FR2997302A1

FR2997302A1 - Prevention et traitement des deficits en pyruvate deshydrogenase

Info

Publication number: FR2997302A1
Application number: FR1260304A
Authority: FR
Inventors: Lonlay Pascale De
Original assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Current assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Priority date: 2012-10-29
Filing date: 2012-10-29
Publication date: 2014-05-02
Anticipated expiration: 2032-10-29
Also published as: FR2997302B1

Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : dans laquelle -R représente -OH, ou =O ; ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase chez un individu.

Description

PREVENTION ET TRAITEMENT DES DEFICITS EN PYRUVATE DESHYDROGENASE Domaine de l'invention La présente invention concerne des composés utiles pour prévenir ou traiter les déficits en pyruvate déshydrogénase (PDH). Arrière-plan technique La pyruvate déshydrogénase est une enzyme clef du métabolisme énergétique.

Localisée dans la matrice mitochondriale, elle intervient surtout en période postprandiale. La PDH permet en effet de transformer le pyruvate issu de la dégradation du glucose, la glycolyse, en acétyl-CoA qui peut soit entrer dans le cycle de Krebs, afin de fournir de l'énergie à la cellule qui l'abrite, soit servir de substrat pour la synthèse des acides gras. De fait, cette enzyme est l'enzyme limitante s'agissant de l'oxydation aérobie du glucose.

La PDH est un complexe enzymatique contenant 3 activités enzymatiques distinctes portées chacune par une sous-unité : une activité pyruvate déshydrogénase proprement dite (sous-unité El), une activité dihydrolipoamideacétyltransférase (sous-unité E2) et une activité dihydrolipoamide déshydrogénase (sous-unité E3). En outre, la PDH comprend 2 sous-unités régulatrices, les sous-unités El kinase et El phosphatase, et une sous-unité non catalytique, la protéine de liaison à E3 (E3-binding protein, E3BP) ou protéine X, codée par le gène PDHX, qui assure la liaison de deux sous-unité E3 au noyau de la PDH formé de sous-unités E2. Des défauts au niveau des gènes codant les protéines constituant la PDH, notamment les gènes codant la chaîne a de la sous-unité El, sont la cause de déficits en PDH. Les déficits en PDH se caractérisent essentiellement par une acidose lactique primaire 25 associée à des troubles neurologiques : syndrome de Leigh, encéphalopathie, épilepsie, neuropathie périphérique, syndrome cérébelleux, troubles ophtalmiques d'origine centrale, retard psychomoteur, accès de fatigabilité, crampes, dystonie, ou encore trouble de la concentration (Barnerias et al. (2010) Dey. Med. Child. Neural. 52:e1-9). L'absence de PDH prenant en charge le pyruvate issu de la glycolyse pour le diriger vers la voie de l'oxydation 30 aérobie génératrice, active la réduction de ce dernier en lactate, ce qui provoque l'acidose lactique observée. Les troubles neurologiques s'expliquent eux par le déficit énergétique lié à l'absence de l'oxydation aérobie du glucose, leur substrat énergétique préférentiel, qui ne peut pas être compensée par le catabolisme des acides gus.

Le diagnostic repose sur une augmentation du pyruvate et du lactate avec un rapport lactate ou pyruvate normal ou bas, en particulier en période postprandiale, notamment dans le liquide céphalorachidien (LCR). L'activité de la pyruvate déshydrogénase peut également être mesurée dans les lymphocytes et les fibroblastes. L'étude moléculaire des différents gènes de la PDH est ensuite réalisée. Le traitement préconisé pour les déficits en PDH est essentiellement symptomatique et vise, d'une part, à limiter les apports en glucose, pour empêcher l'installation d'une acidose lactique, et, d'autre part, à fournir aux cellules nerveuses un substrat énergétique utilisable alternatif au glucose, afin de lutter contre les troubles neurologiques.

