FR2994179A1

FR2994179A1 - Antibacterien cationique a large spectre

Info

Publication number: FR2994179A1
Application number: FR1257532A
Authority: FR
Inventors: Fadhel Besma Ben; Jean-Pierre Joly; Yves Chapleur; Raphel Duval
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Lorraine; Universite de Haute Alsace
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Lorraine; Universite de Haute Alsace
Priority date: 2012-08-02
Filing date: 2012-08-02
Publication date: 2014-02-07

Abstract

La présente invention a pour objet un composé de formule (I) : dans laquelle, - R1 représente une chaîne alkyle, alkényle, alkynyle ou un phénylalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, le phényl de la chaîne phénylalkyle pouvant être monosubstitué par un groupement de formule (II) suivante : - R2 représente une chaîne alkyle de 6 à 20 atomes de carbone, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - X est un anion, - q = 1, si R1 est différent d'un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), ou, - q = 2, si R1 est un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), - p est un nombre entier de 1 à 3, à l'exclusion des composés de formule (I) suivantes pour lesquels : - - R1 est un benzyle, R2 est une chaîne alkyle à 12 atomes de carbone, R3 est un propylèn-2-yle, X est un ion chlorure, q = 1 et p = 1 ; - R1 est un méthyle, R2 est une chaîne alkyle à 12 atomes de carbone, R3 est un propylèn-2-yle, X est un ion iodure, q = 1 et p = 1 ; - R1 est un méthyle, R2 est une chaîne alkyle à 10 atomes de carbone, R3 est un propylèn-2-yle, X est un ion bromure, q = 1 et p = 1, ainsi que leurs procédés de préparation et leurs utilisations, notamment en tant que médicament.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux composés ayant une activité antibactérienne ou biocide, de type ammoniums quaternaires, ainsi que leurs procédés de préparation et leurs utilisations. Le chlorure de benzalkonium est un antibactérien couramment utilisé dans des applications antiseptiques ou désinfectantes. Il appartient au groupe des composés de la famille des ammoniums quaternaires se présentant généralement sous forme de sels solides ou de solutions de ces sels. En solution aqueuse, ces composés agissent sur la paroi du microorganisme et déstabilisent les lipides membranaires, conduisant ainsi à une altération de la paroi et à une fuite des constituants cellulaires. Ils peuvent aussi dans certains cas être internalisés et interagir avec l'ADN en inhibant sa réplication (cf. M Tischer et al. ChemMedChem. 2012, 7, 2231). Ces composés sont particulièrement actifs sur les bactéries à Gram positif et ont généralement moins d'effets sur les bactéries à Gram négatif (cf. S.P. Denyer et J.-Y.Maillard, J. Applied Microbiol. Symp. Sup. 2002, 92, 35S-45S).

A l'heure actuelle, Escherichia cou (à Gram négatif) est le pathogène le plus fréquemment retrouvée dans les infections nosocomiales. Staphylococcus aureus (à Gram positif) et Pseudomonas aeruginosa (à Gram négatif) sont également souvent impliqués dans ce genre d'infections. Escherichia cou peut provoquer des maladies graves, dans certains cas mortelles : infections urinaires, diarrhées, gastro-entérites, méningites ou encore septicémies chez l'Homme et l'animal. Cette recrudescence des maladies nosocomiales s'explique principalement par le développement de résistances aux antibiotiques habituellement utilisés des souches pathogènes responsables comme par exemple Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.

Par conséquent, afin de lutter efficacement contre ces affections, il existe une nécessité de développer des composés ayant une bonne activité antiseptique et/ou désinfectante, notamment vis-à-vis des bactéries à Gram négatif, tout en maintenant une bonne spécificité afin d'être le moins nocif possible pour l'Homme ou l'animal. L'invention a donc pour objet un composé de formule (I) suivante : R3 q/p XP- + R1 - N- R2 R3 dans laquelle, - R1 représente une chaîne alkyle, alkényle, alkynyle ou un phénylalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, le phényl de la chaîne phénylalkyle pouvant être substitué par un groupement de formule (II) suivante : R3 -CHNJ-R2 R3 (II) - R2 représente une chaîne alkyle de 6 à 20 atomes de carbone, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - X' est un anion, - q = 1, si R1 est différent d'un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), ou, - q = 2, si R1 est un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), - p est un nombre entier de 1 à 3, à l'exclusion des composés de formule (I) suivantes pour lesquels : - R1 est un benzyle, R2 est une chaîne alkyle à 12 atomes de carbone, R3 est un propylèn-2-yle, X' est un ion chlorure, q = 1 et p = 1 ; - R1 est un méthyle, R2 est une chaîne alkyle à 12 atomes de carbone, R3 est un propylèn-2-yle, X' est un ion iodure, q = 1 et p = 1 ; - R1 est un méthyle, R2 est une chaîne alkyle à 10 atomes de carbone, R3 est un propylèn-2-yle, X' est un ion bromure, q = 1 et p = 1. Les composés selon l'invention possèdent un grand pouvoir antibactérien et/ou biocide, tout en ayant une activité sur des bactéries à Gram positif ainsi qu'à Gram négatif. De façon surprenante, les composés selon l'invention et plus particulièrement les composés cationiques de type bis-ammonium quaternaire présentent une activité antibactérienne à large spectre, notamment dirigée aussi bien contre des bactéries à Gram positif que des bactéries à Gram négatif. De plus, ces composés présentent l'avantage d'être sélectifs, inhibant fortement la croissance bactérienne mais très faiblement la croissance des cellules eucaryotes. Ces composés présentent donc une alternative intéressante aux agents biocides actuellement utilisés, notamment les produits comprenant d'autres ions ammoniums quaternaires tels que le chlorure ou le bromure de benzalkonium, les sels de déqualinium, qui sont connus pour être actifs essentiellement vis-à-vis de bactéries à Gram positif. Les composés désinfectants ou antiseptiques selon l'invention peuvent être utilisés dans divers secteurs d'activité humaine ou animale. Ils peuvent être utilisés à titre d'exemple directement sur la peau ou les muqueuses dans des compositions antiseptiques, sur les yeux, par exemple dans des collyres, ou sur du textile, du papier, du cuir, des pansements ou des membranes non tissés. Ils peuvent également être utilisés dans des formulations nettoyantes, cosmétiques ou comme spermicides. Les formulations comprenant les composés selon l'invention peuvent également être des gels à base d'émulsions, de micelles, etc.

