FR2892023A1

FR2892023A1 - Composition pharmaceutique a base d'amorolfine et d'agent filmogene hydrosoluble pour application ungueale et peri-ungueale

Info

Publication number: FR2892023A1
Application number: FR0510504A
Authority: FR
Inventors: Claire Mallard
Original assignee: Galderma SA
Current assignee: Galderma SA
Priority date: 2005-10-14
Filing date: 2005-10-14
Publication date: 2007-04-20
Anticipated expiration: 2025-10-14
Also published as: WO2007042682A1; EP1937228A1; FR2892023B1; BRPI0617576A2; US20080260656A1; CA2625804A1; JP2009511553A

Abstract

La présente invention se rapporte à une composition pour application unguéale et péri-unguéale, destinée au traitement d'affections dermatologiques, notamment l'onychomycose, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent anti-mycotique de la famille des morpholines, et un agent filmogène hydrosoluble.

Description

La présente invention se rapporte à une composition pour application

unguéale et péri-unguéale, destinée au traitement d'affections dermatologiques, notamment l'onychomycose, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent anti-mycotique de la famille des morpholines, et un agent filmogène hydrosoluble.

Les ongles peuvent faire l'objet de désordres, carences ou pathologies de nature et d'origine diverses (Baran R. et al., Diseases of the nails and their management. 3nd. Edition. 2001). On peut citer par exemple, les paronychies dont les causes peuvent être bactériennes, fongiques, parasitaires, virales, dérivées de maladies dermatologiques ou systémiques, ou bien qui peuvent provenir d'un traitement médicamenteux. Les pathologies fongiques peuvent se situer spécifiquement au niveau de l'ongle comme les onychomycoses, ou bien peuvent, comme l'herpès ou la syphilis, affecter d'autres parties du corps ; elles peuvent également avoir une incidence sur la physiologie de l'ongle. Les infections fongiques des ongles, sont fréquemment causées par des dermatophytes mais peuvent également être causées par des moisissures, des champignons et/ou des levures.

Les traitements utilisés aujourd'hui sont soit des traitements locaux, soit des traitements par voie générale ; les deux sont souvent associés pour une efficacité optimale. En effet, un traitement pour être efficace doit être long, afin de suivre le temps de repousse d'un ongle. De plus, les mycoses peuvent être localisées dans l'ongle ou dans le lit de l'ongle, ce qui nécessite que l'agent actif pénètre l'ongle dans son entier. Les traitements par voie générale ont souvent des effets secondaires néfastes et les traitements topiques sont souvent moins efficaces seuls à cause de la pénétration difficile des actifs au travers de l'ongle.

Les vernis à ongles ou solutions filmogènes sont à ce jour plus particulièrement utilisés pour le traitement de l'onychomycose et d'infections fongiques similaires des ongles chez les êtres humains, ou les mammifères.

De nombreuses compositions contenant des agents actifs à activité antifongique, sont décrites dans la littérature pour la prévention et le traitement de ces affections. Par exemple le brevet US 6,319,509 décrit une composition pharmaceutique sous forme d'un vernis à ongle destiné au traitement d'affections dermatologiques, comprenant de la terbinafine, et un agent filmogène de type insoluble dans l'eau. Le brevet US 6,495,124 décrit une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections des ongles, comprenant un agent actif anti-mycotique, un agent plastifiant, et un promoteur d'absoption, le tout sous forme d'un vernis comprenant un solvant volatil et un polymère insoluble dans l'eau. Le brevet WO 2004/084826 quant à lui, décrit une composition pharmaceutique sous forme d'un vernis comprenant un agent anti-fongique de la famille des allylamine et azole, un promoteur d'absorption et un polymère hydrosoluble.

La demanderesse a aussi décrit dans la demande FR 2844197, une association d'agents propénétrants agissant en synergie pour la préparation d'une solution pour application unguéale et peri-unguéale à usage dermatologique ou cosmétique et la solution en résultant.

