FR2985427A1 - Compositions contenant de l'agmatine et leurs utilisations dans la preparation de medicaments ou de substances nutraceutiques - Google Patents
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Abstract
La présente invention porte sur des nouvelles compositions comprenant un mélange de cadavérine, putrescine, spermine et spermidine à une concentration variant de 0,31 à 0,63 nmole par gramme de composition, ladite composition comprenant également de l'agmatine à une concentration variant de 120 à 17100 nmoles par gramme de composition, et leurs utilisations dans le traitement chez un patient de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire.
Description
COMPOSITIONS CONTENANT DE L'AGMATINE ET LEURS UTILISATIONS DANS LA PREPARATION DE MEDICAMENTS OU DE SUBSTANCES NUTRACEUTIQUES La présente invention porte sur de nouvelles compositions contenant de l'agmatine, et leurs utilisations dans la préparation de médicaments ou de substances nutraceutiques. Chez les procaryotes et les eucaryotes les polyamines sont des molécules organiques composées uniquement d'atomes de carbone, d'azote et d'hydrogène et contenant au moins deux fonctions amines. Ces amines aliphatiques polycationiques incluent la putrescine, la spermidine et la spermine chez les eucaryotes. La cadavérine, autre polyamine, est présente uniquement chez les procaryotes. Les polyamines sont synthétisées à partir de la L-arginine ou de la L-méthionine.
Leur voie de biosynthèse et de catabolisme repose sur un nombre restreint d'enzymes. La synthèse de putrescine à partir d' ornithine (produit de dégradation de l'arginine) fait intervenir l'Ornithine DéCarboxylase (ODC). La seconde voie de synthèse de la putrescine à partir d'agmatine fait intervenir l'agmatinase. La spermidine synthétase (SpdS) permet la synthèse de la spermidine à partir de la putrescine, qui à son tour va être pris en charge par la spermine synthétase (SpmS) pour former la spermine. La spermidine/spermine N1-acétyltransférase (SSAT) constitue l'enzyme clé du catabolisme des polyamines qui permet la rétroconversion de la spermine en spermidine et de la spermidine en putrescine. La SSAT permet une régulation fine des niveaux intracellulaires des différentes polyamines qui peuvent s'avérer toxiques pour la cellule.
La spermidine et la spermine peuvent également être synthétisées à partir de la méthionine par l'action de la S-adénosylméthionine-Décarboxylase (SAMdc). Les données de la littérature montrent qu'une ration alimentaire journalière de 2000 kcal (kilocalories) apporte une dose de polyamines biologiquement « actives » qui varie de 200 000 à 700 000 nanomoles (nmol). Cela signifie qu'une ration alimentaire journalière fournit un apport de 100 à 350 nmol de polyamines biologiquement actives par kilocalorie (Bardocz et al., 1995, Br. J. Nutr., 73(6) :819-828). Cet écart dépend de la nature des aliments consommés qui contiennent des quantités variables de polyamines.
Pour pouvoir convertir en grammes (g) des quantités de polyamines biologiquement actives exprimées en nanomoles, il est nécessaire de considérer une masse moléculaire moyenne pour l'ensemble des polyamines biologiquement actives. Cette masse moléculaire moyenne des polyamines biologiquement actives est une approximation et est estimée à 145,24 g/mol. Ainsi, une ration journalière de 2000 kcal, apporte de 14,5 à 51 1.1g de polyamines biologiquement actives/kcal. Ceci correspond à un apport de 29 à 102 mg de polyamines biologiquement actives/jour ou encore à un apport de 29 à 102 mg de polyamines biologiquement actives pour 2000 kcal.
Il peut s'avérer nécessaire de considérer, non plus le pool de polyamines biologiquement actives dans son ensemble mais le taux de chacune des polyamines considérées isolément. Les aliments peuvent être répartis en trois classes suivant leur teneur en polyamines (www. guerir. org/magazine/gui de- nutritionnel- nutrialy s. pdf). Cette répartition permet d'estimer de manière approximative les taux de chacune des polyamines (cadavérine, putrescine, spermidine et spermine) pour chaque catégorie d'aliments. Ainsi, une ration alimentaire journalière « moyenne » apporte respectivement environ 10,8 mg de putrescine, environ 4,4 mg de cadavérine, environ 15,7 mg de spermidine et environ 6,7 mg de spermine pour 2000 kcal. Cela correspond à un taux global de polyamines (cadavérine, putrescine, spermidine et spermine) d'environ 37,6 mg pour une ration alimentaire « moyenne » journalière de 2000 kcal. Par conséquent, la putrescine représente 28,7%, la cadavérine représente 11,7%, la spermidine représente 41,8%, et la spermine représente 17,8% du taux global des polyamines de la susdite ration alimentaire. Les polyamines biologiquement « actives », ou leurs analogues (substances chimiques organiques structurellement similaires aux polyamines) ou leurs dérivés (substances chimiques liées structurellement à une polyamine, et qu'il est théoriquement possible d'obtenir à partir de celle-ci) biologiquement « actifs » peuvent être identifiées notamment selon au moins une des méthodes suivantes : 1) En culture : Une polyamine biologiquement « active » ou l'un de ses analogues ou dérivés biologiquement « actifs » doit pouvoir participer au métabolisme cellulaire physiologique des polyamines, voire être capable d'interférer avec ce dernier ou encore de le dysréguler. a. Une polyamine biologiquement « active » ou l'un de ses analogues ou dérivés biologiquement « actifs » doit donc pouvoir s'associer voire être reconnue par le ou les systèmes de transport visant à l'internaliser dans une cellule vivante. L'adjonction d'une polyamine biologiquement « active » radiomarquée ou d'un de ses analogues ou dérivés biologiquement « actifs » radiomarqué au milieu de culture permet de vérifier son internalisation. b. Une polyamine biologiquement « active » ou l'un de ses analogues ou dérivés biologiquement « actifs » doit pouvoir supprimer l'inhibition de la prolifération cellulaire provoquée par l'inhibition de l'anabolisme endogène des polyamines (ex: par l'a-DFMO, alpha-difluorométhylornithine). c. Une polyamine biologiquement « active », ou l'un de ses analogues ou dérivés biologiquement « actifs » y compris de synthèse, en dysrégulant le métabolisme naturel des polyamines doit pouvoir moduler le niveau de la prolifération cellulaire. 2) In vivo : Chez l'animal porteur de tumeur greffée, l'apport exogène (tractus gastro- intestinal) de polyamines biologiquement «actives» doit supprimer les effets anticancéreux bénéfiques provoqués par la carence en polyamines biologiquement «actives» induite par la diminution des sources endogènes et exogènes de polyamines biologiquement «actives», cet apport exogène étant couplé ou non à des médicaments anticancéreux.
Ainsi, chez les eucaryotes, la putrescine, la spermidine et la spermine possèdent les propriétés des polyamines biologiquement actives telles que définies ci-dessus et sont donc considérées comme telle dans la présente invention. Les polyamines sont des composés essentiels pour la croissance et la différentiation cellulaire. Les inventeurs ont montré qu'un régime alimentaire appauvri en polyamines permettait de potentialiser les effets d'inhibiteurs irréversibles de l'ODC sur la croissance tumorale (EP 0 703 731 B1). Par ailleurs, des études ont montré que les cellules cancéreuses contiennent des taux plus élevés de polyamines que ceux observés dans les cellules saines (WO 1997/11691). La déplétion en polyamines a été utilisée en stratégie anticancéreuse. Cette déplétion est obtenue soit en induisant l'expression de la SSAT ou la stabilisation de son ARN messager par un analogue de la spermine, notamment par le N1N12_ diéthylnorspermine (DENSPM) (Parry L et al., 1995, Biochem. J. 305: 451-458), soit en inhibant l'ODC à l'aide d'inhibiteurs réversibles ou irréversibles comme l'a- DiFluoroMéthylOrnithine (a-DFMO) (WO 2002/15895), soit en bloquant le transport des polyamines au niveau des membranes cellulaires. Bien qu'aucun gène en particulier n'ait été identifié comme étant le transporteur des polyamines, trois systèmes distincts de transport des polyamines ont été mis en évidence chez les mammifères (Igarashi et al., 2010, Plant Physiology and Biochemistry, 48, 506-512). L'antizyme, protéine impliquée dans la dégradation de l'ODC, est capable de moduler l'entrée ou la sortie des polyamines de la cellule selon un mécanisme non encore élucidé à ce jour. Un mécanisme d'endocytose des polyamines médié par le glypican-1 et la cavéoline-1 a également été rapporté. Plus récemment, des études ont mis en évidence la présence d'un complexe protéique constitué des protéines SLC3A2 et y-PLAT capable d'excréter la putrescine de la cellule et d'y faire rentrer l'arginine en échange. Le développement d'inhibiteurs du transport des polyamines fait l'objet de nombreuses recherches. Différentes classes de molécules ont été développées, notamment des analogues de la spermine (Burns M.R., 2009, J. Med. Chem., 52, 1983- 1993) ou des dimères de polyamines (US 2005/0267220 Al), éventuellement liés à un noyau anthracène (WO 2010/148390). Les inhibiteurs des enzymes de l'anabolisme des polyamines et les inhibiteurs du transport des polyamines interviennent essentiellement sur la synthèse endogène des polyamines par les cellules de l'organisme. Les bactéries de la flore intestinale constituent la seconde source de synthèse endogène des polyamines. L'utilisation d'antibiotiques ciblant ces bactéries permet une réduction de cette autre source endogène de polyamines.
