KR20110093009A - 약물 코팅 스텐트 제조방법 및 스텐트 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (a) 스텐트를 준비하는 단계; (b) 생분해성 고분자와 약물을 용매에 용해한 코팅액을, 상기 (a)단계의 스텐트에 스프레이 방사하여 코팅하는 단계; 및 (c) 상기 (b)단계에서 코팅층이 형성된 스텐트를 유기용매 증기하에 방치하여 코팅표면을 평탄화(annealing)하는 단계를 포함하는 약물 코팅 스텐트 제조방법과 그에 의해 제조된 약물 코팅 스텐트를 제공한다. 본 발명의 제조방법에 의해 사용부위에서 약물의 장기간 잔류를 피할 수 있고, 평평하고 균일한 코팅층이 표면에 형성된 약물 코팅 스텐트를 제조할 수 있으며, 특히 스텐트의 표면이 인체와의 안정성을 최대화할 수 있도록 내외부를 부분적으로 다르게 코팅할 수 있다는 장점을 갖는다.

Description

약물 코팅 스텐트 제조방법 및 스텐트{A manufacturing method of drug coated stent and A stent manufactured by the same}

본 발명은 약물 코팅 스텐트 제조방법 및 스텐트에 관한 것이다.

약물코팅 스텐트는 약물이 코팅된 스텐트이다. 스텐트의 이식은 풍선혈관형성술과 함께 병용되어 급성혈관 폐쇄의 치료에 매우 효과적이며 재협착증의 위험을 줄일 수 있다. 그러나, 시술 후 치료과정에서 손상된 혈관내막에서 신생 내막의 증식에 의한 스텐트내 재협착이 발생하는 문제가 대두되었다. 시술후 재협착률은 풍선 확장술 시술 후 40-50% 및 스텐트 삽입술 시술 후 25-30% 정도가 재협착에 의하여 재수술을 받아야한다. 따라서 재협착률을 줄이는 것이 중재적 시술의 관건이라 할 수 있다. 상기 재협착 방지를 위한 노력의 하나로 스텐트 내에 평활근 세포증식을 막아주고 염증을 줄여주며 응고를 감소시키는 약물을 고분자 코팅 방법 등으로 포함시켜 스텐트 설치 후 약물이 혈관 내로 일정기간이상 공급되는 방식을 채택하고 있으며, 이 약물요법은 세포증식을 억제하여 신생내막세포의 증식을 억제하는 효과적인 치료를 제공한다. 특히 전신투여보다는 국소전달을 사용하여 더욱 높은 조직 농도를 유지하면서 약물의 용량을 낮춤으로써 재협착증, 염증 및 혈전증의 감소효과를 제공하면서 독성을 감소시킬 수 있다.

스텐트 표면의 약물함유 고분자의 코팅방법으로는 기계적 코팅법, 디핑코팅법, 전하(정전기) 코팅법, 초음파 코팅법, 가스스프레이코팅법 등이 있으며 두가지 이상의 방법을 조합하여 사용하기도 한다. 현재 개발된 제품들은 디핑 혹은 담금 주입법이 종종 사용된다. 그러나 이러한 방법들은 코팅두께의 불균일함, 두꺼움(webbing), 얇음 (stringing), 스텐트 표면의 벗겨진 부분들, 약품낭비, 과다스프레이, 약품 흐름의 양을 조절하기가 어려운 점, 점착 문제, 긴 건조 시간 등의 문제를 갖고 있다. 또한, 기존 제품은 약물 성분의 장기적 잔류로 인한 혈관 내피세포와의 부정적 영향이 발생할 수 있다. 따라서, 혈관 성형술 및 스텐트 이식과 관련한 모든 과정을 적절하게 진행하기 위해 약물 부하량을 0 내지 6주간 조절할 수 있고 지속적으로 전달할 수 있으며, 스텐트가 적용부위에 삽입되어 협착 부위를 팽창시키는 본연의 기능을 갖는 동시에, 표면이 인체와 안정성을 갖도록 하는 스텐트의 제조가 필요하다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 인체에 대한 안정성을 높일 수 있는 약물 코팅 스텐트 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 인체에 대한 안정성을 높일 수 있는 약물코팅 스텐트를 제공하는 것이다.