Ainsi, la prise en charge classique des déficits en PDH consiste à instaurer un régime cétogène (voir par exemple Desbordes et Burger (2006) Information Diététique2:30-34), qui est complété par une supplémentation en thiamine (vitamine B1). Dans le régime cétogène, 70% à 90% des apports caloriques sont apportés sous forme de lipides. On distingue ainsi, notamment : - le régime cétogène 4/1, 4 g de lipides pour 1 g de glucides et de protéines, soit 90% des apports caloriques sous forme de lipides ; - le régime cétogène 3/1, 3 g de lipides pour 1 g de glucides et de protéines, soit 87% des apports caloriques sous forme de lipides ; - le régime cétogène 2/1, 2 g de lipides pour 1 g de glucides et de protéines, soit 83% des apports caloriques sous forme de lipides ; - le régime cétogène 1/1, 1 g de lipides pour 1 g de glucides et de protéines, soit 70% des apports caloriques sous forme de lipides. L'apport restreint en glucides, outre le fait qu'il limite l'acidose lactique, contribue à l'oxydation des acides gras issue de la dégradation des lipides, ce qui conduit à la production de corps cétoniques par les cellules hépatiques, à savoir Pacétoacétate, le D-3- hydroxybutyrate (ou D-P-hydroxybutyrate) et l'acétone. L'acétoacétate et le D-3- hydroxybutyrate ainsi produits peuvent alimenter les tissus nerveux via la circulation sanguine. Ce régime est toutefois très contraignant pour les patients, ce qui conduit à une 30 observance difficile à long terme. En outre, ce régime induit des complications, notamment cardiovasculaire ou du type ostéoporose (Bergqvist (2011) Epilepsy Res. 100:261-6). C'est donc un objet de la présente invention que de fournir un traitement alternatif permettant de surmonter ces problèmes.

Résumé de l'invention La présente invention découle de la mise en évidence que l'apport direct de 3- hydroxybutyrate permet de traiter les déficits en pyruvate déshydrogénase (PDH), y compris chez les individus pour lesquels le régime cétogène est inefficace.

