FR3048968A1 - Procede de preparation d'alkylamines - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'alkylamines utilisant le monoxyde de carbone et l'utilisation de ce procédé dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, d'agents de surface, de détergents et d'engrais. Elle concerne également un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d'agents de surface, de détergents et d'engrais, comprenant une étape de préparation d'alkylamines par le procédé selon l'invention. La présente invention concerne, en outre, un procédé de préparation d'alkylamines marquées et leurs utilisations.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D’ALKYLAMINES

La présente invention concerne un procédé de préparation d’alkylamines utilisant le monoxyde de carbone et l’utilisation de ce procédé dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, d’agents de surface, de détergents et d’engrais.

Elle concerne également un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d’agents de surface, de détergents et d’engrais, comprenant une étape de préparation d’alkylamines par le procédé selon l’invention.

La présente invention concerne, en outre, un procédé de préparation d’alkylamines marquées et leurs utilisations.

Les amines sont des produits de base de la chimie. Elles sont notamment utilisées comme colorants ou médicaments. Aujourd’hui, les méthylamines peuvent être synthétisées de façon « durable » à partir du CO2, alors que les alkylamines sont synthétisées à partir de dérivés de la pétrochimie. L’une des principales voies de synthèse des alkylamines est l’alkylation des amines utilisant des alcools ou des haloalcanes (figure 1) qui sont eux-mêmes produits en plusieurs étapes à partir du pétrole ou à partir du monoxyde de carbone (CO) et de l’hydrogène (H2) via le procédé Fischer-Tropsch. L’inconvénient majeur de cette voie de synthèse est la présence d’étapes multiples qui entraînent des rendements faibles et des coûts de traitements et de séparation importants. L’une des autres principales voies de synthèse des alkylamines est la réduction des amides. Celle-ci peut être effectuée par hydrogénation des amides, avec, cependant, une efficacité limitée et une grande sensibilité à la nature de l’amide. L’hydrogénation peut être réalisée par hydrosilylation comme montrée en figure 2, ou par hydroboration, deux techniques qui présentent de bons rendements mais une faible économie d’atomes. Par exemple, l’hydrosilylation des amides en présence de Co2C08 comme catalyseur (T. Dombray, C. Helleu, C. Darcel, J. Sortais, Adv. Synth. Catal, 2013, 355, 3358) peut présenter des rendements quantitatifs mais sera efficace seulement avec des amides aromatiques. De plus, le nombre de substituant sur l’atome d’azote des amides et l’encombrement stérique qui en résulte peut influencer la réactivité et la vitesse de réduction de l’amide.

Par ailleurs, les procédés de synthèse décrits ci-dessus font intervenir plusieurs étapes qui nécessitent des purifications intermédiaires. L’utilisation du CO valorisable comme source de carbone pour la production de consommables chimiques est un défi de premier plan pour réduire notre dépendance en combustibles fossiles. De plus le CO peut être considéré comme une source de carbone renouvelable car il peut être produit aujourd’hui à partir de la biomasse ou du CO2. La difficulté technique réside dans la mise au point de réactions chimiques qui permettent de fonctionnaliser le CO tout en réduisant le centre carboné (i.e. en substituant la liaison C-0 du CO par des liaisons C-H ou C-C).

La conversion du CO en consommables chimiques comme les alkylamines suscite donc un intérêt tout particulier.

Dans le cadre de la synthèse des alkylamines en utilisant le monoxyde de carbone, le défi technique à relever est de coupler la fonctionnalisation du monoxyde de carbone (fomiation d’une liaison C-N) à une étape de réduction chimique (formation de deux liaisons C-H) et ce afin d’arriver à des alkylamines ayant des longueurs de chaînes variables. Pour maximiser le rendement énergétique d’une telle transformation, il est nécessaire de développer des réactions avec un nombre limité d’étapes (idéalement une seule) et catalysées, pour éviter les pertes énergétiques d’ordre cinétique. Π existe donc un réel besoin d’un procédé permettant de préparer de manière durable des alkylamines avec des longueurs de chaînes différentes.

En particulier, il existe un réel besoin d’un procédé permettant de préparer des alkylamines utilisant le monoxide de carbone (CO) comme brique moléculaire renouvelable conduisant à la formation de chaînes alkyles dont la longueur peut varier, ledit procédé permettant de coupler la fonctionnalisation du monoxyde de carbone à une étape de réduction chimique.

Plus particulièrement, il existe un réel besoin d’un procédé qui permette d’obtenir en un nombre limité d’étapes voire une seule étape des alkylamines dont la longueur des chaînes alkyles peut varier de manière contrôlée à partir d’une source de carbone renouvelable.

Par ailleurs, les alkylamines marquées, incorporant des radioisotopes et/ou isotopes stables, présentent un intérêt particulier dans de nombreux domaines comme, par exemple, dans les sciences du vivant (étude/élucidation de mécanismes enzymatiques, de mécanismes biosynthétiques, en biochimie, etc.), les sciences de l’environnement (traçage de déchets, etc.), la recherche (étude/élucidation de mécanismes réactionnels) ou encore la recherche et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques et thérapeutiques. Ainsi, développer un procédé tel que décrit ci-dessus pour la préparation d’alkylamines marquées répondant aux exigences indiquées ci-dessus, répond à un besoin réel.

La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant un procédé de préparation d’alkylamines de formule (I) :

dans laquelle R1, R2 et R3 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; ou * R1 et R2, pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont liés fonnent un hétérocycle éventuellement substitué, et R3 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; * m, m’ et m” sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 * q, q’, q” sont des nombres entiers choisis parmi 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ; * R1, R2, R3, et -CHcomportent éventuellement un H, C, N, O, F, Si et/ou S tels que définis ci-dessous : o H représente un atome d’hydrogène (^), le deutérium (2H) ou le tritium (3H) ; o C représente un atome de carbone (12C), un isotope nC, Î3C ou 14C ; ο N représente un atome d’azote (14N), un isotope 15N ; ο O représente un atome d’oxygène (160), un isotope 170 ou 180 ; o F représente un atome de fluor (19F), un isotope 18F ; o S représente un atome de soufre (32S), un isotope 33S, 34S ou 36S ; caractérisé en ce que l’on fait réagir une amine de formule (Π)

dans laquelle - R1, R2, R3, -CIL·-, m, m’ et m” sont tels que définis ci-dessus ; - R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; - X représente un atome d’halogène, le trifluorométhylsulfonate (trifîate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate) ; - n est un nombre entier choisi parmi 0 et 1 ; avec du CO dans lequel C et O sont tels que définis ci-dessus et un agent réducteur choisi parmi H2, L1AIH4, NaBH,*, Zn, L1BH4, un silane de formule (III)

un borane de formule (IV)

dans lesquelles • R4, Rs, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silyle, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silyle, siloxy et amino étant éventuellement substitués , ou e R7 et R8 pris ensemble avec l’atome de bore auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué; en présence d’un catalyseur métallique choisi parmi les sels et les complexes métalliques, et éventuellement un promoteur.

Ainsi, le procédé de l’invention permet de préparer aussi bien des alkylamines de formule (I) non marquées que marquées.

Le procédé de l’invention a l’avantage de permettre de convertir le CO, en alkylamines avec un grand choix d’amines de formule (II) (amines primaires, secondaires, aromatiques, aliphatiques, etc.). Ce procédé permet de créer une ou des chaîne(s) alkyle(s) sur les amines de formule (II) et/ou d’allonger la ou les chaîne(s) alkyle(s) déjà présentes sur les amines de formule (II), ce qui, à ce jour, n’a jamais été décrit. Dans ce procédé, le CO, grâce à la présence d’agents réducteurs qui assurent la réduction de CO, en conditions catalytiques, sert à alkyler lesdites amines de formule (II) .

Un autre avantage du procédé de l’invention est qu’il pennet, lorsque cela est souhaité, de favoriser l’obtention de certains types d’alkylamines de formule (I) à partir de l’amine de formule (II).