본 발명은 (a) 스텐트를 준비하는 단계; (b) 생분해성 고분자와 약물을 용매에 용해한 코팅액을, 상기 (a)단계의 스텐트에 스프레이 방사하여 코팅하는 단계; 및 (c) 상기 (b)단계에서 코팅층이 형성된 스텐트를 유기용매 증기하에 방치하여 코팅표면을 평탄화(annealing)하는 단계를 포함하는 약물 코팅 스텐트 제조방법을 제공한다.

본 발명에 있어서 '스텐트'는 위, 아래 개방된 원통상으로 바람직하게는 지름 2mm내외 이다. 상기 (a)단계의 스텐트는 망상형, 또는 격자형 관 스텐트일 수 있다. 스텐트의 재질은 스테인리스 스틸, 크롬 코발트 합금 등이 가능하며, 코발트 크롬 합금이 스테인리스 스틸에 비해 생체 적합성이 좋고 강도면에서도 바람직하다. 상기 스텐트는 협착, 재협착, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관폐색, 관수축 및/또는 동맥류 등의 방지, 감소 또는 치료용일 수 있다.

상기 스텐트는 시판되는 것을 구입하거나 제조할 수 있다.

본 발명에서 '생분해성 고분자'는 생체내에서 분해되어 유리되는 고분자로, 약물이 일정기간 방출 후 분해되어 생체 내에 남아 있지 않도록 하여 약물이 모두 방출되도록 한다. 상기 (b)단계의 생분해성 고분자는 인체 내에서 분해될 수 있는 한 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 폴리-ε-카프로락톤, 폴리글리콜리드, 폴리락티드, 및/또는 폴리락티드와 폴리글리콜리드의 공중합체 등이다.

상기 생분해성 고분자는 바람직하게 중량평균분자량 10만 내지 20만으로, 상기 범위에서 약물 방출속도를 적당하게 조절할 수 있다.

상기 (b)단계의 용매는 생분해성 고분자와 약물을 용해할 수 있는 유기용매일 수 있으며, 유기용매로 바람직하게는 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 및/또는 에탄올 등이다.

상기 (b)단계의 생분해성 고분자는 코팅액 중 0.01 내지 20중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 코팅액 중 0.1 내지 5중량 %로 포함하며, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.5중량%로 포함한다. 상기 농도범위의 코팅액을 스프레이 방사함으로써 스텐트 전체에 걸쳐 균일한 두께로 안정적인 코팅층을 형성할 수 있다. 농도가 5중량% 초과시 전기 방사시 stent 철사 사이사이에 고분자가 뭉칠 수 있고, 특히 어닐링시 철사의 굴곡부에 고분자막이 형성되어 막히는 현상(웹포메이션; web formation)이 나타날 수 있으며, 농도가 0.1중량% 미만에서 시간당 방사되는 양이 적어 방사시간이 길어질 수 있다. 바람직하게는 0.2~0.5중량 %에서 SEM측정시 가장 고른 나노입자의 분포를 보인다.

또한, 상기 (b)단계의 스프레이 방사 코팅에 의해 스텐트 내부에 봉을 삽입한 상태에서 코팅하는 경우, 기존의 디핑 코팅법 등에서 필름이 스텐트와 봉에 연속적으로 코팅되어 봉을 제거하는 과정에서 코팅이 찢어지는 현상을 줄일 수 있다.