Les deux groupes R3 sont identiques et avantageusement, le groupement R3 est le radical propylèn-2-yle (allyle). Le type d'anion utilisé n'a pas d'impact particulier sur l'activité du composé cationique. Il peut être choisi parmi un grand nombre de candidats ayant ou non des propriétés antibactériennes connues. Les anions connus pour avoir un effet antibactérien sont par exemple, les phénates, les borates et, à un moindre degré, les iodures. De préférence, l'anion X' est choisi parmi les groupes constitués par les ions halogénures, l'anion HSO4, les ions borates, les ions RS04 ou les carboxylates RCO2, dans lesquels R représente un groupe alkyle, alkényle, alkynyle de 1 à 3 atomes de carbone; les ions de diacides, les ions phosphates, les ions hydrogénocarbonates, les ions citrates, les ions arylsulfonates, les ions phénates et leurs ions dérivés. Par exemple l'EDTA (acide éthylène diamine tétraacétique) peut être utilisé sous la forme d'une de ces bases conjuguées. D'autres anions dérivés des acides répertoriés dans la liste publiée par P.H. Stahl et C.G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Saits: Properties, Selection and Use, VVeinheim/Zürich: VViley-VCHNHCA, 2002 (supplementary materials - list of pharmaceutically acceptable acids) peuvent également être considérés. Avantageusement, l'anion est un ion chlorure, bromure, iodure, fluorure, hydrogénosulfate, borate, acétate, propionate, benzoate, propanoate, maléate, malate, fumarate, salicylate ou formiate. Dans le cas où le composé comprend plus d'un anion, celui-ci est préférablement un anion de même type (par exemple un halogénure) ou identique. Avantageusement, R1 est un groupement alkyle pouvant ou non présenter une ou plusieurs insaturations, un méthyle, un allyle, un propényle, un propargyle ou un phénylalkyle substitué ou non par le groupement de formule (II). Avantageusement, R2 représente une chaîne alkyle comprenant de 12 à 16 atomes de carbone, et préférentiellement 12 à 14 atomes de carbone. De préférence, le phénylalkyle d'un composé éventuellement substitué est un benzyle ou un chlorobenzyle.

Avantageusement, l'invention concerne un composé de formule générale (I) telle que décrite précédemment et de formule (III) suivante : R3 m N n R3 P- 1/p X dans laquelle, - R3 est un propylèn-2-yl ou un propyle, - X' est un anion, - p est un nombre entier de 1 à 3, - n est un nombre entier de 3 à 17, et - m est un nombre entier de 0 à 2. Avantageusement, l'invention concerne également un composé de formule générale (I) telle que décrite précédemment et de formule (IV) suivante : R3 R3 1 + \ N N+ \R3 n R3 q/p X p (IV) dans laquelle, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - X' est un anion, - q = 1, si R1 est différent d'un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (11), ou, - q = 2, si R1 est un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (11), - p est un nombre entier de 1 à 3, et - n est un nombre entier de 3 à 17.

De préférence, l'invention correspond à un composé de formule générale (I) telle que décrite précédemment et de formule (V) suivante : n _q -1 X (V) dans laquelle, - n est un nombre entier de 3 à 17, - X1- est un ion halogénure.

De préférence, l'invention correspond à un composé de formule (VI) suivante : 2 X1 - (VI) dans laquelle, - n est un nombre entier de 3 à 17, et - X1- est un ion halogénure.

Selon une caractéristique optionnelle de l'invention les substituants du phényl sont positionnés en méta ou en para. Selon une autre caractéristique optionnelle de l'invention l'ion halogénure est un chlorure, un bromure, un iodure ou un fluorure. La présente invention concerne également un procédé de synthèse d'un composé de formule (VII) : R3 , - N+ R R3 R'SO4 dans laquelle, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, n n - n est un nombre entier de 3 à 17, - R' représente une chaîne alkyle, alkényle ou alkynyle de 1 à 3 atomes de carbone, dans lequel on procède à une étape d'alkylation par R'R'SO4, par un halogénure d'allyle ou par un halogénure de propargyle, d'une amine tertiaire de formule (VIII) : R3 N, R3 (VIII) R3 et n étant tels que précédemment décrits. La présente invention concerne également un procédé de synthèse d'un composé de formule (III) : R3 1+ m N R3 P- 1/p X dans laquelle, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - n est un nombre entier de 3 à 17, - m est un nombre entier de 0 à 2, - p est un nombre entier de 1 à 3, et - XP- est un anion, par échange d'anions du composé de formule (VII) décrite précédemment. La présente invention concerne également un procédé de synthèse d'un composé de formule (IX) : n R3 N+ R3 q Xi n _q (IX) par condensation d'un composé de formule (VIII) : R3 N, R3 (VIII) avec le composé de formule (X) : q - 1 (X) dans lesquelles formules (IX), (VIII), et (X), - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - q = 1, si le phénylalkyle n'est pas substitué par un groupement de formule (II) qui est tel que décrit précédemment, ou, - q = 2, si le phénylalkyle est substitué par un groupement de formule (II) qui est tel que décrit précédemment, - n est un nombre entier de 3 à 17, et X1- représente un ion halogénure et Xi l'atome d'halogène correspondant. Selon une caractéristique optionnelle de l'invention les substituants du cycle benzénique du composé de formule (IX) sont positionnés en méta ou en para. L'invention concerne également un procédé de synthèse d'un composé de formule (IV) : R3 R3 I + N \R3 n R3 q/p X P (IV) dans laquelle, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - XID- est un anion, - q = 1, si R1 est différent d'un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II) qui est tel que décrit précédemment, ou, - q = 2, si R1 est un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), - p est un nombre entier de 1 à 3, et - n est un nombre entier de 3 à 17, par échange d'anions du composé de formule (IX) qui est tel que décrit précédemment. De préférence, l'échange d'anions se fait sur colonne. De manière encore préférée, la colonne échangeuse d'anions est une colonne Br, ou OAc-, ou or. n _q -1 Ce procédé comprend l'avantage d'augmenter la pureté du produit final en permettant une recristallisation plus facile et/ou d'améliorer les propriétés antibactériennes du sel si l'anion possède lui-même une certaine efficacité tel qu'un phénate, borate, bromure, etc.

L'invention concerne également un composé de formule (I) : R3 q/p )(P- I+ R1-N-R2 R3 (I) dans laquelle, - R1 représente une chaîne alkyle, alkényle, alkynyle ou un phénylalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, le phényl du groupe phénylalkyle pouvant être monosubstitué par un groupement de formule (II) suivante : R3 -CHNI -R2 R3 (Il) - R2 représente une chaîne alkyle de 6 à 20 atomes de carbone, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - XP- est un anion, - q = 1, si R1 est différent d'un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), ou, - q = 2, si R1 est un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), - p est un nombre entier de 1 à 3, en tant que médicament. Selon un mode préféré, l'invention concerne un composé tel que défini ci- avant en tant qu'agent bactériostatique ou antibactérien ou biocide. Le composé selon l'invention peut être utilisé à des fins prophylactiques et/ou thérapeutiques. Préférentiellement, l'invention a pour objet un composé représenté dans les figures 1 à 8 en tant que médicament et de préférence, en tant qu'agent bactériostatique ou antibactérien ou biocide.