L'agmatine, issue de la décarboxylation de l'arginine par l'arginine décarboxylase (ADC) constitue un précurseur de la putrescine. La maintenance de l'homéostasie de l'agmatine est assurée par le foie. L'étude de la distribution tissulaire de l'agmatine chez le rat montre que l'agmatine est présente, à des taux variables, dans la plupart des tissus de l'organisme. Les taux d'agmatine les plus élevés sont retrouvés dans l'estomac, les intestins, l'aorte et la rate. L'agmatine est également retrouvé, dans une moindre concentration, dans d'autres compartiments tissulaires et notamment le foie, les poumons, les reins et le cerveau (Raasch et al, 1995, Ann. N. Y. Acad. Sci. Jul 12;763:330-4). L'omniprésence tissulaire de l'agmatine lui confère des fonctions physiologiques variées. L'agmatine est considérée comme étant un neurotransmetteur ou un neuromodulateur chez les mammifères. L'agmatine est capable de se lier à différents types de récepteurs, notamment aux récepteurs aux imidazolines, récepteurs impliqués dans le contrôle de la pression artérielle. Ainsi, l'injection intraveineuse d'agmatine à des doses de 1 à 100 mg/kg conduit à une diminution de la pression artérielle par le biais d'une inhibition du relargage de la noradrénaline (Raasch et al., 2002, British Journal of Pharmacology 135, 663-672).
L'agmatine est également un antagoniste aux récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et a2-adrénergique, récepteurs impliqués dans la perception des douleurs chroniques (Regunathan S, 2006, A.A.P.S Journal, 8(3) : E479-E484). L'agmatine possède un effet anti-allodynique qui permet aux animaux ayant reçu une injection de 0,3 nmole d'agmatine de retrouver une perception normale de la douleur (EP 1 014 959 B1). Par ailleurs, l'équipe de Courteix a montré qu'une injection intrathécalle d'agmatine supprime l'allodynie tactile ou thermique ainsi que l'hyperalgésie chez des rats diabétiques (Courteix et al., 2007, J. Pharmacol. Exp. Ther., 322(3) :1237-1245). Plus récemment, une étude clinique réalisée sur des patients souffrant de hernie discale montre que l'absorption pendant 14 jours de 2,67g/jour de sulfate d'agmatine provoque une perception atténuée de la douleur chez ces patients (WO 2010/030470). L'agmatine est en outre impliquée dans la prolifération des cellules cancéreuses. L'équipe de Satriano a montré que l'agmatine, en inhibant l'ODC de manière dose-dépendante, bloque la synthèse des polyamines dans les cellules rénales, empêchant ainsi leur prolifération (WO 1998/13037). Par ailleurs, des prélèvements réalisés sur des tissus provenant de carcinome du colon ont mis en évidence un taux d'agmatine inférieur à celui des tissus sains adjacents (Molderings et al., 2004, Cancer, 101 : 858-868). Ceci est la conséquence directe d'une inhibition de l'expression de l'ADC dans les tissus néoplasiques (Haenisch et al., 2008, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 295 : G1104-G1110). L'agmatine agit également directement sur le cycle cellulaire. Le traitement in vitro de lignées cellulaires d'hépatocarcinomes par des doses d'agmatine variant de 10 jam à 1mM conduit à l'arrêt des cellules cancéreuses en phase G2/M du cycle cellulaire, sans toutefois entraîner leur apoptose (Gardini et al., 2003, Journal of Hepathology, 39 : 793-799). Cet effet cytoprotecteur de l'agmatine a été confirmé sur des modèles cellulaires de cancer du colon (Mayeur et al., 2005, B.B.A., 745 : 111-123) et dans des cellules de ganglion rétinien où l'apoptose avait été induite par le TNF-cc ou par l'hypoxie (US 2010/0130783). Enfin, un système de transport spécifique de l'agmatine a été mis en évidence au niveau de la mitochondrie, suggérant un effet régulateur de l'agmatine sur la fonction mitochondriale (Alvi et al., 2006, Biochem. J., 396: 337-345 ; Agostinelli et al., 2010, Amino Acids, 38 : 393-403).
Dans le cadre du traitement du cancer, l'accroissement de la survie ou de la durée de vie des patients demeure une préoccupation majeure. Il existe par conséquent un réel besoin de mise au point de nouvelles compositions susceptibles de participer au traitement de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, et notamment au traitement du cancer. De manière surprenante, les inventeurs ont mis en évidence un effet bénéfique de l'agmatine sur le métabolisme des cellules cancéreuses qui permet de la distinguer des polyamines biologiquement actives participant à l'homéostasie cellulaire.
L'un des buts de l'invention est de fournir des compositions pour leurs utilisations dans le traitement de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, notamment dans le traitement du cancer. Un autre but de l'invention est de fournir de nouvelles compositions contenant de l'agmatine plus efficaces que les compositions décrites dans l'art antérieur dans le cadre du traitement de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, notamment dans le traitement du cancer. Un autre but de l'invention est de proposer des compositions susceptibles d'être administrées aux patients conjointement à un traitement anti-cancéreux (chimiothérapeutique) conduisant à un effet synergique en termes de traitement du cancer. La présente invention concerne des compositions comprenant un mélange de cadavérine, putrescine, spermine et spermidine à une concentration variant de 0,31 à 0,63 nmole par gramme de composition, ladite composition comprenant également de l'agmatine à une concentration variant de 120 à 17100 nmoles par gramme de composition.
Ainsi la concentration en agmatine est supérieure à celle des polyamines biologiquement actives dans les compositions de la présente invention. Par ailleurs, le taux global des polyamines biologiquement actives des compositions de la présente invention est très inférieur à celui présent dans les aliments constituant une ration alimentaire «moyenne».
De manière surprenante, les inventeurs ont montré l'existence d'un effet synergique dans le traitement de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, reposant sur l'association de compositions comprenant d'une part un mélange appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine et d'autre part de l'agmatine à une concentration supérieure à celle apportée par une ration alimentaire moyenne composée uniquement d'aliments. Par « aliment », on désigne toute substance ou produit, transformé, partiellement transformé ou non transformé, destiné à être ingéré par l'être humain (Règlement CE n° 178/2002, article 2). Les aliments sont classiquement répartis en six groupes qui comprennent : le lait et les produits laitiers, le poisson et les viandes, les lipides, les céréales et les dérivés, les fruits et les légumes et les glucides et leurs dérivés. Par « agmatine », on désigne le précurseur de la putrescine correspondant la formule NH2-(CH2)4-N=C(-NH2)2. Une ration alimentaire journalière « moyenne » de 2000 kcal constituée exclusivement d'aliments apporte environ 1,3 mg d'agmatine. L'agmatine ne disposant d'aucune des caractéristiques permettant l'identification d'une polyamine biologiquement active in vitro n'est pas considérée comme telle dans la présente invention. Par « mélange de cadavérine, putrescine, spermidine et spermine », on désigne la combinaison des quatre polyamines naturelles correspondant respectivement aux formules NH2-(CH2) 5 -NH2, NH2- (CH2)4 -NH2, NH2 - (CH2)3-NH-(CH2)4-NH2 et NH2- (CH2)3- NH-(CH2)4- NH-(CH2)3-NH2 dans une composition contenant potentiellement d'autres excipients.
Les concentrations des différentes polyamines sont exprimées en nanomoles (nmol) par gramme de composition. Les termes nanomoles, nmoles et nmol sont équivalents et peuvent être utilisés indifféremment ci-après. A titre d'exemple, cela signifie que dans un gramme de composition, la concentration en agmatine peut varier de 120 à 17100 nanomoles.
Les compositions de la présente invention peuvent être ingérées par un mammifère. Par « mammifère », on désigne un être humain ou un animal, ledit animal pouvant être un animal de compagnie ou un animal d'élevage. Les compositions de l'invention présentent une efficacité qui pourra dépendre du stade du traitement anticancéreux suivi par le patient. Cette efficacité peut être optimum lorsque les compositions sont utilisées comme l'unique source exogène de polyamines biologiquement actives (putrescine, spermine et spermidine) et d'agmatine. Dans ce cas, le contrôle des concentrations de ces différents éléments est total. En effet, le régime alimentaire du patient contient un taux de polyamines biologiquement actives le plus bas qui soit. Parallèlement, le patient reçoit par le biais des compositions de l'invention une ration alimentaire fortement enrichie en agmatine. Lorsque les compositions de la présente invention sont associées avec des aliments, le contrôle des concentrations en polyamines biologiquement actives devient plus délicat. Aussi, afin de ne pas contrecarrer les effets des compositions de la présente invention, il apparait nécessaire que les aliments soient sélectionnés sur la base de leur teneur en polyamines biologiquement actives. Par conséquent, les aliments choisis doivent contenir des taux de polyamines biologiquement actives les plus bas possibles. Le but est que le taux de polyamines biologiquement actives apporté par les compositions de l'invention soit le moins modifié par l'introduction d'aliments dans le régime alimentaire du patient. A l'inverse, l'apport en agmatine des compositions de l'invention étant supérieur à celui d'une ration alimentaire moyenne composée uniquement d'aliments, l'agmatine contenue dans les aliments aura peu d'impact sur la concentration globale d' agmatine dans le régime alimentaire du patient constitué d'un mélange de compositions de l'invention et d'aliments.