상기 (b)단계의 스프레이 방사는 바람직하게는 전기 스프레이방사로, 5~25kV 전압과 0.01~0.08ml/분 유속으로 코팅액을 방사하여 코팅할 수 있다. 5kV 미만의 전압에선 적절한 전기장이 형성되지 못하여 분사가 잘 되지 않고, 고른 입자를 형성하기 어려울 수 있으며, 25kV 초과의 전압에선 안전상 문제가 발생할 수 있다.

상기 유속이 0.01ml/분 미만에선 방사속도가 느려 코팅시간이 늦어지고 방사가 원활하지 않을 수 있고, 0.08ml/분 초과시 고른 입자를 얻기 어렵고 액적(droplet)이 형성될 염려가 있다. 액적이 형성되면 표면이 고르지 않게 방사되고 스텐트 철사 사이사이에 고분자 덩어리가 맺혀 어닐링시킨 후에도 표면이 고르게 퍼지지 않고 웹포메이션(web formation)이 생길 수 있다.

상기 스프레이 방사는 전기장과 일치한 방향 또는, 전기장을 가로지른 방향 등 으로 방사할 수 있다.

상기 (b)단계에서 상기 스프레이 방사는 상기 스텐트의 내부에 봉을 삽입한 상태에서 방사할 수 있으며, 바람직하게는 상기 삽입은 상기 봉의 길이방향 외측면이 스텐트의 내측면에 접한 상태로 삽입한 것이다.

상기 봉을 스텐트의 내부에 삽입한 상태에서 스프레이 방사를 함으로써, 스텐트 내측면이 외측면에 비해 코팅층이 얇게 형성되거나, 형성되지 않도록 할 수 있다. 내측면에 약물 코팅층이 형성되는 것을 억제함으로써, 스텐트가 적용되는 신체 부위에서 약물이 과도하게 작용하는 것을 막을 수 있다.

상기 (b)단계의 약물은 항암약물, 항염증약물, 연근육세포 성장 억제약물, 항혈전제, 성장인자, 및/또는 방사성 화합물 등으로 재협착 방지 효과 등이 있는 약물이라면 어떤 것이라도 가능하다. 또한, 상기 약물은 바람직하게는 코팅액 중 고분자 100중량부에 대하여 1~30중량부로 포함될 수 있다.

상기 항암약물은 항암작용을 나타내는 약물을 의미하며, 예를 들어, 택솔, 택소테르, 토포테신 등의 알카로이드류, 아드레아신, 브레오 등 항생물질류, 5-FU 등의 대사길항물질 및/또는 빈카 알카로이드류(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈) 등의 천연산물 등이다.

상기 항염증약물은 항염증작용을 나타내는 약물을 의미하며, 예를 들어, dexamethasone등의 steroid제제 등이다.

상기 연근육세포 성장 억제약물(smooth muscle cell antiproliferative drug)은 stent 삽입 후 vessel injury에 의해 휴지기 상태의 smooth muscle cell이 cell cycle을 돌게 되어 cell division 및 cell proliferation이 일어날 수 있는,데 여기에 작용해서 smooth muscle cell의 proliferation을 억제해서 neointima 생성을 억제하는 것으로, 예를 들어, sirolimus, 및/또는 paclitaxel 등이다.

상기 항혈전제는 thrombus formation을 억제하여, stent 이식시 일어날 수 있는 thrombusis 형성을 억제하는 약물로, 예를 들면 heparin, aspirin, 및/또는 thienopyridine 등이다.

상기 성장인자는 stent 이식 후 손상된 혈관 표면의 re-endothelialisation을 촉진해서 stent에 의한 혈전 생성을 억제하는 것으로, 예를 들면 fibroblast growth factor(FGF), 및/또는 vascular endothlial growth factor(VEGF) 등이다.

상기 방사성 화합물은 stent 이식 후 re-stenosis가 일어나는 것을 방지하기 위해 사용하는 화합물로, 예를 들면, P-32 oligonucleotide(15 mer c-myc antisense phosphorothioate), 및/또는 phosphorous 32 등이다.

