FR2776999A1

FR2776999A1 - Procede pour la preparation de 2-chloro-1-cyclohexyl-4- ethynylbenzene

Info

Publication number: FR2776999A1
Application number: FR9804023A
Authority: FR
Inventors: Alain Alcade; Archard Gilles Anne; Dominique Chantreux
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1998-04-01
Filing date: 1998-04-01
Publication date: 1999-10-08
Anticipated expiration: 2004-04-01
Also published as: AU2845299A; WO1999050207A1; FR2776999B3

Abstract

On décrit un procédé pour la préparation du 2-chloro-1-cyclohexyl-4-éthynylbenzène à partir de la 1(3-chloro-4-cyclohexylphényl)éthanone soit par formation du 3-chloro-3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl) propénal, Z, composé nouveau, par action d'un complexe de Vilsmeier puis fragmentation en milieu basique, soit par une réaction "one-pot" par action d'une base puis d'un chlorophosphate de dialkyle ou diaryle suivie de l'action de diisopropylamidure de lithium et d'une hydrolyse acide.

Description

La présente invention concerne un procédé pour la préparation du 2-chloro-l- cyclohexyl4-éthynylbenzene de formule:

intermédiaire clé dans la synthèse du SR 31742A, chlorhydrate de 1-[3-(3-chloro4- cyclohexylphényl)allyl]azépane, cis de formule:

et du SR 31 747A, chlorhydrate de [3-(3-chloro4cyclohexylphényl)allyl]cyclohexyléthylamine, cis de formule:

Le SR 31742A est décrit dans le brevet EP 461 986 comme un antagoniste des récepteurs sigma du système nerveux central, susceptible d'être utilisé comme antipsychotique. Le SR 31747A, décrit dans le brevet EP 376 850 présente une grande affinité pour les récepteurs sigma du système nerveux périphérique et a une activité immunosuppressive. L'activité biologique du SR 31747A a été publiée dans de nombreux documents. On pourra se référer aux articles publiés dans: Joumal of
Biological Chemistry 1997, 272 (43), 27107-27115 ; Molecular and Cellular Biology 1996, 16(6), 2719-2727; Immunopharmacology and Immunotoxycology 1996, 18(2), 179-191; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1996, 14(7), 783-791;
International Journal of Immunopharmacology 1995, 17(9), 753-761; Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics 1995, 272(1), 224-230 et Journal of
Neuroimmunology 1994, 52(2), 183-192 et 193-203.

Par ailleurs, le SR 31747A s'est révélé être un puissant inhibiteur de la prolifération cellulaire chez la souris et dans des études cliniques réalisées chez l'homme.

L'activité biologique du SR 31742A a été décrite dans Eur. J. Pharmacol. 1996, 296(2), 123-8 ; Synapse (N.Y) 1995,19(4), 241-6 ; Neuropharmacology 1993, 32(6), 605-15;
Eur. J. Pharmacol. 1993, 231(3), 465-7.

Dans les brevets EP 461 986 et EP 376 850 cités ci-dessus, les SR 31742A et SR 31747A sont préparés par réaction de condensation entre le 2-chloro-1-cyclohexyl4- éthynylbenzéne (I), le formaldéhyde et l'amine appropriée: l'hexaméthyléneimine ou la
N-éthyl-N-cyclohexylamine. Cette réaction de condensation est suivie par une hydrogénation. Dans ces documents le composé (I) est obtenu à partir de la 1-(3chloro4-cyclohexylphényl)éthanone de formule:

-soit par décomposition d'un dérivé sélénodiazole intermédiaire; ce dérivé sélénodiazole étant préparé par action de l'oxyde de sélénium, réactif toxique;
-soit en formant le 2-chloro4-(1-chlorovinyl)-1-cyclohexylbenzène par action du pentachlorure de phosphore (PCl5) en solution dans l'oxychlorure de phosphore (POCI3) et en le deshydrohalogénant par une base forte. L'utilisation de POLI, en grande quantité représente un inconvénient important. En effet, l'élimination de POCI3 utilisé comme solvant est difficile et peu réalisable à l'échelle industrielle.