L'efficacité d'un vernis à ongles comme véhicule de délivrance pour une application topique d'un agent actif a été décrite par Marty dans J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 4 (suppl.l), S17-S21, (1995). Il s'agit là de l'étude de la délivrance d'un agent antifongique, le chlorhydrate d'amorolfine (ou amorolfine HCI). L'association de base d'un vernis, constituée par un solvant, un plastifiant et un agent filmogène insoluble dans l'eau, telle que décrite dans la littérature, ne permet malheureusement pas une pénétration optimale de l'agent actif dans l'ongle. En effet, une telle association est notamment à l'origine d'un phénomène de limitation de la diffusion de l'agent actif.

De plus, l'utilisation d'agent filmogène de type insoluble dans l'eau dans les compositions classiques de vernis, telles que celles décrites dans l'art antérieur, entraîne une vitesse de séchage trop rapide (moins d'une minute), et tend à provoquer chez certains sujets sensibles une irritation de la peau entourant l'ongle.

Il s'avère donc indispensable de mettre au point une composition dermatologique ou cosmétique de type solution filmogène pour application unguéale et peri-unguéale permettant une meilleure pénétration des actifs à travers l'ongle, apportant de ce fait une meilleure efficacité des agents actifs, sans occasionner d'irritation de la peau, ce qui contribue à une diminution du temps de traitement.

Or, la Demanderesse a découvert de manière inattendue que l'utilisation de polymères hydrosolubles dans une composition de type solution filmogène, permet d'obtenir une meilleure biodisponibilité de l'agent actif au sein de l'ongle, et ce grâce à une diffusion plus efficace de ce dernier du film vers l'ongle. En outre, l'utilisation d'un agent filmogène hydrosoluble dans la composition d'un vernis permet la formation d'un film moins dur et moins cassant que celui obtenu avec des vernis de composition classique, c'est-à-dire avec un agent filmogène insoluble dans l'eau.

L'invention se rapporte donc à une composition pharmaceutique, notamment pour 10 application unguéale et péri-unguéale, destinée au traitement d'affections dermatologiques, caractérisée en ce qu'elle comprend : - un agent actif anti-mycotique choisi parmi la famille des morpholines et ses dérivés ; - un agent filmogène hydrosoluble ; 15 - au moins un promoteur d'absorption ; - un solvant ou un mélange de solvants/ co-solvants organiques.

Préférentiellement, l'agent actif anti-mycotique est choisi parmi la famille des morpholines et ses dérivés, comme par exemple le fenpropimorphe ou encore le 20 tridemorphe. De façon préférentielle, l'agent anti-mycotique utilisé sera l'amorolfine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Par amorolfine, on entend l'amorolfine base. 25 Par sels pharmaceutiquement acceptables, on entend des sels compatibles avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères, et notamment les sels formés avec des acides organiques ou inorganiques physiologiquement acceptables. Parmi ceux-ci on citera de préférence les acides halohydriques, comme par exemple l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, ou encore l'acide phosphorique, l'acide nitrique, ou encore les acides 30 carboxyliques et hydroxycarboxyliques mono- et bi-fonctionnels, comme par exemple l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique et l'acide lactique, et enfin les acides sulfoniques, comme l'acide 1,5-naphtalène-disulfonique.

Préférentiellement, on utilisera l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate d'amorolfine. En effet, le chlorhydrate d'amorolfine exerce une activité fongistatique et fongicide par inhibition de la synthèse des stérols de la membrane cellulaire des champignons tels que les levures, les dermatophytes, les moisissures et les dematiées (champignons noirs).