Ainsi, la présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : R 0 OH (I) dans laquelle -R représente -OH, ou =0; ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, MI pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase chez un individu. La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase chez un individu, dans laquelle on administre à l'individu une quantité prophylactiquement ou thérapeutiquement efficace d'un composé de 15 formule (I) ci-dessus, ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Dans un mode de réalisation préféré du composé pour son utilisation selon l'invention ou de la méthode selon l'invention, le composé de formule (I) ci-dessus, ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, est combiné à au moins un autre composé additionnel, ou une préparation, destiné à la prévention ou au traitement d'un déficit en 20 pyruvate déshydrogénase. La présente invention concerne également une composition, notamment pharmaceutique ou nutritionnelle, comprenant, à titre de substances actives : au moins un composé de formule (I), ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, tel que défini ci-dessus, et 25 au moins un autre composé additionnel, ou une préparation, destinés à la prévention ou au traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase, éventuellement en association avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, notamment pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un déficit en pyruvate 30 déshydrogénase chez un individu. La présente invention concerne également des produits contenant : - au moins un composé de formule (I), ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, tel que défini ci-dessus, et au moins un autre composé additionnel, ou une préparation, destinés à la prévention ou au traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour la prévention ou le traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase chez un individu. Description détaillée de l'invention Composé de formule (I) Comme l'homme du métier le comprendra bien lorsque R représente -0, la formule (I) selon l'invention représente indifféremment l'acide acétoacétique ou sa base conjuguée l'acétoacétate. De même, lorsque R représente -OH, la formule (I) selon l'invention 15 représente indifféremment l'acide 3-hydroxybutyrique, également nommé acide 13- hydroxybutyrique, ou sa base conjuguée le 3-hydroxybutyrate. Ainsi, de préférence, le composé de formule (I) selon l'invention est le 3- hydroxybutyrate. Comme on l'entend ici, un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable désigne tout 20 sel ou ester d'un composé de formule (I) pouvant servir à la fabrication d'un médicament, c'est-à-dire ayant un rapport bénéfice/risque acceptable pour l'individu concerné. Comme l'homme du métier le comprendra bien, le sel et l'ester pharmaceutiquement acceptable selon l'invention associent un composé de formule (I) selon l'invention sous forme basique respectivement à un contre ion de charge positive et à un alcool. Le contre ion de 25 charge positive peut notamment être sélectionné dans le groupe constitué du sodium, du potassium ou du calcium. L'alcool peut être de tout type. Toutefois on préfère que l'alcool comprenne de 1 à 6 atomes de carbone et de manière particulièrement préférée qu'il s'agisse de 3-hydroxybutyrate. On préfère que le composé de formule (I) selon l'invention soit sous forme d'un sel de 30 sodium. De manière particulièrement préférée, le composé selon l'invention est le 3- hydroxybutyrate de sodium. Lorsque R représente -OH, le composé selon l'invention peut être le D-3- hydroxybutyrate, le L-3-hydroxybutyrate, ou un mélange des deux, notamment un mélange racémique des deux. De préférence, le composé selon l'invention est un mélange de D-3- hydroxybutyrate et L-3-hydroxybutyrate. De manière particulièrement préférée, le composé selon l'invention est le D,L-3-hydroxybutyrate de sodium. Individu De préférence, l'individu selon l'invention est un humain, notamment un enfant, en particulier âgé de moins de 15 ans, de 10 ans, de 5 ans, de 2 ans ou de 1 an. De préférence également, un régime cétogène est inefficace ou partiellement efficace pour traiter le déficit en pyruvate déshydrogénase de l'individu selon l'invention. Cela signifie qu'un régime cétogène a été appliqué à l'individu selon l'invention mais que malgré ce régime des symptômes du déficit en pyruvate déshydrogénase sont encore détectables. Comme on l'entend ici, un régime cétogène désigne tout régime alimentaire dans lequel plus de 40%, 50% ou 60% des apports caloriques sont apportés par des lipides. De manière préférée, le régime cétogène selon l'invention désigne un régime alimentaire dans lequel au moins 70% des apports caloriques sont apportés par des