιατροτεχνολογικα προϊοντα - Google Patents

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά ένα σύστημα επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα που περιλαμβάνει τουλάχιστον μια ουσία κυτταρίνης ή παράγωγο αυτής μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλες ουσίες. Το εν λόγω σύστημα επικάλυψης μπορεί επιπλέον να περιλαμβάνει μια δραστική ουσία που έχει ως σκοπό τη θεραπεία μιας ασθένειας που η εν λόγω επικάλυψη έχει ευνοϊκές ιδιότητες έκλυσης φαρμάκου. Η παρούσα εφεύρεση έχει εφαρμογές σε εμφυτεύσιμα και μη εμφυτεύσιμα ιατροτεχνολογικά προϊόντα όπως μπαλόνια, ενδοπροθέσεις (στεντ), μοσχεύματα, συμπληρώματα και εμφυτεύματα παντός τύπου.

Description

ΣΥΣΤΗΜΑ ΕΠΙΚΑΛΥΨΗΣ ΠΑ ΙΑΤΡΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ THE ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα βελτιωμένο σύστημα επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα όπως καθετήρες, μπαλόνια, ενδοπροθέσεις (στεντ), μοσχεύματα, επιθέματα και εμφυτεύματα περιλαμβάνοντας ένα ιατροτεχνολογικό προϊόν, μία επικάλυψηη οποία εφαρμόζεται σε μία επιφάνεια του προϊόντος, όπου αυτή η επικάλυψη περιλαμβάνει τουλάχιστον μια ένωση κυτταρίνης ή παράγωγο αυτής μόνη της ή σε συνδυασμό με τουλάχιστον μία δραστική φαρμακευτική ουσία και μια μέθοδο παρασκευής τέτοιων ιατροτεχνολογικών προϊόντων.

ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ

Τα ιατροτεχνολογικά προϊόντα επικαλύπτονται για διάφορους λόγους όπως βιοσυμβατότητα, υδροφιλικότητα, λίπανση, λειτουργικότητα και προστασία του προϊόντος από την επαφή με τους ιστούς και τα υγρά του σώματος. Επιπλέον οι επικαλύψεις στα ιατροτεχνολογικά προϊόντα χρησιμεύουν και ως συστήματα απελευθέρωσης φαρμάκων.

Υπάρχουν διάφοροι τύποι επικαλύψεων για ιατροτεχνολογικά προϊόντα με διαφορετικές φυσικές και χημικές ιδιότητες ανάλογα με την εφαρμογή. Η προηγούμενη στάθμη της τεχνικής ανταποκρίνεται εν μέρει στις απαιτήσεις επικάλυψης ιατροτεχνολογικών προϊόντων αλλά υπάρχουν ατέλειες και υπάρχει ανάγκη βελτίωσης ως προς τη βιοσυμβατότητα, ελαστικότητα, διάρκεια και χημική συμβατότητα των επικαλύψεων με ιατροτεχνολογικά προϊόντα κατασκευασμένα από διάφορα υλικά. Πιο συγκεκριμένα υπάρχει ανάγκη εύκαμπτων, βιοσυμβατών επικαλύψεων εφαρμόσιμων σε ιατροτεχνολογικά προϊόντα κατασκευασμένα από διαφορετικά υλικά όπως μέταλλα και πολυμερή.

Επιπλέον, τα υπάρχοντα στην αγορά συστήματα απελευθέρωσης φαρμάκων και ειδικότερα αυτά που χρησιμοποιούνται στις ενδοαγγειακές συσκευές όπως μπαλόνια, στεντ, επιθέματα και μοσχεύματα αποτελούνται από ένα φορέα, συνήθως πολυμερικό φορέα, στον οποίο το φάρμακο ενσωματώνεται ή διαλύεται ή ενκαψυλιώνεται.

Ανάλογα με την εφαρμογή, για παράδειγμα μπαλόνι ή στεντ, τα συστήματα απελευθέρωσης φαρμάκου απαιτείται να έχουν συγκεκριμένα χαρακτηριστικά απελευθέρωσης και ειδικότερα συγκεκριμένο προφίλ απελευθέρωσης ανάλογα με την συγκεκριμένη εφαρμογή. Ως παράδειγμα, συστήματα απελευθέρωσης φαρμάκου για στεντ θα πρέπει να έχουν διαρκή απελευθέρωση φαρμάκου για ένα σχετικά μεγαλύτερο διάστημα ημερών ή εβδομάδων ή μηνών ενώ στην περίπτωση των μπαλονιών που απελευθερώνουν φάρμακο, το φάρμακο πρέπει να εκλυθεί σε δευτερόλεπτα ή λεπτά. Άλλα προϊόντα μπορεί να έχουν διαφορετικές απαιτήσεις.

Τα ως τώρα γνωστά πολυμερικά συστήματα επικάλυψης εν μέρει πληρούν αυτές τις απαιτήσεις. Εντούτοις, η προηγούμενη στάθμη της τεχνικής έχει συναντήσει ουσιώδεις δυσκολίες στην ανάπτυξη συστημάτων επικάλυψης που μπορεί να είναι ταυτόχρονα βιοσυμβατά, με ευνοϊκές μηχανικές ιδιότητες και ρυθμιζόμενο προφίλ απελευθέρωσης φαρμάκου. Επιπλέον, είναι επιθυμητό τα εν λόγω συστήματα επικάλυψης να είναι κατασκευασμένα από ανανεώσιμες πρώτες ύλες.

Οι υπάρχουσες επικαλύψεις για ιατροτεχνολογικά προϊόντα μόνο εν μέρει ικανοποιούν τις απαιτήσεις αυτές. Τα περισσότερα υπάρχοντα υλικά επικάλυψης δεν προέρχονται από βιώσιμες ανανεώσιμες πηγές ενώ η βιοσυμβατότητα και οι μηχανικές ιδιότητες υπαρχόντων επικαλύψεων δεν είναι πάντα βέλτιστες.

Διάφορα στεντ που εκλύουν φάρμακο είναι ήδη γνωστά που απελευθερώνουν αντιπολλαπλασιαστικούς παράγοντες στο σημείο της αρτηριακής βλάβης για να περιορίσουν το σχηματισμό νεοϊστού και να αντιμετωπίσουν αποτελεσματικά την αρτηριακή νόσο. Τα εν λόγω στεντ που απελευθερώνουν φάρμακο τυπικά περιλαμβάνουν ένα μεταλλικό στεντ, μια πλατφόρμα απελευθέρωσης φαρμάκου που βασίζεται σε πολυμερή, και ένα φαρμακολογικό παράγοντα όπως μία ανοσοκατασταλτική ή/και αντιπολλαπλασιαστική ουσία. Εντούτοις υπάρχει ανάγκη για βελτίωση στη βιοσυμβατότητα των επικαλύψεων, προσαρμοστικότητα του προφίλ απελευθέρωσης φαρμάκου, συμβατότητας του συστήματος απελευθέρωσης φαρμάκου με διαφορετικά φάρμακα και χρήση ανανεώσιμων υλικών.