Dans un mode de réalisation préféré, l'invention se rapporte également à une composition pour application unguéale et péri-unguéale, destinée au traitement d'affections dermatologiques, caractérisée en ce qu'elle comprend : - du chlorhydrate d'amorolfine en tant qu'agent anti-mycotique ; - un agent filmogène hydrosoluble ; - au moins un promoteur d'absorption ; - un solvant ou un mélange de solvants/ co-solvants organiques ; -éventuellement un agent plastifiant. Préférentiellement, la concentration en agent actif anti-mycotique, notamment en chlorhydrate d'amorolfine, est comprise entre 0,01 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (m/m), et plus particulièrement entre 0,1 et 8%, et préférentiellement égale à 2,5%, 3, 5% ou encore 5% en poids total par rapport au poids total de la composition. Par composition pharmaceutique pour application unguéale et peri-unguéale, on désigne notamment une solution filmogène ou vernis à ongles, pour une application sur 25 les ongles et leur périphérie.

La composition selon l'invention comprend un agent filmogène hydrosoluble. On définit par agent filmogène, un agent liant permettant la formation d'un film ou encore d'une couche. Par agent filmogène hydrosoluble, on entend un agent filmogène 30 totalement compatible avec l'eau, de façon qu'à une température de 20 C, un gramme d'agent filmogène est soluble dans 100 grammes d'eau, préférentiellement dans 50 grammes ou moins, ou encore dans 30 grammes ou moins, et encore plus préférentiellement dans 10 grammes d'eau ou moins.

L'agent filmogène hydrosoluble est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones et dérivés, les polysaccharides, les gommes, les alcools polyvinyliques, les celluloses et dérivés, les polymères cyanoacryliques, ou encore les polymères et copolymères acryliques et polyacrylamides hydrosolubles. L'agent filmogène hydrosoluble utilisé selon l'invention, peut être d'origine naturelle, comme les chitosans, à l'exception des hydroxyalkylchitosans et des carboxyalkylchitosans.

Parmi les polyvinylpyrrolidones et dérivés, on peut citer le poly-l-vinyl-2-10 pyrrolidone, le copolymère polyvinylpyrrolidone/vinyl acétate et le copolymère vinylpyrrolidone/diméthylaminéthylméthacrylate.

Comme exemple de polysaccharides, on peut citer les celluloses et dérivés comme la carboxyméthylcellulose ou encore l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose. 15 Parmi d'autres polysaccharides, on peut également citer le hyaluronate de sodium, les pectines.

Parmi les gommes, on peut citer comme exemple, la gomme de guar, les gommes carrhagénanes, la gomme karaya ou la gomme xanthane. On peut aussi citer les 20 polyacrylamides, les copolymères acrylique/méthacrylique, polyméthacrylate/butylacrylate, acrylique/acrylate.

De façon préférentielle, l'agent filmogène hydrosoluble, selon l'invention est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones et leurs copolymères solubles, comme par 25 exemple la coPovidone.

L'agent filmogène tel que décrit ci-dessus est utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0.01 à 50% m/m, de préférence 0. 5 à 30% m/m.

30 En outre, selon l'invention, la composition pharmaceutique comprend au moins un promoteur d'absorption dans l'ongle.

On entend par promoteur d'absorption dans l'ongle un composé chimique pharmaceutiquement acceptable capable d'accroître la perméabilité de l'ongle vis-à-vis des principes actifs, de manière à augmenter la cinétique de pénétration de ces principes actifs à travers l'ongle.

De façon générale, les promoteurs d'absorption utilisés peuvent être choisis parmi la liste suivante, sans que cela soit limitatif quant à la portée de l'invention : les sulfoxides, les acides gras, les esters d'acides gras, les polyols éthers et polyols, les amides, les surfactants, les terpènes, les alkanones, les lactones, les mercaptans, les composés organiques aliphatiques, les acides aminés et dérivés, les dioxolanes, l'azone, ainsi que leurs mélanges.