L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d'exemple et faite en se référant aux dessins dans lesquels les figures représentent des composés selon l'invention et plus particulièrement : Figure 1 a : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 dibromure, Figure 1 b : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 dichlorure, Figure lc : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 diiodure, Figure 1d : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 difluorure, Figure 1 e : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 méthylsulfate, Figure 1f : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 diborate, Figure 1g : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 dibenzoate, Figure lh : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 diacétate, Figure li : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétrapropyl dibromure, Figure 1j : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétrapropyl dichlorure, Figure lk : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétrapropyl diiodure, Figure 11 : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétrapropyl difluorure, Figure 1m : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétrapropyl méthylsulfate, Figure 1 n : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétrapropyl diborate, Figure 10 : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétrapropyl dibenzoate, Figure lp : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétrapropyl diacétate. Figure 2a : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraally1 dibromure, Figure 2b : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraally1 dichlorure, Figure 2c : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraa11y1 diiodure, Figure 2d : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraa11y1 difluorure, Figure 2e : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraa11y1 diméthylsulfate, Figure 2f : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraa11y1 diborate, Figure 2g : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraa11y1 dibonzoate, Figure 2h : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraa11y1 diacétate, Figure 2i : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl dibromure, Figure 2j : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl dichlorure, Figure 2k : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl diiodure, Figure 21: 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl difluorure, Figure 2m : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl méthylsulfate, Figure 2n : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl diborate, Figure 20 : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl dibenzoate, Figure 2p : 1,4-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl diacétate, Figure 3a : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraally1 dibromure, Figure 3b : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraally1 dichlorure, Figure 3c : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraally1 diiodure, Figure 3d : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraa11y1 difluorure, Figure 3e : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraally1 diméthylsulfate, Figure 3f : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraally1 diborate, Figure 3g : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraally1 dibenzoate, Figure 3h : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétraally1 diacétate, Figure 3i : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl dibromure, Figure 3j : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl dichlorure, Figure 3k : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl diiodure, Figure 31: 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl difluorure, Figure 3m : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl diméthysulfate, Figure 3n : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl diborate, Figure 3o : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl dibenzoate, Figure 3p : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=dihexadécyl-N,N,N',N=tétrapropyl diacétate, Figure 4a : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 dibromure, Figure 4b : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 dichlorure, Figure 4c : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 diiodure, Figure 4d : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 difluorure, Figure 4e : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 diméthylsulfate, Figure 4f : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',N=tétraally1 diborate, Figure 4g : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',U-tétraally1 dibenzoate, Figure 4h : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',U-tétraally1 diacétate, Figure 4i : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',U-tétrapropyl dibromure, Figure 4j : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',U-tétrapropyl dichlorure, Figure 4k : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N'didodécyl-N,N,N',N'tétrapropyl diiodure, Figure 41: 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',U-tétrapropyl difluorure, Figure 4m : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',U-tétrapropyl diméthysulfate, Figure 4n : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',U-tétrapropyl diborate, Figure 4o : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',U-tétrapropyl dibenzoate, Figure 4p : 1,3-benzènediméthanaminium-N,N=didodécyl-N,N,N',U-tétrapropyl diacétate, Figure 5a : N,N-diallyl-N-décyl-N-benzyl ammonium bromure, Figure 5b : N,N-diallyl-N-décyl-N-benzyl ammonium chlorure, Figure 5c : N,N-diallyl-N-décyl-N-benzyl ammonium iodure, Figure 5d : N,N-diallyl-N-décyl-N-benzyl ammonium fluorure, Figure 5e : N,N-diallyl-N-décyl-N-benzyl ammonium méthylsulfate, Figure 5f : N,N-diallyl-N-décyl-N-benzyl ammonium borate, Figure 5g : N,N-diallyl-N-décyl-N-benzyl ammonium benzoate, Figure 5h : N,N-diallyl-N-décyl-N-benzyl ammonium acétate, Figure 5i : N,N-dipropyl-N-décyl-N-benzyl ammonium bromure, Figure 5j : N,N-dipropyl-N-décyl-N-benzyl ammonium chlorure, Figure 5k : N,N-dipropyl-N-décyl-N-benzyl ammonium iodure, Figure 51: N,N-dipropyl-N-décyl-N-benzyl ammonium