Επιπλέον τα μπαλόνια που απελευθερώνουν φάρμακο (DEB) ή μπαλόνια με επικάλυψη φαρμάκου (DCB)) είναι επίσης γνωστά ιατροτεχνολογικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στην αγγειοπλαστική. Τα εν λόγω μπαλόνια τυπικά περιλαμβάνουν ένα μπαλόνι αγγειοπλαστικής επικαλυμμένο με μια δραστική φαρμακευτική ουσία (φάρμακο) και ένα σύστημα απελευθέρωσης φαρμάκου.

Η δραστική ουσία που χρησιμοποιείται στα DEB είναι συνήθως ένα λιπόφιλο φάρμακο συνήθως πακλιταξέλη ή ραπαμυκίνη και τα παράγωγά αυτής και απελευθερώνεται στο αγγειακό τοίχωμα κατά την έκπτυξη του μπαλονιού. Το όλο σύστημα είναι σχεδιασμένο να έχει γρήγορο ρυθμό απορρόφησης από το αγγειακό τοίχωμα για να αντισταθμίσει τη σύντομη χρονική περίοδο επαφής μεταξύ εκπτυγμένου μπαλονιού και αγγειακού τοιχώματος και να έχει το φάρμακο διατηρούμενο αποτέλεσμα μόλις απελευθερωθεί. Εντούτοις οι υπάρχουσες επικαλύψεις σε μπαλόνια που απελευθερώνουν φάρμακο δεν είναι πολύ σταθερές και εύκολα διαβρώνονται. Κατά τη μεταφορά προς το σημείο της στένωσης διά του κυκλοφορικού συστήματος το μπαλόνι εκτίθεται στη ροή του αίματος και το φάρμακο εκλούεται εν μέρει ώστε μόνο ένα μικρό μέρος του συνολικού φαρμάκου που φορτώνεται στο μπαλόνι, συνήθως κάτω από 10%, αποδίδεται στην αρτηρία και το υπόλοιπο μέρος του φορτωμένου φαρμάκου χάνεται στην κυκλοφορία γεννώντας προβληματισμό για πιθανά συστημικά αποτελέσματα του φαρμάκου και για την σταθερότητα και επαναληψιμότητα της διαδικασίας απελευθέρωσης του φαρμάκου.

Ως εκ τούτου, υπάρχει ακόμη ανάγκη για βελτίωση των συστημάτων επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα ώστε να διαθέτουν καλύτερη βιοσυμβατότητα, προσαρμοζόμενες μηχανικές ιδιότητες, όπως ελαστικότητα και ανθεκτικότητα και καλύτερη προστασία των ιατροτεχνολογικών προϊόντων από επαφή με τους ιστούς για μια δυνάμενη να ρυθμιστεί χρονική περίοδο.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Για τους παραπάνω λόγους σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι να παράσχει ένα βελτιωμένο βιοσυμβατό σύστημα επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα με τη χρήση ανανεώσιμων υλικών με καλύτερη βιοσυμβατότητα με το αρτηριακό τοίχωμα και ευνοϊκές μηχανικές, βιοχημικές ιδιότητες και ευνοϊκές ιδιότητες απελευθέρωσης φαρμάκου που ξεπερνά τα ελαττώματα της προηγούμενης στάθμης της τεχνικής.

Επιπλέον, ένας άλλος σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι να παράσχει ένα σύστημα επικάλυψης για μπαλόνι επικαλυμμένο με φάρμακο, που ξεπερνά τα ελαττώματα των υπαρχόντων μπαλονιών τα οποία έχουν μειωμένη βιοσυμβατότητα, μειωμένη ελαστικότητα, μειωμένη προστασία των προϊόντων λόγω μηχανικής συμπεριφοράς, μειωμένης προσαρμοστικότητας του ρυθμού απελευθέρωσης φαρμάκου, μειωμένης ικανότητας απελευθέρωσης φαρμάκου και εκτεταμένης απώλειας φαρμάκου στην κυκλοφορία.

Μια άλλη όψη της παρούσας εφεύρεσης είναι να χρησιμοποιηθεί μια κατάλληλη μέθοδος για την παρασκευή ενός συστήματος επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα που είναι εύχρηστο, αποτελεσματικό και οικονομικό.

Σύμφωνα με τους παραπάνω σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, ένα σύστημα επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα παρέχεται που περιλαμβάνει τουλάχιστον μια ένωση κυτταρίνης ή παράγωγο αυτής.

Σύμφωνα με μια άλλη υλοποίηση της παρούσας εφεύρεσης, μια διαδικασία παρασκευής ενός συστήματος επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα, που περιλαμβάνει μια διαδικασία για την παρασκευή ενός συστήματος επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα για την πρόληψη ή/και θεραπεία της επαναστένωσης και του σχηματισμού νεοϊστού κατά τη διάρκεια ή μετά από ενδοαγγειακές επεμβάσεις και/ή εμφύτευση εμφυτευμάτων που περιλαμβάνει ένα εμφυτεύσιμο και μη εμφυτεύσιμο ιατροτεχνολογικό προϊόν, όπως στεντ, μπαλόνι ή μόσχευμα, όπου το εν λόγω σύστημα επικάλυψης περιλαμβάνει τουλάχιστον μια ουσία κυτταρίνης ή παράγωγο αυτής και μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα τουλάχιστον μιας δραστικής φαρμακευτικής ουσίας, όπου η εν λόγω μέθοδος περιλαμβάνει τα εξής βήματα:

-Παρασκευή ενός πρώτου μείγματος μιας τουλάχιστον ουσίας κυτταρίνης και διάλυση ή διασπορά της εν λόγω ουσίας κυτταρίνης σε ένα κατάλληλο διαλύτη.

-Παρασκευή ενός δεύτερου μείγματος από ένα διάλυμα μιας δραστικής ουσίας σε κατάλληλο διαλύτη

- Εφαρμογή του πρώτου και του δεύτερου μείγματος στην επιφάνεια ενός ιατροτεχνολογικού προϊόντος όπως στεντ, μπαλόνι ή μόσχευμα με μια κατάλληλη μέθοδο που επιλέγεται μεταξύ εμβάπτισης, εμβύθισης, σπρέι, χύτευσης σε ένα ή περισσότερα στάδια σε ένα ή περισσότερα στρώματα, και

- Αφαίρεση πιθανών υπολειμμάτων διαλυτών με εξάτμιση.

Επιπλέον προτιμώ μενες εφαρμογές της παρούσας εφεύρεσης περιγράφονται στις εξαρτώμενες αξιώσεις 2 έως 10.

Άλλα αντικείμενα και πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης θα γίνουν εμφανή στους ειδικούς σύμφωνα με την παρακάτω αναλυτική περιγραφή.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Απροσδόκητα, βρήκαμε ότι το αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνεται με τη χρήση ενός συστήματος επικάλυψης που περιλαμβάνει τουλάχιστον μια ουσία κυτταρίνης ή παράγωγο αυτής. Οι ενώσεις κυτταρίνης είναι βιοσυμβατές και έχουν ευνοϊκές μηχανικές, χημικές και βιοχημικές ιδιότητες καθώς και ευνοϊκές και προσαρμοζόμενες ιδιότητες απελευθέρωσης φαρμάκων. Με τη χρήση των εν λόγω ουσιών κυτταρίνης μπορούν να παρασκευαστούν βιοσυμβατές επικαλύψεις για ιατροτεχνολογικά προϊόντα με επιθυμητές φυσικές ιδιότητες και ιδιότητες απελευθέρωσης.