Comme exemples de sulfoxides on peut citer le diméthylsulfoxide (DMSO), décylméthylsulfoxide, ainsi que leurs mélanges. Comme exemples d'acides gras, on peut citer les acides, valérique, heptanoique, pélargonique, caproique, caprique, laurique, myristique, stéarique, oléique, linoléique, linolénique, caprylique, isovalérique, néopentanoique, néoheptanoique, néononanoique, triméthyl hexanoique, néodécanoique, isostéarique, ainsi que leurs mélanges. 20 Comme exemples d'esters d'acides gras on peut citer 1'isopropyl n-butyrate, 1'isopropyl n-hexanoate, 1'isopropyl n-décanoate, 1'isopropyl myristate, 1'isopropyl palmitate, l'octyldodécyl myristate, l'éthyl acétate, le butyl acétate, le méthyl acétate, le méthylvalérate, le méthylpropionate, le diéthyl sébacate, l'éthyl oléate, l'éthyl laurate 25 ainsi que leurs mélanges.

Comme exemples de polyols ethers, on peut citer sans que cette liste ne soit limitative, l'éthylène glycol monométhyl éther, l'éthylène glycol monoéthyl éther, l'éthylène glycol monobutyl éther, l'éthylène glycol monopropyl éther, l'éthylène glycol 30 monophényl éther, l'éthylène glycol monohexyl éther, le diéthylène glycol monoéthyl éther, le diéthylène glycol monométhyl éther, le triéthylène glycol monométhyl éther, le triéthylène glycol monoéthyl éther, l'éthylène glycol monopropyl éther, l'éthylène glycol monobutyl éther, le diéthylène glycol monobutyl éther, le triéthylène glycol monobutyl15 éther, l'éthylène glycol monohexyl éther, le diéthyl glycol monohexyl éther, l'éthylène glycol phényl éther, le polypropylène glycol, le polyéthylène glycol, le polyéthylène glycol dodécyl éther, le diéthylène glycol monoéthyl éther, le polyéthylène glycol-8-glycéryl caprylate ainsi que leurs mélanges. Comme exemples de polyols, on peut citer sans que cette liste ne soit limitative, l'éthylène glycol, le propylène glycol, le butylène glycol, l'hexylène glycol, le propylène glycol monocaprylate ainsi que leurs mélanges.

10 Comme exemples d'amides, on peut citer l'urée, le diméthylacétamide, le diéthyltoluamide, le diméthylformamide, le diméthyloctamide, le diméthyldecamide, le 1-alkyl-4-imidazolin-2-one, les amides cycliques, l'hexaméthylène lauramide et ses dérivés, la diéthanolamine, la triéthanolamine, les dérivés pyrrolidones comme le 1-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, 1-lauryl-2-pyrrolidone, 1-lauryl-4-carboxy-2pyrrolidone, 1-méthyl-4-carboxy-2-pyrrolidone, ainsi que leurs mélanges.

Parmi les surfactants utilisables selon l'invention, on peut citer les surfactants anioniques, les surfactants cationiques, les surfactants non-ioniques, les surfactants amphotériques, les sels de bile, et la lécithine. Parmi les surfactants anioniques, on peut citer le sodium laurate, le sodium lauryl sulfate, ainsi que leurs mélanges.

Comme type de surfactants cationiques, on peut citer, le bromure de 25 cétyltrimethylammonium, le bromure de tétradécyltriméthylammonium, le chlorure de benzalkonium, le chlorure d' octadécyltriméthylammonium, le chlorure de cétylpyridinium, le chlorure de dodécyltriméthylammonium, le chlorure d' hexadécyltriméthyl ammonium.

30 Parmi les surfactants non-ioniques, on peut citer, sans que cette liste soit limitative, l'éther de polyoxyéthylène, les esters de polyoxyéthylène sorbitan, les esters de polyéthylène glycol d'alcool gras, ainsi que leurs mélanges. 20 Comme exemple de surfactants amphotériques on peut citer, sans que cette liste soit limitative, la lauramidopropyle bétaïne, la cocamidopropyle bétaïne, la lauryl bétaïne, la coco bétaïne, la cocamidopropylhydroxysultaïne, l'aminopropyle le laurylglutamide, le sodium cocoamphoacétate, le sodium lauroamphoacétate, le disodium lauroamphodiacétate, le disodium cocoamphodiacétate, le sodiumcocoamphopropionate, le disodium lauroamphodipropionate, le disodium cocoamphodipropionate, le sodiumlauriminodipropionate, le disodium cocoamphocarboxyméthylhydroxypropylsulfate, ainsi que leurs mélanges.