La synthèse du dérivé acétylénique (I) a été étudiée dans de nombreux brevets, on pourra citer par exemple : US 4,016,214 ; US 3,981,932 ; US 3,952,067 et NL 7905451. Dans ces documents, la préparation du composé (I) est complexe : le composé (I) est obtenu à partir de l'acétophénone (II) en un grand nombre d'étapes (minimum 4 étapes).

La synthèse du SR 31747A a également été étudiée par L.E. Burgess dans Synth.Commun. 1997, 27 (12), 2181-2191. Cette préparation se fait par une oléfination de type Wittig-Horner entre le sel de Faminoéthyl phosphonium (le bromure de Ncyclohexyl-N-éthyl-2-(triphénylphosphonium)éthylamine) et l'aldéhyde homologue à la cétone (II) ; elle est toutefois difficilement réalisable avec des quantités importantes de produit de départ et ce pour plusieurs raisons. L'aldéhyde de départ est difficile d'accès car sa préparation nécessite la mise en oeuvre de six étapes à partir de l'acide cyclohexylbenzoïque. De plus, les réactions de Wittig-Horner mettent en jeu des intermédiaires de haut poids moléculaire, difficiles à manipuler à l'échelle industrielle.

Ainsi, jusqu'à présent, toutes les synthèses décrites pour la préparation des
SR 31747A et SR 31742A étaient utilisables en laboratoire mais présentaient de nombreux inconvénients pour une industrialisation.

II a été maintenant trouvé, selon la présente invention, un nouveau procédé de préparation du dérivé acétylénique (I), plus facile à mettre en oeuvre que tous ceux décrits précédemment.

Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation du 2-chloro-1-cyclohexyl4-éthynylbenzène (I) à partir de la 1-(3-chloro4cyclohexylphényl)éthanone (II), caractérisé en ce que: a) soit on forme intermédiairement le 3-chloro-3-(3-chloro4-cyclohexyl phényl)propénal, Z, de formule:

par action d'un complexe de Vilsmeier; ledit composé (III) étant ensuite fragmenté en milieu basique; b) soit on effectue une réaction "one-pot" par action d'une base comme le diisopropylamidure de lithium ou le tert-butylate de potassium à basse température dans un solvant polaire puis d'un chlorophosphate de dialkyle ou diaryle ensuite on traite par du diisopropylamidure de lithium puis hydrolyse en milieu acide.

Plus particulièrement, selon un de ses aspects la présente invention concerne un procédé pour la préparation du 2-chloro-l -cyclohexyl4-éthynylbenzéne (I) à partir de la 1 -(3-chloro-4-cyclohexylphényl)éthanone (II), caractérisé en ce que: a) soit on forme intermédiairement le 3-chloro-3-(3-chloro4-cyclohexyl phényl)propénal, Z, composé (III) par action soit d'une formamide disubstituée et du chlorure d'oxalyle, de l'oxychlorure de phosphore ou du phosgène, soit du chlorure de (chlorométhylène)diméthylammonium ; ledit composé (III) étant ensuite fragmenté en milieu basique; b) soit on effectue une réaction "one-pot" par action d'une base comme le diisopropylamidure de lithium ou le tert-butylate de potassium à basse température dans un solvant polaire puis d'un chlorophosphate de dialkyle ou diaryle ensuite on traite par du diisopropylamidure de lithium puis hydrolyse en milieu acide.

Ce procédé peut être illustré par le SCHEMA 1 ci-après. Pour l'ALTERNATIVE 2, on peut envisager que l'on forme intermédiairement l'énolate du composé (II) puis l'éther d'énol de dialkyle ou diaryle phosphate correspondant.

SCHEMA 1

<tb> ALTERNATIVE <SEP> 1 <SEP> ot3Cl <SEP> CH <SEP> ALTERNATIVE <SEP> 2
<tb> <SEP> Cl <SEP> ,,,9 <SEP> ALTERNATIVE <SEP> O
<tb> <SEP> / <SEP> (II) <SEP> \
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> OM
<tb> <SEP> Cl <SEP> C-H
<tb> <SEP> C=CH2
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> Cl <SEP> Cl
<tb> <SEP> M=Li <SEP> ou <SEP> K
<tb> <SEP> (III)
<tb> <SEP> (RO)2- <SEP> P-O
<tb> <SEP> \C=CH2
<tb> <SEP> Cl
<tb> <SEP> À
<tb> <SEP> Clz
<tb>
(I)
Dans ce SCHÉMA 1, R représente un groupe alkyle ou aryle.