Selon un mode de réalisation particulier, la concentration en agmatine des compositions de l'invention varie de 120 à 1450 nmoles par gramme de composition. Selon un mode de réalisation plus particulier, la concentration en agmatine des compositions de l'invention varie de 1450 à 3000 nmoles par gramme de composition. Selon un mode de réalisation encore plus particulier, la concentration en agmatine des compositions de l'invention varie de 3000 à 6000 nmoles par gramme de composition. Selon un autre mode de réalisation, la concentration en agmatine des compositions de l'invention varie de 6000 à 17100 nmoles par gramme de composition.
Avantageusement, la concentration en putrescine des compositions de l'invention varie de 0,19 à 0,32 nmole par gramme de composition. Plus avantageusement, la concentration en cadavérine des compositions de l'invention varie de 0,02 à 0,08 nmole par gramme de composition. Plus avantageusement, la concentration en spermine des compositions de l'invention varie de 0,009 à 0,03 nmole par gramme de composition. Encore plus avantageusement, la concentration en spermidine des compositions de l'invention varie de 0,09 à 0,20 nmole par gramme de composition. Lorsque les compositions de l'invention constituent l'unique ou la principale source alimentaire des patients, ces compositions peuvent être enrichies avec des lipides, des protéines, des glucides, des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantité permettant au patient de ne pas souffrir de dénutrition ou de carences. Les compositions de l'invention contiennent en pourcentage de poids sec par rapport au poids sec total : 10 % à 35 % de lipides, 8 % à 30 % de protéines, 35 % à 80 % de glucides, jusqu'à 10 % d'un mélange constitué de vitamines, de minéraux et d'électrolytes.
Par « source alimentaire », on désigne toutes formes de régime alimentaire, c'est-à-dire l'ensemble des aliments pouvant constituer l'alimentation d'un humain ou d'un animal, un régime alimentaire composé de substituts de repas, ou toute autre source de nourriture permettant de maintenir l'humain ou l'animal en vie.
Par « mélange constitué de vitamines, de minéraux et d'électrolytes», on désigne les vitamines et minéraux exerçant un rôle défini dans l'organisme. Les vitamines peuvent être choisies dans un groupe constitué de la vitamine A, la vitamine B1, B6, B12, la vitamine C, la vitamine D3, la vitamine Kl, la riboflavine, l'acide pantothénique, la niacine, l'acide folique, la biotine, la choline, l'inositol. Les minéraux et électrolytes peuvent être choisis parmi un groupe constitué du sodium, potassium, calcium, phosphore, magnésium, fer, zinc, cuivre, manganèse, chlorures, iode, sélénium, chrome, molybdène. Le choix des vitamines, minéraux et électrolytes ne doit pas être restreint par les listes citées ci-dessus. L'homme de l'art peut adapter les proportions de chacun de ces constituants permettant au patient de recevoir une alimentation équilibrée, répondant à ses besoins nutritionnels journaliers. Les polyamines de l'organisme sont issues de trois sources principales : la prolifération cellulaire (physiologique et tumorale), l'alimentation et les bactéries intestinales. Afin de contrôler au maximum l'apport en polyamines dans l'organisme, il peut s'avérer nécessaire de limiter non seulement l'apport exogène par le biais d'une alimentation parfaitement contrôlée mais également d'inhiber la synthèse endogène des polyamines en utilisant des inhibiteurs spécifiques de l'ornithine décarboxylase (ODC), de la spermidine-spermine N1-acétyltransférase ou de la spermine oxydase, enzymes clés du métabolisme des polyamines.
Par « inhibiteur spécifique », on désigne une molécule capable de bloquer, totalement ou partiellement, directement ou indirectement, de manière réversible ou non, le site actif d'au moins une des enzymes intervenant dans la synthèse des polyamines dans l'organisme humain, ou animal. Le rôle de l'inhibiteur de la biosynthèse des polyamines est d'arrêter ou de réduire significativement la production endogène de polyamines dans l'organisme traité avec le produit selon la présente invention. La mise en oeuvre conjointe d'un inhibiteur de la biosynthèse des polyamines et d'un apport alimentaire appauvrie en polyamines permet de réduire la quantité de polyamines biodisponibles dans l'organisme.
Les compositions de l'invention contiennent éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à raison d'au plus 15 % en poids par rapport au poids sec total de la composition.
Selon un mode de réalisation plus particulier, l'inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines des compositions de l'invention est un inhibiteur de l'ornithine décarboxylase, de la spermidine-spermine N1-acétyltransférase ou de la spermine oxydase. Parmi les inhibiteurs de l'ODC, l'alpha-difluorométhylornithine (a-DFMO) constitue un composé utilisable, bien connu de l'homme du métier (Fabian et al., 2002, Clin Cancer Res, 8(10), 3105-3117 / Levin et al., 2003, Clin. Cancer Res., 9(3), 981990 / Meyskens et al., 2008, Cancer Prev. Res., 1(1), 32-38). Cet exemple ne doit en aucun cas restreindre le choix d'un inhibiteur de la synthèse endogène des polyamines à ce seul composé.
D'autres composés susceptibles d'inhiber l'ornithine décarboxylase, la spermidine-spermine N1-acétyltransférase ou la spermine oxydase pourront être utilisés. Les quantités d'inhibiteurs seront adaptées par l'homme du métier sur la base des données d'activité biologique de ces composés et de ses connaissances générales.
Le transport des polyamines entre la cellule et le milieu extracellulaire permet également une régulation fine du contenu intracellulaire en polyamines. La mise en oeuvre conjointe d'un inhibiteur du transport des polyamines et d'un apport alimentaire appauvri en polyamines permet de réduire la quantité de polyamines biodisponibles dans 1 ' organisme.
Les compositions de la présente invention sont éventuellement enrichies avec au moins un inhibiteur du transport des polyamines, à raison d'au plus 15 % en poids par rapport au poids sec total de la composition. Selon un mode de réalisation particulier, les compositions de la présente invention contiennent au moins un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines, notamment choisi parmi les inhibiteurs de l'ornithine décarboxylase, de la spermidine-spermine N1-acétyltransférase ou de la spermine oxydase, et/ou au moins un inhibiteur du transport des polyamines, à raison d'au plus 15 % en poids par rapport au poids sec total de la composition.
Dans le but de diminuer encore plus la synthèse endogène de polyamines, il peut être envisagé d'avoir recours à des antibiotiques afin de limiter les apports en polyamines par les bactéries de la flore intestinale.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions de l'invention contiennent éventuellement au moins un antibiotique. Cet antibiotique peut appartenir au groupe des antiseptiques intestinaux, tel que l'Ercéfuryl®. Cet antibiotique peut également, en plus de son effet bactériostatique ou bactéricide, avoir un effet antiparasitaire, tel que le Flagyl®.
L'utilisation d'antibiotiques peut conduire à diminuer l'apport en certaines vitamines notamment celles apportées par la flore intestinale du patient. Dans ce cas, il peut s'avérer nécessaire de compléter la composition en ces vitamines afin de ne pas provoquer de carences vitaminiques chez le patient en cas d'administration prolongée de la composition. Par « carences », on désigne un manque en nutriments pouvant altérer la condition physique ou mentale d'un humain ou d'un animal. Selon un mode de réalisation particulier, les compositions de l'invention peuvent être enrichies en vitamines.
Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions de la présente invention contiennent au moins un antibiotique, et/ou sont enrichies en vitamines. De façon avantageuse, les glucides des compositions de l'invention appartiennent au groupe comprenant les polymères de glucose, les maltodextrines, le saccharose, les amidons modifiés, le glucose monohydrate, le sirop de glucose déshydraté, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges. De façon avantageuse, les protéines des compositions de l'invention appartiennent au groupe comprenant les protéines solubles du lait, les protéines de soja, les peptides de sérum, le blanc d'oeuf en poudre, le caséinate de potassium, les peptides non phosphorylés, les peptides de caséine, le caséinate mixte, l'isolat de soja et leurs mélanges.