Parmi les terpènes utilisables selon l'invention, on peut citer, le D-limonène, l'apinene, le f3-enrene, 1' a -terpineol, le terpinen-4-ol, le carvol, la carvone, la pulegone, la piperitone, le menthone, le menthol, le géraniol, le cyclohexène oxide, le limonène oxide, 1' a -pinne oxide, le cyclopentène oxide, le 1,8-cineol, l'huile d'ylang ylang, l'huile d'anis, l'huile d'eucalyptus, ainsi que leurs mélanges.

Parmi les alkanones on peut utiliser le N-heptane, N-octane, N-nonane, N-decane, N-undécane, N-dodécane, N-tridécane, N-tétradécane, N-hexadécane, ainsi que leurs mélanges.

On peut citer comme exemple de lactone utilisable selon l'invention, la cyclopenta-décalactone commercialisée sous la dénomination CPE-125 par la société Bentley.

Comme exemple de mercaptants, on peut citer le N-(2-mercaptopropionyl) glycine.

Parmi les composés organiques aliphatiques, on peut citer les acides organiques carboxyliques aliphatiques en Cl à C18, et de préférence en Cl à C12, mono- ou polycarboxylés et leurs dérivés, tels que notamment les acides hydroxymonocarboxyliques et les acides hydroxydicarboxyliques.

Parmi les acides carboxyliques aliphatiques en Cl à C12, et notamment les hydroxyacides, on peut citer par exemple, à titre non limitatif, l'acide méthanoique, l'acide 2-méthylbutanoique, l'acide propanoique, l'acide 2-méthylpropanoique, l'acide 2,2-diméthylpropanoique, l'acide décanoique, l'acide octanoique, l'acide hex-2-enoique, l'acide heptanoique, l'acide 6-méthylheptanoique, 3-éthylpentanoique, 3-chloropentanoique, l'acide 2-hydroxypropanoique, l'acide 2-chloro-4-hydroxyhexanoique, l'acide hexanedioique, l'acide octadécanoique, l'acide 4-oxopentanoique, l'acide 6-hydroxy-4-oxonanoique, l'acide 2-cétopropanoique, l'acide tartronique, l'acide malique, l'acide tartarique, l'acide glucarique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide isocitrique, l'acide tropique, l'acide 5-hydroxylaurique, l'acide 3-hydroxy-4-méthoxymandélique ou leurs mélanges.

Comme exemples d'acides aminés et dérivés, on peut citer plus particulièrement les acides aminés contenant un atome de soufre, tels que à titre non limitatif, la L-cystéine, D-cystéine, D-L-cystéine, N-acétyl-L-cystéine, D-L-homocystéine, L-cystine méthyl ester, L-cystine éthyl ester, N-carbamoyl cystéine, glutathion, et cystéamine.

Comme exemple de dioxolane, on peut citer le 2-(N-nonyl)-1,3-dioxolane, aussi 15 commercialisé sous le nom de SEPA par la société Macrochem.

De façon préférentielle, le promoteur d'absorption est choisi parmi l'urée, l'acide lactique, la N-acétyl-L-cystéine et leurs mélanges.

20 Le ou les promoteurs d'absorption tels que décrit ci-dessus, sont utilisés dans des proportions permettant une pénétration optimale de l'actif. Préférentiellement, le ou les promoteurs d'absorption sont présents dans la composition dans des concentrations allant de 0,1 à 20%, et plus particulièrement de 0,25 à 10 %.