fluorure, Figure 5m : N,N-dipropyl-N-décyl-N-benzyl ammonium méthylsulfate, Figure 5n : N,N-dipropyl-N-décyl-N-benzyl ammonium borate, Figure 5o : N,N-dipropyl-N-décyl-N-phényl ammonium benzoate, Figure 5p : N,N-dipropyl-N-décyl-N-benzyl ammonium acétate, Figure 6a : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium bromure, Figure 6b : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium chlorure, Figure 6c : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium iodure, Figure 6d : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium fluorure, Figure 6e : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium méthylsulfate, Figure 6f : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium borate, Figure 6g : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium benzoate, Figure 6h : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium acétate, Figure 6i : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium bromure, Figure 6j : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium chlorure, Figure 6k : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium iodure, Figure 61: N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium fluorure, Figure 6m : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium méthylsulfate, Figure 6n : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium borate, Figure 6o : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium benzoate, Figure 6p : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-benzyl ammonium acétate, Figure 7a : N,N-diallyl-N-décyl-N-méthyl ammonium bromure, Figure 7b : N,N-diallyl-N-décyl-N-méthyl ammonium chlorure, Figure 7c : N,N-diallyl-N-décyl-N-méthyl ammonium iodure, Figure 7d : N,N-diallyl-N-décyl-N-méthyl ammonium fluorure, Figure 7e : N,N-diallyl-N-décyl-N-méthyl ammonium méthylsulfate, Figure 7f : N,N-diallyl-N-décyl-N-méthyl ammonium borate, Figure 7g : N,N-diallyl-N-décyl-N-méthyl ammonium benzoate, Figure 7h: N,N-diallyl-N-décyl-N-méthyl ammonium acétate, Figure 7i : N,N-dipropyl-N-décyl-N-méthyl ammonium bromure, Figure 7j : N,N-dipropyl-N-décyl-N-méthyl ammonium chlorure, Figure 7k : N,N-dipropyl-N-décyl-N-méthyl ammonium iodure, Figure 71: N,N-dipropyl-N-décyl-N-méthyl ammonium fluorure, Figure 7m : N,N-dipropyl-N-décyl-N-méthyl ammonium méthylsulfate, Figure 7n : N,N-dipropyl-N-décyl-N-méthyl ammonium borate, Figure 7o : N,N-dipropyl-N-décyl-N-méthyl ammonium benzoate, Figure 7p : N,N-dipropyl-N-décyl-N-méthyl ammonium acétate, Figure 8a : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium bromure, Figure 8b : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium chlorure, Figure 8c : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium iodure, Figure 8d : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium fluorure, Figure 8e : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium méthylsulfate, Figure 8f : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium borate, Figure 8g : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium benzoate, Figure 8h : N,N-diallyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium acétate, Figure 8i : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium bromure, Figure 8j : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium chlorure, Figure 8k : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium iodure, Figure 81: N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium fluorure, Figure 8m : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium méthylsulfate, Figure 8n : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium borate, Figure 8o : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium benzoate, Figure 8p : N,N-dipropyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium acétate. Exemple 1 : Préparation du dibromure de 1,4-benzènediméthanaminiumN,N'-didodécyl-N,N,N',N'-tétraally1 (1a) A une dispersion de N,N-diallyl-N-dodécylamine (10,0 mmol) dans 40 mL d'acétonitrile anhydre à 0°C sous argon est ajouté 0,49 équivalent de p- dibromoxylène recristallisé. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures puis chauffé à reflux pendant 6 heures. Après complet refroidissement et élimination du solvant sous pression réduite, la gomme résiduelle est lavée à l'hexane (3 x 20 mL), à l'éther diéthylique (30 mL) puis finalement séchée sous vide en présence de KOH pendant plusieurs jours jusqu'à poids constant. On obtient un solide blanc amorphe. Rendement = 91% ; Tf (Tottoli) 155°C. RMN 1H (250 MHz, D20) 8 0,9 (t, 6H, 2 xCH2Me) ; 1,19-1,47 (m, 36H, 18 x CH2) ; 1,92 (m, 4H, 2 x N+CH2CH2) ; 3,18 (m, 4H, 2 x N+CH2) ; 3,99 (m, 8H, 4 x N+CH2CH=CH2) ; 4,87 (sl, 4H, CH2Ar) ; 5,7-5,8 (m, 8H, 4 x N+CH2CH=CH2) ; 6,16 (m, 4H, 4x N+CH2CH=CH2) ; 7,93 (sl, 4H, Ar) ; RMN 13C (62,9 MHz, CDC13) 8 14,1 ; 22,55 ; 23,2 ; 26,5 ; 29,1 ; 29,2 ; 29,4 ; 29,4 ; 29,5 ; 32,2 ; 59,4 ; 61,7 ; 62,5 ; 125,5 ;128,8 ; 130,0 ; 134,0 ; ES+-MS : 593,71 = [M-2Br-Allyl]+ (100%) ; analyse élémentaire calculée pour C441-178Br2N2 : C, 66,48 ; H, 9,89 ; N, 3,52 ; mesurée : C, 65,95; H, 9,66 ; N, 3,61. Exemple 2 : Préparation du dibromure de 1,4-benzènediméthanaminiumNX-dihexadécyl-N,N,N',N'-tétraally1 (2a) A une dispersion de N,N-diallyl-N-hexadécylamine (10,0 mmol) dans 40 mL d'acétonitrile anhydre à 0°C sous argon est ajouté 0,49 équivalent de p-dibromo- xylène recristallisé. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures puis chauffé à reflux pendant 6 heures. Après complet refroidissement et élimination du solvant sous pression réduite, la gomme résiduelle est lavée à l'hexane (3 x 20 mL), à l'éther diéthylique (30 mL) puis finalement séchée sous vide en présence de KOH pendant plusieurs jours jusqu'à poids constant. On isole un solide blanc amorphe. Rdt = 76%; Tf (Tottoli) 159°C ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) 8 0,88 (t, 6H, 2 xCH2Me) ; 1,18-1,42 (m, 52H, 26 x CH2) ; 1,92 (m, 4H, 2 x N+CH2CH2) ; 3,38 (m, 4H, 2 x N+CH2) ; 4,27 (t, 8H, 4x N+CH2CH=CH2) ; 5,11 (sl, 4H, CH2Ar) ; 5,7 (d, 4H, 4x N+CH2CH=CHH) ; 5,8 (d, 4H, 4x N+CH2CH=CHH) ; 6,2 (m, 4H, 4x N+CH2CH=CH2) ; 7,75 (d, 4H, ArH) ; RMN 13C (62,9 MHz, CDCI3) 8 analyse élémentaire calculée pour C52H94Br2N2: C, 68,85 ; H, 10,44 ; N, 3,09 ; mesuré : C, 68,84; H, 10.36; N, 3,25.