De façon avantageuse, les lipides des compositions de l'invention appartiennent au groupe comprenant l'huile de beurre, l'huile d'arachide, les triglycérides à chaine moyenne, l'huile de pépins de raisin, l'huile de soja, l'huile d'onagre et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier, les lipides des compositions de l'invention sont constitués par un mélange d'au moins une huile d'origine animale, d'au moins une huile d'origine végétale et de stéarate de glycérol. Selon un mode de réalisation plus particulier, dans les compositions de la présente invention les glucides appartiennent au groupe comprenant les polymères de glucose, les maltodextrines, le saccharose, les amidons modifiés, le glucose monohydrate, le sirop de glucose déshydraté, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges, et/ou dans laquelle les protéines appartiennent au groupe comprenant les protéines solubles du lait, les protéines de soja, les peptides de sérum, le blanc d'oeuf en poudre, le caséinate de potassium, les peptides non phosphorylés, les peptides de caséine, le caséinate mixte, l'isolat de soja et leurs mélanges, et/ou dans laquelle les lipides appartiennent au groupe comprenant l'huile de beurre, l'huile d'arachide, les triglycérides à chaine moyenne, l'huile de pépins de raisin, l'huile de soja, l'huile d'onagre et leurs mélanges et/ou dans laquelle les lipides sont constitués par un mélange d'au moins une huile d'origine animale, d'au moins une huile d'origine végétale et de stéarate de glycérol. Afin de contrôler l'apport en source exogène de polyamines et d'agmatine, les compositions utilisées selon la présente invention doivent pouvoir constituer toute ou partie de l'alimentation du patient. En ce sens elles doivent apporter une ration énergétique susceptible de satisfaire aux besoins nutritionnels du patient. Lorsque le patient est un être humain, les compositions de l'invention constituent la ration journalière alimentaire d'un être humain et comprennent: - de 75 g à 500 g de glucides, - de 20 g à 185 g de lipides, - de 20 g à 225 g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre aux besoins nutritionnels journaliers d'un être humain, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à raison de moins de 50 g et préférentiellement à raison de 1 à 10 g par jour. Selon un mode de réalisation particulier, les compositions de l'invention sont un sous-multiple d'une ration journalière alimentaire d'un être humain et comprennent : - de 75/X g à 500/X g de glucides, - de 20/X g à 185/X g de lipides, - de 20/X g à 225/X g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre partiellement aux besoins nutritionnels journaliers d'un être humain, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à raison de moins de 50/X g et préférentiellement à raison de 1/X à 10/X g par jour, et X étant un entier compris entre 2 et 8 et correspondant au nombre de rations devant être ingérées par le patient pour satisfaire ses besoins nutritionnels journaliers.
Lorsque le patient est un animal, la ration journalière alimentaire est adaptée en fonction de la catégorie et de la masse de l'animal, qu'il s'agisse d'un animal de compagnie ou d'un animal d'élevage. La répartition en glucides, lipides et protéines ainsi que les besoin en vitamines, minéraux et électrolytes de la ration journalière alimentaire d'un animal sont bien connus de l'homme du métier. Concernant l'inhibiteur de synthèse intracellulaire des polyamines, la dose est adaptée en fonction de la masse de l'animal et éventuellement sur la base des données obtenues chez l'homme. Les compositions utilisées selon la présente invention peuvent constituer la ration journalière alimentaire ou un sous-multiple d'une ration journalière alimentaire d'un animal et devront satisfaire les besoins nutritionnels journaliers d'un animal. A titre d'exemple, lorsque le patient est une souris, les compositions utilisées selon la présente invention constituent la ration journalière alimentaire d'une souris et comprennent: - de 0,6 g à 1,8 g de glucides, - de 0,04 g à 1,2 g de lipides, - de 0,01 g à 0,6 g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre aux besoins nutritionnels journaliers d'un animal, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à raison de moins de 300 mg et préférentiellement à raison de 40 à 200 mg par jour. Tout comme pour l'être humain, les compositions utilisées selon la présente invention peuvent être un sous-multiple d'une ration journalière alimentaire d'une souris et comprendre : - de 0,6/X g à 1,8/X g de glucides, - de 0,04/X g à 1,2/X g de lipides, - de 0,01/X g à 0,6/X g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre partiellement aux besoins nutritionnels journaliers d'un animal, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines à raison de moins de 300/X mg et préférentiellement à raison de 40/X à 200/X mg par jour. et X étant un entier compris entre 2 et 8 et correspondant au nombre de rations devant être ingérées par le patient pour satisfaire ses besoins nutritionnels journaliers.
Les proportions des constituants des compositions de la présente invention données dans le cadre de l'alimentation d'une souris, sont données à titre indicatif et peuvent servir de base à l'homme du métier qui peut les adapter, grâce à ses connaissances générales, à d'autres animaux.
Les compositions de l'invention peuvent se présenter sous forme solide, liquide ou semi-liquide. Leur formulation est adaptée en fonction de la capacité du patient à absorber une alimentation par voie orale mais également par voie entérale ou parentérale. Ainsi, les compositions de l'invention peuvent se présenter sous formes de - boissons, crèmes, plats préparés, entremets ou biscuits pour une utilisation par voie orale ; - poudre lyophilisée ou séchée par atomisation ou déshydratée pour une reconstitution avec de l'eau de produits sous forme de boissons, crèmes, plats préparés, entremets ou biscuits pour une utilisation par voie orale ; - poudre lyophilisée ou séchée par atomisation ou déshydratée pour un enrichissement d'aliments classiques ; - liquide conditionné dans des poches stériles pour une utilisation par voie entérale ; - liquide et par composés (lipidique, protéique, glucidique et vitamines et minéraux) dans des poches stériles séparées pour une utilisation par voie parentérale. 10 Selon un mode de réalisation particulier, les compositions de l'invention se présentent sous une forme sèche à dissoudre extemporanément dans un véhicule neutre. Selon un mode de réalisation plus particulier, les compositions de l'invention incluent un véhicule neutre les rendant prêtes à l'emploi. 15 Par « véhicule neutre », on désigne une solution aqueuse permettant de réaliser une composition plus ou moins liquide, facilitant l'ingestion de cette dernière par le patient. Ainsi, les compositions de l'invention auront une gamme de viscosité s'étendant de celle de l'eau à celle de boissons lactées pour une température comprise de 4°C à 40°C, à la pression atmosphérique normale. 20 Les compositions de l'invention peuvent être utilisées directement en tant que médicament. Par « médicament », on désigne toute substance qui une fois ingérée par le patient, lui procure un bénéfice en termes de bien-être, d'amélioration des marqueurs 25 biologiques, de régression ou de rémission de la pathologie. On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques (Article L5111-1 du Code 30 Français de Santé Publique). Un médicament est généralement constitué d'au moins un principe actif, c'est-à-dire d'une molécule lui conférant ses effets thérapeutiques et d' excipients.
Les compositions de l'invention peuvent également entrer dans la formulation de préparations pharmaceutiques. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées dans la préparation d'un médicament.
Les compositions de l'invention peuvent être utilisées en tant que complément ou substitut alimentaire. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées en tant que complément nutraceutique.
Le métabolisme des polyamines joue un rôle clé dans la prolifération cellulaire. Sachant qu'une perturbation dans la physiologie de la division cellulaire est presque toujours nuisible, il parait pertinent d'analyser les effets d'une perturbation du métabolisme des polyamines dans le cadre de pathologies mettant en jeu des processus d'hyperprolifération cellulaire, et notamment dans le cadre du traitement du cancer. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées dans le traitement, chez un patient, de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées dans le traitement, chez un patient, du cancer.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions de l'invention peuvent être utilisées dans le traitement, chez un patient, de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, ou dans le traitement du cancer. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées dans le traitement de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire ou dans le traitement du cancer, ledit traitement s'effectue en administrant une dose unitaire variant de 3,7 mg à 370 mg d'agmatine. Par « dose unitaire », on désigne la quantité spécifique d'agmatine ingérée par le patient en une prise. La dose unitaire est la présentation appropriée d'une quantité déterminée d'agmatine dans un récipient unidose, destinée à l'administration au patient. Afin de contrôler au maximum l'apport exogène en polyamines et d'agmatine, les compositions de l'invention peuvent servir de base à un régime alimentaire qui peut comprendre plusieurs phases au cours desquelles l'apport exogène en polyamines et d'agmatine est : - totalement apporté par les compositions utilisées selon l'invention, - majoritairement apporté par les compositions utilisées selon l'invention, - partiellement apporté par les compositions utilisées selon l'invention. Par « totalement », on désigne le fait que l'alimentation du patient est restreinte aux compositions de l'invention. Aucun aliment autre que les compositions de l'invention n'entrent dans le régime alimentaire du patient. Lors de cette phase, le contrôle de l'apport en polyamines et d'agmatine est maximal.
Par « majoritairement », on désigne la possibilité d'introduite dans le régime alimentaire du patient un petit déjeuner comprenant des aliments à teneur réduite en polyamines. Le reste de la ration alimentaire journalière est apportée par les compositions de l'invention. Par « partiellement », on désigne la possibilité d'introduite dans le régime alimentaire du patient un petit déjeuner et au moins un repas solide comprenant des aliments à teneur réduite en polyamines. Le reste de la ration alimentaire journalière est apportée par les compositions de l'invention. Selon un mode de réalisation particulier, les compositions utilisées selon la présente invention sont administrées au patient selon le schéma suivant: (i) administration d'une première dose de la composition de l'invention pendant une première période de temps, et consécutivement, (ii) administration d'une seconde dose de la composition de l'invention pendant une seconde période de temps, la seconde dose est ajustée en fonction de la réaction du patient à la première dose, et consécutivement, (iii) administration d'une troisième dose de la composition de l'invention pendant une troisième période de temps, la troisième dose est ajustée en fonction de la réaction du patient à la seconde dose.