25 Comme mentionné ci-dessus, la composition selon l'invention comprend un solvant, ou bien un mélange d'un solvant avec un ou plusieurs co-solvants. La présence d'un agent filmogène de type hydrosoluble autorise l'utilisation d'un grand nombre de types de solvants.

30 Les solvants et/ou co-solvants peuvent être choisis dans la famille des solvants organiques, et sont des solvants de Classe 3 à faible potentiel toxique selon les normes ICH (Impurities: Guideline for Residual Solvents, International Conference of Harmonization), tel que l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'acétone, l'acétate de méthyle, i0 l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, les alkylméthyle sulfoxides, le propanol-2, le méthylisobutylcétone, le butanol-1, le dichlorométhane, N-méthyl-2-pyrrolidone ou leurs mélanges.

Parmi les solvants et/ou co-solvants décrits ci-dessus, on utilise préférentiellement des solvants et/ou co-solvants organiques volatils. L'éthanol est un solvant particulièrement préféré.

Préférentiellement, les solvants et/ou co-solvants sont utilisés à des concentrations supérieures ou égales à 60% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence dans des concentrations allant de 70 à 90% en poids par rapport au poids total de la composition.

D'autre part, il est possible d'utiliser de l'eau purifiée en tant que co-solvant, dans des concentrations allant de 0,01 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. En outre, cette dernière peut être utilisée en combinaison avec un ou plusieurs des solvants et/ou co-solvants cités ci-dessus.

La composition selon l'invention peut éventuellement comprendre un agent plastifiant. Parmi les agents plastifiants, on utilise, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que les phtalates, les triacétates, les citrates ou leurs mélanges.

L'agent plastifiant est préférentiellement présent à des concentrations allant de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition et plus particulièrement allant de 0,01 à 5%.

Par ailleurs, les compositions telles que décrites précédemment se présentent préférentiellement sous la forme de solutions pulvérisables avec ou sans gaz propulseur. Dans le cas où la composition contient un gaz propulseur, il est choisi de préférence dans le groupe constitué par le propane, le butane, le dichloro-30 difluorométhane, le dichloro-tétrafluoroéthane, l'octafluorocyclobutane, l'azote, le dioxide de carbone, le diméthyl éther, ou leurs mélanges. Selon une forme préférée de l'invention, le gaz propulseur est sous forme liquide 5 et sa concentration est entre 0,01 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. D'autres agents actifs peuvent être utilisés en plus de l'agent anti-mycotique, comme, à titre d'exemple non limitatif, un agent antibiotique, un agent antibactérien, un 10 agent anti-inflammatoire stéroïdien, un agent anti-inflammatoire non-stéroïdien, un agent antiparasitaire, un agent antiviral, un agent immunosuppresseur, un agent modulateur des récepteurs nucléaires, un agent antifongique ou leurs mélanges. La solution pour application unguéale et péri-unguéale, notamment le vernis à 15 ongles selon l'invention, peut comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel que des séquestrants, des agents mouillants, des agents d'adhérence, des agents d'étalement, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des pigments, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des huiles essentielles, des actifs 20 cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides.

Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. 25 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, conviennent particulièrement bien aux domaines de traitement dermatologique suivants : onychomycose, chloronychie, paronychies, erysipéloïde, onychorexie, gonococcie, granulome des piscines, larva migrans, lèpre, nodule d'Off, nodule des trayeurs, panaris 30 herpétique, périonyxie bactérienne aiguë, périonyxie chronique, sporotrichose, syphilis, tuberculosis verrucosa cutis, tularémie, tungiase, verrues péri- et sous-unguéales, zona, dystrophie des vingt ongles (trachyonychie), et les maladies dermatologiques ayant une incidence sur les ongles comme le psoriasis, psoriasis pustuleux, alopécie aerata, parakeratose pustuleuse, dermatose de contact, syndrome de Reiter, parakératose pustuleuse, dermatite acrale psoriasiforme, lichen plan, atrophie idiopathique des ongles, lichen nitidus, lichen striatus, naevus épidermique verruqueux inflammatoire linéaire (NEVIL), pelade, pemphigus, pemphigoïde bulleuse, épidermolyse bulleuse acquise, maladie de Darier, pityriasis rubra pilaire, kératodermie palmo-plantaire, eczéma de contact, érythème polymorphe, gale, syndrome de Bazex, sclérodermie systémique, lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux chronique, dermatomyosite.