Comme déjà indiqué, le procédé de l’invention permet d’obtenir les alkylamines de formule (I) en un nombre limité d’étapes (une ou deux étapes) sans séparation des produits intermédiaires.

Ainsi, la préparation des alkylamines par le procédé de l’invention, qu’elle soit en une ou en deux étapes, est monotope (« one-pot » en anglais) c’est-à-dire que les amines de formule (II) se transforment en alkylamines de formule (I) en subissant plusieurs réactions successives et/ou simultanées dans un seul mélange réactionnel (un seul réacteur par exemple), donc en évitant ies longs processus de séparation et de purification des composés intermédiaires. Ainsi, sur le plan industriel le procédé de l’invention présente un grand intérêt car il permet de gagner en temps, en coût de production et en rendement global.

Pour que le procédé de l’invention puisse conduire à l’obtention d’alkylamines de formule (I), une combinaison judicieuse et adéquate d’amines de formule (II), d’agent réducteur, de catalyseurs et éventuellement de promoteurs est essentielle. Il est, en particulier, nécessaire que l’amine de formule (II) et le catalyseur soient choisis en tenant compte notamment de leur encombrement stérique respectif, du caractère réducteur de l’agent réducteur, du caractère nucléophile du catalyseur, de leur solubilité dans le milieu réactionnel.

Sans vouloir être lié par la théorie, dans le procédé de l’invention, le défi technique à relever est de coupler la fonctionnalisation du monoxyde de carbone (formation d’une liaison C-N) à une étape de réduction chimique (formation de deux liaisons C-H), ce qui n’est pas, a priori, évident ni aisé. En effet, il ne suffit pas que la carbonylation suivie de la réduction se fassent de manière indépendante mais que la carbonylation puisse avoir lieu en présence d’un agent réducteur et que la réduction puisse avoir Heu en présence de CO, et ce au moment adéquat et dans les mêmes conditions. Or, par exemple, les silanes (agent réducteur) sont connus pour former du méthane en présence de l’iodométhane (promoteur) ce qui désactiverait le système, ou encore pour former une amine silylée en présence d’une amine comme montré en figure 3. Les inventeurs ont trouvé, de manière tout à fait inattendue qu’un choix judicieux de réactifs et de conditions opératoires permet de supprimer les réactions indésirables. Par ailleurs, un choix judicieux de réactifs et de conditions opératoires permet d’effectuer soit une seule soit une cascade de plusieurs carbonylation et réduction conduisant ainsi à la formation de plusieurs liaisons C-C.

Au sens de l’invention un « promoteur » désigne un composé qui augmente le pouvoir catalytique d'un catalyseur, sans avoir lui-même de pouvoir catalytique intrinsèque. Les promoteurs sont par eux-mêmes inactifs.

Les promoteurs peuvent être de formule RX dans laquelle - R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle tels que définis dans le cadre de la présente invention ; et - X représente un atome d’halogène choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate) et p-toluenesulfonic acid (tosylate).

Les promoteurs peuvent également être un sel d’ammonium quaternaire de formule R9R10R11R12NX dans laquelle - Rg, Rio, Rn, R12 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle tels que définis dans le cadre de la présente invention ; et - X représente un atome d’halogène choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; le trifluorométhylsulfonate (triflate) ; le méthanesulfonate (mésylate) et p-toluenesulfonic acid (tosylate).

Par « catalyseur », au sens de l’invention, on entend un composé capable de modifier, notamment en augmentant, la vitesse de la réaction chimique à laquelle il participe, et qui est régénéré à la fin de la réaction. Cette définition englobe à la fois les catalyseurs, c’est-à-dire les composés qui exercent leur activité catalytique sans avoir besoin de subir une quelconque modification ou conversion, et les composés (appelés également pré-catalyseurs) qui sont introduits dans le milieu réactionnel et qui y sont convertis en un catalyseur.

Dans le cadre de l’invention, « additif » désigne un composé apte à améliorer et à augmenter le rendement et/ou la vitesse de la conversion des amines de formule (II) en alkylamines de formule (I), mais qui, seul, n’est pas en mesure de catalyser cette conversion. Les additifs peuvent être choisis parmi les amides, de préférence, aromatiques ou dérivés notamment l’acétanilide, le benzanilide, et le N-méthylacétanilide ; et les acides de Lewis notamment AlCh.LiCl, LiBF^FeClj, InCL, BiCL.

Au sens de la présente invention un groupe « alkyle » désigne un radical carboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé, éventuellement substitué, comprenant 1 à 12 atomes de carbone. A titre d’alkyle saturé, linéaire ou ramifié, on peut citer par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécanyle et leurs isomères ramifiés. Comme alkyle cyclique, on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, bicylco[2,l,l] hexyle, bicyclo[2,2,l] heptyle. Le groupe alkyle peut comprendre par exemple 1 à 8 atomes de carbone.

Par « alcényle » ou « alcynyle », on entend un radical carboné insaturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué, ledit radical carboné insaturé comprenant 2 à 12 atomes de carbone comprenant au moins une double (alcényle) ou une triple liaison (alcynyle). A ce titre, on peut citer, par exemple, les radicaux éthylényle, propylényle, butényle, pentényle, hexényle, acétylényle, propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle et leurs isomères ramifiés. Comme alcényle cycliques, on peut citer par exemple le cyclopentényle, le cyclohexényle. Les groupes alcényle et alcynyle peuvent comprendre par exemple 2 à 8 atomes de carbone.

Les groupes alkyle, alcényle, alcynyle peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d’halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode ; un ou plusieurs groupes nitro (-NO2) ; un ou plusieurs groupes nitriîe (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle, avec les groupes alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.

Le terme « aryle » désigne de manière générale un substituant aromatique cyclique comportant de 6 à 20 atomes de carbone. Dans le cadre de l’invention le groupe aryle peut être mono- ou polycyclique. Le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs groupes «siloxy», un ou plusieurs atomes d’halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-NO2), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkoxy, alkyle et siloxy tels que définis dans le cadre de la présente invention. Le groupe aryle peut comprendre, par exemple, 6 à 10 atomes de carbone. A titre indicatif, on peut citer les groupes phényîe, benzyîe, naphtyle, o-toluyle, m-toluyle, p-nitrophényle, le o-méthoxyphényle, le m-méthoxyphényle et le p-méthoxyphényle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbcnzyîe.

Le terme « hétéroaryle » désigne de manière générale un substituant aromatique mono- ou polycyclique comportant de 5 à 12 membres dont au moins 2 atomes de carbone, et au moins un hétéroatome choisi parmi l’azote, l’oxygène ou le soufre. A titre indicatif, on peut citer les groupes furyle, benzofuranyle, pyrrolyle, indolyle, isoindolyle, azaindolyle, thiophényle, benzothiophényle, pyridyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzoxazolyle, thiazolyle, benzothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidilyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, cinnolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, 1,1-diphénylhydrazinyle, 1,2-diphénylhydrazinyle, carbazolyle. Le groupe hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs atomes d’halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-NO2), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes aryle, un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Il est bien évident que le terme « hétéroaryle » englobe également les composés aromatiques mono-ou polycycliques comportant de 5 à 12 membres dont au moins 2 atomes de carbone, et au moins un hétéroatome choisi parmi l’azote, l’oxygène ou le soufre, dont les radicaux/groupes précités en dérivent.

Le terme « alkoxy » signifie un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d’oxygène (-O-alkyle).