상기 (b)단계에서 코팅은 코팅층 두께가 0.01 내지 100 um가 되도록 할 수 있다. 0.01um 미만에서 코팅효과가 불충분할 염려가 있고, 100um 초과에서 코팅층이 불균일할 염려가 있다.

상기 (c)단계의 평탄화는 구체적으로 밀폐공간 내부에 유기용매를 넣고 방치하여 유기용매 증기로 밀폐공간을 포화시킨 후, (b)단계에서 코팅한 스텐트를 상기 밀폐공간 내부에 넣어 방치하는 것에 의할 수 있으며, 이 때 방치시간은 수초부터 수일로 고분자의 종류, 코팅층의 두께, 용매의 종류에 따라 적당히 조절할 수 있다. 상기 유기용매는 염화메틸렌(MC), 아세톤(acetone), 디메칠설폭사이드(DMSO; dimethyl sulfoxide), 및/또는 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane) 등 생분해성 고분자를 녹일 수 있고 어느 정도 휘발성을 가진 용매를 쓸 수 있고 이 용매를 챔버에 수시간 전에 미리 넣어두어 챔버를 포화시킨다.

상기 (c)단계의 평탄화에 의해 평평한 코팅면을 갖게 되므로, 울퉁불퉁한 표면에 의해 발생할 수 있는 혈전형성 촉진작용, 혈관세포의 부착 및 증식 저해 작용을 억제할 수 있다.

본 발명의 제조방법에 있어서, 예를 들어, 스텐트는 자유롭게 회전가능한 몰드에 고정되며, 코팅액을 방사하는 피스톨을 상하로 천천히 이동시키며 코팅액을 분사하는 방법에 의해 코팅이 가능하다.

또한, 본 발명은 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 스텐트를 제공한다.

본 발명의 제조방법에 의해 사용부위에서 약물의 장기간 잔류를 피할 수 있고, 평평하고 균일한 코팅층이 표면에 형성된 약물 코팅 스텐트를 제조할 수 있다.

특히, 스텐트가 인체 기관내에 삽입되어 협착 부위를 팽창시키는 본연의 기능을 가지며 동시에 재협착을 막기 위하여 증식을 억제하기 위한 약물을 첨가하되, 스텐트의 표면이 인체와의 안정성을 최대화할 수 있도록 내외부를 부분적으로 다르게 코팅할 수 있는 장점을 갖는다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에서 표면 코팅한 단계를 거친 후의 스텐트 표면사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 표면 평탄화한 단계를 거친 후의 스텐트 표면사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 스텐트를 벌룬으로 확대한 후의 스텐트 표면사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 스텐트의 내부와 외부에 형성된 코팅층 두께를 관찰한 시차주사현미경 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서 사용한 코팅장치를 나타낸 도이다.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 전기스프레이방사에 의한 약물 코팅 스텐트 제조

1-1. 스텐트 준비

스텐트(DIO사, NOVUS)를 준비하였다. 상기 스텐트 표면을 메탄올로 세척하고 건조하였다.

1-2. 스텐트 코팅

폴리락티드 및 폴리글리코리드 공중합체{PLGA;poly (lactic-co-glycolic acid);PLGA 53:47; PURAC사}와 파크리탁셀(삼양사)을 주용액 아세톤과 부용액 에탄올 9:1 혼합액에 용해시켜 투명한 상태의 코팅액을 제조하였다. 폴리락티드 및 폴리글리코리드 공중합체는 코팅액 중 0.2중량%가 되도록 하였으며, 파크리탁셀은 코팅액 중 고분자 100중량부에 대하여 5중량부가 되도록 하였다. 즉, 중량비로 폴리락티드 및 폴리글리코리드 공중합체 : 파크리탁셀 = 100 : 5가 되도록 하였다.

상기 코팅액을 건조된 스텐트에 전기스프레이방사법에 의해 코팅하였다.