La présente invention se rapporte ainsi également à l'utilisation d'une 10 composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des pathologies ci-dessus décrites.

L'objet de la présente invention se rapporte en outre à l'utilisation d'une composition pour application unguéale et péri- unguéale telle que décrite ci-dessus pour la 15 préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de pathologies fongiques, de préférence l'onychomycose. 20 Les exemples ci-dessous permettent d'illustrer l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Dans les exemples de formulation, les quantités des constituants sont exprimées en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition, sauf mention contraire. Exemple 1 : Composition 25 Amorolfine HC1 6.4% 30 Urée 2.5% Acide lactique 4.0% Polyvinylpyrolidone 3.0% Ethanol qsp 100% Exemple 2 : Composition 13 Amorolfine HC1 6.4% Urée 2.5% N-acétyl-L-Cystéine 1.5% Hydroxyéthylcellulose 1.0% Ethanol qsp 100%

Exemple 3 : Composition

Amorolfine HC1 6.4% N-acétyl-L-Cystéine 1.5% Hydroxyéthylcellulose 1.0% Eau 10.0% Ethanol qsp 100% Exemple 4 : Composition

Amorolfine HC1 6.4% Cétostéaryl alcool 1.0% Polyvinylpyrolidone 3.0% Acétate d'éthyle 4.0% Ethanol qsp 100%

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique pour application unguéale et péri-unguéale, caractérisée en ce qu'elle comprend : - un agent actif anti-mycotique choisi parmi la famille des morpholines et ses dérivés ; - un agent filmogène hydrosoluble ; - au moins un promoteur d'absorption ; - un solvant ou un mélange de solvants/co-solvants organiques.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent anti-mycotique est choisi parmi le fenpropimorphe, le tridemorphe, l'amorolfine et ses sels pharmaceutiquement acceptables.

3. Composition pharmaceutique selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les sels d'amorolfine pharmaceutiquement acceptables sont ceux formés avec les acides choisis parmi les acides halohydriques, les acides carboxyliques et hydroxycarboxyliques mono- et bifonctionnels, et les acides sulfoniques.

4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le sel est le chlorhydrate d'amorolfine.

5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle 25 comprend : - du chlorhydrate d'amorolfine en tant qu'agent anti-mycotique ; - un agent filmogène hydrosoluble ; - au moins un promoteur d'absorption ; - un solvant ou un mélange de solvants/co-solvants organiques. 30

6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en agent anti-mycotique est comprise entre 0,01 et 20 % en 20poids par rapport au poids total de la composition, et plus particulièrement entre 0,1% et 8%.

7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée 5 en ce que la concentration en agent anti-mycotique est égale à 2,5%, 3,5% ou 5% en poids total par rapport au poids total de la composition.

8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent filmog ène hydrosoluble est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones et 10 dérivés, les polysaccharides, les gommes, les alcools polyvinyliques, les celluloses et dérivés, les polymères cyanoacryliques, et les polymères et copolymères acryliques et polyacrylamides hydrosolubles.

9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'agent filmogène est 15 choisi parmi les polyvinylpyrrolidones et leurs copolymères solubles.

10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'agent filmogène est utilisé à des concentrations allant de 0.01 à 50% m/m, de préférence 0,5 à 30% m/m. 20

11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption est choisi parmi les sulfoxides, les acides gras, les esters d'acides gras, les polyols, les amides, les surfactants, les terpènes, les alkanones, les lactones, les mercaptans, les composés organiques aliphatiques, les acides aminés et dérivés, les 25 dioxolanes, l'azone, et leurs mélanges.