Pour l'ALTERNATIVE 1, on utilise pour former la chloroacroléïne (III) un complexe de
Vilsmeier. On préfère utilisé un complexe de Vilsmeier préparé à partir du diméthylformamide combiné soit avec l'oxychlorure de phosphore, soit avec le chlorure d'oxalyle soit avec le phosgène. Le chlorure de (chlorométhylène)diméthylammonium est un complexe de Vilsmeier commercial et peut donc être utilisé directement. On opère dans un solvant chloré ou un éther tel que le dichlorométhane ou le 1,2diméthoxyéthane à des températures comprises entre -20 C et 40"C de préférence entre -10 et 20"C La fragmentation est de préférence effectuée par action de l'hydroxyde de sodium dans un solvant oxygéné comme le tètrahydrofurane ou de préférence le 1,4-dioxane à la température de reflux du solvant. Pour ce type de réaction, on pourra se référer par exemple à J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 et à
Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99.

Dans l'ALTERNATIVE 2, on fait réagir sur la cétone (II) le diisopropylamidure de lithium à basse température de préférence entre -20 C et -15 C, ou de préférence le tert-butylate de potassium à basse température, de préférence à 0 C. On utilise un solvant polaire, susceptible de chélater les cations, les solvants préférés étant le tétrahydrofurane, le diméthoxyméthane et le 1 ,2-diméthoxyéthane. On met ensuite en réaction avec un chlorophosphate de dialkyle ou diaryle de préférence de di(C1
C4)alkyle et plus particulièrement le chlorophosphate de diéthyle, puis on traite en milieu acide de préférence avec de l'acide chlorhydrique. La préparation d'autres dérivés acétyléniques, via l'ester d'énol phosphorique correspondant, a notamment été étudié par E. Negishi et al dans J. Org. Chem. 1980, 45, 2526-2528 et J.C. Craig et al dans Angew. Chem. Intern. Ed. 1969, 8, 429437.

L'acétophénone (II) de départ est connue et est préparée par des méthodes connues telles que celles décrites dans Gazez. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 et J. Am. Chem.

Soc. 1947, 69, 1651-1652.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention a également pour objet le 3 chlorn-3-(3-chloro-cyclohexylphényl)prnpénal, Z de formule:

Ce composé (m) est nouveau et constitue un intermédiaire clé dans la synthèse du composé acétylénique (I).

Les PRÉPARATIONS suivantes illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été effectués dans le diméthylsulfoxyde, à 250 MHz et les déplacements chimiques sont exprimés en p.p.m.

Les abréviations utilisées ci-après sont les suivantes: s = singulet m = multiplet d = doublet
ALTERNATIVE 1
PRÉPARATION 1 3-Chloro-343-chloro4-cyclohexylphényl)propénal Z, composé (III)
Sous atmosphère inerte et anhydre à une température comprise entre 0 et 10"C , à une solution de 59 ml de diméthylformamide dans 250 ml de dichlorométhane, on additionne lentement 58 ml d'oxychlorure de phosphore. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante puis agite pendant 40 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 5"C puis additionne 50 g de 1-(3-chloro4- cyclohexylphényl)éthanone (composé II). On chauffe au reflux du dichlorométhane pendant 5 heures 15 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 10"C et ajoute progressivement une solution de 69,31 g d'acétate de sodium dans 130 ml d'eau. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 15 heures. On élimine une partie des sels en les séparant par filtration, on rince les sels avec 100 ml de dichlorométhane, décante le filtrat, dilue la phase aqueuse avec 200 ml d'eau et extrait avec 50 ml de dichlorométhane. On réunit les phases organiques, lave avec 2 fois 125 ml d'eau puis avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% jusqu'à obtenir un pH égal à 6,5. On lave la phase organique avec 125 ml d'eau, et évapore les solvants sous pression réduite pour obtenir le composé (III); m = 52,7 g.