Par « réaction du patient », on désigne sa capacité physiologique à tirer bénéfice d'un régime appauvri en polyamines et enrichi en agmatine. Le bénéfice peut être apprécié à partir notamment de la régression de la masse tumorale. L'amélioration ou la disparition de tout signe de la maladie peut être évaluée par un examen clinique, des examens biologiques ou d'imagerie réalisés de façon usuelle dans le cadre du cancer. Ces critères varient en fonction du type de cancer. Trois hypothèses sont envisageables : - soit l'état physiologique du patient s'améliore après administration d'une première dose de la composition et dans ce cas, la seconde dose de la composition contiendra au plus les mêmes taux de polyamines et d'agmatine que la première dose, - soit l'état physiologique du patient ne présente aucune d'amélioration après administration d'une première dose de la composition et dans ce cas, la seconde dose de la composition contiendra au moins les mêmes taux de polyamines et d'agmatine que la première dose, - soit l'état physiologique du patient s'est dégradé après administration d'une première dose de la composition et dans ce cas, la seconde dose de la composition contiendra des taux de polyamines et d'agmatine soit supérieurs soit inférieurs à ceux de la première dose. Le même type de raisonnement s'applique pour l'administration de la troisième dose.
Ainsi, le praticien dispose d'une grande latitude dans le schéma d'administration des compositions de l'invention. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la première période de temps varie de 7 à 14 jours, notamment 7 jours.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la seconde période de temps varie de 14 à 21 jours, notamment 14 jours. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la troisième période de temps varie de 28 à 63 jours, notamment 63 jours. La première, la seconde et la troisième période de temps constitue un cycle complet de traitement du patient. L'administration des compositions de l'invention peut s'effectuer pendant un, deux ou plusieurs cycles. Le renouvellement de ces cycles est laissé à l'appréciation du praticien.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention : - la première dose d'agmatine varie de 3,7 mg à 2,9 g d'agmatine/j, - la seconde dose d'agmatine varie de 3,7 mg à 2,9 g d'agmatine/j, et - la troisième dose d'agmatine varie de 3,7 mg à 2,9 g d'agmatine/j. Ces doses correspondent aux doses d'agmatine apportées par 1 à 8 rations d'un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine et enrichie en agmatine de la dose 18,4 mg/kg d'aliment à la dose 1840 mg/kg d'aliment.
Les compositions de la présente invention apportent une quantité journalière d'agmatine de 3 fois à 2230 fois plus élevée que celle contenue dans une ration alimentaire moyenne.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention : - la première dose de polyamines varie de 9 ug à 146 ug de polyamines/j, - la seconde dose de polyamines varie de 9 ug à 146 ug de polyamines /j, et - la troisième dose de polyamines varie de 9 ug à 146 ug de polyamines /j. Ces doses correspondent aux doses d'agmatine apportées par 1 à 8 rations d'un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine et enrichie en agmatine de la dose 18,4 mg/kg d'aliment à la dose 1840 mg/kg d'aliment. Les compositions de la présente invention apportent une quantité journalière de polyamines de 260 fois à 4200 fois plus basse que celle contenue dans une ration alimentaire moyenne. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention : - la première dose d' agmatine varie de 3,7 mg à 2,9 g d' agmatine/j et la première dose de polyamines varie de 9 ug à 146 ug de polyamines/j, - la seconde dose d'agmatine varie de 3,7 mg à 2,9 g d'agmatine/j et la seconde dose de polyamines varie de 9 ug à 146 ug de polyamines /j, et - la troisième dose d'agmatine varie de 3,7 mg à 2,9 g d'agmatine/j et la troisième dose de polyamines varie de 9 ug à 146 ug de polyamines /j. Ces doses correspondent aux doses d'agmatine apportées par 1 à 8 rations d'un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine et enrichie en agmatine de la dose 18,4 mg/kg d'aliment à la dose 1840 mg/kg d'aliment.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne également des compositions comprenant : - un mélange de cadavérine, putrescine, spermidine et spermine à une concentration variant de 0,31 à 0,63 nmole par gramme de composition, - de l'agmatine à une concentration variant de 120 à 17100 nmoles par gramme de composition, pour leur utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, la quantité totale d'agmatine ingérée par jour par le patient ne dépassant pas 11400 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 5000 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 1000 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 80 nanomoles par kcal de composition ingérée. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne également des compositions comprenant : - un mélange de cadavérine, putrescine, spermidine et spermine à une concentration variant de 0,31 à 0,63 nmole par gramme de composition, - de l'agmatine à une concentration variant de 120 à 17100 nmoles par gramme de composition, pour leur utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, la quantité totale de polyamines biologiquement actives ingérées par jour par le patient ne dépassant pas 0,42 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 0,30 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 0,25 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 0,21 nanomoles par kcal de composition ingérée. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne également des compositions comprenant : - un mélange de cadavérine, putrescine, spermidine et spermine à une concentration variant de 0,31 à 0,63 nmole par gramme de composition, - de l'agmatine à une concentration variant de 120 à 17100 nmoles par gramme de composition, pour leur utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, la quantité totale d'agmatine ingérée par jour par le patient ne dépassant pas 11400 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 5000 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 1000 5 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 80 nanomoles par kcal de composition ingérée et la quantité totale de polyamines biologiquement actives ingérées par jour par le patient ne dépassant pas 0,42 nanomole par kcal de composition ingérée, notamment 0,30 nanomole par kcal de composition ingérée, notamment 0,25 nanomole par kcal de composition ingérée, notamment 0,21 nanomole par kcal de composition 10 ingérée. Afin de potentialiser les effets d'un premier traitement anti-cancéreux, les compositions de l'invention peuvent être utilisées comme second agent thérapeutique. Les compositions de l'invention peuvent être administrées au patient avant et/ou 15 pendant et/ou après le traitement anti-cancéreux. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne également une combinaison d'une composition comprenant : - un mélange de cadavérine, putrescine, spermidine et spermine à une concentration variant de 0,31 à 0,63 nmole par gramme de composition, 20 - de l'agmatine à une concentration variant de 120 à 17100 nmoles par gramme de composition, et d'un agent chimiothérapique pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, la quantité totale d'agmatine ingérée par jour par le patient ne dépassant pas 11400 25 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 5000 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 1000 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 80 nanomoles par kcal de composition ingérée. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne 30 également une combinaison d'une composition comprenant : - un mélange de cadavérine, putrescine, spermidine et spermine à une concentration variant de 0,31 à 0,63 nmole par gramme de composition, - de l'agmatine à une concentration variant de 120 à 17100 nmoles par gramme de composition, et d'un agent chimiothérapique pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, la quantité totale de polyamines biologiquement actives ingérées par jour par le patient ne dépassant pas 0,42 nanomole par kcal de composition ingérée, notamment 0,30 nanomole par kcal de composition ingérée, notamment 0,25 nanomole par kcal de composition ingérée, notamment 0,21 nanomole par kcal de composition ingérée.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne également une combinaison d'une composition comprenant : - un mélange de cadavérine, putrescine, spermidine et spermine à une concentration variant de 0,31 à 0,63 nmole par gramme de composition, - de l'agmatine à une concentration variant de 120 à 17100 nmoles par gramme de composition, et d'un agent chimiothérapique pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, la quantité totale d'agmatine ingérée par jour par le patient ne dépassant pas 11400 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 5000 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 1000 nanomoles par kcal de composition ingérée, notamment 80 nanomoles par kcal de composition ingérée et la quantité totale de polyamines biologiquement actives ingérées par jour par le patient ne dépassant pas 0,42 nanomole par kcal de composition ingérée, notamment 0,30 nanomole par kcal de composition ingérée, notamment 0,25 nanomole par kcal de composition ingérée, notamment 0,21 nanomole par kcal de composition ingérée. Description des figures Figures 1-A et 1-B : Evolution du volume tumoral Ces figures représentent les variations de volume de tumeurs (en cm3, indiqués en ordonnées) en fonction du nombre de jours (indiqués en abscisses) écoulés après la greffe de ladite tumeur chez des souris C57BL/6 mâles. Les souris sont greffées avec une tumeur solide de cellules du carcinome pulmonaire de Lewis.
Figure 1-A : Quatre groupes de cinq souris sont alimentés avec des régimes alimentaires différents 6 jours après que la greffe a eu lieu. Le début de traitement est indiqué par la flèche sur le graphique.
La courbe matérialisée par des cercles noirs représente les souris alimentées avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment). La courbe matérialisée par des cercles vides représente les souris alimentées avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment), et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi). La courbe matérialisée par des carrés noirs représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment). La courbe matérialisée par des carrés vides représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi). Figure 1-B : Six groupes de cinq souris sont alimentés avec des régimes alimentaires différents 6 jours après que la greffe a eu lieu. Le début de traitement est indiqué par la flèche sur le graphique. La courbe matérialisée par des cercles noirs représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment). La courbe matérialisée par des cercles vides représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi).
La courbe matérialisée par des carrés noirs représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 iag/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment) et enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment).
La courbe matérialisée par des carrés vides représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi).
La courbe matérialisée par des losanges noirs représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment) et enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment). La courbe matérialisée par des losanges vides représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/ml).