Exemple 3 : Préparation du dibromure de 1,3-benzènediméthanaminium- NX-dihexadécyl-N,N,N',N'-tétraallyl (3a) A une dispersion de N,N-diallyl-N-hexadécylamine (10,0 mmol) dans 40 mL d'acétonitrile anhydre à 0°C sous argon est ajouté 0,49 équivalent de mdibromoxylène recristallisé. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures puis chauffé à reflux pendant 6 heures. Après complet refroidissement et élimination du solvant sous pression réduite, la gomme résiduelle est lavée à l'hexane (3 x 20 mL), à l'éther diéthylique (30 mL) puis finalement séchée sous vide en présence de KOH pendant plusieurs jours jusqu'à poids constant.

On obtient un solide blanc amorphe : Rdt = 62%; Tf (Tottoli) 115°C ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) 8 0.88 (t, 6H, J = 6,5 Hz, 2 xCH2Me) ; 1,2-1,4 (m, 52H, 26 x CH2) ; 1,9 (m, 4H, 2 x N+CH2CH2) ; 3,4 (m, 4H, 2 x N+CH2) ; 4,2 (q, 4H, 2 x N+CH2CH=CI-12, -7 Hz) ; 4,3 (q, 4H, 2 x N+CH2CH=CH2) ; 4,85 (sl, 4H, CH2Ar) ; 5,7 (d, 4H, 4 x N+CH2CH=CHH, J = 10,3 Hz) ; 5,85 (d, 4H, 4 xN+CH2CH=CHH, J = 16,6 Hz) ; 6,1 (m, 4H, 4x N+CH2CH=CH2) ; 7,6 (d, 1H, ArH5) ; 7.7 (d, 2H, ArH4,6) ; 8.9 (sl, 1H, ArH2) ; RMN 13C (62,9 MHz, CDCI3) 8 14,05 ; 22,6 ; 22,8 ; 26,5 ; 29,1 ; 29,3 ; 29,4 ; 29,6 ; 31,9 ; 59,3 ; 61,85 ; 62,7 ; 124,9 ; 128,4 ;128,75 ;130,1 ; 135,0 ;138,7 ; ES+- MS : 705,78 = [M-2Br-Allyl]+ (100%) ; analyse élémentaire calculée pour C52H94Br2N2, H2O : C, 67,51 ; H, 10,46 ; N, 3,03 ; mesurée : C, 67,35 ; H, 10,52 ; N, 3,05. Exemple 4: Préparation du chlorure de N-benzyl-N,N-diallyl-N-décyl ammonium (5b) 14,1 ; 22,7 ; 23 ; 26,7 ; 29,25 ; 29,4 ; 29,5 ; 29, 7 ; 29,65 ; 29,7 ; 31,9 ; 59,3 ; 61,9 ; 62,75 ; 125,4 ; 128,3 ; 129,9 ; 133,9 ; ES+-MS : 706,08 = [M-2Br-Allyl]+ (100%) ; A une dispersion de N,N-diallyl-N-décylamine (10,0 mmol) dans 40 mL d'acétonitrile anhydre à 0°C sous argon est ajouté 1 équivalent de chlorure de benzyle fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures puis chauffé à reflux pendant 6 heures. Après complet refroidissement et élimination du solvant sous pression réduite, le brut réactionnel est pré-purifié par filtration sur silice (CH2Cl2) puis chromatographié sur oxyde d'alumine (AcOEt Et0H/CH2C12, 1:1), et finalement séché sous vide en présence de KOH jusqu'à poids constant. On isole une gomme brunâtre soluble dans l'eau, le dichlorométhane et le chloroforme avec un Rdt de 88% ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : b 0,82 (t, 3H, CH2Me) ; 1,1-1,35 (m, 14H, 7 x CH2) ; 1,8 (m, 2H, N+CH2CH2) ; 3,2 (t, 2H, N+CH2CH2) ; 4,2 (t, 4H, 2xN+CH2CH=C1-12,) ; 5,0 (sl, 2H, CH2Ar) ; 5,6 (d, 2H, 2 x N+CH2CH=CHH) ; 5,7 (d, 2H, 2 x N+CH2CH=CHH) ; 5,95 (m, 2H, 2 x N+CH2CH=CH2) ; 7.4 (dl, 3H, ArH3,4,5) ; 8.6 (d, 2H, ArH2,6) ; 13C (62,9 MHz, CDCI3) b 14,0 ; 22,25 ; 22,6 ; 22,7 ; 25,3, 26,4 ; 29,3 ; 31,75 ; 58,7 ; 58,9 ; 61,6 ; 62 ; 64 ; 124,4 ; 125,0 ; 127,0 ; 127,6 , 129,0 , 129,3 ; 130,7 ; 133,0 ; ES+-MS : calculée pour C23H38N : 328,3004 ; mesurée : 328,2983 = [M-Cl]+ (100%). CLHP (colonne : Cg n°10/24/9 Uptisphere, éluant isocratique : acétonitrile/eau (2:3)), Tr = 10,2 min. Exemple 5 : Préparation du méthylsulfate de N,N-diallyl-N-décyl-N-méthyl ammonium (7f) A une dispersion de N,N-diallyl-N-décylamine (10,0 mmol) dans 40 mL d'acétonitrile anhydre à 0°C sous argon est ajouté 2 équivalents de Me2SO4 en une fois. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures puis chauffé à reflux pendant 6 heures. Après complet refroidissement et élimination du solvant sous pression réduite, la gomme résiduelle est lavée à l'hexane (3 x 20 mL), à l'éther diéthylique (30 mL) puis finalement séchée sous vide en présence de KOH jusqu'à poids constant. On obtient une gomme rosâtre, soluble dans l'eau, le dichlorométhane et le chloroforme. Rdt quantitatif ; RMN 1H (250 MHz, D20) : b 0,9 (t, 3H, CH2Me) ; 1,25-1,5 (m, 14H, 7 x CH2) ; 1,85 (m, 2H, N+CH2CH2) ; 3,05 (sl, 3H, MeN+) ; 3,25 (t, 2H, N+CH2CH2) ; 3,75 (sl, 3H, MeSO4) ; 4,0 (d, 4H, 2xN+CH2CH=CH2,) ; 5,7-5,8 (m, 4H, 2 x N+CH2CH=CH2) , 6,1 (m, 2H, 2x N+CH2CH=CH2). RMN 13C (62,9 MHz, D20) : b 13,8 ; 22,55 ; 23,2; 26,0 ; 28,8 ; 29,3 ; 29,4 ; 31,8 ; 47,4 ; 54,9 ; 60,6 ; 63,6 ; 124,85; 128,7 ; ES+-HRMS calculée pour C17H34N : 252,2691 ; mesurée : 252.2685 = [M-MeSO4]+ (100%) ; IR (cm-1) : 3087 ; 2923 ; 2850 ; 1643 ; 1469 ; 1377 ; 733.