Η κυτταρίνη είναι το πλέον άφθονο φυσικό οργανικό υλικό και επομένως το πλέον άφθονο φυσικό πολυμερές στη γη. Χρησιμεύει ως δομικό συστατικό του κυττάρου των πράσινων φυτών, πολλών μορφών αλγών και ωομυκήτων.

Χημικά, η κυτταρίνη είναι ένα φυσικό πολυμερές της γλυκόζης. Είναι ένα γραμμικό και σχετικά συμπαγές ομοπολυμερές αποτελούμενο από μονομερείς μονάδες D-γλυκοπυρανόζης (γλυκόζης) που ενώνονται με β(1 — >4) γλυκοσιδικό δεσμό (ομοιοπολικό δεσμό) που σχηματίζεται μεταξύ του άνθρακα C-1 και C-4 παρακείμενων μονάδων γλυκόζης. Ο χημικός τύπος της κυτταρίνης είναι (C6Η10Ο5)n, όπου n είναι συνήθως ένας μεγάλος αριθμός της τάξεως των εκατοντάδων ή χιλιάδων. Το μήκος της αλυσίδας του πολυμερούς μπορεί να διαφέρει ανάλογα με το φυτό προέλευσης της πηγής της κυτταρίνης και οι φυσικά απαντώμενες κυτταρίνες έχουν μια τιμή η γύρω στο 10000. Οι τεχνικές μορφές της κυτταρίνης έχουν μια τιμή n 800-3000 και η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη έχει τιμή n 300-600.

Σε αντίθεση με τα πολυμερή και άλλα υλικά που προέρχονται από την πετροχημική βιομηχανία, οι περισσότερες ενώσεις της κυτταρίνης είναι ανανεώσιμες πρώτες ύλες.

Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, ο όρος «ουσία κυτταρίνης» αναφέρεται στην κυτταρίνη και όλα της τα παράγωγα. Ειδικότερα ο όρος «ουσία κυτταρίνης» αναφέρεται αρχικά σε όλες τις μορφές της κυτταρίνης που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται στη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, υδρολυμένες και τροποποιημένες κυτταρίνες διαφόρων μορφών και μοριακών βαρών.

Ουσίες κυτταρίνης που μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνες τους ή σε συνδυασμό με άλλες στην παρούσα εφεύρεση μπορεί να επιλεχθούν χωρίς να περιορίζεται η χρήση συναφών από τις παρακάτω: Παράγωγα αιθέρων της κυτταρίνης διαφόρων μοριακών βαρών που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται στα μεθυλο κυτταρίνη (MC), αιθυλο κυτταρίνη (EC), υδροξυαιθυλο κυτταρίνη (HEC), αιθυλο υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, (EHEC), υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC), υδροξυπροπυλο μεθυλο κυτταρίνη (HPMC), φθαλική υδροξυπροπυλομεθυλο κυτταρίνη hydroxypropyl, βενζοϋλο κυτταρίνη, καρβοξυμεθυλο κυτταρίνη (CMC) και άλας με νάτριο καρβοξυμεθυλο κυτταρίνης (NaCMC); Παράγωγα εστέρων κυτταρίνης διαφόρων μοριακών βαρών που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται στα οξική κυτταρίνη (CA), τριοξική κυτταρίνη, οξική φθαλική κυτταρίνη (CAP), οξική βουτυρική κυτταρίνη (CAB), οξική τριμελλιτική κυτταρίνη (CAT), φθαλική υδροξυπροπυλομεθυλο κυτταρίνη (HPMCP), νιτρική κυτταρίνη, θειική κυτταρίνη; Ακετάλες της κυτταρίνης όπως ενδεικτικά αλλά χωρίς περιορισμό ακετάλες φορμαλδεϋδης και ακεταλδεϋδης. Αμινοκυτταρίνες. Κατιονικά παράγωγα κυτταρίνης. Κάθε άλλος τύπος κυτταρίνης ή παραγώγου κυτταρίνης.

Το σύστημα επικάλυψης σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του για σκοπούς όπως τροποποίηση ιδιοτήτων επιφάνειας, βελτίωση βιοσυμβατότητας και προστασία ιατροτεχνολογικού προϊόντος από την επαφή με τα υγρά ή τους ιστούς του σώματος. Επιπλέον το σύστημα επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί επίσης να περιλαμβάνει τουλάχιστον μια δραστική φαρμακευτική ουσία για την πρόληψη ή/και θεραπεία αγγειακών νόσων ή/και επαναστένωσης, όπου το εν λόγω σύστημα επικάλυψης εφαρμόζεται τοπικά επί του ιατροτεχνολογικού προϊόντος.

Βρήκαμε ότι τα συστήματα επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα που παρασκευάζονται με τη χρήση ουσιών κυτταρίνης είναι ιδιαίτερα βιοσυμβατά και επιπλέον είναι συμβατά και αναμίξιμα με μια ποικιλία δραστικών φαρμακευτικών ουσιών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία της αγγειακής νόσου και για τη μείωση του ποσοστού της πιθανής επαναστενώσεως ή θρομβώσεως. Επιπλέον, διάφορες ουσίες κυτταρίνης και τα μείγματά τους είναι διαλυτά σε μια ποικιλία διαλυτών, από πολύ πολικούς όπως το νερό έως μη πολικούς όπως το χλωροφόρμιο, επιτρέποντας έτσι αποτελεσματική ανάμειξη της επικάλυψης με δραστικές φαρμακευτικές ουσίες με διαφορετική χημική φύση.

Η συμβατότητα και η ικανότητα ανάμειξης με φάρμακα διαφορετικών βαθμών υδροφιλικότητας μαζί με την προσαρμοσιμότητα του προφίλ απελευθέρωσης, αποτελούν σημαντικό πλεονέκτημα των εν λόγω ουσιών κυτταρίνης σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση.

Επιπλέον, βρέθηκε επίσης ότι οι ουσίες κυτταρίνης έχουν καλές μηχανικές ιδιότητες και ικανότητα σχηματισμού μεμβράνης (φιλμ) και μπορεί να προσφέρουν μια προσαρμοζόμενη προστασία από τη διάβρωση για ενδοπροθέσεις (στεντ) φτιαγμένα από βιοδιασπώμενα μέταλλα όπως μαγνήσιο ή από βιοδιασπώμενα πολυμερή όπως πολυγαλακτικό, πολυγλυκολικό, πολυκαπρολακτόνη κ.τ.λ. και τα μείγματά τους. Η τελευταία ιδιότητα είναι ιδιαίτερα χρήσιμηη όταν ο χρόνος διάβρωσης ενός βιοδιασπώμενού ιατροτεχνολογικού προϊόντος χρειάζεται να παραταθεί.