12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption est choisi parmi l'urée, l'acide lactique, la N-acétyl-L-cystéine et leurs mélanges.

13. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption est utilisé dans des concentrations allant de 0,1 à 20%, et plus préférentiellement de 0,25 à 10%. 30

14. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le solvant et/ou au moins un co-solvant organiques sont choisis parmi l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'acétone, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, les 5 alkylméthyle sulfoxides, le propanol-2, le méthylisobutylcétone, le butanol-1, le dichlorométhane, N-méthyl-2-pyrrolidone et leurs mélanges.

15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que le solvant est l'éthanol.

16. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en solvants/co-solvants est de 70 à 90% en poids par rapport au poids total de la composition. 15

17. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'eau en tant que co-solvant.

18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'eau est utilisée dans des concentrations variant de 0,01 à 30% en poids par rapport au poids total de la 20 composition.

19. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent plastifiant choisi parmi les phtalates, les triacétates, les citrates et leurs mélanges.

20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que l'agent plastifiant est présent dans des concentrations allant de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, et préférentiellement allant de 0,01 à 5%. 30

21. Composition selon les revendications 1 à 20, caractérisée en ce qu'elle est une solution filmogène ou vernis à ongles. 10 25

22. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est une solution pulvérisable.

23. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle comprend un gaz propulseur. r

24. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que le gaz propulseur est choisi dans le groupe constitué par le propane, le butane, le dichloro-difluorométhane, le dichloro-tétrafluoroéthane, l'octafluorocyclobutane, l'azote, le dioxide de carbone, le diméthyl éther, et leurs mélanges.

25. Composition selon la revendication 23 ou 24, caractérisée en ce que le gaz propulseur est sous forme liquide.

26. Composition selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisée en ce que le gaz propulseur est présent dans des proportions situées entre 0,01 et 30% en poids par rapport au poids total de la composition.

27. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend, en plus de l'agent anti-mycotique, au moins un autre agent actif choisi parmi un agent antibiotique, un agent antibactérien, un agent anti-inflammatoire stéroïdien, un agent anti-inflammatoire non-stéroïdien, un agent antiparasitaire, un agent antiviral, un agent immunosuppresseur, un agent modulateur des récepteurs nucléaires, un agent antifongique et leurs mélanges.

28. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de pathologies dermatologiques choisies parmi l'onychomycose, la chloronychie, les paronychies, l'erysipéloïde, l'onychorexie, la gonococcie, le granulome des piscines, la larva migrans, la lèpre, le nodule d'Off, le nodule des trayeurs, le panaris herpétique, la périonyxie bactérienne aiguë, la périonyxie chronique, la sporotrichose, la syphilis, la tuberculosis verrucosa cutis, la tularémie, la tungiase, les verrues péri- et sous-unguéales, le zona, la dystrophie des vingt ongles, et les maladies dermatologiques ayant une incidence sur lesongles comme le psoriasis, le psoriasis pustuleux, l'alopécie aerata, la parakeratose pustuleuse, la dermatose de contact, le syndrome de Reiter, la parakératose pustuleuse, la dermatite acrale psoriasiforme, le lichen plan, l'atrophie idiopathique des ongles, le lichen nitidus, le lichen striatus, le naevus épidermique verruqueux inflammatoire linéaire, la pelade, le pemphigus, la pemphigoïde bulleuse, épidermolyse bulleuse acquise, la maladie de Darier, le pityriasis rubra pilaire, la kératodermie palmo-plantaire, l'eczéma de contact, l'érythème polymorphe, la gale, le syndrome de Bazex, la sclérodermie systémique, le lupus érythémateux systémique, le lupus érythémateux chronique, la dermatomyosite.

29. Utilisation selon la revendication 28, caractérisée en ce que ledit médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'onychomycose.15