전기스프레이방사에 사용한 장치는 전기스프레이기(KD scientific pump에 syringe 장착, 도 5와 같은 형태)였으며, 하기의 조건에서 코팅하였다.

전기방사시 전압은 10kV였고, 코팅액의 유속은 0.02ml/min이었고 코팅액 총량 1ml를 방사하였다. 방사시 스텐트를 회전하도록 한 상태에서, 코팅액을 방사하였다.

1-3. 코팅표면 평탄화

밀폐된 챔버에 염화메틸렌용액을 넣고 24시간 실온(21~23℃)에서 방치하여 염화메틸렌 증기로 챔버 내부를 포화시켰다. 상기 1-2에서 코팅한 스텐트를 상기 챔버 내부에 넣고 2시간 방치하여 코팅표면을 평탄화하였다. 그 결과 매끄러운 표면을 갖는 약물코팅 스텐트를 제조하였다.

<실시예 2> 전기스프레이방사에 의한 부분 약물 코팅 스텐트 제조

스텐트 외측면을 주로 약물로 코팅하기 위해 하기 방법으로 스텐트를 코팅하였다. 도 5에 도시된 장치를 사용하였으며, 실시예 1-1에서 준비한 스텐트와 동일한 스텐트를 사용하였다. 도 5에서와 같이 주사기(30)와 시린지 펌프(40)를 이용해서 전기 방사하였다. 주사기(30)에 +전극, 봉(20)에 -전극을 연결시킨 후 고압의 전압을 가해줘서 나노 입자 단위로 스텐트에 약물과 고분자가 코팅되도록 하였다.

이 때 봉은 일정한 속도로 회전하도록 하였으며, 도 5에 도시된 바와 같이 봉(20)을 스텐트(10) 내부에 삽입한 상태에서 코팅한 것을 제외하고, 실시예 1-2와 동일한 코팅조건으로 코팅을 하였다. 코팅이 완료된 후, 스텐트 내부에 삽입된 봉을 스텐트로부터 빼내었다. 이 때 코팅막이 벗겨지는 등의 현상이 발생하지 않았다. 그 후 실시예 1-3과 동일한 방법으로 코팅표면 평탄화를 진행하였다. 그 결과 매끄러운 표면을 갖는 약물코팅된 스텐트를 제조하였다. 이 때 스텐트의 내부와 외부의 코팅층의 차이가 생기는 경계에서도 매끄러운 표면을 갖는 코팅층의 형성이 가능하였다.

<실험예 1> 실시예 1, 2에서 제조된 스텐트의 표면관찰

실시예 1,2에서 제조된 스텐트와 실시예 1에서 제조된 스텐트를 벌룬으로 확대한 후 스텐트의 표면을 주사전자현미경(JEOL, JSM-5200 scanning microscope)으로 관찰하였고, 그 결과를 도 1~4에 사진으로 나타내었다.

도 1은 실시예 1에서 표면 코팅한 단계(실시예1-2)를 거친 후의 스텐트 표면사진으로, 왼쪽은 배율 200배의 사진이고, 오른쪽은 배율 5000배의 사진이다. 도 1에서 보는 바와 같이 크기가 약 400nm인 응집입자가 표면에 균일하게 침착된 것을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법에 의해 나노입자로 스텐트를 균일하게 코팅할 수 있음을 알 수 있다.

도 2는 실시예1에서 표면 평탄화한 단계(실시예 1-3)를 거친 후의 스텐트 표면사진으로 왼쪽은 배율 200배 사진이고, 오른쪽은 배율 5000배의 사진이다. 도 2에서 보는 바와 같이 표면 평탄화한 이후, 스텐트 표면이 균일한 필름으로 소결되어 매끄러운 표면을 갖는 것을 확인할 수 있다.