Figure 2 : Evolution de la dissémination métastasique pulmonaire Cette figure représente le pourcentage d'envahissement métastasique pulmonaire (en ordonnées) de souris C57BL/6 mâles, en fonction du régime alimentaire (en abscisses) donné aux souris ayant reçu la greffe d'une tumeur solide de cellules du carcinome de Lewis. Le pourcentage d'envahissement métastasique pulmonaire est mesuré 19 jours après que la greffe a eu lieu. Dix groupes de souris sont alimentés avec des régimes alimentaires différents. Le premier groupe (représenté par une colonne noire) est alimenté avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment). La valeur moyenne d'envahissement métastasique pulmonaire des souris de ce groupe est de 27 %. Le second groupe (représenté par une colonne blanche) est alimenté avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment), et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/ml). La valeur moyenne d'envahissement métastasique pulmonaire des souris de ce groupe est de 1 1 °A. Le troisième groupe (représenté par une colonne contenant des traits discontinus verticaux) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment). La valeur moyenne d'envahissement métastasique pulmonaire des souris de ce groupe est de 6 %. Le quatrième groupe (représenté par une colonne contenant des traits discontinus horizontaux) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/ml). La valeur moyenne d'envahissement métastasique pulmonaire des souris de ce groupe est de 7 %. Le cinquième groupe (représenté par une colonne contenant des traits continus verticaux) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment). La valeur moyenne d'envahissement métastasique pulmonaire des souris de ce groupe est de 9 %. Le sixième groupe (représenté par une colonne contenant des traits continus horizontaux) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/ml). La valeur moyenne d'envahissement métastasique pulmonaire des souris de ce groupe est de 15 %. Le septième groupe (représenté par une colonne contenant des traits continus orientés à gauche) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment). La valeur moyenne d'envahissement métastasique pulmonaire des souris de ce groupe est de 6 %. Le huitième groupe (représenté par une colonne contenant des traits continus orientés à droite) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/ml). La valeur moyenne d'envahissement métastasique pulmonaire des souris de ce groupe est de 4 %.
Le neuvième groupe (représenté par une colonne contenant des petits points) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment). La valeur moyenne d'envahissement métastasique pulmonaire des souris de ce groupe est de 4 %. Le dixième groupe (représenté par une colonne contenant des gros points) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/ml). La valeur moyenne d'envahissement métastasique pulmonaire des souris de ce groupe est de 6 %.
Figures 3-A et 3-B : Evolution des taux tumoraux de polyamines Ces figures représentent les taux tumoraux de putrescine, spermidine et spermine (en ordonnées) de souris C57BL/6 mâles, en fonction du régime alimentaire (en abscisses) donné aux souris ayant reçues la greffe d'une tumeur solide de cellules du carcinome de Lewis. Les taux tumoraux de putrescine, spermidine et spermine sont mesurés 19 jours après que la greffe a eu lieu. Figure 3-A : Quatre groupes de cinq souris sont alimentés avec des régimes alimentaires différents 6 jours après que la greffe a eu lieu. La colonne noire représente les souris alimentées avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment). La colonne blanche représente les souris alimentées avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment), et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi). La colonne contenant des traits discontinus verticaux représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 !agi kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment). La colonne contenant des traits discontinus horizontaux représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et une eau de boisson contenant de 30 la néomycine (2 mg/mi). Figure 3-B : Six groupes de cinq souris sont alimentés avec des régimes alimentaires différents 6 jours après que la greffe a eu lieu.
La colonne contenant des traits continus verticaux représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment).
La colonne contenant des traits continus horizontaux représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi).
La colonne contenant des traits continus orientés à gauche représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment) et enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment). La colonne contenant des traits continus orientés à droite représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg /ml). La colonne contenant des petits points représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment) et enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment). La colonne contenant des gros points représente les souris alimentées avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi). Figure 4 : Evolution de la masse splénique Cette figure représente la masse de la rate en mg (en ordonnées) de souris C57BL/6 mâles, en fonction du régime alimentaire (en abscisses) donné aux souris ayant reçues ou non la greffe d'une tumeur solide de cellules du carcinome de Lewis. La masse de la rate est mesurée 19 jours après que la greffe a eu lieu.
Dix groupes de cinq souris ayant reçu la greffe d'une tumeur solide de cellules du carcinome de Lewis sont alimentés avec des régimes alimentaires différents. Un onzième groupe de cinq souris n'ayant pas reçu de greffe et placé sous un régime alimentaire contenant un taux normal de polyamines, permet d'établir une valeur moyenne de référence de la masse splénique chez les souris ayant servi à cette étude. Le premier groupe (représenté par une colonne noire) est alimenté avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 171 mg. Le second groupe (représenté par une colonne blanche) est alimenté avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment), et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/ml). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 151 mg.
Le troisième groupe (représenté par une colonne contenant des traits discontinus verticaux) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 88 mg. Le quatrième groupe (représenté par une colonne contenant des traits discontinus horizontaux) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 63 mg. Le cinquième groupe (représenté par une colonne contenant des traits continus verticaux) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 111 mg. Le sixième groupe (représenté par une colonne contenant des traits continus 30 horizontaux) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/ml). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 69 mg. Le septième groupe (représenté par une colonne contenant des traits continus orientés à gauche) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 92 mg. Le huitième groupe (représenté par une colonne contenant des traits continus orientés à droite) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/ml). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 105 mg. Le neuvième groupe (représenté par une colonne contenant des petits points) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 92 mg. Le dixième groupe (représenté par une colonne contenant des gros points) est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 124 mg.
Le onzième groupe (représenté par une colonne grise), correspondant aux souris n'ayant pas reçu de greffe, est alimenté avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment). La valeur moyenne de la masse splénique des souris de ce groupe est de 61 mg.
Partie expérimentale Exemple 1 : Effet du régime alimentaire appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine, et enrichi en agmatine 1 - Modèle animal 1.1 - Souche murine Des souris mâles C57BL/6, âgées de 9 semaines et pesant 20g (élevage Janvier, Le Genest St Isle, France) sont acclimatées 1 semaine avant le début de l'étude. La manipulation des animaux est réalisée en accord avec les directives éthiques pour l'expérimentation et selon les recommandations de l'Association Européenne de Recherche Biomédical. Les animaux sont enfermés à raison de 5 individus par cage dans des conditions standardisées (21 ± 1°C ; 60% d'humidité relative, cycles de 12h de lumière, 12h d'obscurité), et ont accès à de la nourriture et à de l'eau à volonté. 1.2 - Modèle tumoral Les cellules de carcinome pulmonaire de Lewis (3LL) ont été obtenues auprès de l'ECACC (European collection of cell cultures) et greffées par injection intramusculaire dans les pattes postérieures de souris mâles C57BL/6 selon la méthode précédemment décrite (Hergueux J. et al., Exp. Cell Biol., 1983, 51(4), 181-191) pour produire des cellules tumorales. Après 20 jours, les cellules tumorales sont collectées et dispersées dans du PBS, comptées et diluées pour atteindre 0,5 x106 cellules / 100 !IL, avant d'être greffées dans la patte arrière droite des souris. Les souris greffées sont réparties aléatoirement dans les cages par groupe de 5 individus. La tumeur devient palpable quelques jours après que la greffe a eu lieu. Les animaux sont sacrifiés 19 jours après la greffe de tumeur. 2 - Alimentation La nourriture appauvrie en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine est appelée RPCPSdS (Régime Pauvre en Cadavérine Putrescine Spermidine Spermine), et se présente sous la forme de solutés. Cette nourriture appauvrie en polyamines contient moins de 51 pg de polyamines/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment.
La nourriture pour rongeur contenant un taux normal de polyamines (125 mg de polyamines par kilogramme d'aliment soit 861 nmoles par g d'aliment) correspond à une alimentation standard du commerce (UAR, usine d'alimentation standard).
Les produits sont distribués aux animaux selon leur profil et leur besoin nutritionnel. Une souris consomme environ 2 grammes par jour d'alimentation. Le traitement est mis en place 6 jours après la greffe, lorsque la tumeur est palpable et est administré 7 jours sur 7 et comprend l'apport ad libitum de l'alimentation normale ou des solutés à tester ainsi que l'eau de boisson. 3 - Résultats 3.1 - Croissance tumorale Le modèle animal (souris C57BL/6) et le modèle tumoral (carcinome de Lewis) sont décrits précédemment. Les souris sont greffées avec 0,5 x106 cellules tumorales, par injection intramusculaire. La croissance de la tumeur est quantifiée 6, 8, 11, 14 et 18 jours après que la greffe a eu lieu par mesure du volume de la tumeur, selon la méthode précédemment décrite (Moulinoux et al., Int J. Cancer, 1984, 34(2), 277-281).
Les souris sont divisées en dix groupes et des régimes alimentaires différents sont administrés à chaque groupe. Le premier groupe est alimenté avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment).
Le deuxième groupe est alimenté avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi). Le troisième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment).
Le quatrième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et supplémenté en néomycine (2 mg/mi). Le cinquième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment). Le sixième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/mi). Le septième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment). Le huitième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg/ml).