lipides dans un rapport lipides / protéines + glucides qui est d'au moins 1/1. De préférence également, l'individu selon l'invention suit un régime cétogène, notamment un régime cétogène 1/1, 2/1, 3/1, 4/1 ou 5/1. Dans ce cas, l'individu absorbe alors préférentiellement une préparation cétogène, en particulier nutritionnellement complète, plus particulièrement du type KETOCAL® (Nutricia), notamment lorsque l'individu est un nourrisson. Maladie Le déficit en pyruvate déshydrogénase est bien connu de l'homme du métier et entre dans la catégorie E74.4 de la classification CIM-10 de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Comme on l'entend ici, l'invention permet notamment de prévenir ou de traiter, c'est- à-dire d'atténuer ou de supprimer, au moins une manifestation symptomatique d'un déficit en pyruvate déshydrogénase. Ainsi, de préférence, le composé de formule (I) selon l'invention, son sel ou ester pharmaceutiquement acceptable, est utile pour prévenir ou traiter un trouble neurologique lié à un déficit en pyruvate déshydrogénase, tel que le syndrome de Leigh, une encéphalopathie, l'épilepsie, une neuropathie périphérique, un syndrome cérébelleux, des troubles ophtalmiques d'origine centrale, un retard psychomoteur, un accès de fatigabilité, une dystonie, des crampes, un trouble de la concentration, et un retard intellectuel. Comme l'homme du métier le comprendra bien l'invention vise la prévention ou le traitement des ces troubles neurologiques en ce qu'ils sont liés à un déficit en pyruvate déshydrogénase, et non en général, quelle que soit leur étiologie. Composé additionnel et préparation Le composé additionnel ou la préparation destinés à la prévention ou au traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase peut être de tout type. Toutefois, on préfère que le composé additionnel soit la thiamine. S'agissant de la préparation, on préfère qu'il s'agisse d'une préparation cétogène, notamment d'une préparation cétogène nutritionnellement complète, également nommée préparation cétogène complète. Comme on l'entend ici, une « préparation cétogène » vise une préparation adaptée à l'administration d'un régime cétogène. Une préparation cétogène est de préférence adaptée à un régime cétogène 1/1, 2/1, 3/1 ou 4/1 et comprend alors des lipides d'une part et des protéines et des glucides d'autre part dans un rapport 1 g pour 1 g, 2 g pour 1 g, 3 g pour 1 g, et 4 g pour 1 g, respectivement. Les lipides peuvent notamment être apportés par de l'huile ou des matières grasses. Une préparation cétogène nutritionnellement complète est telle que l'individu suivant un régime cétogène et recevant cette préparation cétogène nutritionnellement complète ne nécessite aucun apport alimentaire complémentaire. Par rapport, à une préparation cétogène, la préparation cétogène nutritionnellement complète comprend ainsi de préférence également des vitamines, en particulier de la thiamine, et des minéraux. A titre d'exemple, une préparation nutritionnellement complète selon l'invention adaptée à un régime cétogène 4/1 comprend les ingrédients suivants : Nutriments Poudre/100 g par 100 mL* Énergie, kcal (kJ) 720 (2970) 144 (594) Protéines, g 15 3 Glucides, g 3 0,6 Lipides, g 72 14,4 Saturés, g 15,9 3,2 Monoinsaturés, g 17,2 3,4 Polyinsaturés, g 10,8 2,2 Acides gras trans, g 24,9 5 Acide linoléique, g 11,1 2,2 Vitamines Poudre/100 g par 100 mL* Aspartame, mg 50 10 Vitamine A, UI 1500 300 Vitamine D3, UI 208 41,6 Vitamine E, UI 11 2,2 Vitamine C, mg 60 12 Thiamine, mg 0,64 0,13 Riboflavine, mg 0,64 0,13 Niacine, mg 7,5 1,5 Vitamine B6, mg 0,64 0,13 Acide folique, mg 0,19 0,038 Vitamine B12, Mg 0,0013 0,0003 Acide pantothénique, mg 2,6 0,52 Vitamine K, mg 0,04 0,008 Biotine, mg 0,0125 0,0025 Choline, mg 480 96 Inositol, mg 135 27 Minéraux Poudre/100 g par 100 mL* Calcium, mg 800 160 Phosphore, mg 650 130 Magnésium, mg 110 22 Fer, mg 11 2,2 Zinc, mg 5,8 1,2 Iode, mg 0,082 0,0164 Manganèse, mg 1,6 0,32 Cuivre, mg 0,8 0,16 Molybdène, mg 0,026 0,0052 Chrome, mg 0,019 0,0038 Sélénium, mg 0,034 0,0068 Sodium, mg 300 60 Potassium, mg 1080 216 Chlorure, mg 500 100 *Dilution recommandée de 4 mL d'eau pour 1 g de poudre Une préparation cétogène nutritionnellement complète de ce type est notamment commercialisée sous le nom de KETO CAL (Nutricia). if? Comme on l'entend ici les expressions « combiné », « en combinaison » ou « produit de combinaison » signifient que le composé de formule (I) selon l'invention et le composé additionnel ou la préparation selon l'invention peuvent être associés au sein d'une même composition pharmaceutique ou alimentaire, et donc être administrés ensemble, ou bien être administrés de manière séparée, c'est-à-dire selon des voies d'administration distinctes et/ou des régimes d'administration distincts.