Le composé (IIW est purifié sur batch de silice et recristallisé dans le pentane;
F = 63.5 C
H H RMN: 1,2-1,5 (m,5H) ; 1,7-1,8 (m,5H) ; 3,0 (m,lH) ; 7,0 (d,1H); 7,5 (d,lH) ; 7,8 (d,1H); 7,9 (d,lH); 10,1 (d,1H).

PREPARATION 2 3-Chloro-3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propénal Z, composé (III)
A une température comprise entre -10 C et 0 C, à une solution de 189 g de diméthylformamide anhydre dans 950 ml de dichlorométhane anhydre, on additionne en 35 minutes 273,5 g de chlorure d'oxalyle. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante puis on additionne 170 g de 1-(3-chloro-4-cyclohexyl phényl)éthanone (composé II) dans 50 ml de dichlorométhane anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures 30 minutes à température ambiante puis refroidit à 0 C et additionne une solution de 235,6 g d'acétate de sodium dans 612 ml d'eau. Après une heure à température ambiante, on décante et extrait la phase aqueuse avec 170 ml de dichlorométhane. On décante à nouveau, réunit les phases organiques, lave avec 2 fois 510 ml d'eau, 600 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à obtenir un pH égal à 7. On évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu avec 1500 ml d'hexane, concentre, purifie en batch avec 20 g de silice. On filtre la silice, rince avec 50 ml d'hexane, évapore les solvants sous pression réduite pour isoler le composé (III) avec un rendement de 91%.

PREPARATION 3 3-Chloro-3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propénal Z, composé (III)
Sous atmosphère inerte, à 20 C, on additionne en 30 minutes 58,55 g de 1-(3-chloro4-cyclohexylphényl)éthanone (composé II) à une solution de 100 g de chlorure de chlorométhylène)diméthylammonium à 95% dans 350 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à 20 C, le refroidit à 0 C et additionne une solution de 81,2 g d'acétate de sodium dans 210 ml d'eau et 200 ml d'une solution aqueuse à 5% en hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à obtenir un pH égal à 7. On évapore les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu avec 500 ml d'hexane, élimine 130 ml d'hexane par distillation et purifie en batch avec 10 g de silice. On filtre, rince la silice avec 20 ml d'hexane et évapore les solvants sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché sous pression réduite pendant 12 heures.

On isole ainsi le composé (111) avec un rendement de 88%.

PREPARATION 4 2-Chloro-1-cyclohexyl-4-éthynylbenzène, composé (I)
On agite à reflux (température égale à 85 C ) 20,9 g d'hydroxyde de sodium dans 185 ml d'eau et 109 ml de 1,4-dioxane. On additionne en 1 heure, 52 g de composé (III) dans 150 ml de 1,4-dioxane. On refroidit le mélange réactionnel à 15 C et acidifie à pH = 1,5 avec de l'acide chlorhydrique à 37%. On élimine le 1,4-dioxane sous pression réduite, ajoute au concentrat 78 ml d'eau et 104 ml de tert-butylméthyléther (MTBE).

On agite 10 minutes, décante, lave la phase organique avec 3 fois 130 ml d'eau puis évapore les solvants sous pression réduite et isole le composé ( avec un rendement de 80%. Le composé ( est purifié par distillation (TEb = 96-99 C sous 26,7 Pa).

'H RMN : 1,18-1,80 (m,5H) ; 2,85-2,95 (m,14H) ; 4,23 (s,14H) ; 7,32-7,50 (m,3H).