Le terme « hétérocycle ou hétérocyclique » désigne de manière générale un substituant mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 12 membres, saturé ou insaturé, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment l’un de l’autre, parmi l’azote, l’oxygène, le bore et le soufre. A titre indicatif, on peut citer le borolane, le borole, le borinane, le 9-borabicyclo[3.3.1]nonane (9-BBN), le 1,3,2-benzodioxaborole (catecholborane ou catBH), pinacholborane (pinBH) ; les substituants morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrroîidinyle, imidazolyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, tétrahydropyrimidinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzazépinyle, triazolyle, pyrazolyle, thianyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle. L’hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs groupes aryle, un ou plusieurs atomes d’halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-NO2), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Il est bien évident que le terme « hétérocycle ou hétérocyclique » englobe également les composés mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 12 membres, saturés ou insaturés, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment l’un de l’autre, parmi l’azote, l’oxygène, le bore et le soufre, dont les radicaux/groupes précités en dérivent.

Par atome d’« halogène », on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode,

Par groupe « silyle », on entend un groupe de formule [-Si(Y)3] dans lequel chaque Y, indépendamment l’un de l’autre, est choisi parmi un atome d’hydrogène ; un ou plusieurs atomes d’halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes siloxy ; un ou plusieurs groupes aryle ; avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. A ce titre on peut citer, par exemple, le triméthylsilyle (TMS), le triéthyîsilyle ((CH3CH2)3Si- ou TES), le fért-butyldiplicnylsilyle (TBDPS), le teri-butyl diméth ylsi lyle (TBS/TBDMS), le diméthylhydrosilyle, le triisopropylsilyle (TIPS), le tri(triméthylsilyl)silyle ou ((CH3)3Si)3Si- (TTMS), le tri(/er/-butyl)silyle ou ((CH3)3C)3Si-, (C6H5)H2Si-, le diphénylhydrosilyle ((QHs^HSi-), triphénylsilyle ((CeHsbSi-), le triéthoxysilyle ((EtO^Si-). Il est bien évident que le tenne « silyle » englobe également les composés dont les radicaux/groupes précités en dérivent.

Par groupe « siloxy », on entend un groupe silyle, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d’oxygène (-0-Si(Y)3) avec Y tel que défini ci-dessus. A ce titre on peut citer, par exemple, le triméthylsiloxy -OSi(CH3)3, le triéthylsiloxy -OSi(CH2CH3)3, le tert-butyldiphénylsiloxy -OSi(iBuPh2)3, le méthylsiloxy (-OSi(H)2(CH3), diméthylsiloxy (-OSi(H)(CH3)2), l’éthylsiloxy (-OSi(H)2(C2H5), le diéthylsiloxy (-OSi(H)(C2H5)2), le tétraméthyldisiloxane (TMDS ou 0(Si(Me)2H)2). Dans le contexte de l’invention, le groupe siloxy englobe également des siloxy polymériques. A ce titre on peut citer, par exemple, le polyméthylhydrosiloxane (PMHS), le polydiméthylsiloxane, le poly(diméthylsiloxane-co-diphénylsiloxane). Il est bien évident que le terme « siloxy » englobe également les composés dont les radicaux/groupes précités en dérivent.

Par groupe « amino », on entend un groupe de formule -NR13R14, dans laquelle : R13 et R14 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyie, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silyle, un groupe siloxy, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyie, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silyle, siloxy, tels que définis dans le cadre de la présente invention ; ou R13 et R14, pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d’halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle ; avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Il est bien évident que le terme « amino » englobe également les composés dont les radicaux/groupes précités en dérivent. A ce titre, on peut citer, par exemple, le diéthylamino (--NEt2), diphénylamino (-NPh2), le méthyléthylamino (-NMeEt), le bis(triméthylsilyl)amino (-N(SiCH3)2), N-méthylaniline (-N(Me)(Ph)). D’une manière générale, les définitions des différents radicaux/groupes produites dans le cadre de la présente invention s’étendent et englobent également les composés dont lesdits radicaux/groupes en dérivent.

Les substituants, radicaux et groupes définis ci-dessus peuvent comporter, éventuellement, du deutérium (2H), du tritium (3H), du 11C, du !3C, du 14C, du 15N, du 170, du 180, du 1SF, du 33S, du 34S et/ou du 36S.

Lorsque les composés de formule (1), (II) comportent au moins un radiomarqueur/radiotraceur ou un isotope, ils peuvent également être désignés par les formules (Γ), (IF) et (ΙΙΓ).

Selon un premier mode de réalisation de l’invention, R , R et R représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryîe, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; m, m’ et m’ ’ sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 * q, q’, q” sont des nombres entiers choisis parmi 0,1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ; n=0.

Dans ce mode de réalisation, de préférence, R!, R2 et R3 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés ; un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le phényle, o-toluyle, m-toluyle, p-nitrophényle, le o-méthoxyphényle, le m-méthoxyphényle et le p-méthoxyphényle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle.

Dans ce premier mode de réalisation, la présence d’un promoteur et/ou d’un additif peut s’avérer avantageux.

Selon un deuxième mode de réalisation de l’invention, R1 et R2, pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, et R3 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; m, m’ et m” sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 * q, q5, q” sont est des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ; n=0.

Dans ce mode de réalisation, de préférence, R!et R2, pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué choisi parmi la morpholine, la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolxdine et le tétrahydroisoquinoléine, Γindoline et Γisoindoline, et R3 représente un atome d’hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés ; un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le phényle, o-toluyle, m-toluyle, p-nitrophényle, le o-méthoxyphényle, le m-méthoxyphényle et le p-méthoxyphényle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle.

Dans ce deuxième mode de réalisation, la présence d’un promoteur et/ou d’un additif peut s’avérer avantageux.

Selon un troisième mode de réalisation de l’invention, a R1, R2 et R3 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; * R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; B m, m’ et m’ ’ sont est des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 ; * q, q’, q” sont est des nombres entiers choisis parmi 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 et 10 ; * n=l ; œ X représente un atome d’halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).

Dans ce mode de réalisation, de préférence, B R1, R2 et R3 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés ; aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le phényle, o-toluyle, m-toluyle, p-nitrophényle, le o-méthoxyphényle, le m-méthoxyphényle et le p-méthoxyphényle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle ; R représente un atome d’hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés, un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle. Dans ce troisième mode de réalisation, le procédé de l’invention ne nécessite pas la présence d’un promoteur. Toutefois, Γ utilisation d’un additif peut s’avérer avantageuse.

Selon un quatrième mode de réalisation de l’invention, * R et R , pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, et R3 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; m, m’ et m” sont est des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 q, q’, q” sont est des nombres entiers choisis parmi 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ; * n=l ; X représente un atome d’halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).

Dans ce mode de réalisation, de préférence, R1 et R2, pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué choisi parmi la morpholine, la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine et le tétrahydroisoquinoïéine, Γindoline et l’isoindoline, et R3 représente un atome d’hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés ; un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le phényle, o-toluyîe, m-toluyle, p-nitrophényle, le o-méthoxyphényle, le m-méthoxyphényle et le p-méthoxyphényle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle ; B R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le o-méthoxybenzyle, le p~ méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle, et leurs isomères ramifiés,

Dans ce mode de réalisation, de préférence, X représente un atome d’halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l’iode.

Dans ce quatrième mode de réalisation, le procédé de l’invention ne nécessite pas la présence d’un promoteur. Toutefois, l’utilisation d’un additif peut s’avérer avantageuse.

Dans toutes les variantes et tous les modes de réalisation de l’invention, les valeurs de m, m’, m”, q, q’ et q” dans les alkylamines de formule (I) sont de préférence choisies de manière à ce que : - 0<m+q< 10 ; et/ou 0 < m’+q’ < 10 ; et/ou - 0 < m”+q” < 10.

Dans toutes les variantes et tous les modes de réalisation de Finvention, l’agent réducteur est, en particulier, choisi parmi H2, un silane de formule (III)

un borane de formule (IV)

dans lesquelles • R4, Rs, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silyle, un groupe siloxy, un groupe araino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle. hétéroaryle, hétérocycle, silyle, siloxy et amino étant éventuellement substitués, ou • R et R pris ensemble avec l’atome de bore auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué.