Ένα σημαντικό πλεονέκτημα των επικαλύψεων που γίνονται με τη χρήση ουσιών κυτταρίνης είναι η ικανότητα να προσαρμόζεται το προφίλ απελευθέρωσης του φαρμάκου. Αυτό μπορεί να γίνει με τη χρήση διαφορετικών τύπων αυτών των ουσιών μόνων τους ή σε συνδυασμό μεταξύ τους ή με άλλα έκδοχα, επιτρέποντας έτσι απεριόριστους συνδυασμούς με διαφορετικές ιδιότητες που επιτρέπουν την ακριβή ρύθμιση το προφίλ απελευθέρωσης φαρμάκου κατά το δοκούν.

Επιπλέον, βρέθηκε ότι στην περίπτωση των μπαλονιών που απελευθερώνουν φάρμακο, οι ουσίες κυτταρίνης που χρησιμεύουν ως επικάλυψη, έχουν την ιδιότητα να απελευθερώνουν επαρκή ποσότητα του φαρμάκου στην αρτηρία με λιγότερη απώλεια στην κυκλοφορία. Τα περισσότερα υπάρχοντα μπαλόνια που απελευθερώνουν φάρμακο, χάνουν έως και το 90% του φαρμάκου στην κυκλοφορία ενώ μπαλόνια που χρησιμοποιούν ουσίες κυτταρίνης δεν χάνουν πάνω από 50% έως 70% του φαρμάκου στην κυκλοφορία, ενώ απελευθερώνουν την ίδια ποσότητα φαρμάκου στο αρτηριακό τοίχωμα. Αυτή η ιδιότητα της παρούσας εφεύρεσης είναι πλεονέκτημα καθώς μπορεί να ελαττώσει πιθανά σηστημικά αποτελέσματα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στα μπαλόνια που απελευθερώνουν φάρμακο.

Το σύστημα επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση που περιλαμβάνει τουλάχιστον μία ουσία κυτταρίνης και τουλάχιστον μία δραστική φαρμακευτική ουσία χρησιμοποιείται για την πρόληψη ή/και θεραπεία της αγγειακής νόσου και της επαναστένωσης.

Οι δραστικές ουσίες μπορούν να εφαρμοστούν τοπικά σε κατάλληλα ιατροτεχνολογικά προϊόντα π.χ. καθετήρες, στεντ, μπαλόνια και μοσχεύματα με τη μορφή μειγμάτων με πολυμερή, διαλυμάτων, αιωρημάτων και πηκτών (gels) που περιέχουν τουλάχιστον μια ουσία κυτταρίνης και οι δραστικές ουσίες μπορεί να υπάρχουν με τη μορφή ελεύθερων μορίων ή ιόντων, μικκυλίων, λιποσωμάτων ή μικροσωματιδίων ή νανοσωματιδίων που μπορεί να είναι κατάλληλα επικαλυμμένα. Η πλέον προτιμώμενη υλοποίηση του συστήματος επικάλυψης της παρούσας εφεύρεσης που περιλαμβάνει μια δραστική ουσία μαζί με μια επικάλυψη που περιέχει τουλάχιστον μία ουσία κυτταρίνης αφορά επικάλυψη σε μπαλόνια και στεντ.

Η δραστική φαρμακευτική ουσία μπορεί να είναι οποιαδήποτε ουσία που στοχεύει στη θεραπεία μιας ασθένειας περιλαμβάνοντας οποιοδήποτε δραστική φαρμακευτική ουσία που μπορεί να προλάβει ή να θεραπεύσει την επαναστένωση περιλαμβάνοντας αλλά μη περιοριζόμενο σε αντινεοπλασματικά, αντιμικροσωληναριακά, αντιπολλαπλασιαστικά, αντιφλεγμονώδη, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Σε μια προτιμώμενη υλοποίηση οι αντιστενωτικοί παράγοντες είναι προσδέματα (ligands) του υποδοχέα του ρετινοϊκού οξέος, για παράδειγμα ρετινοϊκό οξύ. Σε μια άλλη προτιμώμενη υλοποίηση οι αντιστενωτικοί παράγοντες είναι αντιμικροσωληναριακά ή/και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα π.χ. πακλιταξέλη, σιρόλιμους, τακρόλιμους, εβερόλιμους.

Σε μια άλλη προτιμώμενη υλοποίηση το ιατροτεχνολογικό προϊόν είναι ένα βιοδιασπώμενο ή μη βιοδιασπώμενο στεντ κατασκευασμένο από μεταλλικό κράμα όπως ανοξείδωτος χάλυβας ή κράμα κοβαλτίου χρωμίου ή κράμα μαγνησίου ή ψευδαργύρου ή αργιλίου ή κάθε άλλο κράμα ή είναι κατασκευασμένο από βιοδιασπώμενα ή μη βιοδιασπώμενα πολυμερή όπως πολυγαλακτικό οξύ ή πολυγλυκολικό οξύ ή πολυκαπρολακτόνη ή άλλα πολυμερή και τα συμπολυμερή τους και μείγματά τους. Τα παραπάνω υλικά αναφέρονται εδώ ως παραδείγματα και δεν περιορίζουν την εφαρμογή της εφεύρεσης.

Σε μια άλλη προτιμώμενη υλοποίηση της εφεύρεσης το ιατροτεχνολογικό προϊόν είναι ένα μπαλόνι. Σε μια ακόμη πιο προτιμώμενη υλοποίηση το μπαλόνι είναι ένα ενδοαγγειακό μπαλόνι, στεφανιαίο ή περιφερικό ή ένα μπαλόνι ειδικού σκοπού. Οι παραπάνω συσκευές αναφέρονται εδώ ως παραδείγματα και δεν περιορίζουν την εφαρμογή της εφεύρεσης.

Σε άλλες προτιμώμενες υλοποιήσεις το ιατροτεχνολογικό προϊόν είναι ένα εμφύτευμα ή μόσχευμα ή επίθεμα. Τα παραπάνω προϊόντα αναφέρονται εδώ ως παραδείγματα και δεν περιορίζουν την εφαρμογή της εφεύρεσης.

Σύμφωνα με μια άλλη υλοποίηση της παρούσας εφεύρεσης, μια μέθοδος για την παρασκευή ενός συστήματος επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα για την πρόληψη ή/και θεραπεία της επαναστένωσης και του σχηματισμού νεοϊστού κατά τη διάρκεια ή μετά από ενδοαγγειακές επεμβάσεις και/ή εμφύτευση εμφυτευμάτων που περιλαμβάνει ένα εμφυτεύσιμο και μη εμφυτεύσιμο ιατροτεχνολογικό προϊόν, όπως στεντ, μπαλόνι ή μόσχευμα, όπου το εν λόγω σύστημα επικάλυψης περιλαμβάνει τουλάχιστον μια ουσία κυτταρίνης και θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα τουλάχιστον μιας δραστικής φαρμακευτικής ουσίας, όπου η εν λόγω μέθοδος περιλαμβάνει τα εξής βήματα :

-Παρασκευή ενός πρώτου μείγματος μιας τουλάχιστον ουσίας κυτταρίνης και διάλυση ή διασπορά της εν λόγω ουσίας κυτταρίνης σε ένα κατάλληλο διαλύτη.