Administration Le composé de formule (I) selon l'invention, ou son sel ou ester pharmaceutiquement acceptable, peut notamment être administré par voie orale, nasale, rectale, intramusculaire ou sous-cutanée. De préférence, lorsque le composé selon l'invention est le 3-hydroxybutyrate de 15 sodium, notamment le D,L-3-hydroxybutyrate de sodium, il est administré à une dose de 400 mg/kg/j à 1200 mg/kg/j, en particulier de 700 mg/kg/j à 900 mg/kg/j, et plus particulièrement à environ 800 mg/kg/j. De préférence, le composé de formule (I) selon l'invention se trouve sous forme de poudre, notamment en sachet, de suppositoire, de solution injectable, de solution pour 20 perfusion, ou de spray nasal.

Exemples Exemple 1 Un garçon de 5 ans souffrant d'un déficit en pyruvate déshydrogénase se présente avec un retard psychomoteur, des accès de fatigabilité importants survenant plusieurs fois par semaine et correspondant à des accès de syndrome de Leigh, malgré un régime cétogène 3/1. La mère de l'enfant rapporte qu'il est très « sensible » au régime cétogène, les régimes cétogènes 2/1 et 1/1 étant très insuffisants.

On administre à l'enfant du D,L-3-hydroxybutyrate de sodium (Laboratoires INRESA) avec un régime de dosage de 800 mg/kg/j par voie orale sous forme de poudre en 4 à 5 prises en maintenant le régime cétogène 3/1. L'état clinique est évalué régulièrement ainsi que plusieurs paramètres biologiques : glucose, lactate, pyruvate, corps cétoniques, triglycérides et transaminases. En réponse au traitement on observe une diminution des épisodes de fatigues, une meilleure concentration et une amélioration de performances intellectuelles. Par ailleurs, le régime cétogène est diminué de 3/1 à 1/1 et des entorses au régime sont autorisées, sans conséquences cliniques. Exemple 2 Un régime cétogène 1/1 a permis de diminuer les accès de dystonie de 50 par jour à 3 par jour chez une fille de 8 ans souffrant d'un déficit en pyruvate déshydrogénase.

On administre à l'enfant du D,L-3-hydroxybutyrate de sodium (Laboratoires INRESA) avec un régime de dosage de 800 mg/kg/j par voie orale sous forme de poudre en 4 à 5 prises en maintenant le régime cétogène 1/1. L'état clinique est évalué régulièrement ainsi que plusieurs paramètres biologiques : glucose, lactate, pyruvate, corps cétoniques, triglycérides et transaminases. En réponse au traitement on observe une diminution des accès de dystonie à 1 par mois. Le régime cétogène 1/1 est maintenu en autorisant des « extras » de façon occasionnelle.

Claims

REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante : 0 ()11 (I) dans laquelle-R représente -OH, ou =0; ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase chez un individu.
2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1, chez un individu pour lequel un régime cétogène est inefficace pour traiter le déficit en pyruvate déshydrogénase.
3. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le composé est le 315 hydroxybutyrate.
4. Composé pour son utilisation selon la revendication 3, dans lequel le composé est un mélange de D-3-hydroxybutyrate et de L-3-hydroxybutyrate. 20
5. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel le composé est sous forme d'un sel de sodium.
6. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel le composé est le 3-hydroxybutyrate de sodium. 25
7. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, pour prévenir ou traiter un trouble neurologique lié à un déficit en pyruvate déshydrogénase.
8. Composé pour son utilisation selon la revendication 7, dans lequel le trouble neurologique 30 est sélectionné dans le groupe constitué du syndrome de Leigh, d'une encéphalopathie, de l'épilepsie, d'une neuropathie périphérique, d'un syndrome cérébelleux, des troubles 10ophtalmiques d'origine centrale, d'un retard psychomoteur, d'un accès de fatigabilité, d'une dystonie, de crampes, d'un trouble de la concentration, et d'un retard intellectuel.
9. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel l'individu 5 est un enfant de moins de 10 ans.
10. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel l'individu suit un régime cétogène. 10
11. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, en combinaison avec au moins un autre composé additionnel, ou une préparation, destiné à la prévention ou au traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase.
12. Composé pour son utilisation selon la revendication 11, dans lequel le composé 15 additionnel est la thiamine.
13. Composé pour son utilisation selon la revendication 11 ou 12, dans lequel la préparation est une préparation cétogène. 20
14. Composition pharmaceutique ou nutritionnelle comprenant, à titre de substances actives : - au moins un composé de formule (I), ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, tel que défini dans l'une des revendications 1 et 3 à 5, et au moins un autre composé additionnel, ou une préparation, destinés à la prévention ou au traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase, 25 éventuellement en association avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
15. Composition pharmaceutique ou nutritionnelle selon la revendication 14, dans laquelle le composé additionnel est la thiamine. 30
16. Composition pharmaceutique ou nutritionnelle selon la revendication 14 ou 15, dans laquelle la préparation est une préparation cétogène.
17. Produits contenant : - au moins un composé de formule (I), ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, tel que défini dans l'une des revendications 1 et 3 à 5, et au moins un autre composé additionnel, ou une préparation, destinés à la prévention ou au traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase, comme produit de combinaison pour la prévention ou le traitement d'un déficit en pyruvate déshydrogénase chez un individu.
18. Produits selon la revendication 17, dans lesquels le composé additionnel est la thiamine.
19. Produits selon la revendication 17 ou 18, dans lesquels la préparation est une préparation cétogène.10