Plus particulièrement, l’agent réducteur est choisi parmi H2, un silane de formule (III) et un borane de formule (IV) dans lesquelles * R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène ; un groupe alkyle choisi, par exemple, parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés, cyclohexyle ; un groupe alkoxy choisi, par exemple, parmi le méthoxy et l’éthoxy ; un groupe aryle éventuellement substitué choisi, par exemple, parmi le benzyle et le phényle ; un groupe siloxy choisi, par exemple, le triméthylsiloxy -OSi(CH3)3, le triéthylsiloxy -OSi(CH2CH3)3, le feri-butyldiphénylsiloxy -OSi(iBuPh2)3, le méthylsiloxy (~OSi(H)2(CH3), le diméthylsiloxy (-OSi(H)(CH3)2), l’éthylsiloxy (-OSi(H)2(C2H5), le dîéthylsiloxy (-OSi(H)(C2H5)2), le tétraméthyldisiloxane (TMDS ou 0(Si(Me)2H)2) et le polyméthylhydrosiloxane (PMHS) ; * R et R pris ensemble avec l’atome de bore auquel ils sont liés, forment un hétérocycle, ledit hétérocycle étant choisi parmi le catécholborane (catBH), le pinacolborane (pinBH) ou le 9-borabicyclo[3,3.1]nonane (9-BBN).

Plus particulièrement encore, l’agent réducteur est choisi parmi H2 et un silane de formule (III) dans laquelle • R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène ; un groupe alkyle choisi, par exemple, parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés, cyclohexyle ; un groupe alkoxy choisi, par exemple, parmi le méthoxy et l’éthoxy, un groupe aryle éventuellement substitué choisi, par exemple, parmi le benzyle et le phényle, un groupe siloxy choisi parmi le diméthylsiloxy (-OSi(H)(CH3)2), l’éthylsiloxy (-OSi(H)2(C2H5), le polyméthylhydrosiloxane (PMHS). A titre d’exemple d’agent réducteur, on peut citer, H2, (C6H5)SiH3, (CâHs^SiHj, (CH3CH2)3SiH, (EtO)3SiH, le diméthylsiloxane, le polyméthylhydrosiloxane (PMHS), le tétraméthyldisiloxane (TMDS ou 0(Si(Me)2H)2).

Comme déjà indiqué, la présence d’un promoteur peut s’avérer avantageux dans les premiers et deuxièmes modes de réalisation où n=0.

Le promoteur peut être de formule RX, avec R représentant un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hétéroaryle, un groupe aryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; et X représentant un atome d’halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-tolucnesulfonic acid (tosylate).

Le promoteur peut également être un sel d’ammonium quaternaire de formule R9R10R11R12NX dans laquelle - R^ Rio, Ri i, R}2 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, une groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle tels que définis dans le cadre de la présente invention ; et - X représente un atome d’halogène choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; le trifluorométhylsulfonate (triflate) ; le méthanesulfonate (mésylate) et p-toluenesulfonic acid (tosylate).

Le promoteur est avantageusement de formule RX.

Plus avantageusement, le promoteur est de formule RX avec R représentant un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés ; un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle,o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle ; et X représentant un atome d’halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l’iode. A titre d’exemple de promoteur, on peut citer, Piodométhane, le iodoéthane, l’iodopropane, l’iodobutane,.

Dans toutes les variantes et tous les modes de réalisation de l’invention, le catalyseur peut être un catalyseur métallique choisi parmi les sels et les complexes métalliques.

Le métal peut alors être un métal de transition choisi parmi le chrome, le tungstène, le manganèse, le rhénium, l’argent, le ruthénium, le rhodium, le cobalt, le fer, le nickel, le cuivre, l’iridium, l’osmium, le molybdène, l’or, le platine et le palladium.

Lorsque le catalyseur métallique est un sel métallique, les anions pouvant former des sels avec les métaux de transition précités sont le chlorure (Cl'), le sulfate (SCq2'), le sulfure (S2'), le nitrate (N03'), l’oxyde (O2') et l’hydroxyde (OH'). A ce titre, on peut citer par exemple, CuCl, PtCl2, PdCÎ2, MnS04, CoCl2(FeCl2, FeClj.

Le catalyseur peut également être un complexe métallique.

Par complexe métallique il est entendu un composé organométallique ou inorganique de coordination dans lequel un ion métallique est lié à un ligand organique ou inorganique. Un complexe organométallique ou inorganique peut être obtenu par mélange d’un sel métallique avec un ligand, celui-ci se liant au métal par des atomes de phosphore, de carbone, d’azote, d’oxygène, d’hydrogène ou de silicium, par exemple.

Lorsque le catalyseur métallique est un complexe métallique, les ligands pouvant être liés aux métaux de transition précités peuvent être choisis parmi : - les bases azotées comme, par exemple, les amines secondaires ou tertiaires choisies parmi la triméthyiamine, la triéthyleamine, la pipéridine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, le phénylalanine, un sel de thiazolium, la jV-diisopropyléthylamine (DIPEA ou DIEA), le bipyridyle (bipy), la terpyridine (terpy) ; la phénantroline (phen), l’éthylènediamine, le AUV,A",AT'-tétra-méthyl-étliylènediaminc (TMEDA), la quinoline et la pyridine ; - les bases phosphorées comme, par exemple, les alkyles et aryle phosphines choisis parmi le triphénylphosphine, le 2,2’-bis(diphénylphosphino)-l,l'-binaphthyle (BINAP), le triisopropylphosphine, le tris[2-diphénylephosphino)éthyle]phosphme (PP 3), la tricyclohexylphosphine, le 1,2-bis-diphénylphosphinoéthane (dppe), le 1,2- bis(diphénylphosphino) éthane (dppb) ; les alkyle et aryle phosphonates choisis parmi le diphénylphosphate, le triphénylphosphate (TPP), le tri(isopropylphényl)phosphate (TIPP), le crésyldiphenyl phosphate (CDP), le tricrésylphosphate (TCP) ; les alkyle et aryle phosphates choisis parmi le di-n-butylphosphate (DBP), le tris-(2-éthylhexyl)-phosphate et le triéthyl phosphate ; - les bases oxygénées comme, par exemple, l’acétate (OAc), l’acétylacétonate, le méthanolate, l’ethanolate, le peroxyde de benzoyle ; - les ligands silylés comme, par exemple, les alkylsilyles ou arylsilyles choisis parmi le triphénylsilyle, le diphénylhydrosilyle, triméthylsilyle, diméthylhydrosilyle, triéthylsilyle, triéthoxysilyle ; - les ligands carbonés choisis parmi, par exemple, CO, CN\ et les carbènes N-hétérocycliques issus d’un sel d’imidazolium choisis parmi les sels de l,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-l H-imidazol-3-ium (iPr), 1,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-4,5-dihydro -1 H-imidazol-3 -ium, 1,3 -bi s(2,4,6-triméthylphényl)-1 H-imidazol-3 -ium (IMes), 1,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)-4,5-dihydro-l H-imidazoI-3-ium, 4,5-dichloro-1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-lH-imidazol-3-ium, 1,3-di-tert-butyl-l H-imidazol-3-ium (appelé également « ItBu » ou « carbène ItBu »), 1,3-di-tert-butyl-4,5-dihydro-1 FI-imidazol-3-ium, lesdits sels étant sous la forme de sels de chlorure.

Des exemples de carbènes N-hétérocycliques sont représentés ci-dessous ;

Le complexe métallique peut comporter éventuellement un contre ion choisi parmi, par exemple, le sodium (Na+), le potassium (K+), ammonium (NH4+).

Le complexe métallique peut être bimétallique. Dans les complexes bimétallique, certains ligands peuvent être « en pont », c’est-à-dire liés simultanément à deux centres métalliques, comme par exemple 00200^^2009 ou Fe3COi2. A titre d’exemple de complexes métalliques, on peut citer, le Οο2ΟΟβ, [Fe(CO)s], [Ir(CO)(Cl)(PPh3)2], [θΓ(00)3(η6-06Η6)], Fe(acac)3, Cu(0Ac)2(H20), NaCo0O4, MoC06, FeCOs, et Co2COg éventuellement en présence de bipyridyle (bipy), de terpyridine (terpy) ou de phénantroline (phen).