-Παρασκευή ενός δεύτερου μείγματος από ένα διάλυμα μιας δραστικής ουσίας σε κατάλληλο διαλύτη

- Εφαρμογή του πρώτου και του δεύτερου μείγματος στην επιφάνεια ενός ιατροτεχνολογικού προϊόντος όπως στεντ, μπαλόνι ή μόσχευμα με μια κατάλληλη μέθοδο που επιλέγεται μεταξύ εμβάπτισης, εμβύθισης, σπρέι, χύτευσης σε ένα ή περισσότερα στάδια σε ένα ή περισσότερα στρώματα, και

- Αφαίρεση πιθανών υπολειμμάτων διαλυτών με εξάτμιση.

Σε μια προτιμώμενη υλοποίηση τα ιατροτεχνολογικά προϊόντα επικαλύπτονται με ένα μείγμα ή διάλυμα που περιέχει τουλάχιστον μια ουσία κυτταρίνης ή παράγωγο αυτής. Σε μια άλλη προτιμώμενη υλοποίηση το σύστημα επικάλυψης επιπλέον περιέχει τουλάχιστον ένα επιπλέον συστατικό που σκοπεύει να μεταβάλλει ή να προσαρμόσει τις ιδιότητες της επικάλυψης και/ή τουλάχιστον ένα επιπλέον συστατικό που στοχεύει να θεραπεύσει ή να προλάβει μια ασθένεια ή παθολογική κατάσταση. Το διάλυμα επικάλυψης εφαρμόζεται στο ιατροτεχνολογικό προϊόν με οποιαδήποτε κατάλληλη μέθοδο που περιλαμβάνει ως παράδειγμα εμβύθιση, εμβάπτιση, επικάλυψη με σπρέι, μικροπιπετάρισμα, συμπύκνωση ατμών.

Οι διαλύτες που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή των διαλυμάτων επικάλυψης που αναφέρονται παραπάνω μπορούν να επιλεγούν από διαλύτες με διάφορες πολικότητες, οι οποίοι διαλύτες μπορεί να είναι ανόργανοι ή οργανικοί διαλύτες ή υπερκρίσιμα υγρά ή μείγματα των ανωτέρω μόνα τους ή σε συνδυασμό μεταξύ τους και/ή με επιπλέον συστατικά.

Ανόργανοι διαλύτες σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να επιλεγούν μεταξύ οποιουδήποτε υδατικού ή μη υδατικού διαλύτη ή υπερκρίσιμου υγρού περιλαμβάνοντας ως παραδείγματα αλλά χωρίς να περιορίζονται αμμωνία, διοξείδιο του άνθρακα, διθειάνθρακα, τετραχλωράνθρακα, υδροφθόριο, τριβρωμιούχο φώσφορο, θειικό οξύ, φθοριούχο σουλφουρυλοχλωρίδιο, υπερκρίσιμο διοξείδιο του άνθρακα, ύδωρ. Οργανικοί διαλύτες σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να επιλεγούν μεταξύ οποιουδήποτε οργανικού διαλύτη μόνου ή σε μείγμα περιλαμβάνοντας ως παραδείγματα αλλά χωρίς να περιορίζονται ακεταλδεΰδη, οξικό οξύ, ακετόνη, ακετονιτρίλιο, βενζόλιο, 1-βουτανόλη, 2-βουτανόλη, 2-βουτανόνη, t-βουτυλική αλκοόλη, τετραχλωράνθρακα, χλωροβενζόλιο, χλωροφόρμιο, κυκλοεξάνιο, 1,2-διχλωροαιθάνιο, διαιθυλαιθέρα, διμεθυλικό αιθέρα της γλυκόλης, 1,2-διμεθοξυαιθάνιο, διμεθυλοφορμαμίδιο (DMF), διμεθυλοσουφλοξείδιο (DMSO), 1,4-διοξάνιο, αιθανόλη, οξικό αιθυλεστέρα, αιθυλενογλυκόλη, γλυκερίνη, επτάνιο, εξαμεθυλοφωσφοραμίδιο, ξαμεθυλοφωσφόρο, τριαμίδιο, εξάνιο, μεθανόλη, μεθυλο t-βουτυλαιθέρα, διχλωρομεθάνιο, Ν-μεθυλο-2-πυρολιδινόνη, (ΝΜΡ), νιτρομεθάνιο, πεντάνι, πετρελαϊκό αιθέρα (λιγροΐνη), 1-προπανόλη, 2-προπανόλη, πυριδίνη, τετραϋδροφουράνιο, τολουόλιο, τριαιθυλαμίνη, ο-ξυλένιο, m- ξυλένιο, ρ- ξυλένιο.

Σε μια προτιμώμενη υλοποίηση της παρούσας εφεύρεσης ο διαλύτης είναι οργανικός και κατά προτίμηση επιλέγεται από μια ομάδα που περιλαμβάνει την αιθανόλη, τον οξικό αιθυλεστέρα και το χλωροφόρμιο μόνα τους ή σε μείγμα. Σε μια άλλη προτιμώμενη υλοποίηση της εφεύρεσης ο διαλύτης είναι ένα μείγμα οργανικών και ανόργανων διαλυτών περιέχοντας κατ’ όγκο 10 και 90% αιθανόλη, μεταξύ 10 και 90% οξικό αιθυλεστέρα και μεταξύ 0.1 και 50% ύδωρ.

Σε μια προτιμώ μενη υλοποίηση της παρούσας εφεύρεσης η ουσία κυτταρίνης είναι υδροξυπροπυλο κυτταρίνη, ο διαλύτης που χρησιμοποιείται για την παρασκευή του διαλύματος είναι αιθανόλη και το διάλυμα επικάλυψης περιέχει την ουσία κυτταρίνης σε συγκέντρωση μεταξύ 0.1% και 30% κατά βάρος και κατά προτίμηση μεταξύ 1% και 5%.

Σε μια περαιτέρω προτιμώμενη υλοποίηση το διάλυμα επικάλυψης περιέχει υδροξυπροπυλο κυτταρίνη μεταξύ 0.1% και 30% και κατά προτίμηση μεταξύ 1% και 5% κατά βάρος και μια δραστική φαρμακευτική ουσία σε αναλογία μάζας με την ουσία κυτταρίνης προς τη δραστική ουσία μεταξύ 100:1 και 1:100 κατά βάρος, κατά προτίμηση μεταξύ 100:10 και 30:100, η οποία δραστική φαρμακευτική ουσία κατά προτίμηση επιλέγεται από μια ομάδα που περιλαμβάνει την πακλιταξέλη, το σιρόλιμους (ραπαμυκίνη) και τα παράγωγά του και τα προσδέματα (ligands) των υποδοχέων του ρετινοϊκού οξέος. Σε μια περαιτέρω προτιμώμενη υλοποίηση το ιατροτεχνολογικό προϊόν είναι ένα ενδοαγγειακό στεντ ή ενδοαγγειακό μπαλόνι και το μείγμα επικάλυψης εφαρμόζεται στην επιφάνεια του προϊόντος με σπρέι υπερήχων ή με μικροπιπετάρισμα.