Exemple 6: Préparation du bromure de N,N-diallyl-N-dodécyl-N-méthyl ammonium (8a) A une dispersion de N,N-diallyl-N-dodécylamine (10,0 mmol) dans 40 mL d'acétonitrile anhydre à 0°C sous argon sont ajoutés 2 équivalents de Me2SO4. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures puis chauffé à reflux pendant 6 heures. Après complet refroidissement et élimination du solvant sous pression réduite, la gomme résiduelle est lavée à l'hexane (3 x 20 mL), à l'éther diéthylique (30 mL) puis séchée sous vide en présence de KOH jusqu'à poids constant. Le bromure 8a est obtenu par échange d'anion à partir du méthylsulfate isolé précédemment : 981 mg du méthylsulfate solubilisé dans 75 mL de chloroforme sont agités en présence d'une solution aqueuse saturée de NaBr (3 x 25 mL) dans une ampoule à décanter. La phase organique est isolée, lavée à l'eau distillée (3 x 25 mL), séchée sur MgSO4 et le solvant éliminé sous pression réduite. Gomme incolore ; Rdt = 95%; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : b 0,85 (t, 3H, CH2Me) ; 1,13-1,4 (m, 18H, 9x CH2) ; 1,75 (m, 2H, N+CH2CH2) ; 3,3 (sl, 3H, MeN+) ; 3,35 (t, 2H, N+CH2CH2) ; 4,3 (q, 4H, 2 x N+CH2CH=CH2) ; 5,75 (d, 2H, 2 x N+CH2CH=CHH) ; 5,8 (m, 2H, 2x N+CH2CH=CHH) ; 5,95 (m, 2H, 2 x N+CH2CH=CI-12). Exemple 7 : Préparation du dibromure de 1,4-benzènediméthanaminiumN,N'-didodécyl N,N,N',N'-tétrapropyl (1i) 1) Synthèse de l'amine tertiaire N,N-dipropyl-N-dodécylamine A L'hydrogénation s'effectue selon le schéma de synthèse suivant : Pd/CaCO3 , H2 C4H802, t.a., 1 atm, 48h Une suspension de N,N-diallyl-N-dodécylamine (10,0 mmoles) et de 50 mg de catalyseur (Pd/CaCO3, 5%) dans 50 mL d'acétate d'éthyle est agitée vigoureusement pendant 48 heures sous pression normale d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré sur Célite® puis à nouveau sur une petite quantité d'alumine basique en utilisant le dichlorométhane comme éluant. Les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite pour livrer 2,56 g (95,6 %) d'une huile incolore. Les données RMN 1H (250 MHz, CDCI3) sont conformes à la littérature (W. Schade, J. Beger, R. Jacobi, R. Neumann, J. Prakt. Chem. (Leipzig), 325, 364-374, 1983) : b 0,8-0.95 (m, 9H, 3 x CH3) ; 1,25 (sl, 18H, 9 x CH2) ; 1,3-1,55 (m, 6H, 3 x CH2) ; 2,4 (m, 6H, 3x NCH2).35 2) Quaternisation A une dispersion de l'amine tertiaire A (5,0 mmol) dans 30 mL d'acétonitrile anhydre à 0°C sous argon est ajouté 0,49 équivalent de p-dibromoxylène. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 h puis chauffé à reflux pendant 6 heures. Après filtration sur Célite® (dichlorométhane + acétate d'éthyle, 1:1), concentration et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le sel 1i se présente sous la forme d'un solide blanc amorphe. Rdt = 55% ; Tf (Tottoli) = 135137°C ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : b 0,7-1,1 (m, 18H, 9 x CH2Me) ; 1,1-1,5 (m, 36H, 9 x CH2) ; 1,6-2,1 (m, 12H, 6 x N+CH2CH2) ; 3,1-3,6 (m, 12H, 6 x N+CH2CI-12) ; 21312+ (100%) ; analyse élémentaire calculée pour C44H86Br2N2: C, 65,81 ; H, 10,80 ; N, 3,49 ; mesurée : C, 66,43 ; H, 10,35 ; N, 3,54 ; CLHP (colonne UP5C8-25QK n°10/24/9 Interchim), phase inverse C8, solvant isocratique : tampon (pH 5,5)/CH3CN (40:60)): Tr= 18,4 min ; IR (cm-1) : 2957 ; 2925 ; 2854 ; 1466 ; 1377 ; 721. Exemple 8 : Préparation du dibromure de 1,3-benzènediméthanaminiumNji-didodécyl-N,N,N',N'-tétrapropyl (4i) A une dispersion d'amine tertiaire A (10,0 mmol) dans 40 mL d'acétonitrile anhydre à 0°C sous argon est ajouté 0,49 équivalent de 1,3-dibromoxylène (méta). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures puis chauffé à reflux pendant 6 heures. Après complet refroidissement et élimination du solvant sous pression réduite, la gomme résiduelle est lavée à l'hexane (3 x 20 mL), à l'éther diéthylique (30 mL) puis finalement séchée sous vide en présence de KOH jusqu'à poids constant. Le sel 4i se présente sous la forme d'une gomme brunâtre de formule brute C441-178Br2N2 ; masse molaire : 802,99 g. mol-1. Rdt -90% ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : b 0,7-1,1 (m, 18H, 9 x CH2Me) ; 1,1-1,45 (m, 36H, 9 x CH2) ; 1,62,0 (m, 12H, 6 x N+CH2CH2) ; 2,85-3,5 (m, 12H, 6 x N+CH2CH2) ; 4,99 (sl, 4H, CH2Ar) ; 7,5 (pd, 1H, ArH5) ; 7,7 (pd, 2H, ArH4, ; 8,6 (sl, 1H, ArH2) ; RMN 13C (62,9 MHz, CDCI3) b 10,35 ; 10,8 ; 11,0 ; 13,8 ; 16,2 ; 16,3 ; 23,4 ; 26,3 ; 26,6 ; 28,75 ; 28,9 ; 31,6 ; 52,4 ; 54,0 ; 59,3 ; 62,7 ; 128,7 ; 131,4 ; 133,5 ; ES+-HRMS calculée pour C44H86N2 : 321,3396 ; mesurée : 321,3402 = [M-21312+ (85%) ; CLHP (colonne C8 UP5C8-25QK n°10/24/9 Interchim), phase inverse C8, solvant isocratique: tampon (pH 5,5)/CH3CN (40:60)): Tr= 18,6 min. IR (cm-1) : 2957 ; 2924 ; 2854 ; 1467 ; 1378. 5,25 (sl, 4H, CH2Ar) ; 7,7 (sl, 4H, Ar) ; RMN 13C (63,9 MHz, CDCI3) b 10,3 ; 13,1 ; 15,45; 15,5 ; 21,7 ; 21,9 ; 25,5 ; 28,4 ; 28,5 ; 28,6 ; 30,9 ; 58,1 ; 61,7 ; 128,7; 132,0; ES+-HRMS calculée pour C44H86N2: 321,3390 ; mesurée 321,3401 = [M- Exemple 9 : Préparation du dibromure de 1,3-benzènediméthanaminiumNii-didodécyl-N,N,N',N'-tétraally1 (4a) A une dispersion de N,N-diallyl-N-dodécylamine (10,0 mmol) dans 40 mL d'acétonitrile anhydre à 0°C sous argon est ajouté 0,49 équivalent de m- dibromoxylène. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures puis chauffé à reflux pendant 6 heures. Après complet refroidissement et élimination du solvant sous pression réduite, la gomme résiduelle est lavée à l'hexane (3 x 20 mL), à l'éther diéthylique (30 mL) puis finalement séchée sous vide en présence de KOH jusqu'à poids constant. On isole un solide blanc amorphe de formule brute C441-178Br2N2et de masse molaire 794,91 g. mor. Rdt = 71%, Tf (Tottoli) = 78°C, RMN 1H (250 MHz, CDCI3) b 0,9 (t, 6H, 2 xCH2Me) ; 1,15-1,45 (m, 36H, 18 xCH2) ; 1,9 (m, 4H, 2x N+CH2CH2) ; 3,4 (m, 4H, 2x N+CH2) ; 4,2 (q, 4H, 2x N+CH2CH=CH2) ; 4,3 (q, 4H, 2x N+CH2CH=CH2) ; 4,9 (sl, 4H, CH2Ar) ; 5,7 (d, 4H, 4x N+CH2CH=CHH) ; 5,8 (d, 4H, 4x N+CH2CH=CHH) ; 6,15 (m, 4H, 4x N+CH2CH=CH2) ; 7,6 (d, 1H, ArH5) ; 7,7 (d, 2H, ArH4,6) ; 8.8 (sl, 1H, ArH2) ; RMN 13C (62,9 MHz, CDCI3) b 14,15 ; 22,1 ; 23,3 ; 26,3 ; 28, 9 ; 29,0 ; 29,2 ; 29,3; 31,6; 58,7; 61,7; 62,6; 126,4; 129,7; 131,1 ; 136,0; 139,0; ES+-HRMS calculée pour C44H78N2: 317,3077 ; mesurée : 317,3080 = [M-21312+ ; analyse élémentaire calculée pour C44H78Br2N2, H2O : C, 65,01 ; H, 9,92 ; N, 3,45; mesurée : C, 64,29 ; H, 9,63 ; N, 3,45 ; CLPH (colonne UP5C8-25QK n°10/24/9 Interchim, solvant isocratique : tampon (pH 5,5)/CH3CN, 40:60) : Tr= 15,9 min. Exemple 10: Préparation du diborate de 1,4-benzènediméthanaminiumN,N'-didodécyl-N,N,N',N'-tétraally1 (1j) Une solution aqueuse du sel la (100 mg) est éluée sur une colonne échangeuse d'anions (sous forme OH-) à l'aide d'eau pure. La solution basique obtenue est neutralisée par 2 équivalents d'acide borique (124 mg) puis concentrée sous vide jusqu'à constance d'un sirop épais qui se solidifie lentement au stockage sous vide.