De préférence, les ligands utilisés sont les ligands carbonées choisis parmi, par exemple, CO, ON', l,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)~lH-imidazol-3-ium (IMes) et l,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-1 H-imidazol-3-ium (IPr) ; - les bases azotées comme, par exemple, les amines secondaires ou tertiaires choisies parmi le bipyridyle (bipy), la phénantroline (phen), la terpiridine (terpy), la quinoline.

De préférence, le métal est choisi parmi le cobalt, le fer et le molybdène.

Les complexes métalliques préférentiellement utilisés sont NaCoCCL, MoCÜ;·,. FeCCL, FejCOn et Co2COg éventuellement en présence de bipyridyle (bipy), de terpyridine (terpy) ou de phénantroline (phen) pour former [ (bipy) 3Co]2+([CoC04] ')?, [(terpy)2Co]2+[CoC04]-’[(phen)3Co]2+[CoC04]-.

Dans toutes les variantes et tous les modes de réalisation de l’invention, le catalyseur est de préférence un complexe métallique.

Certaines des abréviations utilisées pour les ligands sont représentées ci-dessous :

Les catalyseurs peuvent, le cas échéant, être immobilisés sur des supports hétérogènes, par exemple, afin d’assurer une séparation facile dudit catalyseur et/ou son recyclage, Lesdits supports hétérogènes peuvent être choisis parmi les supports à base de gel de silice ou de polymères plastiques comme, par exemple, le polystyrène ; les supports carbonés choisis parmi les nanotubes de carbone ; le carbure de silice ; l’alumine ; ou le chlorure de magnésium (MgCl2).

Le procédé de l’invention peut en outre avoir lieu en présence d’un additif. Les additifs peuvent être choisis parmi les amides notamment aromatiques comme, par exemple, l’acétanilide, le benzanilide, et le N-méthylacétanilide ; les acides de Lewis comme par exemple, AlCh, LiCl, LiBF^ FeCf, InCl3, BiCf.

Dans le procédé selon l’invention, la réaction peut se produire sous une pression de CO. La pression du CO peut alors être comprise entre 1 et 200 bars, de préférence entre 1 et 100, plus préférentiellement entre 1 et 60 bars, bornes incluses.

Un mélange de CO et de H2 peut également être utilisé. Dans ce cas, la pression de H2 est indépendante de celle de CO. La pression du CO peut alors être comprise entre 1 et 200 bars, de préférence entre 1 et 100, plus préférentiellement entre 1 et 60 bars, bornes incluses et la pression de H2 peut être comprise entre 1 et 100 bars, de préférence entre let 50 bars, plus préférentiellement entre 5 et 30 bars, bornes incluses.

En présence de silane de formule (III) ou de borane de formule (IV) comme réducteur, une pression de CO est préférée à un mélange de pressions de CO et de H2.

La réaction peut s’effectuer à une température comprise entre 25 et 300°C, de préférence entre 50 et 250°C, plus préférentiellement entre 80 et 200°C, bornes incluses.

Le temps de réaction dépend du taux de conversion de l’amine de formule (II). Ainsi, le temps de réaction optimal correspond à la conversion complète de l’amine de formule (II). Le temps de réaction est compris entre 1 heure et 72 heures, avantageusement de préférence, entre 3 et 24 heures, bornes incluses.

Le procédé de l’invention, en particulier la réaction entre les différents réactifs, peut avoir lieu dans un ou un mélange d’au moins deux solvant(s) choisi(s) parmi : - les éthers choisis parmi l’éther diéthylique, le THF, le dioxane et le diglyme ; - les amides choisis parmi la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP) et le N,N~ diméthylformamide (DMF) ; - les hydrocarbures choisis parmi le benzène, le toluène, le pentane et l’hexane ; - les solvants azotés choisis parmi la pyridine et l’acétonitrile ; - l’eau ; - les sulfoxydes comme le diméthylesulfoxyde ; - les halogénures d’alkyle choisis parmi le chloroforme et le chlorure de méthylène ; - les halogénures d’aryles choisis parmi le chlorobenzene et le dichlorobenzène.

La concentration de Famine de formule (II) dans le milieu réactionnel est comprise entre 0,01 et 10 M, de préférence, comprise entre 0,1 et 5 M, plus préférentiellement comprise entre 0,1 et 2 M, bornes incluses.

La quantité de catalyseur est de 0,00001 à 1 équivalent molaire, de préférence de 0,0001 à 0,9 équivalent molaire, plus préférentiellement de 0,0001 à 0,2 équivalent molaire, encore plus préférentiellement de 0,001 à 0,1 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à Famine de formule (II).

Lorsque le procédé met en œuvre un promoteur, la quantité de promoteur est comprise entre 0,00001 et 1 équivalent molaire, de préférence entre 0,01 et 0,9 équivalent molaire, plus préférentiellement entre 0,1 et 0,4 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à l’amine de formule (II).

Lorsque le procédé met en œuvre un additif, la quantité d’additif est comprise entre 0,00001 et 0,5 équivalent molaire, de préférence entre 0,01 et 0,9 équivalent molaire, plus préférentiellement entre 0,1 et 0,4 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à l’amine de formule (II).

Les différents réactifs utilisés dans le procédé de l’invention (les amines de formule (II), les agents réducteurs, les catalyseurs, les promoteurs, les additifs, etc. sont, en général, des composés commerciaux ou des composés pouvant être préparés par des procédés connus de l’homme du métier.

Le procédé de l’invention permet de préparer également des alkylamines de formule (I) marquées. Cela constitue un autre objet de l’invention. Les alkylamines marquées correspondent aux alkylamines de formule (I) comportant au moins un radiomarqueur/radiotraceur ou un isotope choisi.

Par isotopes on entend, pour un même élément, deux atomes ayant le même nombre de protons (et d’électrons) mais un nombre de neutrons différent. Ayant le même nombre d’électrons et de protons, les propriétés chimiques des isotopes d'un même élément sont presque identiques. Il peut exister, cependant, de légères variations de la vitesse d’une réaction chimique lorsqu’un des atomes d’un réactif est remplacé par un de ses isotopes. En revanche, comme le noyau ne comporte pas le même nombre de neutrons, la masse des atomes varie ce qui peut rendre l'atome instable : c'est pourquoi ils peuvent être radioactifs. Il s’agit alors de radioisotopes. Dans le cadre de l’invention, le terme « isotopes » peut également englober les « radioisotopes ».

Le radiomarquage est le fait d'associer à une molécule ou un composé donnés un isotope qui permettra de suivre l'évolution ou/et la fixation des molécules, par exemple, dans un organe. Le radiotraceur est le ou le(s) élément(s) radioactif(s) présent(s) au sein d’une molécule pour suivre le cheminement de cette substance, par exemple, dans un organe.

Ce procédé peut ainsi permettre l’accès aux alkylamines marquées nC, 13C, l4C, 15N, 170, lsO, l8F, 29Si, 30Si, 33S, 34S, 36S, 2H (D) et/ou 3H (T).