Σε μια άλλη προτιμώμενη υλοποίηση της παρούσας εφεύρεσης η ουσία κυτταρίνης είναι αιθυλο κυτταρίνη, ο διαλύτης που χρησιμοποιείται για την παρασκευή του διαλύματος επιλέγεται μεταξύ αιθανόλης, οξικού αιθυλεστέρα και μειγμάτων τους σε διάφορες αναλογίες με ή χωρίς ύδωρ. Το διάλυμα επικάλυψης περιέχει την ουσία κυτταρίνης σε συγκέντρωση μεταξύ 0.1% και 30% κατά βάρος και κατά προτίμηση μεταξύ 1% και 5%.

Σε μια περαιτέρω προτιμώμενη υλοποίηση το διάλυμα επικάλυψης περιέχει αιθυλο κυτταρίνη μεταξύ 0.1% και 30% και κατά προτίμηση μεταξύ 1% και 5% κατά βάρος και μια δραστική φαρμακευτική ουσία σε αναλογία μάζας με την ουσία κυτταρίνης προς τη δραστική ουσία μεταξύ 100:1 και 1:100 κατά βάρος, κατά προτίμηση μεταξύ 100:10 και 30:100, η οποία δραστική φαρμακευτική ουσία κατά προτίμηση επιλέγεται από μια ομάδα που περιλαμβάνει την πακλιταξέλη, το σιρόλιμους (ραπαμυκίνη) και τα παράγωγά του και τα προσδέματα (ligands) των υποδοχέων του ρετινοϊκού οξέος. Σε μια περαιτέρω προτιμώμενη υλοποίηση το ιατροτεχνολογικό προϊόν είναι ένα ενδοαγγειακό στεντ ή ενδοαγγειακό μπαλόνι και το μείγμα επικάλυψης εφαρμόζεται στην επιφάνεια του προϊόντος με σπρέι υπερήχων ή με μικροπιπετάρισμα.

Επικαλύψεις φτιαγμένες από ουσίες κυτταρίνης της παρούσας εφεύρεσης, που περιλαμβάνουν αιθυλο κυτταρίνη, υδροξυπροπυλο κυτταρίνη, υδροξυπροπυλο μεθυλο κυτταρίνη, μεθυλαιθυλ κυτταρίνη, μεθυλο κυτταρίνη, καρβοξυμεθυλο κυτταρίνη και άλας με νάτριο καρβοξυμεθυλο κυτταρίνης εξετάστηκαν για βιοσυμβατότητα με τις μεθόδους που περιγράφονται στο ISO 10993 και βρέθηκαν να είναι βιοσυμβατά και αιμοσυμβατά.

Επιπλέον επιλεγμένες ουσίες κυτταρίνης ελέγχθηκαν για την πιθανή επίδραση στον πολλαπλασιασμό ανθρώπινων αρτηριακών λείων μυϊκών κυττάρων. Τα κύτταρα καλλιεργήθηκαν μόνα τους ή με την παρουσία με ουσίες κυτταρίνης που περιλαμβάνουν αιθυλο κυτταρίνη, υδροξυπροπυλο κυτταρίνη, καρβοξυ-υδροξυπροπυλο κυτταρίνη, υδροξυπροπυλο μεθυλο κυτταρίνη, μεθυλαιθυλ κυτταρίνη, μεθυλο κυτταρίνη, καρβοξυμεθυλο κυτταρίνη και άλας με νάτριο καρβοξυμεθυλο κυτταρίνης. Οι ελεγχόμενες ουσίες προστέθηκαν σε πολλαπλασιαζόμενες καλλιέργειες αρτηριακών λείων μυϊκών κυττάρων στη λογαριθμική φάση σε ένα εύρος συγκεντρώσεων όμοιο με αυτό που αναμένεται να προκαλείται από ένα επικαλυμμένο ιατροτεχνολογικό προϊόν και ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων ελέγχθηκε σε τακτικά χρονικά διαστήματα έως 12 ημερών μετά την έναρξη του πειράματος με καταμέτρηση κυττάρων. Τα ελεγχθέντα έκδοχα δεν είχαν κάποια μη ειδική κυτταροτοξική και/ή αποπτωτική επίδραση στα λεία μυϊκά κύτταρα όταν προστέθηκαν μόνα τους στις συγκεντρώσεις και συνθήκες που ελέγχθηκαν.

Τα παρακάτω παραδείγματα παρουσιάζουν προτιμώμενες υλοποιήσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το σκοπό ή το πνεύμα της εφεύρεσης:

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Παράδειγμα 1: σύστημα επικάλυψης για ενδοαγγειακά στεντ

Ένα διάλυμα επικάλυψης παρασκευάστηκε με τη διάλυση 4 γραμμαρίων υδροξυπροπυλο κυτταρίνης σε 100 mL αιθανόλης. Το διάλυμα που προέκυψε εφαρμόστηκε στην επιφάνεια ενδοαγγειακών στεντ με διάμετρο 2.5mm και μήκος 30mm με μια αυτοματοποιημένη διαδικασία εμβάπτισης σε πολλαπλά στάδια και η περίσσεια του διαλύτη αφέθηκε να εξατμιστεί.

Η ακεραιότητα της επικάλυψης επί των στεντ ελέγχθηκε πριν και μετά από πολλαπλές επαναλήψεις έκπτυξης και επανασύσφιξης του στεντ και βρέθηκε να είναι ακέραια, έχοντας έτσι η επικάλυψη μια ευνοϊκή μηχανική συμπεριφορά.

Στεντ επικαλυμμένα από ένα κράμα μαγνησίου επικαλύφθηκαν με το σύστημα επικάλυψης του παραδείγματος 1. Τα στεντ δοκιμάστηκαν σε μια προσομοίωση ροής αίματος με τη χρήση προσομοιωμένου σωματικού υγρού σε σύγκριση με όμοια μη επικαλυμμένα στεντ. Η ακεραιότητα των στεντ καταγράφονταν τακτικά με ένα οπτικό σύστημα για μια περίοδο 5 ημερών. Στο τέλος της περιόδου των 5 ημερών, τα επικαλυμμένα στεντ έδειξαν καλύτερη ακεραιότητα και λιγότερες θραύσεις από τα μη επικαλυμμένα, δείχνοντας έτσι ευνοϊκές ιδιότητες της επικάλυψης για βιοπροστασία, δηλαδή προστασία της ακεραιότητας της συσκευής και καθυστερώντας την διάβρωση λόγω επαφής με το προσομοιωμένο σωματικό υγρό.

Επιπλέον στεντ από ανοξείδωτο χάλυβα που παρασκευάστηκαν σύμφωνα με τη μέθοδο του παραδείγματος 1 εμφυτεύθηκαν στις λαγόνιες αρτηρίες κονίκλων για 28 ημέρες. Στα ζώα έγινε ευθανασία και τα τμήματα με τα στεντ υποβλήθηκαν σε ιστολογική εξέταση σε σύγκριση με όμοιους μάρτυρες μη επικαλυμμένα στεντ. Τα αποτελέσματα έδειξαν λιγότερη φλεγμονή και παρόμοιο ποσοστό στένωσης των επικαλυμμένων στεντ σε σχέση με τους μάρτυρες υποδεικνύοντας ευνοϊκές ιδιότητες βιοσυμβατότητας των επικαλυμμένων στεντ ως προς τα μη επικαλυμμένα.