Recristallisation dans l'isopropanol : solide blanc amorphe. Rdt = 41% ; Tf (Tottoli) 177-180°C. RMN 1H (250 MHz, D20) 8 0.81 (t, 6H, 2 xCH2Me) ; 1,1-1,35 (m, 36H, 18 x CH2) ; 1,81 (m, 4H, 2x N+CH2CH2) ; 3,02 (m, 4H, 2x N+CH2) ; 3,92 (m, 8H, 4x N+CH2CH=CH2) ; 4,55 (sl, 4H, CH2Ar) ; 5,6-5,8 (m, 8H, 4x N+CH2CH=CH2) ; 6,05 (m, 4H, 4x N+CH2CH=CH2) ; 7,64 (sl, 4H, Ar) ; ES+-HRMS calculée pour C44H78N2: 317,3077 ; mesurée : 317,3067 = [M-2H2B03]2+ ; analyse élémentaire calculée pour C44H82B2N208 : C, 66,48; H, 9,89 ; N, 3,52 ; mesurée : C, 65 .95; H, 9,66 ; N, 3,61.

Exemple 11 : Propriétés antibactériennes des composés selon l'invention. 1) Etudes des CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) Chaque CMI a été déterminée après dissolution de la drogue en eau distillée par méthode de dilution en milieu Mueller Hinton (de DIFCO) en plaque de 96 puits. Pour chaque CMI, trois témoins ont été réalisés : témoin milieu, témoin milieu plus composé testé et témoin bactéries (sans composé testé). Ce contrôle permet de s'assurer qu'aux concentrations testées le composé n'influe pas sur la mesure de turbidité.

La solution mère à 1024 pg/mL dans de l'eau distillée stérile a été préparée pour chaque composé. Deux gammes de concentration ont été testées : de 256 à 1 pg/mL et de 64 à 0,25 pg/mL. La gamme 256-1 pg/mL est la gamme classique sauf que dans le cas présent des activités « hors gamme » ont été obtenus pour certain des produits. La gamme de concentration a été abaissée à 64-0,25 pg/mL.

Les plaques ont été ensemencées avec un inoculum de 105 à 106 bactéries suivant les recommandations du Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM) et du National Committee for Clinical Laboratoty Standards (NCCLS). La détermination de la turbidité a été effectuée à 24 h par lecture de l'absorbance à 540 nm.

Les propriétés des molécules sont comparées à celles du bromure de benzalkonium, un ammonium quaternaire dont les propriétés antibactériennes sont connues et qui est largement utilisé. ^ Tableau A : Résultats CMI en pq/mL Souche de référence 1a 1i 1f Bromure de n° ATCC benzalkonium Escherichia coli ATCC 25922 2 2 4 8 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 4 4 4 32 Staphylococcus aureus ATCC 25923 1 1 1 2 Staphylococcus aureus ATCC 29213 1 1 2 1 Enterococcus faecalis ATCC 29212 1 1 0,5 1 Conclusion : les composés 1a, 1i et lf selon l'invention, ont des valeurs de CMI inférieures à celles du témoin, le bromure de benzalkonium. Ces résultats attestent de l'activité bactériostatique et antibactérienne des composés selon l'invention. 2) Test de viabilité au MTT Le test au MTT permet une quantification rapide et sensible de la viabilité cellulaire. Ce test est basé sur l'activité d'une enzyme mitochondriale, la succinate déshydrogénase. En présence du MTT (bromure de 344,5-diméthylthiazol-2y1]-2,5- diphényltétrazolium), les sels de tétrazolium sont transformés en cristaux insolubles de formazan grâce à l'activité de la succinate déshydrogénase. La quantité de sel formazan produite pas les cellules à partir du MTT est mesurée par spectrométrie à 540 nm. La quantité de formazan produite est proportionnelle à la viabilité respiratoire des cellules et donc au nombre de cellules vivantes. Le test a été réalisé à partir d'une solution-mère de 1024 pg/mL en milieu de culture MEM / 2% de sérum de veau foetal (SVF). Le milieu MEM (Modified Eagle's Medium) provient d'Invitrogen. Les concentrations allant de 64 à 0,25 pg/mL ont été testées. Des cellules de fibroblastes diploïdes issues de poumons foetaux humains (MRC5, ATCC CCL-171) ont été ensemencées à 104 cellules par puits. La quantité de cellules a été mesurée par la mesure de l'absorbance qui a été effectuée à 24, 48 et 168 heures. Ce test permet de définir la valeur de CI50 (Concentration Inhibitrice à 50% de la viabilité cellulaire). La CI50 est la concentration nécessaire d'un composé pour réduire de 50% la croissance in vitro d'une population d'organismes. Cette valeur est déduite des résultats du Test au MTT. - Tableau B : les CI50 des chlorure, bromure de benzalkonium, de la et 1 i en pq/mL vis-à-vis de cellules de fibroblastes diploïdes issues de poumons foetaux humains (MRC5) la li Bromure de benzalkonium 11,19 11,86 CI50 24h 3,21 ±08 ±05 Conclusion : les IC50 des composés la et 1i sont nettement supérieures à celles obtenues pour les composés de référence (chlorure et bromure de benzalkonium). Ces composés (la et 1 i) ont donc un impact nettement moins délétère sur la viabilité des cellules eucaryotes que les sels de benzalkonium. 3) Indice de sélectivité des composés la et I i vis-à-vis de souches de références ATCC L'indice de sélectivité a été calculé à l'aide de la relation suivante : 0150 (pg/mL) (24h) / CMI (pg/mL). la li Bromure de benzalkonium Escherichia cou ATCC 25922 5,59 5,93 0,40 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 279 2,96 0,10 Staphylococcus aureus ATCC 25923 11,19 11,86 1,60 Staphylococcus aureus ATCC 29213 11,19 11,86 3,21 Enterococcus faecalis ATCC 29212 11,19 11,86 3,21 Conclusion : les composés la et I i montrent de très bons indices de sélectivité sur différents microorganismes et présentent un meilleur rapport efficacité versus toxicité que la molécule de référence (le bromure de benzalkonium).10