Les conditions de température, de temps de réaction, de solvant, ainsi que les quantités de réactifs et de catalyseurs mises en œuvre dans le procédé de préparation d’alkylamines marquées sont celles décrites précédemment dans le cadre du procédé de préparation d’alkylamines de formule (I). L’utilisation de molécules à des fins de traçage, de métabolisation, d’imagerie, etc., est détaillée dans la littérature (U. Pleiss, R. Voges, “Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7”, Wiley-VCH, 2001 ; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009). La possibilité de former les alkylamines marquées peut être assurée par la disponibilité des réactifs marqués correspondant, par exemple, par : - les amines R R NH enrichies en N sont accessibles à partir du chlorure d’ammonium enrichi I5N : [15NH4][C1] (Yong-Joo Kim, Max P. Bernstein, Angela S. Galiano Roth, Floyd E. Romesberg, Paul G. Williard, David J. Fuller, Aidan T, Harrison, and David B, Collum, J. Org. Chem. 1991, 56, p. 4435-4439) ; - les amines R1R2NH avec R1 et/ou R2 marqués sont préparées par les voies de synthèses détaillées par U. Pleiss, R. Voges, “Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7”, Wiley-VCH, 2001 ; et R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14", Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009) ; - le CO marqué 1!C ou 14C est la source principale de nC et !4C est obtenue par acidification du carbonate de baryum marqué Ba14C03,( R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009). - Les iodoalkane comme par exemple le i3CH3l, !3CH313CH2l et i4CH3l sont respectivement commercial et facilement synthétisable à partir de BaS4C03. .( R. Voges, L R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009).

De préférence le CO marqué HC, Î4C ou 13C est utilisé dans le procédé de préparation d’alkylamines marqués de formule (Γ),

Les molécules marquées l4C ont contribué à de nombreuses avancées dans les sciences du vivant (mécanismes enzymatiques, mécanismes biosynthétiques, biochimie), les sciences de l’environnement (traçage de déchets), la recherche (élucidation de mécanismes réactionnels) ou encore le diagnostic, la recherche et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques et thérapeutiques. Les molécules marquées l4C présentent, en effet, un avantage pour les études métaboliques car le 14C est facilement détectable et quantifiable en milieu in vitro comme in vivo.

La source principale de 14C est le 14CO qui est obtenu par acidification du carbonate de baryum Ba!4CC>3. La mise au point de procédés de synthèse de molécules de base servant à l’élaboration de médicaments est primordiale pour produire des principes actifs marqués 14C dont le métabolisme pourra ainsi être déterminé (R, Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009).

La contrainte majeure limitant la synthèse de molécules marquées i4C est la nécessité d’avoir un rendement élevé en produit l4C formé par rapport à la quantité de 14CO utilisée et de reposer sur un nombre restreint d’étapes afin de limiter au maximum les coûts liés à l’utilisation de Baî4C03 (U. Pleiss, R. Voges, “Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7”. Wiley-VCH, 2001 ; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009). L’invention a également pour objet l’utilisation du procédé de préparation d’alkylamines de formule (I) selon l’invention, dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, d’agents de surface, de détergents et d’engrais. L’invention a également pour objet l’utilisation du procédé de préparation d’alkylamines de formule (I) marquées selon l’invention, dans la fabrication de radiotraceurs et de radiomarqueurs. A titre d’exemples de radiotraceurs et de radiomarqueurs, on peut citer le 6-bromo-7-[nC]méthylpurine et le 6-bromo-7-[14C]méthylpurine, le [N-[14C]methyl]-2-(4'-(methylamino) phenyl)-6-hydroxybenzothiazole (appelé également le [14C]PIB) dont les structures sont représentées ci-dessous :

L’invention a, en outre, pour objet un procédé de fabrication de vitamines, de produite pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d’engrais, d’agents de surface, de détergents caractérisé en ce qu’il comprend (i) une étape de préparation d’alkylamines de formule (I) par le procédé selon l’invention, et éventuellement (ii) une étape d’hydrolyse ou une étape d’acidification, pour former, par exemple, le chlorhydrate, le borohydrate, le fluorohydrate ou le iodohydrate correspondant. A l’issue de l’hydrolyse, éventuellement une distillation ou une concentration sous vide peut s’avérer nécessaire. L’invention a, en outre, pour objet un procédé de fabrication de traceurs et de radiotraceurs, caractérisé en ce qu’il comprend (i) une étape de préparation d’alkylamines de formule (I) marquées par le procédé selon l’invention, et éventuellement (ii) une étape d’hydrolyse ou une étape d’acidification, pour former, par exemple, le chlorohydrate le borohydrate, le fluorohydrate ou le iodohydrate correspondant. A l’issue de l’hydrolyse, éventuellement une distillation ou une concentration sous vide peut s’avérer nécessaire.

Comme déjà indiqué, le procédé selon l’invention conduit à la formation d’alkylamines dont la longueur des chaînes alkyle présentes peut être différente. Autrement dit, le procédé de l’invention permet de créer et/ou d’allonger la ou les chaînes alkyle(s) déjà présente(s) sur les amines de formule (II), de manière indépendante et contrôlée.

Les sous-produits éventuellement formés au cours du procédé de l’invention correspondent, en général, aux amides résultant de la carbonylation des alkylamines correspondantes formées. Une simple filtration peut permettre de récupérer le catalyseur éventuellement supporté et d’éliminer certains des sous-produits éventuellement formés. Les amides peuvent être séparés par filtration sur silice, recyclés et réutilisés dans le procédé de l’invention.

En agissant sur les conditions opératoires, comme cela est montré dans les exemples, la formation des sous-produits et l’allongement de la chaîne et/ou des chaînes alkyle peuvent être contrôlés. D’autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif et non limitatif et des Figures annexés.

La figure 1 représente l’alkylation des amines utilisant des alcools ou des haloalcanes via le procédé Fischer-Tropsch.

La figure 2 représente la réduction des amides en amines par l’hydrosilylation des amides en présence de Co2COg comme catalyseur.

La figure 3 représente les réactions indésirables susceptibles d’avoir lieu lorsque la réaction de carbonylation a lieu en présence d’un agent réducteur et un promoteur et que la réduction a lieu en présence de CO. Par exemple, les silanes (agent réducteur) sont connus pour former du méthane en présence d’iodométhane (promoteur) ce qui désactiverait le système, ou encore pour former une amine silylée en présence d’une amine.

EXEMPLES

Dans tous les exemples, les réactifs utilisés, notamment l’amine de formule (II), le catalyseur, le promoteur et l’agent réducteur sont des produits commerciaux ou peuvent être synthétisés en suivant les procédures décrites dans la littérature. Notamment la synthèse de NaCoC04 est décrite dans F. W. Edgell, J. Lyford, Inorg. Chem., 1970, 1932 la synthèse de la N-méthyl-l,2,3,4-tetrahydrosioquinoline dans C. Casagrande, A. Galli, R. Ferrini, G. Miragoli, Farmaco, Edizione Scientifica, 1972, 445. Le reste des produits utilisés sont achetés chez Sigma-Aldrich. EXEMPLE 1 : La préparation d’alkylamines de formule (I) de longueur de chaînes variable

Le procédé de préparation d’alkylamines de formule (I), peut être effectué en une seule étape et dans un seul mélange réactionnel et dans un même autoclave (one step one-pot) selon le protocole expérimental suivant.

Un autoclave est chargé en boîte à gants avec le catalyseur (entre 0,001 et 0,1 équivalent molaire), l’amine de formule (Π) (1 équivalent molaire), le promoteur (entre 0,1 et 1 équivalent molaire), l’agent réducteur (entre 1 et 6 équivalents molaires), éventuellement un additif et le solvant. La concentration en amine de formule (II) dans le milieu réactionnel est comprise entre 0,05 M et 0,3 M. L’ordre d’addition n’a pas d’importance. L’autoclave est scellé puis purgé plusieurs fois (4 fois) avec 10 bar de CO puis la température est élevée entre 50 et 200°C en 35 minutes. La pression de CO est maintenue entre 1 et 100 bar. Le temps de réaction est de 1 à 24 heures.

Une fois la réaction terminée, l’autoclave est refroidi à température ambiante (20 ± 5°C). Le brut réactionnel est filtré sur Célite. Les composés volatils sont éliminés sous pression réduite et le mélange réactionnel contenant les différentes alkylamines est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d’éthyle/n-pentane comme éluant pour obtenir les alkylamines analytiquement pures.

Un ensemble de résultats est présenté ci-dessous dans le Tableau 1, donnant des exemples de conversions d’amines de formule (II) en alkylamines (déterminées par RMN) en utilisant le phénylsilane PhSilL (commercialisé par Aldrich) comme agent réducteur, éventuellement le CH3I (commercialisé par Aldrich) comme promoteur, et le C02CÜ8 et le FeC05 (commercialisés par Aldrich) comme catalyseurs, selon les conditions présentés ci-dessous.