Παράδειγμα 2: σύστημα επικάλυψης για ενδοαγγειακά μπαλόνια

Ένα διάλυμα επικάλυψης παρασκευάστηκε διαλύοντας 1 γραμμάριο αιθυλοκυτταρίνης και 1 γραμμάριο πακλιταξέλης σε διάλυμα 100 mL οξικού αιθυλεστέρα. Το διάλυμα που προέκυψε εφαρμόστηκε στην επιφάνεια ενδοαγγειακού μπαλονιού με τη χρήση συστήματος σπρέι υπερήχων και η περίσσεια διαλύτη αφέθηκε να εξατμιστεί.

Ενδοαγγειακά μπαλόνια με διάμετρο 2,5mm και μήκος 30mm επικαλύφθηκαν με το παραπάνω μείγμα, με τη μάζα της πακλιταξέλης να είναι 3,0 μικρογραμμάρια ανά τετραγωνικό χιλιοστό επιφάνειας μπαλονιού.

Τα μπαλόνια δοκιμάστηκαν σε ένα ζωικό μοντέλο λαγόνιας αρτηρίας κονίκλου για 28 ημέρες και έδειξαν ευνοϊκά αποτελέσματα ως προς χαμηλό ποσοστό στένωσης και προστασίας του αρτηριακού αυλού, όπως δείχθηκε με ιστομορφομετρική ανάλυση σε σύγκριση με μάρτυρες μη επικαλυμμένα μπαλόνια και με υπάρχοντα στο εμπόριο μπαλόνια με φάρμακο που περιέχουν την ίδια ποσότητα φαρμάκου.

Παράδειγμα 3: σύστημα επικάλυψης για ενδοαγγειακά μπαλόνια

Ένα διάλυμα επικάλυψης παρασκευάστηκε διαλύοντας 0,5 γραμμάρια αιθυλοκυτταρίνης, 0,5 γραμμάρια υδροξυπροπυλο κυτταρίνης και 1 γραμμάριο εβερόλιμους σε 100 mL διαλύματος αιθανόλης και οξικού αιθυλεστέρα σε μείγμα 50:50 κατ’ όγκο. Το διάλυμα εφαρμόστηκε στην επιφάνεια ενδοαγγειακού μπαλονιού με τη χρήση συστήματος σπρέι υπερήχων και η περίσσεια διαλύτη αφέθηκε να εξατμιστεί.

Ενδοαγγειακά μπαλόνια με διάμετρο 2,5mm και μήκος 30mm επικαλύφθηκαν σύμφωνα με τη μέθοδο του παραδείγματος 3, με τη μάζα του εβερόλιμους να είναι 3,0 μικρογραμμάρια ανά τετραγωνικό χιλιοστό επιφάνειας μπαλονιού.

Τα μπαλόνια δοκιμάστηκαν σε ένα ζωικό μοντέλο λαγόνιας αρτηρίας κονίκλου για 28 ημέρες και έδειξαν ευνοϊκά αποτελέσματα ως προς χαμηλό ποσοστό στένωσης και προστασίας του αρτηριακού αυλού, όπως δείχθηκε με ιστομορφομετρική ανάλυση σε σύγκριση με μάρτυρες μη επικαλυμμένα μπαλόνια.

Παράδειγμα 4: σύστημα επικάλυψης για ενδοαγγειακά στεντ

Ένα διάλυμα επικάλυψης παρασκευάστηκε διαλύοντας 1.0 γραμμάριο αιθυλοκυτταρίνης και 0.25 γραμμάρια all trans-ρετινοϊκού οξέος σε 100 mL διαλύματος αιθανόλης. Το διάλυμα εφαρμόστηκε στην επιφάνεια ενδοαγγειακού στεντ με τη χρήση συστήματος σπρέι υπερήχων και η περίσσεια διαλύτη αφέθηκε να εξατμιστεί.

Ενδοαγγειακά στεφανιαία μπαλόνια με διάμετρο 2,5mm και μήκος 10mm επικαλύφθηκαν με το διάλυμα που προέκυψε, με τη μάζα του ρετινοϊκού οξέος να είναι 2,5 μικρογραμμάρια ανά χιλιοστό μήκους του στεντ.

Τα στεντ δοκιμάστηκαν σε ένα ζωικό μοντέλο λαγόνιας αρτηρίας κονίκλου για 28 ημέρες. Ιστομορφομετρική ανάλυση των αρτηριών με τα στεντ έδειξε ευνοϊκά αποτελέσματα ως προς χαμηλό ποσοστό στένωσης και προστασίας του αρτηριακού αυλού σε σύγκριση με μάρτυρες μη επικαλυμμένα στεντ.

Η παρούσα εφεύρεση έχει συγκεκριμένα πλεονεκτήματα σε σχέση με την υπάρχουσα στάθμη τεχνικής. Αυτά τα πλεονεκτήματα περιλαμβάνουν αποτελεσματικότητα και ασφάλεια, οικονομία στα υλικά και την παραγωγή και βελτιωμένη μέθοδο παραγωγής.

Βρέθηκε απροσδόκητα ότι οι ουσίες κυτταρίνης χρησιμοποιούμενες ως επικαλύψεις σε ιατροτεχνολογικά προϊόντα είναι βιοσυμβατές και έχουν ευνοϊκές χημικές, βιοχημικές και μηχανικές ιδιότητες και είναι κατάλληλες για παράδειγμα για απελευθέρωση φαρμάκων, βελτίωση βιοσυμβατότητας, βελτίωση ή αλλαγή της γλιστερότητας της επιφάνειας και άλλες ιδιότητες καθώς και για την προστασία της συσκευής από την επαφή με τα υγρά και τους ιστούς του σώματος.

Ενώ η παρούσα εφεύρεση έχει περιγράφει σε σχέση με συγκεκριμένες υλοποιήσεις, είναι φανερό στους ειδικούς ότι διάφορες αλλαγές και τροποποιήσεις μπορούν να γίνουν στην εφεύρεση χωρίς να αποκλίνουν από το πνεύμα και το σκοπό αυτής, όπως διευκρινίζεται στις συνημμένες αξιώσεις.

Claims (10)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Σύστημα επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα που περιλαμβάνει τουλάχιστον μία στρώση μιας ουσίας κυτταρίνης ή ενός παραγωγού της.

2. Το σύστημα επικάλυψης σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το σύστημα επικάλυψης περιλαμβάνει επιπλέον τουλάχιστον μία δραστική ουσία για την πρόληψη ή θεραπεία αγγειακής νόσου και επαναστένωσης.