도 3은 실시예 1에서 제조된 스텐트를 벌룬(BIO SENSOR)으로 확대한 후의 스텐트표면을 나타낸 것으로, 배율 200배 사진이다. 그 결과 스텐트를 벌룬으로 확대한 후에도 스텐트 표면에 코팅된 필름이 찢어지거나 크랙이 관찰되지 않았고, 스텐트와 결합력이 떨어지거나 하지 않았음을 확인하였다.

도 4는 실시예 2에서 제조된 스텐트의 stent strut을 중심으로 그 안쪽과, 바깥쪽의 폴리머 코팅을 보여주고 있는 사진이다. 왼쪽은 내부코팅, 오른쪽은 외부코팅의 시차주사현미경사진으로, 각각의 배율은 5000배이다. 그 결과 스텐트 내부에 비해 외부의 코팅이 두껍게 형성됨을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법에 따라 스텐트의 내부와 외부에 형성된 코팅의 두께를 조절할 수 있음을 알 수 있다.

10 스텐트
20 봉
30 주사기
40 시린지 펌프

Claims (18)

1. (a) 스텐트를 준비하는 단계;
   (b) 생분해성 고분자와 약물을 용매에 용해한 코팅액을, 상기 (a)단계의 스텐트에 스프레이 방사하여 코팅하는 단계; 및
   (c) 상기 (b)단계에서 코팅층이 형성된 스텐트를 유기용매 증기하에 방치하여 코팅표면을 평탄화(annealing)하는 단계를 포함하는 약물 코팅 스텐트 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 (a)단계의 상기 스텐트는 망상형, 또는 격자형 관 스텐트인 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 스텐트는 협착, 재협착, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관폐색, 관수축 및 동맥류 중에서 선택된 하나 이상의 방지, 감소 또는 치료용인 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계의 스프레이 방사는 전기 스프레이방사인 제조방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 전기 스프레이 방사는 5~25kV 전압과 0.01~0.08ml/분유속으로 코팅액을 방사하는 것인 제조방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계에서 상기 스프레이 방사는 상기 스텐트의 내부에 봉을 삽입한 상태에서 방사하는 것인 제조방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 삽입은 상기 봉의 길이방향 외측면이 스텐트의 내측면에 접한 상태로 삽입한 것인 제조방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계의 용매는 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 및 에탄올 중에서 선택된 하나 이상인 제조방법.
9. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계의 상기 생분해성 고분자는 폴리-ε-카프로락톤, 폴리글리콜리드, 폴리락티드, 및 폴리락티드와 폴리글리콜리드의 공중합체 중에서 선택된 하나 이상인 제조방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 중량평균분자량 10만~20만인 제조방법.
11. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계의 상기 약물은 항암약물, 항염증약물, 연근육세포 성장 억제약물, 항혈전제, 성장인자, 및 방사성 화합물 중에서 선택된 하나 이상인 제조방법.
12. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계의 약물은 코팅액 중 고분자 100중량부에 대하여 1~30중량부로 포함하는 것인 제조방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계의 상기 생분해성 고분자는 코팅액 중 0.01 내지 20중량%로 포함하는 것인 제조방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 코팅액 중 0.1 내지 5중량 %로 포함하는 것인 제조방법.
15. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계에서 코팅은 코팅층 두께가 0.01 내지 100 um로 하는 것인 제조방법.
16. 제1항에 있어서, 상기 (c)단계의 평탄화는 밀폐공간 내부에 유기용매를 넣고 방치하여 유기용매 증기로 밀폐공간을 포화시킨 후, 상기 (b)단계에서 코팅한 스텐트를 상기 밀폐공간 내부에 넣어 방치하는 것인 제조방법.
17. 제1항에 있어서, 상기 (c)단계의 용매는 염화메틸렌, 아세톤, 디메칠설폭사이드, 및 1,2-디클로로에탄 중에서 선택된 하나 이상인 제조방법.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조된 스텐트.

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