Tableau 1

Les rendements sont déterminés par GC/MS. Les rendements en alkylamines n’ont pas été optimisés mais sont encourageants. Les sous-produits obtenus sont les amides correspondants. Ils peuvent être recyclés et servir de produits départ.

Les résultats montrent que les conditions opératoires précisées ci-dessus, conduisent à des mélange d’alkylamines dont la longueur de chaque chaîne alkyle peut être différente et varier de manière indépendante. Les conditions réactionnelles sont donc très importantes pour la sélectivité et l’efficacité de la réaction. EXEMPLE 2 : La préparation d’alkylamines de formule (I) de longueur de chaînes variable

Le même mode opératoire que celui de l’exemple 1 est suivi. Dans cet exemple, différents agents réducteurs ont été testés.

Les résultats sont rassemblés ci-dessous, dans le Tableau 2.

Tableau 2

La quantité de réducteur et le type de réducteur sont des facteurs cruciaux puisque le rendement en dépend de façon importante. Les rendements sont déterminés par GC/MS. Les rendements en alkylamines n’ont pas été optimisés mais sont encourageants. Les sous-produits obtenus sont les amides correspondants qui proviennent de la carbonylation des alklyamines correspondantes. Ces amides peuvent être recyclés et servir de produits départ. EXEMPLE 3 : La préparation d’alkylamines de formule (I) de longueur de chaîne contrôlée A) Contrôle par réaction en deux étapes dans un même autoclave (two steps one-pot}

Le procédé de préparation d’alkylamines de formule (I), peut être effectué en deux étapes et dans un seul mélange réactionnel (two steps one-pot) selon le protocole expérimental suivant.

Un autoclave est chargé boîte à gants avec le catalyseur (entre 0,001 et 0,1 équivalent molaire), l’amine de formule (II) (1 équivalent), le promoteur (entre 0,3 et 1 équivalent molaire) et le solvant. La concentration en amine de formule (II) dans le milieu réactionnel est comprise entre 0.01 M et 0.3 M. L’ordre d’addition n’a pas d’importance. L’autoclave est scellé puis purgé plusieurs fois (4 fois) avec 10 bar de CO puis la température est élevée entre 150 et 200°C en 35 minutes. La pression de CO est maintenue entre 1 et 100 bar. Le temps de réaction est de 1 à 24 heures. L’autoclave est ensuite purgé avec 4 fois 5 bars d’argon puis l’agent réducteur tentre 1 et 6 équivalents molaires) est introduit. L’autoclave est ensuite chauffé entre 50 et 200°C pendant 1 à 10 heures.

Une fois que la réaction est terminée, l’autoclave est refroidi à température ambiante (20 ± 5°C). Le brut réactionnel est filtré sur Célite. Les composés volatils sont éliminés sous pression réduite et le mélange réactionnel contenant les différentes alkylamines est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d’éthyle/n-pentane comme éluant pour obtenir les alkylamines analytiquement pures.

Le schéma réactionnel est le suivant :

Tableau 3

Ce résultat montre que les conditions opératoires précisées ci-dessus, conduisent à une alkylamines dont la chaîne alkyle est allongée de manière contrôlée. Toute l’amine convertie donne l’alkylamine correspondante. La réaction est donc particulièrement propre puisqu’aucun sous-produit n’est obtenu. De plus, l’amine n’ayant pas réagi peut être recyclée. B) Contrôle par pression

Un tube RMN Wilmad (ou un autoclave) est chargé en boîte à gants avec le catalyseur (entre 0,001 et 0,1 équivalent molaire), l’amine de formule (îl) (1 équivalent), le promoteur (entre 0,3 et 1 équivalent molaire) et le solvant. La concentration en amine est comprise entre 0,01 M et 0,3 M. L’ordre d’addition n’a pas d’importance.

Un additif (entre 0,05 et 1 équivalent molaire) peut être ajouté pour favoriser la réaction. Cet additif peut être un amide ou un acide de Lewis comme décrit précédemment.

Le tube est scellé puis purgé plusieurs fois (2 fois) avec 10 bar de CO. Le tube est ensuite pressurisé à une pression de CO comprise entre 1 et 30 bar. Le tube est ensuite mis à chauffer entre 50°C et 150°C.

Une fois que la réaction est terminée, l’autoclave est refroidi à température ambiante (20 ± 5°C). Le brut réactionnel est filtré sur Célite. Les composés volatils sont éliminés sous pression réduite et le mélange réactionnel contenant les alkylamines est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d’éthyle/n-pentane comme éluant pour obtenir les alkylamines analytiquement pures.

Un ensemble de résultats est présenté ci-dessous dans le Tableau 4, donnant des exemples de conversions d’amines de formule (II) en alkylamines (déterminées par RMN) en utilisant le phénylsilane PhSïH3 (commercialisé par Aldrich) comme agent réducteur, éventuellement CH3I et CH3CH2I (commercialisés par Aldrich) comme promoteur, N-éthylacétanilide et A1C13 comme additifs (commercialisés par Aldrich), et C02CO8, et C02CO8 + bpy et le FeCOs (commercialisés par Aldrich), NaCoC04 fabriqué selon la procédure décrite dans la référence mentionnée plus haut, comme catalyseurs, selon les conditions présentés ci-dessous.

Tableau 4

Les rendements sont déterminés par GC/MS. Les rendements en alkylamines n’ont pas été optimisés mais sont encourageants. Les éventuels sous-produits obtenus sont les amides correspondants qui proviennent de la carbonylation des alklyamines correspondantes. Ces amides peuvent être recyclés et servir de produits départ.

Les résultats montrent que, dans les conditions opératoires indiquées dans le Tableau 4, la conversion des amines de formule (il) en alkylamine de formule (I) se fait en général avec un excellent rendement. En effet, toute l’amine convertie donne l’alkylamine correspondante. L’ensemble des résultats obtenus dans la partie expérimentale montre que la préparation des alkylamines par le procédé de l’invention est suffisamment flexible pour convertir efficacement une grande variété d’amines en alkylamines.

Claims (22)

1. REVENDICATIONS

   1. Procédé de préparation d’alkylamines de formule (I) :

   dans laquelle R1, R2 et R3 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; ou * R et R , pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, et R3 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; m, m’ et m” sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 ; " <}> q\ q” sont des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ; R1, R2, R3, et -CH2- comportent éventuellement un H, C, N, O, F et/ou S tels que définis ci-dessous : o H représente un atome d’hydrogène ('il), le deutérium (2H) ou le tritium (3H) ; o C représente un atome de carbone (12C), un isotope UC, 13C ou 14C ; ο N représente un atome d’azote (14N), un isotope 15N ; ο O représente un atome d’oxygène (ieO), un isotope 170 ou 180 ; o F représente un atome de fluor (19F), un isotope 18F ; o S représente un atome de soufre (32S), un isotope 33S, 34S ou 36S ; caractérisé en ce que l’on fait réagir une amine de formule (II)

   dans laquelle - R1, R2, R3, -CH2-, m, m’ et m” sont tels que définis ci-dessus ; - R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués, - X représente un atome d’halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate) ; - n est un nombre entier choisi parmi 0 et 1 ; avec du CO dans lequel C et O sont tels que définis ci-dessus et un agent réducteur choisi parmi H2, L1AIH4, NaBH4, Zn, UBH4, un silane de formule (III)

   un borane de formule (IV)