Claims

REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : R3 q/p XP- 1, R1-N-R2 R3 (I) dans laquelle, - R1 représente une chaîne alkyle, alkényle, alkynyle ou un phénylalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, le phényl de la chaîne phénylalkyle pouvant être monosubstitué par un groupement de formule (II) suivante : R3 -CHNI -R2 R3 (II) - R2 représente une chaîne alkyle de 6 à 20 atomes de carbone, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - X' est un anion, - q = 1, si R1 est différent d'un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), ou, - q = 2, si R1 est un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), - p est un nombre entier de 1 à 3, à l'exclusion des composés de formule (I) suivantes pour lesquels : - R1 est un benzyle, R2 est une chaîne alkyle à 12 atomes de carbone, R3 est un propylèn-2-yle, X' est un ion chlorure, q = 1 et p = 1 ; - R1 est un méthyle, R2 est une chaîne alkyle à 12 atomes de carbone, R3 est un propylèn-2-yle, X' est un ion iodure, q = 1 et p = 1 ; - R1 est un méthyle, R2 est une chaîne alkyle à 10 atomes de carbone, R3 est un propylèn-2-yle, X' est un ion bromure, q = 1 et p = 1.
2. Composé selon la revendication 1, de formule (III) suivante : R3 N+ m R3 1/p X ndans laquelle, - R3 est un propylèn-2-yl ou un propyle, - X' est un anion, - p est un nombre entier de 1 à 3, - n est un nombre entier de 3 à 17, et - m est un nombre entier de 0 à 2.
3. Composé selon la revendication 1, de formule (IV) suivante : R3 R3 1 + \N N \R3 n R3 q/p X p (IV) dans laquelle, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - X' est un anion, - q = 1, si R1 est différent d'un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (11), ou, - q = 2, si R1 est un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (11), - p est un nombre entier de 1 à 3, et - n est un nombre entier de 3 à 17.
4. Composé selon la revendication 3, de formule (V) suivante : X 1 (V) dans laquelle, - n est un nombre entier de 3 à 17, n _q -1- X1- est un ion halogénure.
5. Composé selon la revendication 3, de formule (VI) suivante : N n N n 2 X1 - (VI) dans laquelle, - n est un nombre entier de 3 à 17, et - X1- est un ion halogénure.
6. Composé selon la revendication 3 ou 5, dont les substituants du groupement phényl sont positionnés en méta ou en para.
7. Procédé de synthèse d'un composé de formule (VII) : R3 ' R - N _n R3 RIS04 (VII) dans laquelle, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - n est un nombre entier de 3 à 17, - R' représente une chaîne alkyle, alkényle ou alkynyle de 1 à 3 atomes de carbone, ledit procédé comprenant une étape d'alkylation par R'R'SO4, par un halogénure d'allyle ou par un halogénure de propargyle, d'une amine tertiaire de formule (VIII) : R3 \1 R3 (VIII) R3 et n étant tel que décrits précédemment.
8. Procédé de synthèse d'un composé de formule (III) : R3 1+ m N n 1/p XP dans laquelle, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - n est un nombre entier de 3 à 17, - m est un nombre entier de 0 à 2, - p est un nombre entier de 1 à 3, et - X' est un anion, par échange d'anions du composé de formule (VII) : R3 I I + R- N R3 R'SO4 (VII), où R3 et n sont tels que définis précédemment et R' est un groupement alkyle en C1-03.
9. Procédé de synthèse d'un composé de formule (IX) : R3 R3 _q -1 q X1 (IX) par condensation d'un composé de formule (VIII) : R3 N, R3 (VIII) avec le composé de formule (X) : n n q - 1 (X) dans lesquelles formules (VIII), (IX) et (X), - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - q = 1, si le phénylalkyle n'est pas substitué par un groupement de formule (Il) telle que décrite dans la revendication 1, ou, - q = 2, si le phénylalkyle est substitué par un groupement de formule (II), - n est un nombre entier de 3 à 17, et - X1- représente un ion halogénure et Xl l'atome d'halogène correspondant.
10. Procédé de synthèse selon la revendication 9, dans lequel les substituants du groupement phényl sont positionnés en méta ou en para.
11. Procédé de synthèse d'un composé de formule (IV) : R3 I+ \R3 clip X P (IV) dans laquelle, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - XID- est un anion, - q = 1, si R1 est différent d'un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II) tel que décrit dans la revendication 1, ou, - q = 2, si R1 est un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), - p est un nombre entier de 1 à 3, et - n est un nombre entier de 3 à 17, par échange d'anions du composé de formule (IX) : n _q -1(IX) n _q -1 R3 f\J R3 q Xi
12. Composé de formule (I) : R3 q/p XP- + R1- N-R2 R3 (I) dans laquelle, - R1 représente une chaîne alkyle, alkényle, alkynyle ou un phénylalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, le phényl de la chaîne phénylalkyle pouvant être monosubstitué par un groupement de formule (II) suivante : R3 -CH y -R2 R3 (I1) - R2 représente une chaîne alkyle de 6 à 20 atomes de carbone, - R3 est un propylèn-2-yle ou un propyle, - e est un anion, - q = 1, si R1 est différent d'un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II) tel que décrit dans la revendication 1, ou, - q = 2, si R1 est un phénylalkyle substitué par un groupement de formule (II), - p est un nombre entier de 1 à 3, en tant que médicament. 15
13. Composé selon la revendication 12, en tant qu'agent bactériostatique ou antibactérien ou biocide.