Le neuvième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment). Le dixième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment) et une eau de boisson contenant de la néomycine (2 mg / ml). La néomycine est diluée dans l'eau de boisson (0,2% m/v) que les animaux soient nourris avec une alimentation sous une forme solide de type croquette, ou avec 20 une alimentation sous une forme liquide ou semi-liquide, notamment sous la forme de solutés. L'évolution du volume des tumeurs (en cm3) est indiquée sur les figures 1-A pour les animaux des groupes 1 à 4 et sur la figure 1-B pour les animaux des groupes 5 25 à 10. La néomycine n'a aucun effet sur l'évolution du volume tumoral lorsqu'elle est administrée dans l'eau de boisson sur la base d'un régime contenant un taux normal de polyamines. 30 Le régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine provoque une diminution de 20% de la croissance tumorale à J19. Cette diminution atteint 35% lorsque la néomycine est ajoutée à ce régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (Figure 1-A).
Une supplémentation en agmatine du régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine augmente l'effet antitumorale de ce régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine de respectivement 8%, de 3% et de 13% pour les doses d'agmatine de 18,4, de 184 et de 1840 mg/kg d'aliment (figure 1-B). 3.2 - Envahissement métastasique pulmonaire Immédiatement après le sacrifice des animaux, les poumons sont prélevés, conservés dans du formol à 10% et les métastases pulmonaires sont visualisées à l'aide d'une loupe binoculaire. La dissémination métastasique est exprimée en pourcentage d'envahissement par rapport à la surface totale des poumons. Le pourcentage d'envahissement métastasique a été mesuré chez les souris des dix groupes précédemment décrits, ayant reçu chacun une alimentation distinctes. Les résultats sont illustrés à la figure 2. La néomycine apportée en complément d'un régime contenant un taux normal de polyamines provoque une diminution de 60% de l'envahissement métastasique par rapport à celui observé chez les souris n'ayant pas reçu cet antibiotique. Le régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine provoque une diminution de 79% de l'envahissement métastasique par rapport à celui observé chez les souris ayant reçu d'un régime contenant un taux normal de polyamines. L'ajout de néomycine à un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine n'entraine aucun bénéfice supplémentaire. Une supplémentation en agmatine du régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine ne semble apporter aucun bénéfice supplémentaire en termes de processus métastasique. 3.3 - Taux tumoraux de polyamines Le taux de polyamines est mesuré dans la tumeur formée au site d'inoculation des cellules de carcinome de Lewis. La tumeur est lavée puis les cellules qui la composent sont dispersées à l'aide d'un homogénéisateur de type Polytron , en présence d'acide perchlorique 0,2M. Après une incubation d'au moins 16h à 4°C, les cellules sont centrifugées 15 minutes à 3500 rpm à 4°C. Le surnageant qui contient les polyamines est prélevé et sert au dosage des polyamines. Les polyamines sont dosées selon la méthode précédemment décrite (Seiler N et al., 1996, Cancer Research, 56, 5624-5630). Les trois principales polyamines présentes chez les mammifères (putrescine, spermidine et spermine) ont été dosées pour les dix groupes de souris ayant reçu chacun une alimentation distincte. Les résultats sont illustrés à la figure 3. La néomycine provoque une diminution de 17% du taux de putrescine, une augmentation de 7% du taux de spermine et est sans effet sur le taux de spermidine sur la base d'un régime alimentaire normal. A l'inverse, la néomycine provoque une augmentation de 17% du taux de putrescine, une augmentation de 24% du taux de spermidine et une diminution de 5% spermine du taux de spermine sur la base d'un régime appauvri en cadavérine, putrescine spermidine et spermine. Le régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine induit une augmentation respectivement de 17% et de 24% des taux tumoraux de putrescine et spermidine. Ce régime n'a aucun effet sur le taux tumoral de spermine. Une supplémentation en agmatine du régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine induit des diminutions des taux tumoraux de putrescine, spermidine et spermine. A la dose de 18,4 mg d'agmatine /kg d'aliment, les taux tumoraux de putrescine, spermidine et spermine diminuent respectivement de 35%, 10% et 31% par rapport aux taux tumoraux de ces deux polyamines chez les souris ayant reçu un régime contenant 20 un taux normal de polyamines. A la dose 184 mg d'agmatine /kg d'aliment, les taux tumoraux de putrescine, spermidine et spermine diminuent respectivement de 14%, 12% et 24% par rapport aux taux tumoraux de ces deux polyamines chez les souris ayant reçu un régime contenant un taux normal de polyamines. 25 A la dose 1840 mg d'agmatine /kg d'aliment, les taux tumoraux de putrescine, spermidine et spermine diminuent respectivement de 50%, 10% et 16% par rapport aux taux tumoraux de ces deux polyamines chez les souris ayant reçu un régime contenant un taux normal de polyamines. 30 3.4 - Masse splénique Après avoir procéder à l'euthanasie des animaux, la rate est prélevée sur les souris et pesée à l'aide d'une balance de précision.
En plus des dix groupes de souris ayant reçu chacun un régime alimentaire distinct, comme précédemment décrit, un onzième groupe d'animaux a été inclus pour cette étude. Il s'agit de souris mâles C57BL/6 présentant les mêmes caractéristiques physiologiques de base que les souris des dix autres groupes mais qui n'ont pas subi de greffe de cellules de carcinome de Lewis. Les souris de ce onzième ont été alimentées avec le régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment). La masse splénique de ces souris saines (61 mg) sert de référence pour un animal ne présentant aucun signe d'inflammation. Les souris ayant reçu une greffe de cellules de carcinome de Lewis et qui sont 10 placées sous un régime contenant un taux normal de polyamines, présentent une masse splénique trois fois supérieure (171 mg) à celle des souris saines nourries avec le même régime alimentaire. La néomycine provoque une diminution de la masse splénique chez les souris des groupes 2, 4 et 6. A l'inverse, pour les souris des groupes 8 et 10 ayant reçu un 15 régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine et enrichi en agmatine à des doses respectives de 184 mg/kg d'aliment et 1840 mg/kg d'aliment, la néomycine provoque une augmentation de la masse splénique. Le régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine induit une diminution de l'ordre de 50% de la masse splénique chez ces souris en comparaison 20 avec les souris greffées ayant reçu un régime contenant un taux normal de polyamines. L'ajout d'agmatine au régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine est sans effet supplémentaire sur la masse splénique, quelle que soit la dose d'agmatine ajoutée. 25 Exemple 2: Effet du régime alimentaire appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine, et enrichi en agmatine en association avec un anticancéreux 30 1- Modèle animal 1.1 - Souche murine Des souris mâles C57BL/6, âgées de 9 semaines et pesant 20g (élevage Janvier, Le Genest St Isle, France) sont acclimatées 1 semaine avant le début de l'étude. La manipulation des animaux est réalisée en accord avec les directives éthique pour l'expérimentation et selon les recommandations de l'Association Européenne de Recherche Biomédical. Les animaux sont enfermés à raison de 5 individus par cage dans des conditions standardisées (21 ± 1°C ; 60% d'humidité relative, cycles de 12h de lumière, 12h d'obscurité), et ont accès à de la nourriture et à de l'eau à volonté. 1.2 - Modèle tumoral Les cellules de carcinome pulmonaire de Lewis (3LL) ont été obtenues auprès de l'ECACC (European collection of cell cultures) et greffées par injection intramusculaire dans les pattes postérieures de souris mâles C57BL/6 selon la méthode précédemment décrite (Hergueux J. et al., Exp. Cell Biol., 1983, 51(4), 181-191) pour produire des cellules tumorales. Après 20 jours, les cellules tumorales sont collectées et dispersées dans du PBS, comptées et diluées pour atteindre 0,5 x106 cellules / 100 !IL, avant d'être greffées dans la patte arrière droite des souris. Les souris greffées sont réparties aléatoirement dans les cages par groupe de 5 individus. La tumeur devient palpable quelques jours après que la greffe a eu lieu. Les animaux sont sacrifiés 19 jours après la greffe de cellules tumorales. 2 - Alimentation La nourriture appauvrie en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine est appelée RPCPSdS (Régime Pauvre en Cadavérine Putrescine Spermidine Spermine) et se présente sous la forme de solutés. Cette nourriture appauvrie en polyamines contient moins de 51 pg de polyamines /kg d'aliment.
La nourriture pour rongeur contenant un taux normal de polyamines (125 mg de polyamines par kilogramme d'aliment soit 861 nmoles de polyamines par g d'aliment) correspond à une alimentation standard du commerce (UAR, usine d'alimentation standard). Les produits sont distribués aux animaux selon leur profil et leur besoin nutritionnel. Une souris consomme environ 2 grammes par jour d'alimentation. Le traitement est mis en place 6 jours après la greffe, lorsque la tumeur est palpable et est administré 7 jours sur 7 et comprend l'apport ad libitum de l'alimentation normale ou des solutés à tester ainsi que l'eau de boisson. 3 - Résultats 3.1 - Croissance tumorale Le modèle animal (souris C57BL/6) et le modèle tumoral (carcinome de Lewis) sont décrits précédemment. Les souris sont greffées avec 0,5 x106 cellules tumorales, par injection intramusculaire dans l'une des pattes arrières. La croissance de la tumeur est quantifiée 6, 8, 11, 14 et 18 jours après que la greffe a eu lieu par mesure du volume de la tumeur, selon la méthode précédemment décrite (Moulinoux et al., Int J. Cancer, 1984, 34(2), 277-281).