   dans lesquelles * R4, R5, R6, R7 et Rs représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silyle, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silyle, siloxy et amino étant éventuellement substitués , ou 7 8 ® R et R pris ensemble avec l’atome de bore auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué; en présence d’un catalyseur métallique choisi parmi les sels et les complexes métalliques, et éventuellement un promoteur.
2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 8 R , R et R représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; m, m’ et m’ ’ sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 B q, q\ q” sont des nombres entiers choisis parmi 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ; * n=0.
3. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que * R1 et R2, pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, et R3 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; B m, m’ et m” sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 " q, q’, q” sont est des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 et 10 ; n=0.
4. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que « R1, R2 et R3 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; m, m’ et m’5 sont est des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 ; q, q’, q” sont est des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ; * n=l ; * X représente un atome d’halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate),
5. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R! et R2, pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, et R3 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; “ R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; m, m’ et m” sont est des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 a q, q’, q” sont est des nombres entiers choisis parmi 0,1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8,9 et 10 ; “ n=l ; X représente un atome d’halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).
6. 6. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les valeurs de m, m’, m”, q, q’ et q” dans les alkylamines de formule (I) sont choisies de manière à ce que : 0 < m+q < 10 ; et/ou - 0 < m’+q’ <10; et/ou - 0 < m”+q” < 10.
7. 7. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l’agent réducteur est choisi parmi H2, un silane de formule (III)

   un borane de formule (ÏV)

   dans lesquelles • R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silyle, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués, ou • R7 et R8 pris ensemble avec l’atome de bore auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué.
8. 8. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le promoteur est de formule RX, avec R représentant un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; et X représentant un atome d’halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate) p-toluenesulfonic acid (tosylate).
9. 9. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le catalyseur est un sel métallique dont - le métal est un métal de transition choisi parmi le chrome, le tungstène, le manganèse, le rhénium, l’argent, le ruthénium, le rhodium, le cobalt, le fer, le nickel, le cuivre, l’iridium, l’osmium, le molybdène, l’or, le platine et le palladium, et - les anions formant les sels avec les métaux de transition précités sont le chlorure (Cl”), le sulfate (SO42'), le sulfure (S2"), le nitrate (N03~), l’oxyde (O2’) et l’hydroxyde (OH").
10. 10. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le catalyseur est un complexe métallique dont - le métal est un métal de transition choisi parmi le chrome, le tungstène, le manganèse, le rhénium, l’argent, le ruthénium, le rhodium, le cobalt, le fer, le nickel, le cuivre, l’iridium, l’osmium, le molybdène, l’or, le platine et le palladium, et - les ligands étant liés aux métaux de transition sont choisis parmi : - les bases azotées comme, les amines secondaires ou tertiaires choisies parmi la triméthylamine, la triéthyleamine, la pipéridine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, le phénylalanine, un sel de thiazolium, la A-diisopropyléthylamine (DIPEA ou DIEA), le bipyridyle (bipy), la terpyridine (terpy) ; la phénantroline (phen), l’éthylènediamine, le N,N,Α',Α'-tétra-méthyl-éthylènediamine (TMEDA), la quinoline et la pyridine ; - les bases phosphorées comme, les alkyles et aryle phosphines choisis parmi le triphénylphosphine, le 2,2,-bis(diphénylphosphino)-l,r-binaphthyle (BINAP), le triisopropylphosphine, le tris[2-diphénylephosphino)éthyle]phosphine (PP3), la tricyclohexylphosphine, le 1,2-bis-diphénylphosphinoéthane (dppe), le 1,2-bis(diphénylphosphino) éthane (dppb) ; les alkyle et aryle phosphonates choisis parmi le diphénylphosphate, le triphénylphosphate (TPP), le tri(isopropylphényl)phosphate (TIPP), le crésyldiphenyl phosphate (CDP), le tricrésylphosphate (TCP) ; les alkyle et aryle phosphates choisis parmi le di-n-butylphosphate (DBP), le tris-(2-éthylhexyl)~phosphate et le triéthyl phosphate ; les bases oxygénées comme l’acétate (OAc), Tacétylacétonate, le méthanolate, l’ethanolate, le peroxyde de benzoyle ; - les ligands silylés comme, les alkylsilyles ou arylsîlyles choisis parmi le triphénylsilyle, le diphénylhydrosilyle, triméthylsilyle, diméthylhydrosilyle, triéthylsilyle, triéthoxysilyle ; - les ligands carbonés choisis parmi CO, CN', et les carbènes N-hétérocycliques issus d’un sel d’imidazolium choisis parmi les sels de l,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-1 H-imidazol-3-ium, 1,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-4,5- dihydro-1 H-imidazol-3-ium, 1,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)~l H-imidazoî-3-ium, 1,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)-4,5-dihydro-1 H-imidazol-3 -ium, 4,5-dichloro-1,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-lH-imidazol-3-ium, 1,3 -di-tert-butyl-1 H-irnidazol-3 - ium, 1,3-di-tert-bu tyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-3-ium. lesdits sels étant sous la forme de sels de chlorure ; le complexe métallique comportant éventuellement un contre ion choisi parmi le sodium (Na+), le potassium (K+), ammonium (NH4+). Π. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le procédé a, en outre, lieu en présence d’un additif choisi parmi les amides aromatiques comme l’acétanilide, le benzanilide, et le N-methylacétanilide ; les acides de Lewis comme AlCl3,LiCl, LiBF4,FeCl3î InCl3, BiCl3.
11. 12. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la réaction se produit sous une pression - de CO comprise entre 1 et 200 bars, bornes incluses, ou - de CO comprise entre 1 et 200 bars et de 1¾ comprise entre 1 et 100 bars, bornes incluses.
12. 13. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la réaction s’effectue à une température comprise entre 25 et 300°C, bornes incluses.
13. 14. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le temps de réaction est compris entre 1 heure et 72 heures, bornes incluses.
14. 15. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que la réaction a lieu dans un ou un mélange d’au moins deux solvant(s) choisi(s) parmi : - les éthers choisis parmi l’éther diéthylique, le THF, le dioxane et le diglyme ; - les amides choisis parmi la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP) et le NJŸ-diméthylformamide (DMF) ; - les hydrocarbures choisis parmi le benzène, le toluène, le pentane et l’hexane ; - les solvants azotés choisis parmi la pyridine et l’acétonitrile ; - l’eau ; - les sulfoxydes comme le diméthylesulfoxyde ; - les halogénures d’aîkyle choisis parmi le chloroforme, ou le chlorure de méthylène ; - les halogénures d’aryles choisis parmi le chlorobenzene et le dichlorobenzène.
15. 16. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que la concentration de Famine de formule (II) dans le milieu réactionnel est comprise entre 0,01 et 10 M, bornes incluses.
16. 17. Procédé selon Fune quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que la quantité de catalyseur est de 0,00001 à 1 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à Famine de formule (Iï).
17. 18. Procédé selon Fune quelconque des revendications 1 à 3 et 6 à 17, caractérisé en ce que la quantité de promoteur est comprise entre 0,00001 et 1 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à Famine de formule (II).
18. 19. Procédé selon Fune quelconque des revendications 11 à 18, caractérisé en ce que la quantité d’additif est comprise entre 0,00001 et 0,5 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à Famine de formule (II).
19. 20. Utilisation d’un procédé de préparation d’alkylamines de formule (I) selon Fune quelconque des revendications 1 à 19, dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, d’agents de surface, de détergents et d’engrais.
20. 21. Utilisation d’un procédé de préparation d’alkylamines de formule (I) marquées selon Fune quelconque des revendications 1 à 19, dans la fabrication de radiotraceurs et de radiomarqueurs.
21. 22. Procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d’engrais, d’agents de surface et de détergents caractérisé en ce qu’il comprend (i) une étape de préparation d’alkylamines de formule (I) par le procédé selon Fune quelconque des revendications 1 à 19, et éventuellement (ii) une étape d’hydrolyse ou (ii) une étape d’acidification.
22. 23. Procédé de fabrication de traceurs et de radiotraceurs, caractérisé en ce qu’il comprend (i) une étape de préparation d’alkylamines de formule (I) marquées par le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 19, et éventuellement (ii) une étape d’hydrolyse ou (ii) une étape d’acidification.