3. Το σύστημα επικάλυψης σύμφωνα με την αξίωση 1 ή 2, όπου η ουσία κυτταρίνης επιλέγεται από τα μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, επεξεργασμένες κυτταρίνες, υδροξυεθυλκυτταρίνη, οξική φθαλική κυτταρίνη, υδροξυπροπυλομεθυλο-φθαλική κυτταρίνη, διάφορους εστέρες της κυτταρίνης όπως οξική, τριοξική, προπιονική, θειική, νιτρική κυτταρίνη, διάφορους αιθέρες της κυτταρίνης (αλκυλο κυτταρίνες) όπως αιθυλομεθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, βενζοϋλοκυτταρίνη, υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, παράγωγα της καρβοξυκυτταρίνης όπως 2,3-δικαρβοξυκυτταρίνη, 6-καρβοξυκυτταρίνη, ακετάλες της κυτταρίνης όπως ακετάλες με φορμαλδεΰδη και ακεταλδεΰδη, αμινοκυτταρίνες, κατιονικά παράγωγα της κυτταρίνης και κάθε άλλο είδος κυτταρίνης ή παραγώγου κυτταρίνης.

4. Το σύστημα επικάλυψης σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου η τουλάχιστον μια δραστική ουσία είναι οποιοδήποτε δραστική ουσία επιλεγόμενη μεταξύ λιπόφιλων, υδρόφυλων, αμφίφυλων φαρμάκων, αντιπολλαπλασιαστικών, αντινεοπλαστικών, αντιμολυντικών, αντιιικών παραγόντων, αντιπηκτικών, πεπτιδίων και πρωτεϊνών, νουκλεϊκών οξέων, στεροειδών, προσδεμάτων (ligands) κυτταρικών υποδοχέων και μειγμάτων των ανωτέρω.

5. Το σύστημα επικάλυψης σύμφωνα με κάποια από τις προηγούμενες αξίωση, όπου το ιατροτεχνολογικό προϊόν είναι ένα εμφυτεύσιμο ή μη εμφυτεύσιμο ιατροτεχνολογικό προϊόν όπως ενδοαγγειακή ενδοπρόθεση (στεντ), μπαλόνι ή μόσχευμα στο οποίο το εν λόγω σύστημα εφαρμόζεται επ’ αυτού.

6. Το σύστημα επικάλυψης σύμφωνα με κάποια από τις προηγούμενες αξίωση, όπου η ουσία κυτταρίνης είναι ένας αιθέρας της κυτταρίνης όπως αιθυλο-κυτταρίνη και το δραστικό συστατικό είναι ένα κυτταροστατικό ή αντιπολλαπλασιαστικό φάρμακο, όπως πακλιταξέλη, ραπαμυκίνη και προσδέματα (ligands) των υποδοχέων των ρετινοειδών και ανάλογα των ανωτέρω.

7. Το σύστημα επικάλυψης σύμφωνα με κάποια από τις προηγούμενες αξίωση, όπου το εν λόγω σύστημα επικάλυψης εφαρμόζεται σε ένα ιατροτεχνολογικό προϊόν για την πρόληψη ή θεραπεία της αρτηριακής αγγειακής νόσου και επαναστένωσης με εμβάπτιση, εμβύθιση, μικροπιπετάρισμα, εκνέφωση (σπρέι) κατά προτίμηση μικροσπρέι ή σπρέι με υπερήχους.

8. Το σύστημα επικάλυψης σύμφωνα με κάποια από τις προηγούμενες αξίωση, όπου το εν λόγω ιατροτεχνολογικό προϊόν είναι ένα ιατρικό μπαλόνι όπως ένα ενδοαγγειακό στεφανιαίο ή περιφερικό μπαλόνι που περιλαμβάνει μια επικάλυψη αιθυλο κυτταρίνης σε πυκνότητα μάζας περίπου 0,1 έως 10 μικρογραμμάρια ανά τετραγωνικό χιλιοστό και μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα μιας δραστικής ουσίας, όπως πακλιταξέλη, σιρόλιμους (ραπαμυκίνη), προσδέματα (ligands) των υποδοχέων των ρετινοειδών ή ανάλογα των ανωτέρω, σε αναλογία μάζας επικάλυψης προς φάρμακο από περίπου 0,01 έως 20 και κατά προτίμηση από 0,1 έως 1.

9. Το σύστημα επικάλυψης σύμφωνα με κάποια από τις προηγούμενες αξίωση, όπου το εν λόγω ιατροτεχνολογικό προϊόν είναι ένα αγγειακό, στεφανιαίο ή περιφερικό ή νεφρικό στεντ (ενδοπρόθεση) που είναι κατασκευασμένο από κράμα κοβαλτίου χρωμίου, ή ανοξείδωτο χάλυβα ή ένα μέταλλο με μνήμη σχήματος, ή άλλο μεταλλικό κράμα ή ένα πολυμερές ή ένα μείγμα πολυμερών που διαθέτουν αιθυλοκυτταρίνη ως επικάλυψη σε αναλογία μάζας περίπου 0,1 έως 10 μικρογραμμάρια ανά τετραγωνικό χιλιοστό και μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα μιας δραστικής ουσίας, όπως πακλιταξέλη, σιρόλιμους (ραπαμυκίνη), προσδέματα (ligands) των υποδοχέων των ρετινοειδών ή ανάλογα των ανωτέρω, σε αναλογία μάζας επικάλυψης προς φάρμακο από περίπου 0,01 έως 20 και κατά προτίμηση από 0,1 έως 1.

10. Μια μέθοδος παρασκευής ενός συστήματος επικάλυψης για ιατροτεχνολογικά προϊόντα για την πρόληψη ή/και τη θεραπεία της επαναστένωσης και του σχηματισμού νεοϊστού κατά τη διάρκεια ή μετά από ενδοαγγειακές επεμβάσεις ή/και εμφύτευση εμφυτευμάτων που περιλαμβάνει ένα εμφυτεύσιμο ή μη εμφυτεύσιμο ιατροτεχνολογικό προϊόν όπως στεντ, μπαλόνι ή μόσχευμα, όπου το εν λόγω σύστημα επικάλυψης περιλαμβάνει τουλάχιστον μια ουσία κυτταρίνης ή παράγωγο αυτής και μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα τουλάχιστον μιας δραστικής ουσίας, όπου η μέθοδος αυτή περιλαμβάνει τα εξής βήματα:

-Παρασκευή ενός πρώτου μείγματος μιας τουλάχιστον ουσίας κυτταρίνης και διάλυση ή διασπορά της εν λόγω ουσίας κυτταρίνης σε ένα κατάλληλο διαλύτη.

-Παρασκευή ενός δεύτερου μείγματος από ένα διάλυμα μιας δραστικής ουσίας σε κατάλληλο διαλύτη

- Εφαρμογή του πρώτου και του δεύτερου μείγματος στην επιφάνεια ενός ιατροτεχνολογικού προϊόντος όπως στεντ, μπαλόνι ή μόσχευμα με μια κατάλληλη μέθοδο που επιλέγεται μεταξύ εμβάπτισης, εμβύθισης, σπρέι, χύτευση, σε ένα ή περισσότερα στάδια σε ένα ή περισσότερα στρώματα, και

- Αφαίρεση πιθανών υπολειμμάτων διαλυτών με εξάτμιση.