Les souris sont divisées en quinze groupes de cinq souris et des régimes alimentaires différents sont administrés à chaque groupe. Le premier groupe est alimenté avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment). Le deuxième groupe est alimenté avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment) et une dose de cyclophosphamide de 9 mg.kg-'.semaine-1. Le troisième groupe est alimenté avec un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment) et une dose de cyclophosphamide de 90 mg.kg-'.semaine-1.
Le quatrième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment). Le cinquième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment) et une dose de cyclophosphamide de 9 mg.kg-'.semaine-1.
Le sixième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment) et une dose de cyclophosphamide de 90 mg.kg-'.semaine-1. Le septième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment). Le huitième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 µg/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment).
Le neuvième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 1.1g/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), et enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment). Le dixième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 1.1g/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment) et une dose de cyclophosphamide de 9 mg.kg-'.semaine-1. Le onzième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 1.1g/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment) et une dose de cyclophosphamide de 9 mg.kg-'.semaine-1. Le douzième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 1.1g/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment) et une dose de cyclophosphamide de 9 mg.kg-'.semaine-1. Le treizième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 1.1g/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (18,4 mg/kg d'aliment soit 141 nmoles/g d'aliment) et une dose de cyclophosphamide de 90 mg.kg-'.semaine-1.
Le quartozième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 1.1g/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (184 mg/kg d'aliment soit 1410 nmoles/g d'aliment) et une dose de cyclophosphamide de 90 mg.kg-'.semaine-1. Le quinzième groupe est alimenté avec un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine (51 1.1g/kg d'aliment soit 0,350 nmole/g d'aliment), enrichi en agmatine (1840 mg/kg d'aliment soit 14100 nmoles/g d'aliment) et une dose de cyclophosphamide de 90 mg.kg-'.semaine-1. L'évolution du volume des tumeurs (en cm3) est indiquée dans le tableau 1 pour les animaux des groupes 1 à 9.
Tableau 1 : Evolution du volume tumoral Suivi du volume tumoral (en cm3) Volume tumoral à J18 (en % par rapport à UAR) Groupe Détails groupe JO J2 J5 J8 J10 J12 J15 J18 1 UAR 0 0,1 0,25 0,37 0,8 1,5 3,3 3,7 0 2 UAR + CY 9 mg.kg-1.semaine-1 0 0,08 0,2 0,296 0,64 1,2 2,64 3,0 -20% 3 UAR + CY 90 mg.kg-1.semaine-1 0 0,02 0,05 0,074 0,16 0,3 0,66 0,7 -81% 4 RPCPSdS 0 0,065 0,1625 0,2405 0,52 0,975 2,145 2,4 -35% RPCPSdS + CY 9 mg.kg-1.semaine-1 0 0,055 0,1375 0,2035 0,44 0,825 1,815 2,0 -45% 6 RPCPSdS + CY 90 mg.kg-l.semaine1 0 0,01 0,025 0,037 0,08 0,15 0,33 0,4 -90% 7 RPCPSdS + Ag 18,4 mg.kg-1 0 0,057 0,143 0,211 0,456 0,855 1,881 2,1 -43% 8 RPCPSdS + Ag 184 mg.kg-1 0 0,062 0,155 0,229 0,496 0,930 2,046 2,3 -38% 9 RPCPSdS + Ag 1840 mg.kg-1 0 0,052 0,130 0,192 0,416 0,780 1,716 1,9 -49% S'agissant des groupes 10, 11 et 12, on observe une amélioration de 5 à 30 % par rapport au groupe 5. S'agissant des groupes 13, 14 et 15, on observe une amélioration de 1 à 10 % par rapport au groupe 6.
La cyclophosphamide (Endoxan ) administrée à 90 mg.kg-'.semaine-1 possède un effet anti-prolifératif important quelle que soit l'alimentation fournie. Le pourcentage d'inhibition est de l'ordre de 81 à 90 %. Une faible dose de cyclophosphamide (Endoxan ) de 9 mg.kg-'.semaine-1 associé à un régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine permet d'augmenter l'efficacité antitumorale de 25 % par rapport à un régime contenant un taux normal de polyamines (125 mg/kg d'aliment soit 861 nmoles/g d'aliment) associé à 9 mg.kg-'.semaine-1 de cyclophosphamide. Ce régime appauvri en cadavérine, putrescine, spermidine et spermine enrichi en agmatine permet d'augmenter de façon dose-dépendante l'effet antitumorale de la cyclophosphamide à 9 mg.kg-'.semaine-1 de 5 à 14 %, selon les doses d'agmatine. Ce même régime permet d'augmenter de façon dose-dépendante l'effet antitumorale de la cyclophosphamide à 90 mg.kg-'.semaine-1 de 1 à 10 %, selon les doses d'agmatine. Ces régimes permettent de potentialiser l'effet antitumoral de la cyclophospamide à une faible dose permettant ainsi de limiter ses effets secondaires.
Claims (14)
- REVENDICATIONS1. Composition comprenant un mélange de cadavérine, putrescine, spermine et spermidine à une concentration variant de 0,31 à 0,63 nmole par gramme de composition, ladite composition comprenant également de l'agmatine à une concentration variant de 120 à 17100 nmoles par gramme de composition.
- 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle la concentration en putrescine varie de 0,19 à 0,32 nmole par gramme de composition, et/ou la concentration en cadavérine varie de 0,02 à 0,08 nmole par gramme de composition, et/ou la concentration en spermine varie de 0,009 à 0,03 nmole par gramme de composition, et/ou la concentration en spermidine varie de 0,09 à 0,20 nmole par gramme de composition.
- 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, laquelle contient en pourcentage de poids sec par rapport au poids sec total : 10 % à 35 % de lipides, 8 % à 30 % de protéines, 35 % à 80 % de glucides, jusqu'à 10 % d'un mélange constitué de vitamines, de minéraux et d'électrolytes.
- 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, laquelle contient au moins un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines, notamment choisi parmi les inhibiteurs de l'ornithine décarboxylase, de la spermidine-spermine Ni -acétyltransférase ou de la spermine oxydase, et/ou au moins un inhibiteur du transport des polyamines, à raison d'au plus 15 % en poids par rapport au poids sec total de la composition.
- 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, laquelle contient au moins un antibiotique, et/ou est enrichie en vitamines.
- 6. Composition selon l'une des revendications 3 à 5, dans laquelle les glucides appartiennent au groupe comprenant les polymres de glucose, les maltodextrines, le saccharose, les amidons modifiés, le glucose monohydrate, le sirop de glucose déshydraté, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges, et/ou dans laquelle les protéines appartiennent au groupe comprenant les protéines solubles du lait, les protéines de soja, les peptides de sérum, le blanc d'oeuf en poudre, le caséinate de potassium, les peptides non phosphorylés, les peptides de caséine, le caséinate mixte, l'isolat de soja et leurs mélanges, et/ou danslaquelle les lipides appartiennent au groupe comprenant l'huile de beurre, l'huile d'arachide, les triglycérides à chaine moyenne, l'huile de pépins de raisin, l'huile de soja, l'huile d'onagre et leurs mélanges et/ou dans laquelle les lipides sont constitués par un mélange d'au moins une huile d'origine animale, d'au moins une huile d'origine végétale et de stéarate de glycérol.
- 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, laquelle composition constitue la ration journalière alimentaire d'un être humain et en ce qu'elle comprend: - de 75 g à 500 g de glucides, - de 20 g à 185 g de lipides, - de 20 g à 225 g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre aux besoins nutritionnels journaliers d'un être humain, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines, ou, laquelle composition est un sous-multiple d'une ration journalière alimentaire d'un être humain et en ce qu'elle comprend : - de 75/X g à 500/X g de glucides, - de 20/X g à 185/X g de lipides, - de 20/X g à 225/X g de protéines, - des vitamines, des minéraux et des électrolytes en quantités suffisantes pour répondre partiellement aux besoins nutritionnels journaliers d'un être humain, - et éventuellement un inhibiteur de la synthèse intracellulaire des polyamines, et X étant un entier compris entre 2 et 8 et correspondant au nombre de rations devant être ingérées par le patient pour satisfaire ses besoins nutritionnels journaliers.
- 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, laquelle composition se présente sous une forme sèche à dissoudre extemporanément dans un véhicule neutre.
- 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation en tant que médicament.
- 10. Préparation pharmaceutique comprenant une composition selon l'une des revendications 1 à 9.
- 11. Composition selon l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation en tant que complément ou substitut alimentaire, ou en tant que complément nutraceutique.
- 12. Composition selon l'une des revendications 1 à 9 pour son utilisation dans le traitement, chez un patient, de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire, ou dans le traitement du cancer.
- 13. Composition comprenant : un mélange de cadavérine, putrescine, spermidine et spermine à une concentration variant de 0,31 à 0,63 nmole par gramme de composition, de l'agmatine à une concentration variant de 120 à 17100 nmoles par gramme de composition, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire.
- 14. Combinaison d'une composition selon la revendication 13 et d'un agent chimiothérapeutique pour son utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient de pathologies liées à l'hyperprolifération cellulaire.
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