ALTERNATIVE 2
PREPARATION 5 2-Chloro-1-cyclohexyl-4-éthynylbenzène, composé (I)
Sous atmosphère inerte et anhydre, à -15 C, on additionne à 80 ml de tétrahydrofurane 63 ml d'une solution de diisopropylamidure de lithium/tétrahydrofurane 1,5 M dans le cyclohexane puis 21,3 g de 1-(3-chloro-4- cyclohexylphényl)éthanone (composé II). Le mélange réactionnel se colore en rouge sombre. On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes puis additionne, toujours à -15 C,13,7 ml de chlorophosphate de diéthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à température ambiante. Ensuite, à -15 C, on additionne ce mélange réactionnel à 170 ml de tétrahydrofurane et à 135 ml d'une solution de diisopropylamidure de lithiumltétrahydrofurane 1,5 M dans le cyclohexane. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante puis agite pendant 30 minutes.

On refroidit le mélange réactionnel à 5 C et additionne 200 ml d'eau glacée. On acidifie avec 60 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec 80 ml de MTBE, lave la phase organique avec 250 ml d'acide chlorhydrique 1 N et évapore les solvants sous pression réduite. L'huile ainsi obtenue est reprise avec 200 ml de MTBE, lavée avec 200 ml d'hydroxyde sodium 1 N puis avec 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On évapore les solvants sous pression réduite. On reprend l'huile obtenue avec 280 ml de cyclohexane et agite pendant 30 minutes avec 84 g de silice 70-230 mesh. On filtre, rince la silice avec du cyclohexane puis évapore les solvants sous presion réduite. On isole ainsi le composé (I) avec un rendement de 54%.

PREPARATION 6 2-Ch loro-1 yclohexyl-éthynylbenzêne, composé (1)
Sous atmosphère inerte, à 0 C, à une solution de 57 g de tert-butylate de potassium dans 600 ml de tétrahydrofurane, on additionne 100 g de 1-(3-chloro4 cyclohexylphényl)éthanone (composé II) en 15 minutes. On maintient l'agitation pendant 15 minutes puis additionne 82 g de chlorophosphate de diéthyle en 20 minutes. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 heure.

On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et reprend l'huile obtenue avec 600 ml de tétrahydrofurane. On refroidit le mélange réactionnel à -15 C et additionne 675 ml d'une solution 1,5 M de diisopropylamidure de lithium en 30 minutes. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 heure 30 minutes, hydrolyse avec 800 ml d'un mélange eau/glace, acidifie avec 350 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec 500 ml de méthylcyclohexane, décante et lave la phase organique avec 500 ml d'acide chlorhydrique à 10%. On concentre à nouveau sous pression réduite, reprend l'huile obtenue avec 500 ml de méthylcyclohexane. On ajoute 100 g de silice, agite pendant 20 minutes, filtre, rince la silice avec du méthylcyclohexane et évapore les solvants sous pression réduite. On isole ainsi le composé (I) sous forme d'une huile avec un rendement de 56%.

Claims

fragmenté en milieu basique.

(III) par action d'un complexe de Vilsmeier; ledit composé (m) étant ensuite

intermédiairement le 3-chloro-3-(3-chloro-4-cyclohexyl phényl)propénal, Z, composé

de la 1-(chloro-4-cyclohexylphényl)éthanone (II), caractérisé en ce que l'on forme

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation du 2-chloro-1 -cyclohexyl-4-éthynylbenzène (I) à partir
2. Procédé pour la préparation du 2-chloro-1-cyclohexyl-4-éthynylbenzène (I) à partir

de la 1-(chloro-4-cyclohexylphényl)éthanone (II), caractérisé en ce que l'on forme

intermédiairement le 3-chloro-3-(3-chloro-4-cyclohexyl phényl)propénal, Z, composé

(m) par action soit d'une formamide disubstituée et du chlorure d'oxalyle, de

l'oxychlorure de phosphore ou du phosgène, soit du chlorure de

(chlorométhylène)diméthylammonium ; ledit composé (m) étant ensuite fragmenté

en milieu basique.
3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on utilise comme

formamide disubstituée la diméthylformamide.
4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que, pour former la

chloroacroléïne (m), on utilise le dichlorométhane ou le 1,2-diméthoxyéthane

comme solvant.
5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la formation de la

chloroacroléïne est conduite à des températures comprises entre -10 C et 20"C.
6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que la fragmentation est

effectuée par action de l'hydroxyde de sodium au reflux du 1,4-dioxane.
7. Le 3-chloro-3-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propénal, Z de formule: