FR2725449A1 - Derives de polyazacycloalcanes, leurs complexes metalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet une nouvelle famille de dérivés N-substitués de polyazacycloalcanes comportant de trois à cinq atomes d'azote. Ces dérivés sont essentiellement caractérisés par les substituants portés par les atomes d'azote qui sont notamment choisis parmi l'atome d'hydrogène, l'acide propionique et certains de ses dérivés, ainsi que des chaînes introduisant un deuxième cycle dérivé de polyazacycloalcanes. Ces nouveaux dérivés permettent la préparation de complexes paramagnétiques du gadolinium trouvant notamment application dans le domaine pharmaceutique en particulier en tant qu'agents de contraste en imagerie médicale.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés N-substitués de polyazacycloalcanes, des complexes métalliques paramagnétiques de ces dérivés et des produits pharmaceutiques incorporant ces complexes, notamment utilisables en tant qu'agents de contraste en imagerie médicale.
L'utilisation de complexes métalliques paramagnétiques en imagerie médicale a connu un développement considérable ces dernières années.
La présence d'une substance paramagnétique dans un tissu diminue en effet la constante de relaxation longitudinale T1 des molécules d'eau, intensifie les signaux observés et contraste davantage les images obtenues.
Parmi les espèces métalliques utilisables, l'ion gadolinium est particulièrement préféré car il présente le paramagnétisme le plus élevé et induit donc les interactions les plus fortes avec les atomes d'hydrogène des molécules d'eau. En outre, l'ion gadolinium présente avantageusement un état d'oxydation (+ici) stable dans les milieux biologiques.
Cependant, l'ion gadolinium, sous forme libre ou faiblement complexée, n'est pas utilisable in-vivo en raison du fait qu'il est mal toléré dans l'organisme et trop lentement éliminé.
Cest la raison pour laquelle on s'est orienté vers la recherche de ligands très solubles en milieu aqueux et capables de complexer l'ion Gd3+ avec une cinétique rapide, et de conduire à des complexes plus stables.
Certains dérivés de polyazacycloalcanes répondent à cet objectif.
1l en est ainsi notamment de l'acide gadotérique qui est le complexe du gadolinium de l'acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane N,N',N",N"-tétraacétique (ou DOTA) et qui entre dans la composition d'un agent de contraste en imagerie par résonance magnétique nucléaire (voir document EP-0 263 861).
Ce document EP-O 263 861 décrit des compositions de diagnostic pouvant être administrées à l'homme, et qui comprennent une quantité efficace du sel de lysine du complexe gadolinium (III)-DOTA.
I1 a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, une nouvelle famille de dérivés de polyazacycloalcanes dont les complexes du gadolinium possèdent des propriétés paramagnétiques supérieures à celles des complexes connus gadolinium-DOTA, et qui permettent de réhausser encore le contraste en imagerie par résonance magnétique nucléaire.
Il a en particulier été démontré que les valeurs de relaxitivité des composés caractéristiques de l'invention sont supérieures à celles du gadolinium
DOTA et dans certains cas comparables à celles du gadolinium seul.
DOTA et dans certains cas comparables à celles du gadolinium seul.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet les dérivés poly-N-substitués répondant à la formule générale:
dans laquelle:
Z Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par
(CH2)p- ;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène; - un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel:
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un
radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;NR8Rg dans lequel R8 et R9
représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué
ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique; étant précisé que l'un au moins de R1, R2, R3, et le cas échéant R4, R5, R6 n'est
pas un atome d'hydrogène; ou bien:: - l'un des radicaux R1, R2, R3, R4, Rg, R6 représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B- dans lesquels A représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou inSaturé, non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou A représente un groupe anthracényle, ou un groupe biphénylényle ou xylényle éventuellement polysubstitués, et B représente un deuxième macrocycle de formule (t) dans laquelle l'un de R1, R2, R3, R4, Rg, R6 représente une liaison et les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical (CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment;; - les autres desdits radicaux R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 représentant simultanément un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment;
n, m, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3; et à l'exclusion du 1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane N,N',N",N "'-tétrapropionate de méthyle.
dans laquelle:
Z Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par
(CH2)p- ;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène; - un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel:
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un
radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;NR8Rg dans lequel R8 et R9
représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué
ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique; étant précisé que l'un au moins de R1, R2, R3, et le cas échéant R4, R5, R6 n'est
pas un atome d'hydrogène; ou bien:: - l'un des radicaux R1, R2, R3, R4, Rg, R6 représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B- dans lesquels A représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou inSaturé, non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou A représente un groupe anthracényle, ou un groupe biphénylényle ou xylényle éventuellement polysubstitués, et B représente un deuxième macrocycle de formule (t) dans laquelle l'un de R1, R2, R3, R4, Rg, R6 représente une liaison et les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical (CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment;; - les autres desdits radicaux R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 représentant simultanément un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment;
n, m, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3; et à l'exclusion du 1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane N,N',N",N "'-tétrapropionate de méthyle.
Le 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane N,N',N",N"'-tétrapropionate de méthyle (composé de formule (I) dans laquelle Z représente un radical
n est égal à 3, m est égal à 2, R1, R2, R3 et R4 représentent un radical -(CH2)2-
COOCH3) a été mentionné dans un article publié dans Inorganica Chimica Acta, 210 (1993) 7-9. Cependant, ce composé est simplement décrit en tant que produit intermédiaire dans la synthèse de complexes du nickel.
n est égal à 3, m est égal à 2, R1, R2, R3 et R4 représentent un radical -(CH2)2-
COOCH3) a été mentionné dans un article publié dans Inorganica Chimica Acta, 210 (1993) 7-9. Cependant, ce composé est simplement décrit en tant que produit intermédiaire dans la synthèse de complexes du nickel.
Dans le cadre de l'invention, des composés de formule (I) comportant trois substitutions sur trois atomes d'azote sont préférés car ils permettent par la suite d'obtenir des composés neutres lors de la complexation avec le gadolinium.
Dans le cadre de la présente description et des revendications, on entend par radical alkyle, un groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié.
Un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone représenté par exemple par R7,
R8 ou Rg est notamment un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, pentyle ou hexyle.
R8 ou Rg est notamment un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, pentyle ou hexyle.
Comme radical alkyle substitué, représenté par R8 et R9, on entend tout radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et portant 1 à 5 substituant(s) choisi(s) parmi les radicaux hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Un groupe hydrocarboné insaturé représenté par A signifie un groupe hydrocarboné comportant 1 à 5 liaisons doubles et/ou triples.
Des groupes hydrocarbonés saturés représentés par A sont de préférence des groupes hydrocarbonés ayant de 1 à 16 atomes de carbone, et encore de préférence des groupes hydrocarbonés ayant 1 à 6 atomes de carbone, qui peuvent être non substitués ou substitués par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme groupe hydrocarboné saturé, substitué, on peut citer les groupes 2hydroxyéthyle, 2-hydroxy- 1 (hydroxyméthyl)-éthyle, 1 -(hydroxyméthyl)-éthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2,3-dihydroxypropyle, 2-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 4-hydroxybutyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2-méthoxyéthyle.
Les dérivés de polyazacycloalcanes de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus par des procédés semblables à ceux déjà décrits dans la littérature pour des composés macrocycliques analogues et l'homme de métier pourra se reporter à la littérature existante pour déterminer les voies de synthèse appropriées.
Les dérivés de polyazacycloalcanes de formule (I) dans laquelle R1,
R2, R3, et le cas échéant R4, R5 et R6 représentent simultanément un groupe -(CH2)2COX peuvent être obtenus relativement aisément par réaction du polyazacycloalcane non substitué correspondant avec un large excès d'un dérivé acrylique approprié, dans un solvant tel que l'éthanol absolu, selon le schéma réactionnel suivant:
R2, R3, et le cas échéant R4, R5 et R6 représentent simultanément un groupe -(CH2)2COX peuvent être obtenus relativement aisément par réaction du polyazacycloalcane non substitué correspondant avec un large excès d'un dérivé acrylique approprié, dans un solvant tel que l'éthanol absolu, selon le schéma réactionnel suivant:
<tb> <SEP> (CH3. <SEP> /(CH3.
<tb>
<tb>
HN <SEP> NH
<tb> <SEP> cHz=cHcox <SEP> N-R
<tb> <SEP> solvant
<tb> <SEP> z <SEP> (c'fz)
<tb> <SEP> NM
<tb> <SEP> HN <SEP> N
<tb> <SEP> R
<tb> dans lequel
Z, X, n et m ont la signification indiquée précédemment, et R représente un groupe -(CH2)2COX dans lequel X est tel que défini précédemment.
<tb> <SEP> cHz=cHcox <SEP> N-R
<tb> <SEP> solvant
<tb> <SEP> z <SEP> (c'fz)
<tb> <SEP> NM
<tb> <SEP> HN <SEP> N
<tb> <SEP> R
<tb> dans lequel
Z, X, n et m ont la signification indiquée précédemment, et R représente un groupe -(CH2)2COX dans lequel X est tel que défini précédemment.
Les conditions réactionnelles, et en particulier l'excès de dérivé acrylique, la température et la durée de la réaction, et les moyens d'éliminer le dérivé acrylique en excès, pourront être facilement déterminés par l'homme de métier.
Par exemple, la synthèse des acides polypropioniques de polyazacycloalcanes sera réalisée en opposant le polyazacycloalcane à un large excès d'acide acrylique (18 fois environ) dans l'éthanol absolu. Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante durant 1 h, la solution est maintenue au reflux de l'éthanol durant 12 h. Le solide blanc formé après refroidissement est filtré, lavé plusieurs fois à l'éthanol pour éliminer l'acide acrylique restant et recristallisé dans l'eau.
Une voie de synthèse permettant de préparer des composés de formule (I) pour lesquels au moins un atome d'azote n'est pas substitué, c'est à dire qu'au moins l'un de R1, R2, R3 et le cas échéant R4, Rg, R6 représente un atome d'hydrogène, consiste à utiliser, en lieu et place du polyazacycloalcane non substitué, un polyazacycloalcane substitué par un ou plusieurs groupe(s) benzyle(s) selon le schéma réactionnel suivant donné à titre illustratif dans le cas d'une mono-substitution::
<tb> HN <SEP> \N0
<tb> <SEP> < Cmz
<tb> <SEP> HN
<tb> <SEP> HN
<tb> <SEP> CH2=CHCOX <SEP> | <SEP> solvant
<tb> R-N <SEP> '/1
<tb> <SEP> W
<tb> <SEP> (CWm <SEP> /Z
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> R
<tb> dans lequel Z, X, n et m ont la signification indiquée précédemment, puis à hydrogéner le composé ainsi obtenu par exemple par hydrogénation catalytique à l'aide de Palladium sur charbon.
<tb> <SEP> < Cmz
<tb> <SEP> HN
<tb> <SEP> HN
<tb> <SEP> CH2=CHCOX <SEP> | <SEP> solvant
<tb> R-N <SEP> '/1
<tb> <SEP> W
<tb> <SEP> (CWm <SEP> /Z
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> R
<tb> dans lequel Z, X, n et m ont la signification indiquée précédemment, puis à hydrogéner le composé ainsi obtenu par exemple par hydrogénation catalytique à l'aide de Palladium sur charbon.
Il est à noter que l'hydrogénation permet d'éliminer le radical de protection benzyl pour obtenir un NH.
Le dérivé N-benzyl-polyazacycloalcane pourra être obtenu facilement par réaction du polyazacycloalcane avec une solution de bromure de benzyle dans du chloroforme.
Cette méthode est particulièrement intéressante car elle permet ensuite de substituer l'hydrogène du NH restant par un radical différent et permet par exemple d'obtenir les composés bis-cycliques de formule (I) dans laquelle l'un de
R1, R2, R3 et le cas échéant R4, Rg, R6 représente un groupement -CH2-A-B ou
-CO-A-B-.
R1, R2, R3 et le cas échéant R4, Rg, R6 représente un groupement -CH2-A-B ou
-CO-A-B-.
Les dérivés de bis-azamacrocycles tels par exemple les dérivés du 1,1'-o-xylénylènebis(1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane) peuvent être synthétisés aisément selon un mode opératoire similaire à ceux décrits précédemment. Par exemple, la synthèse des esters polypropioniques des bimacrocycles sera réalisée en opposant à température ambiante pendant 2 à 3 jours le bis-polyazacycloalcane dissous dans un solvant polaire tel l'éthanol absolu en présence d'un large excès de méthyl ou d'éthylacrylate en solution dans le même solvant. Après évaporation des solvants, le dérivé hexasubstitué est isolé sous forme d'une huile incolore.
L'hydrolyse des fonctions esters sera réalisée en dissolvant à température ambiante le bis-macrocyle dans une solution d'acide chlorhydrique à environ 6 molli et en maintenant l'agitation pendant environ 4 à 5 jours à la même température. Après plusieurs lavages par du méthanol ou de l'éthanol absolu, le bis-macrocyle Nhexasubstitué par des groupements propionate est isolé à l'état solide sous forme protonée.
Selon un deuxième aspect, la présente invention a pour objet des complexes de dérivés N-substitués de polyazacycloalcanes, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule:
dans laquelle: . Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par
(CH2)p- ;
dans laquelle: . Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par
(CH2)p- ;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène; - un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel:
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un
radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;NR8Rg dans lequel R8 et Rg
représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué
ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique; étant précisé que l'un au moins de R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 n'est
pas un atome d'hydrogène; ou bien: - l'un des radicaux R1, R2, R3, R4, R5, R6 représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B- dans lesquels A représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou A représente un groupe anthracényle, ou un groupe biphénylényle ou xylényle éventuellement polysubstitués, et B représente un deuxième macrocycle de formule (I) dans laquelle l'un de R1, R2, R3, R4, R5, R6 représente une liaison et les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical (CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment;; - les autres desdits radicaux R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 représentant indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel
X est tel que défini précédemment; . n, m, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2ou3
Dans le cadre de la présente description un atome de gadolinium représente généralement le cation Gd3+.
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un
radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;NR8Rg dans lequel R8 et Rg
représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué
ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique; étant précisé que l'un au moins de R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 n'est
pas un atome d'hydrogène; ou bien: - l'un des radicaux R1, R2, R3, R4, R5, R6 représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B- dans lesquels A représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou A représente un groupe anthracényle, ou un groupe biphénylényle ou xylényle éventuellement polysubstitués, et B représente un deuxième macrocycle de formule (I) dans laquelle l'un de R1, R2, R3, R4, R5, R6 représente une liaison et les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical (CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment;; - les autres desdits radicaux R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 représentant indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel
X est tel que défini précédemment; . n, m, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2ou3
Dans le cadre de la présente description un atome de gadolinium représente généralement le cation Gd3+.
Parmi ces complexes, une sous-famille actuellement préférée est celle des complexes constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle: . Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par (CH2)p ;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène; - un radical -(CH2h-CO-X dans lequel:
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un
radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NR8R9 dans lequel R8 et Rg
représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué
ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique; étant précisé que l'un au moins de R1, R2, R3, et le cas échéant R4, R5, R6 n'est pas un atome d'hydrogène; . n, m, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3.
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un
radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NR8R9 dans lequel R8 et Rg
représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué
ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique; étant précisé que l'un au moins de R1, R2, R3, et le cas échéant R4, R5, R6 n'est pas un atome d'hydrogène; . n, m, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3.
Dans cette sous-famille on citera en particulier les complexes constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule (1), dans laquelle
R1, R2, R3 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical (CHZh-COOH
Z représente le radical bivalent: -(CH2)q-N(R4)-(CH2)r;
R4 représente le radical -(CH2)2-COOH; n, m, q et r, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3.
R1, R2, R3 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical (CHZh-COOH
Z représente le radical bivalent: -(CH2)q-N(R4)-(CH2)r;
R4 représente le radical -(CH2)2-COOH; n, m, q et r, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3.
Dans cette sous-famille, les complexes constituant le meilleur mode de réalisation de l'invention sont ceux qui sont neutres et qui sont donc constitués d'un atome de gadolinium et d'un composé de formule (I) tri-substitué. Le composé particulièrement préféré est le composé: -N,N',N"-tris-(2-carboxyéthyl)-1,4,8,1 1-tétraazacyclotétradécane.
Le complexe de ce dernier composé est particulièrement intéressant, dans la mesure où il s'agit d'un produit neutre qu'il n'est donc pas nécessaire de transformer par neutralisation pour son application pharmaceutique, contrairement au produit gadolinium-DOTA.
Les composés tétra-substitués sont toutefois généralement intéressants et parmi ces composés tétra-substitués, on citera particulièrement le composé suivant: -N,N',N", N"'-(2-carboxyéthyl)-1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane.
La préparation des complexes de gadolinium selon l'invention peut être effectuée de façon classique, en dissolvant ou en mettant en suspension un sel ou de préférence un oxyde de gadolinium (Gd203) dans l'eau ou dans une solution aqueuse tamponnée ou non et/ou un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, et en le faisant réagir avec une solution ou suspension de la quantité équivalente d'un acide complexant de formule générale (I) précitée ou de l'une de ses formes déprotonées.
Si cela est nécessaire, on chauffe le mélange ainsi obtenu entre 50 et 100'C jusqu'à ce que la réaction soit terminée.
Si le complexe formé est insoluble dans le solvant, il cristallise et on peut facilement le séparer par filtration.
Si le complexe formé est soluble, on peut l'isoler en évaporant la solution à siccité.
Lorsque cela s'avère nécessaire, il est possible de neutraliser les complexes ainsi obtenus à l'aide de bases inorganiques (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate) par exemple de sodium, de potassium ou de lithium et/ou de bases organiques comme par exemple des amines primaires, secondaires et tertiaires, en particulier l'éthanolamine, la glucamine, la N-méthylglucamine ainsi que des acides aminobasiques (lysine, arginine ou ornithine).
D'une façon générale, l'homme de métier pourra se reporter à la littérature existante pour la détermination des conditions réactionnelles appropriées à ces préparations.
Selon un troisième aspect, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, notamment utile comme produit d'imagerie par résonance magnétique nucléaire utilisable in-vivo et/ou in-vitro, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un complexe de dérivé(s) de polyazacycloalcane(s) tel(s) que défini(s) précédemment, en combinaison avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les complexes obtenus selon l'invention peuvent être utilisés sans aucune difficulté dans le cadre des méthodes classiques de diagnostic ou thérapeutiques comme par exemple les méthodes utilisant les rayons-X, les ultrasons, la RMN, la médecine nucléaire.
Dans le cadre de cette utilisation diagnostic ou thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie parentérale ou orale et se présenteront de préférence sous forme d'une solution ou suspension dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable, contenant de 1 anol/l à 1 molli de complexe(s). La dose administrable à un être humain peut être généralement de 0,001 à 5 mmol/kg du poids du corps. Une telle composition pharmaceutique peut être obtenue d'une manière connue en soi, en mettant en suspension ou en dissolvant dans un milieu aqueux les complexes précités, éventuellement avec addition d'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, et en stérilisant ensuite si nécessaire la suspension ou solution ainsi obtenue.
Comme véhicule pharmaceutiquement acceptable approprié, on peut citer par exemple des tampons physiologiques.
Des adjuvants couramment utilisés en pharmacie comme par exemple la méthylcellulose, le lactose ; des agents tensioactifs ainsi que des substances aromatisantes peuvent également être utilisés dans le cadre de la présente invention.
L'invention sera illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants:
Exemple 1
N.N'N".N"'-(2-carboxyéthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane
Exemple 1
N.N'N".N"'-(2-carboxyéthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane
A 5,0 g (0,029 mol) de 1,4,7,10-tétraazacyclododécane dans 100 ml d'éthanol absolu est ajoutée, sous forte agitation et par un lent goutte à goutte, une solution de 0,522 mole d'acide acrylique (37,6 g) dans 50 ml d'éthanol absolu.
L'agitation est maintenue pendant 1 heure à température ambiante, puis le milieu réactionnel est porté à reflux durant 12 heures. Après retour à température ambiante, le solide blanc formé au cours de la réaction est filtré puis lavé abondamment avec de l'éthanol absolu. On isole 7,3 g du dérivé attendu après séchage sous vide (5-6 heures à 1 mmHg, 20 C) et recristallisation dans l'eau distillée (Rdt = 54,7 %).
RMN 1H (oppm, D20) : 3,35 (t, 8H, CH2CH2C02H) ; 3,74 (m, 16H, NCH2); 3,80 (t, 8 H, CH2CH2CO2H).
RMN 13C (#ppm, D2O) :32,0;52,4; 178,2.
Selon un protocole expérimental analogue à celui décrit à l'exemple 1, la condensation est réalisée à partir de 1,0 g (0,0053 mol) de tétraazacyclotridécane dans 70 ml d'éthanol absolu et 6,1 g (0,084 mol) d'acide acrylique dans 25 ml d'éthanol absolu. La solution est portée à reflux pendant 10h. Après recristallisation dans l'eau distillée, on isole 1,27 g (0,0027 mol) du produit souhaité (Rdt = 50 %).
RMN 1H (6ppm, D20) : 1,8 (4H, q); 2,5 (4H, t) ; 2,5 (8H, t) ; 2,6 (4H, t) ; 3,1 (14H, m)
RMN 13C (#ppm, D2O) :20,5 ;22,6; 32,0 ; 51,4; 52,1 ; 52,7 ; 58,1; 177,3.
RMN 13C (#ppm, D2O) :20,5 ;22,6; 32,0 ; 51,4; 52,1 ; 52,7 ; 58,1; 177,3.
Selon un protocole expérimental identique à celui décrit plus haut, on fait réagir 5 g (0,025 mol) de tétraazacyclotétradécane dans 150ml d'éthanol absolu et 32,4 g (0,449 mol) d'acide acrylique dans 60 ml d'éthanol absolu. Le temps de reflux est de 10 h. Après recristallisation dans l'eau distillée, on isole 9,0 g d'un solide blanc (Rdt = 74 %).
RMN 1H (#ppm, D2O) : 2,0 (qt, 4H, CH2-CH2-CH2) ; 2,5 (t, 8H, CH2-CH2 COOH) ;2,9 (t, 8H, CH2-CH2-C00H) ; 3,1 (m, 16H, N-CH2-CH2-CH2-N et
N-CH2-CH2-N)
RMN 13C (#ppm, D2O) : 24,0; 33,2; 50,3 ; 51,0; 51,9; 180,1.
N-CH2-CH2-N)
RMN 13C (#ppm, D2O) : 24,0; 33,2; 50,3 ; 51,0; 51,9; 180,1.
Spectrométrie de masse. (F.A.B. négative) : 487 ([M-H]+; 13,6%), 271 ([M3CH2CH2COOH-H]+; 35%), 199 ([M-4CH2CH2COOH-H]+; 70%).
Selon un protocole analogue à celui décrit à l'exemple 1, la condensation est réalisée à partir de 1,0 g (0,0046 mol) de tétraazacyclopentadécane dans 70 ml d'éthanol absolu et 6,1 g (0,084 mol) d'acide acrylique dans 25 ml d'éthanol absolu. La solution est portée à reflux durant 10 h.
Après recristallisation dans l'eau distillée, on isole 1,2 g du produit souhaité (Rdt = 52%).
RMN 1H (6ppm, D20) :2,46 (q, 6 H); 3,20 (t, 8 H) ; 3,72-3,89 (m, 20 H); 4,12 (s,4H).
RMN 13c (oppm, D20) :20,1; 22,4; 31,3; 50,1; 51,2; 52,1; 53,4; 58,1; 59,1; 176,0.
Selon un protocole analogue à celui décrit à l'exemple 1, la condensation est réalisée à partir de 1,0 g (0,0043 mol) de tétraazacyclohexadécane dans 60 ml d'éthanol absolu et 5,7 g (0,078 mol) d'acide acrylique dans 25 ml d'éthanol absolu. La solution est portée à reflux durant 10 h. Après recristallisation dans l'eau distillée, on isole 1,15 g du produit souhaité (Rdt = 52%).
RMN 1H (6ppm, D20) 2,40 (q, 8 H, CH2CH2CH2) ; 3,25 (t, 8 H, CH2CH2C02H) ; 3,74-3,85 (m, 24 H, CH2CH2CO2H et NCH2)
RMN 13C (#ppm, D2O) : 19,7; 32,4 ; 50,6; 54,0; 176,3.
RMN 13C (#ppm, D2O) : 19,7; 32,4 ; 50,6; 54,0; 176,3.
Exemple 6 N.N'.N"-tris-(2-carboxyéthvl)- 1.4.8.11 -tétraazacvclotétradécane
Retape a
N-benzyl-1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane (ci-après dérivé 1)
Dans un erlenmeyer de 3 l sont placés 40 g (0,20 mole) de 1,4,8,11tétraazacyclotétradécane (cyclame), un large excès de carbonate de potassium anhydre (35 g) et 1,6 l de chloroforme. Une solution de bromure de benzyle (5 g; 2,95.10-2 mole) dans 100ml de chloroforme est additionnée goutte à goutte pendant 1 h. Le mélange réactionnel est ensuite laissé à température ambiante sous agitation vigoureuse pendant 18 h. Après filtration, le solvant est évaporé et le résidu repris par quatre fois 200ml d'éther diéthylique anhydre.Les phases éthérées combinées sont évaporées et la procédure est répétée deux fois avec 2 x 30 ml d'éther diéthylique anhydre. Le produit pur est obtenu quantitativement sous forme d'une huile incolore (9,4 g; 2,95.10-2 mole).
Retape a
N-benzyl-1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane (ci-après dérivé 1)
Dans un erlenmeyer de 3 l sont placés 40 g (0,20 mole) de 1,4,8,11tétraazacyclotétradécane (cyclame), un large excès de carbonate de potassium anhydre (35 g) et 1,6 l de chloroforme. Une solution de bromure de benzyle (5 g; 2,95.10-2 mole) dans 100ml de chloroforme est additionnée goutte à goutte pendant 1 h. Le mélange réactionnel est ensuite laissé à température ambiante sous agitation vigoureuse pendant 18 h. Après filtration, le solvant est évaporé et le résidu repris par quatre fois 200ml d'éther diéthylique anhydre.Les phases éthérées combinées sont évaporées et la procédure est répétée deux fois avec 2 x 30 ml d'éther diéthylique anhydre. Le produit pur est obtenu quantitativement sous forme d'une huile incolore (9,4 g; 2,95.10-2 mole).
RMN 1H (ôppm, CDCl3):1,65-1,84 (qt, 4 H, B-CH2) ; 2,46-2,84 (mult, 16 H, a-CH2); 3,55 (s, 2 H, CH2Ph); 7,27 (mult, 5 H, Ph)
RMN 13c (#ppm, CDCl3) : 26,9 ; 29,3 (ss-CH2), 48,0; 48,6; 49,6 ; 49,7 ; 49,9; 51,3; 53,8; 55,3 (a-CH2); 58,4 (CH2Ph); 127,4; 128,6; 129,8; 139,3 (Ph).
RMN 13c (#ppm, CDCl3) : 26,9 ; 29,3 (ss-CH2), 48,0; 48,6; 49,6 ; 49,7 ; 49,9; 51,3; 53,8; 55,3 (a-CH2); 58,4 (CH2Ph); 127,4; 128,6; 129,8; 139,3 (Ph).
Etapeb N,N',N"-tris-(3-(méthylpropionate))N"'-benzyl- 1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane (ci-après dérivé 2)
Le dérivé 1 (3,5 g ; 1,20.10-2 mole) est dissous dans 30 ml d'éthanol absolu et on ajoute 15 ml de méthylacrylate. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 4h, puis laissé à température ambiante pendant 12h. Après évaporation de la solution, on récupère une huile jaune pâle qui est reprise par 30 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est de nouveau évaporé. Le produit pur est obtenu quantitativement sous forme d'une huile incolore (6,5 g 1,18.10-2 mole).
Le dérivé 1 (3,5 g ; 1,20.10-2 mole) est dissous dans 30 ml d'éthanol absolu et on ajoute 15 ml de méthylacrylate. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 4h, puis laissé à température ambiante pendant 12h. Après évaporation de la solution, on récupère une huile jaune pâle qui est reprise par 30 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est de nouveau évaporé. Le produit pur est obtenu quantitativement sous forme d'une huile incolore (6,5 g 1,18.10-2 mole).
RMN 1H (6 ppm, CDCl3): 1,14-1,21 (mult); 1,57 (ss-CH2); 2,32-2,72 (mult; a-CH2); 3,46 (CH2Ph) ; 3,57 ; 3,60 ; 3,63 (O-CH3); 7,20-7,26 (Ph)
RMN 13C (# ppm, CDCl3) : 24,3 ; 24,6 (ss-CH2); 33,0 (CH3-O-); 51,1; 51,7; 51,9 (Cycle azoté) ; 60,3 (CH2-Ph) 127,3 ; 128,6 ; 129,4 ; 140,5 (Ph) ; 173,4 173,8 (C=O).
RMN 13C (# ppm, CDCl3) : 24,3 ; 24,6 (ss-CH2); 33,0 (CH3-O-); 51,1; 51,7; 51,9 (Cycle azoté) ; 60,3 (CH2-Ph) 127,3 ; 128,6 ; 129,4 ; 140,5 (Ph) ; 173,4 173,8 (C=O).
Retape c
N,N',N"-tris-(3-méthylpropionate))- 1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane (ci-après dérivé 3)
Le dérivé 2 (6,5 g ; 1,18.10-2 mole) est dissous, sous atmosphère inerte, dans 150 ml d'acide acétique désoxygéné avec 1 g de Pd/C à 10 %. Le milieu réactionnel est alors mis sous atmosphère d'hydrogène et l'hydrogénolyse conduite pendant 5 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur CELITE# (PROLABO, FRANCE), I'acide acétique évaporé et le résidu neutralisé puis amené à pH 12 par une solution de potasse 4 mol/l.
N,N',N"-tris-(3-méthylpropionate))- 1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane (ci-après dérivé 3)
Le dérivé 2 (6,5 g ; 1,18.10-2 mole) est dissous, sous atmosphère inerte, dans 150 ml d'acide acétique désoxygéné avec 1 g de Pd/C à 10 %. Le milieu réactionnel est alors mis sous atmosphère d'hydrogène et l'hydrogénolyse conduite pendant 5 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur CELITE# (PROLABO, FRANCE), I'acide acétique évaporé et le résidu neutralisé puis amené à pH 12 par une solution de potasse 4 mol/l.
La phase aqueuse est extraite cinq fois par 50 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis évaporées. Le composé trisubstitué est obtenu sous forme d'une huile jaune pâle (3,35 g 7,31.10-3 mole ; Rdt = 62 %).
RMN H (# ppm, CDCl3): 1,52; 1,62 (qt, ss-CH2); 2,29-2,73 (mult; α-CH2 et ss-CH2); 3,59; 3,60; 3,61 (O-CH3)
RMN 13C (# ppm, CDCl3) : 25,7 ; 26,5 ( ss-CH2); 31,5 ; 32,0 ; 32,1 (CH3-O); 47,8 ; 48,4 ; 49,3 ; 49,4 ; 50,6 ; 51,2 ; 51,6 ; 52,0; 52,2 ; 53,1; 54,1 (cycle azoté); 173,3; 173,8; 173,9 (C=O).
RMN 13C (# ppm, CDCl3) : 25,7 ; 26,5 ( ss-CH2); 31,5 ; 32,0 ; 32,1 (CH3-O); 47,8 ; 48,4 ; 49,3 ; 49,4 ; 50,6 ; 51,2 ; 51,6 ; 52,0; 52,2 ; 53,1; 54,1 (cycle azoté); 173,3; 173,8; 173,9 (C=O).
Retape d
N,N',N"-tris-(2-carboxyéthyl))- 1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane (ci-après dérivé 4)
Le dérivé 3(0,9 g; 1,96.10-3 mole) est dissous dans 5 ml de méthanol et refroidi à 5 C par un bain d'eau-glace. On ajoute lentement 0,175 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 10 ml d'eau distillée. Le milieu réactionnel est maintenu à 5iC pendant 1 h, puis laissé à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés et le produit blanc obtenu sous forme sodique est séché sous vide pendant 1 h. n est ensuite repris par 50 ml d'éthanol absolu et refroidi à -10 C.
N,N',N"-tris-(2-carboxyéthyl))- 1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane (ci-après dérivé 4)
Le dérivé 3(0,9 g; 1,96.10-3 mole) est dissous dans 5 ml de méthanol et refroidi à 5 C par un bain d'eau-glace. On ajoute lentement 0,175 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 10 ml d'eau distillée. Le milieu réactionnel est maintenu à 5iC pendant 1 h, puis laissé à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés et le produit blanc obtenu sous forme sodique est séché sous vide pendant 1 h. n est ensuite repris par 50 ml d'éthanol absolu et refroidi à -10 C.
Après addition de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, un solide blanc précipite (1,0 g). Le composé protoné ainsi obtenu est purifié sur résine échangeuse d'ions (Dowex# 50X8.200, commercialisé par Aldrich). Après lavages à l'eau et élution par une solution d'ammoniaque (0,5 mol/l), le dérivé neutre est isolé sous forme d'un solide blanc (0,15 g).
RMN H (# ppm, CDCl3):1,63 (mult) ; 2,29 (qt, ss-CH2); 2,44-2,69 (mult)
RMN 13C (# ppm, CDCl3) : 24,5 ; 25,8 (ss-CH2) ; 32,3 ; 34,7 ; 37,7 (ss-CH2) ; 44,8 ; 45,7 ; 48,7 ; 48,9 ; 49,3 ; 50,0 ; 51,7 ; 52,2 ; 52,4 ; 52,6 ; 52,8 (α-CH2); 179,3; 182,4; 182,7 (C=O).
RMN 13C (# ppm, CDCl3) : 24,5 ; 25,8 (ss-CH2) ; 32,3 ; 34,7 ; 37,7 (ss-CH2) ; 44,8 ; 45,7 ; 48,7 ; 48,9 ; 49,3 ; 50,0 ; 51,7 ; 52,2 ; 52,4 ; 52,6 ; 52,8 (α-CH2); 179,3; 182,4; 182,7 (C=O).
On dissout à température ambiante 1,5 g de 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane dans 100 ml d'éthanol absolu. On additionne ensuite lentement 10 g d'acrylamide dissous dans 75 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 h. Un produit blanc précipite qui est filtré puis lavé de nombreuses fois à l'éthanol et séché sous vide (m = 2,90 g; Rdt = 80 %).
RMN 1H (o ppm, D20) : 1,66 (qt, 4H) ; 2,43 (t, 8H) ; 2,56 (t, 8H) ; 2,66 (s, 8H) 2,77 (t, 8H)
RMN 13C (# ppm, D2O) : 23,4 ; 35,4; 50,1; 52,7 ; 53,5; 180,6
IR (Nujol, cm-1): 1671,3 (v C=O)
Spectrométrie de masse (DCI): 485 [M + H]+, 414 [M-(CH2-CH2-CONH ]+, 343 [M-2(CH2-CH2-CONH ]+, 272 [M-3(CH2-CH2-CONH ]+, 201 [M 4(CH2-CH2-CONH j+
Analyse élémentaire: C22H44N8O4, 2H2O. Trouvé : C : 50,9%, H : 9,3%, N 21,5%.
RMN 13C (# ppm, D2O) : 23,4 ; 35,4; 50,1; 52,7 ; 53,5; 180,6
IR (Nujol, cm-1): 1671,3 (v C=O)
Spectrométrie de masse (DCI): 485 [M + H]+, 414 [M-(CH2-CH2-CONH ]+, 343 [M-2(CH2-CH2-CONH ]+, 272 [M-3(CH2-CH2-CONH ]+, 201 [M 4(CH2-CH2-CONH j+
Analyse élémentaire: C22H44N8O4, 2H2O. Trouvé : C : 50,9%, H : 9,3%, N 21,5%.
Calculé: C : 50,77%, H : 9,23%, N : 21,54%.
On dissout à température ambiante 1,5 g de 1,4,8,11-tétraazacyclo- tétradécane (cyclame) dans 40 mi d'éthanol absolu. On additionne ensuite lentement 10 g d'acrylate d'éthyle dissous dans 25 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 h.
Après évaporation sous pression réduite, on récupère une huile limpide qui est séchée sous vide (m = 4,15 g; Rdt = 92,2 %).
RMN 1H (6ppm, CDCl3) : 1,24(t); 1,50 (q) ; 2,40 (m) ; 2,47 (s) ; 2,71 (t) 4,09 (q) RMN 13C (# ppm, CDCl3):14,6 ; 24,5 ; 33,1; 51,0 ; 51,6 ; 51,7 ; 60,6; 173,1
Spectrométrie de masse (DCI): M+1 à 601
Exemple 9:
Synthèse du 1,1 '-o-xylénylènebis (1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane )
Etape a 1,4,8-tns(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,8,1 l-tétraazacyclotétradécane (ci-après dérivé
Spectrométrie de masse (DCI): M+1 à 601
Exemple 9:
Synthèse du 1,1 '-o-xylénylènebis (1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane )
Etape a 1,4,8-tns(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,8,1 l-tétraazacyclotétradécane (ci-après dérivé
On dissout à température ambiante 5g (0,025 mol) de 1,4,8,11tétraazacyclotétradécane (cyclame) dans 1,2 l de dichlorométhane distillé.On ajoute goutte à goutte pendant une heure 2,5 équivalents de di-tert butyldicarbonaze (13,6 g ; 0,0625 mol) dissous dans 100 ml de dichlorométhane distillé. Après agitation à température ambiante pendant 6h et évaporation du solvant, le brut réactionnel est chromatographié sur gel de silice (5 x 40 cm). La fraction recueillie avec l'éluant MeOFVCH2C12 (3 à 8 %) est évaporée et le solide blanc isolé est séché sous vide. Le composé trisubstitué est obtenu avec un rendement de 65% (8,1 g ; 0,016 mol).
RMN 1H (CDC13) : 6(ppm): t-Bu (s,3x9H): 1,45
-CH2 (signal large; 2x2H):1,70; 1,92
CH2NH (t; 2x2H) : 2,60 ; 2,77
CH2NBoc (signal large; 6x2H): 3,27-3,39
RMN 13C (CDCl3) o(ppm): t-Bu: 29,1; 79,8
α-CH2: 44,7 ; 46,5 ; 47,3 ; 48,3 ; 50,6 ; 51,1
CO:156,0; 156,8
Spectrométrie de masse (DCI) m/z = 501 ([M+H]+); 400 ([M-Boc]+) ; 299 ([M2Boc]+); 199 ([M-3Boc]+).
-CH2 (signal large; 2x2H):1,70; 1,92
CH2NH (t; 2x2H) : 2,60 ; 2,77
CH2NBoc (signal large; 6x2H): 3,27-3,39
RMN 13C (CDCl3) o(ppm): t-Bu: 29,1; 79,8
α-CH2: 44,7 ; 46,5 ; 47,3 ; 48,3 ; 50,6 ; 51,1
CO:156,0; 156,8
Spectrométrie de masse (DCI) m/z = 501 ([M+H]+); 400 ([M-Boc]+) ; 299 ([M2Boc]+); 199 ([M-3Boc]+).
Etape b 1,1'-phtaloylbis(4,8,11-tris(tert-butyloxycarbonyl)- 1,4,8,11 -tétraazacyclo- tétradécane) (ci-après dérivé 2)
A 2,78 g (5,55 mmol) du dérivé 1 dissous sous argon dans 50 ml de THF et 0,2 ml de triéthylamine, sont ajoutés 0,4 ml (2,78 mmol) de dichlorure de phtaloyle dilué dans 30 ml de THF. Après agitation pendant 1 h, la solution est versée dans 20 mi d'une solution de potasse à 2 mol.l-l et la phase aqueuse est extraite deux fois au chloroforme. La phase organique est séchée puis évaporée et le résidu chromatographié sur gel de silice (5 x 10 cm) en éluant avec un mélange
MeOH / CH2Cl2 (1 à 3 %).La fraction recueillie est évaporée puis séchée, le biscyclame pur est obtenu avec un rendement de 97% (3,04 g).
MeOH / CH2Cl2 (1 à 3 %).La fraction recueillie est évaporée puis séchée, le biscyclame pur est obtenu avec un rendement de 97% (3,04 g).
Spectrométrie de masse (DCI) : m/z = 1132 ([M+H]+); 1032 ([M-Boc]+); 531 ([M-6Boc]+).
A 13,3 g (88,5 mmol) d'iodure de sodium anhydre est ajouté sous atmosphère d'argon 9,61 g (88,5 mmol) de chlorure de triméthylsilyle, et la suspension est agitée pendant 3 h à température ambiante. Le dérivé 2 (1 g 8,85.10-4 mol) dissous dans 10 ml de dichlorométhane sous atmosphère d'argon est alors additionné goutte à goutte. Après agitation pendant 15 min, 3 ml de méthanol sont ajoutés puis les solvants évaporés. Le résidu est repris dans 50 ml de chloroforme et 20 ml d'eau, 1 g de thiosulfate de sodium et des pastilles de potasse (= 5g) sont ensuite ajoutées afin d'ajuster le pH à une valeur supérieure à 10.Après quatre extractions de la phase aqueuse au chloroforme, séchage et évaporation, un solide blanc est isolé avec un rendement de 93% (436 mg).
RMN 1H(CDCl3) b(ppm): B-CH2 (q; 4x2H): 1,62; 1,85 ; 1,94
a-CH2(m, 16x2H): 2,75-3,73
xylényle(d, 2x2H) : 7,28 ; 7,41
RMN 13C (CDCl3) : #(ppm): ss-CH2: 25,9; 26,2; 28,3 ; 28,8
a-CH2 : 43,5-50,3
xylényle: 126,6; 126,9; 129,4; 135,6.
a-CH2(m, 16x2H): 2,75-3,73
xylényle(d, 2x2H) : 7,28 ; 7,41
RMN 13C (CDCl3) : #(ppm): ss-CH2: 25,9; 26,2; 28,3 ; 28,8
a-CH2 : 43,5-50,3
xylényle: 126,6; 126,9; 129,4; 135,6.
CO pontant: 171,0
Spectrométrie de masse (DCI): m/z = 530 ([M]+)
Etape d 1,1 '-o-xylénylènebis(1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane) (ci-après dérivé 4)
Spectrométrie de masse (DCI): m/z = 530 ([M]+)
Etape d 1,1 '-o-xylénylènebis(1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane) (ci-après dérivé 4)
A une solution de 3,28 g (2,9 mmol) du dérivé 3 dans 6 ml de THF sont ajoutés, sous atmosphère d'argon et à 0-C, 25 ml d'une solution de diborane à 1 moi.l-l dans le THF. Après chauffage pendant 24 h, la solution est refroidie à 100C et l'excès de diborane est hydrolysé par 5 ml du mélange MeOH/ H2O (1/1).
La solution est alors évaporée et le résidu porté à reflux dans 25 ml d'acide chlorhydrique (6 mol.l-l) pendant 3 h. La solution refroidie est ajustée à pH > 10 et après cinq extractions au chloroforme, séchage et évaporation, le résidu est repris dans 20 ml de toluène puis filtré. L'évaporation du solvant et le séchage sous vide conduit à un solide blanc avec un rendement de 60% (874 mg).
Spectrométrie de masse (DCI): m/z = 504 ([M+H]+) ; 307 ([M-cyclame]+) Exemple de préparation de comPlexe de Gdm se:on l'invention
ExemPle 10
Synthèse du complexe N.N'.N".N"' (2-carboxvéthvl)-1.4.8.11tétraazacvclotétradécane/gadolinium
On fait réagir une solution aqueuse de [(N,N',N",N"' (2-carboxyéthyl)1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane)] 0,04 molaire tamponnée par ajout d'un tampon (acide acétique/acétate de sodium = 1/1 ; pKa = 4,7) avec une solution équimoléculaire de nitrate de gadolinium (Gd(N03)3, 5H20) préparée dans le même tampon. Des cristaux incolores de [(TEI P, Gd(E)), 6H20] ont été obtenus par évaporation lente à 293 K du mélange réactionnel et isolés à l'état monocristailin. Une analyse diffractométrique a ainsi permis de caractériser le complexe isolé à l'état solide.
ExemPle 10
Synthèse du complexe N.N'.N".N"' (2-carboxvéthvl)-1.4.8.11tétraazacvclotétradécane/gadolinium
On fait réagir une solution aqueuse de [(N,N',N",N"' (2-carboxyéthyl)1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane)] 0,04 molaire tamponnée par ajout d'un tampon (acide acétique/acétate de sodium = 1/1 ; pKa = 4,7) avec une solution équimoléculaire de nitrate de gadolinium (Gd(N03)3, 5H20) préparée dans le même tampon. Des cristaux incolores de [(TEI P, Gd(E)), 6H20] ont été obtenus par évaporation lente à 293 K du mélange réactionnel et isolés à l'état monocristailin. Une analyse diffractométrique a ainsi permis de caractériser le complexe isolé à l'état solide.
Analyse élémentaire: GdC22N4OgH37,6H2O(750,25 g/mol).
Trouvé : C: 34,0%, H : 6,2%, N: 8,9%, Gd 18,9 %.
Calculé : C : 35,2%, H : 6,5%, N : 7,5%, Gd: 20,9%.
DIFFRACTION X:
L'analyse diffractométrique a permis de montrer que le complexe obtenu cristallise dans le système monoclinique avec le mode de réseau C, groupe
Spatial C2/c. Le ligand 1,4,8,11-(2-carboxyéthyl)-1,4,8,11- tétraazacyclotétradécane (TETP) n'est pas coordiné à l'atome de gadolinium via les atomes d'azote du cycle mais en revanche l'élément métallique est lié à quatre atomes d'oxygène de quatre groupements carboxylate appartenant à quatre ligands Wl? différents (avec une distance de liaison moyenne < Gd-O > = 2,35 ).
L'analyse diffractométrique a permis de montrer que le complexe obtenu cristallise dans le système monoclinique avec le mode de réseau C, groupe
Spatial C2/c. Le ligand 1,4,8,11-(2-carboxyéthyl)-1,4,8,11- tétraazacyclotétradécane (TETP) n'est pas coordiné à l'atome de gadolinium via les atomes d'azote du cycle mais en revanche l'élément métallique est lié à quatre atomes d'oxygène de quatre groupements carboxylate appartenant à quatre ligands Wl? différents (avec une distance de liaison moyenne < Gd-O > = 2,35 ).
L'atome de gadolinium est de plus coordiné à quatre molécules d'eau.
<tb> <SEP> Wl? <SEP> / <SEP> Gadolinium <SEP>
<tb> <SEP> FORMULE <SEP> [Gd(C22N4O8H37,4H2O],2H2O <SEP>
<tb> Poids <SEP> moléculaire <SEP> (g/mol) <SEP> 751
<tb> <SEP> Groupe <SEP> spatial <SEP> Monoclinique, <SEP> C2/c
<tb> <SEP> Paramètres <SEP> de <SEP> maille
<tb> <SEP> a( ) <SEP> 15,378 <SEP> (2)
<tb> <SEP> b( ) <SEP> 14,172 <SEP> (2)
<tb> <SEP> c( ) <SEP> 14,264 <SEP> (2)
<tb> <SEP> α <SEP> ( ) <SEP> <SEP> 90.0
<tb> <SEP> ss( ) <SEP> 99,10 <SEP> (1)
<tb> <SEP> γ<SEP> ( ) <SEP> <SEP> 90.0
<tb> <SEP> V( ) <SEP> / <SEP> Z <SEP> / <SEP> F000(e-) <SEP> 3069.5 <SEP> (7)/4/1,63
<tb> <SEP> Source <SEP> de <SEP> RX <SEP> <SEP> MoKα(# <SEP> = <SEP> 0,7107 <SEP> ) <SEP>
<tb>
Exemple 11
Synthèse du complexe N,N',N"-tris-(-2-carboxyéthyl))-1,4,8,11- tétraazacyclotétradécane/gadolinium
On fait réagir une solution aqueuse de N,N",N"-tris-(-2- carboxyéthyl))-1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane 0,1 molaire avec une solution équimoléculaire de nitrate de gadolinium (Gd(NO3)3, 5H2O) préparée dans le même solvant. La formation du complexe est contrôlée par R.M.N. 1H.
<tb> <SEP> FORMULE <SEP> [Gd(C22N4O8H37,4H2O],2H2O <SEP>
<tb> Poids <SEP> moléculaire <SEP> (g/mol) <SEP> 751
<tb> <SEP> Groupe <SEP> spatial <SEP> Monoclinique, <SEP> C2/c
<tb> <SEP> Paramètres <SEP> de <SEP> maille
<tb> <SEP> a( ) <SEP> 15,378 <SEP> (2)
<tb> <SEP> b( ) <SEP> 14,172 <SEP> (2)
<tb> <SEP> c( ) <SEP> 14,264 <SEP> (2)
<tb> <SEP> α <SEP> ( ) <SEP> <SEP> 90.0
<tb> <SEP> ss( ) <SEP> 99,10 <SEP> (1)
<tb> <SEP> γ<SEP> ( ) <SEP> <SEP> 90.0
<tb> <SEP> V( ) <SEP> / <SEP> Z <SEP> / <SEP> F000(e-) <SEP> 3069.5 <SEP> (7)/4/1,63
<tb> <SEP> Source <SEP> de <SEP> RX <SEP> <SEP> MoKα(# <SEP> = <SEP> 0,7107 <SEP> ) <SEP>
<tb>
Exemple 11
Synthèse du complexe N,N',N"-tris-(-2-carboxyéthyl))-1,4,8,11- tétraazacyclotétradécane/gadolinium
On fait réagir une solution aqueuse de N,N",N"-tris-(-2- carboxyéthyl))-1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane 0,1 molaire avec une solution équimoléculaire de nitrate de gadolinium (Gd(NO3)3, 5H2O) préparée dans le même solvant. La formation du complexe est contrôlée par R.M.N. 1H.
Exemple 12
Etude des propriétés paramagnétiques des complexes conformes à l'invention
Rappel théorique
L'ajout d'une substance paramagnétique dans une solution aqueuse augmente les fréquences de relaxation longitudinale et transversale, respectivement 1/T1 et 1/T2, des atonies d'hydrogène des molécules d'eau.Les contributions diamagnétiques et paramagnétiques s'additionnent et peuvent être données par l'équation ci-dessous (éq. 1):
(Uri)obs = (1fri)d + (l/Ti)p pour i = 1,2 (1) où: (1JFi)obs correspond à la fréquence de relaxation observée en présence d'une substance paramagnétique; (Ii)d correspond à la fréquence de relaxation (diamagnétique) du solvant en l'absence de substance paramagnétique; (1/Ti)p correspond à la contribution paramagnétique du complexe dissous (soluté).
Etude des propriétés paramagnétiques des complexes conformes à l'invention
Rappel théorique
L'ajout d'une substance paramagnétique dans une solution aqueuse augmente les fréquences de relaxation longitudinale et transversale, respectivement 1/T1 et 1/T2, des atonies d'hydrogène des molécules d'eau.Les contributions diamagnétiques et paramagnétiques s'additionnent et peuvent être données par l'équation ci-dessous (éq. 1):
(Uri)obs = (1fri)d + (l/Ti)p pour i = 1,2 (1) où: (1JFi)obs correspond à la fréquence de relaxation observée en présence d'une substance paramagnétique; (Ii)d correspond à la fréquence de relaxation (diamagnétique) du solvant en l'absence de substance paramagnétique; (1/Ti)p correspond à la contribution paramagnétique du complexe dissous (soluté).
En l'absence d'interactions de type soluté-soluté, il a été établi que la fréquence de relaxation du solvant dépend linéairement de la concentration en espèces paramagnétiques [M]. La "relaxitivité" Ri d'une substance M est ainsi définie comme la pente de la droite 1/Ti = f([M]) exprimée en M-1s-1 ou plus communément en mM-1s-l (éq. 2):
(lZi)obs = (1/Ti)d + Ri[M] pour i = 1, 2 (2)
Les valeurs de "relaxitivité" de complexes paramagnétiques dépendent fortement de la fréquence d'enregistrement des signaux RMN (F en Mhz) mais également de la température et de la viscosité.En solution aqueuse, l'équation 2 est vérifiée pour des concentrations en complexe paramagnétique comprises entre 10-4 et 5.10-3 mol/l. L'ordonnée à l'origine est généralement de 0,25 à 0,35 s-l lorsqu'on utilise de l'eau distillée et désoxygénée.
(lZi)obs = (1/Ti)d + Ri[M] pour i = 1, 2 (2)
Les valeurs de "relaxitivité" de complexes paramagnétiques dépendent fortement de la fréquence d'enregistrement des signaux RMN (F en Mhz) mais également de la température et de la viscosité.En solution aqueuse, l'équation 2 est vérifiée pour des concentrations en complexe paramagnétique comprises entre 10-4 et 5.10-3 mol/l. L'ordonnée à l'origine est généralement de 0,25 à 0,35 s-l lorsqu'on utilise de l'eau distillée et désoxygénée.
Pour des composés purs, les mesures sont reproductibles à 5 % près. fi est généralement recommandé de réaliser les mesures pour différentes gammes de fréquence, cependant aucun spectromètre RMN ne permet de moduler la fréquence d'observation des noyaux.
fi est à noter qu'aucune mesure systématique de "relaxitivité" en fonction de la concentration in-vivo de la substance paramagnétique n'a, à notre connaissance, été réalisée à ce jour. Toutefois, des mesures ex-vivo laissent supposer que la valeur î/T peut ne pas être, pour certains tissus, linéairement dépendant de la concentration [M].
Mesures expérimentales
Les mesures de "relaxitivité" ont été réalisées sur quatre échantillons étudiés respectivement à cinq concentrations. Les spectres de RMN 1H ont été relevés sur un appareil BRUKER WM 400. Les mesures ont été réalisées à 295 K et les solutions en eau légère placées dans un tube capillaire de lmm; ce capillaire est ensuite introduit dans une cellule de 5 mm contenant de l'eau deutériée.Les complexes ont été dissous en présence d'un équivalent de méglumine présent dans l'échantillon commercial de DOTA-Gdt
Tableau 1: Valeurs de Temps de Relaxation (en secondes)
Les mesures de "relaxitivité" ont été réalisées sur quatre échantillons étudiés respectivement à cinq concentrations. Les spectres de RMN 1H ont été relevés sur un appareil BRUKER WM 400. Les mesures ont été réalisées à 295 K et les solutions en eau légère placées dans un tube capillaire de lmm; ce capillaire est ensuite introduit dans une cellule de 5 mm contenant de l'eau deutériée.Les complexes ont été dissous en présence d'un équivalent de méglumine présent dans l'échantillon commercial de DOTA-Gdt
Tableau 1: Valeurs de Temps de Relaxation (en secondes)
<tb> <SEP> Concentration
<tb> <SEP> (mol/l) <SEP>
<tb> <SEP> 4,75.10-3 <SEP> 3,80.10-3 <SEP> <SEP> 2,85.10-3 <SEP> 1,90.10-3 <SEP> 0,95.10-3
<tb> GdIII <SEP> seul <SEP> 1,75.10-2 <SEP> 2,25.10-2 <SEP> 2,97.10-2 <SEP> 4,56.10-2 <SEP> 9,39.10-2 <SEP>
<tb> DOTA/GdIII <SEP> 5,49.10-2 <SEP> 6,96.10-2 <SEP> 9,35.10-2 <SEP> <SEP> 13,84.10-2 <SEP> 17,17.10-2 <SEP>
<tb> tétrapropionate <SEP> 2,70.10-2 <SEP> 3,32.10-2 <SEP> 3,99.10-2 <SEP> 7,22.10-2 <SEP> 8,67.10-2 <SEP>
<tb> /GdIII <SEP>
<tb> tripropionate/ <SEP> 1,69.10-2 <SEP> 2,25.10-2 <SEP> 2,93.10-2 <SEP> 4,42.10-2 <SEP> 10,15.10-2 <SEP>
<tb> GdIII
<tb>
Tableau 2 : Valeurs de Relaxitivité*
<tb> <SEP> (mol/l) <SEP>
<tb> <SEP> 4,75.10-3 <SEP> 3,80.10-3 <SEP> <SEP> 2,85.10-3 <SEP> 1,90.10-3 <SEP> 0,95.10-3
<tb> GdIII <SEP> seul <SEP> 1,75.10-2 <SEP> 2,25.10-2 <SEP> 2,97.10-2 <SEP> 4,56.10-2 <SEP> 9,39.10-2 <SEP>
<tb> DOTA/GdIII <SEP> 5,49.10-2 <SEP> 6,96.10-2 <SEP> 9,35.10-2 <SEP> <SEP> 13,84.10-2 <SEP> 17,17.10-2 <SEP>
<tb> tétrapropionate <SEP> 2,70.10-2 <SEP> 3,32.10-2 <SEP> 3,99.10-2 <SEP> 7,22.10-2 <SEP> 8,67.10-2 <SEP>
<tb> /GdIII <SEP>
<tb> tripropionate/ <SEP> 1,69.10-2 <SEP> 2,25.10-2 <SEP> 2,93.10-2 <SEP> 4,42.10-2 <SEP> 10,15.10-2 <SEP>
<tb> GdIII
<tb>
Tableau 2 : Valeurs de Relaxitivité*
<tb> <SEP> seul <SEP> DOTA/Gdm <SEP> tétrapropionate <SEP> tripropionate/
<tb> <SEP> /GdIII <SEP> GdIII
<tb> <SEP> "relaxitivité"
<tb> <SEP> R1 <SEP> en <SEP> 12,15 <SEP> 3,85 <SEP> 6,64 <SEP> 12,64
<tb> <SEP> mM-1s-1 <SEP>
<tb> Coefficient <SEP> de
<tb> <SEP> régression <SEP> 0,99969 <SEP> 0,99973 <SEP> 0,99879 <SEP> 0,99858
<tb> <SEP> linéaire <SEP> r
<tb> * correspondent à la pente de la droite 1/Ti-f([M])
La valeur obtenue dans le cas du DOTA/GdIII est très proche de celle décrite dans la littérature. A titre d'exemple, à 20 Mhz, 20R1=3,5 mM-1s-1 pour le complexe
DOTA/GdIII (Références : a) Tweedle M.F., Brittain H.G., Eckelman W.C., In magnetic resonance imaging, 2nd ed., Partain C.L. et al., Eds ; Saunders W.B.,
Philadelphia, 1987, in press. et b) Tweedle M.F., Gaughan G.T., Hagan J.,
Wedeking P.W., Int.J. Nucl. Med. Biol., in press). Les valeurs de "relaxitivité" obtenues respectivement dans le cas du cyclame tétrapropionate/Gdm et du cyclame tripropionate/GdtII sont dans les deux cas supérieures à celle du DOTA/Gd111.
<tb> <SEP> /GdIII <SEP> GdIII
<tb> <SEP> "relaxitivité"
<tb> <SEP> R1 <SEP> en <SEP> 12,15 <SEP> 3,85 <SEP> 6,64 <SEP> 12,64
<tb> <SEP> mM-1s-1 <SEP>
<tb> Coefficient <SEP> de
<tb> <SEP> régression <SEP> 0,99969 <SEP> 0,99973 <SEP> 0,99879 <SEP> 0,99858
<tb> <SEP> linéaire <SEP> r
<tb> * correspondent à la pente de la droite 1/Ti-f([M])
La valeur obtenue dans le cas du DOTA/GdIII est très proche de celle décrite dans la littérature. A titre d'exemple, à 20 Mhz, 20R1=3,5 mM-1s-1 pour le complexe
DOTA/GdIII (Références : a) Tweedle M.F., Brittain H.G., Eckelman W.C., In magnetic resonance imaging, 2nd ed., Partain C.L. et al., Eds ; Saunders W.B.,
Philadelphia, 1987, in press. et b) Tweedle M.F., Gaughan G.T., Hagan J.,
Wedeking P.W., Int.J. Nucl. Med. Biol., in press). Les valeurs de "relaxitivité" obtenues respectivement dans le cas du cyclame tétrapropionate/Gdm et du cyclame tripropionate/GdtII sont dans les deux cas supérieures à celle du DOTA/Gd111.
Claims (8)
1. Dérivés N-substitués de polyazacycloalcanes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:
dans laquelle: .Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par (CH2 )P ;
.R1, R2, R3, R4, R5, R6 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène; - un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel:
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un
radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NR8R9 dans lequel R8 et Rg
représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué
ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique; étant précisé que l'un au moins de R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 n'est
pas un atome d'hydrogène; ou bien: - l'un des radicaux R1, R2, R3, R4, Rg, R6 représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B- dans lesquels A représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou A représente un groupe anthracényle, ou un groupe biphénylényle ou xylényle éventuellement polysubstitués, et B représente un deuxième macrocycle de formule (I)dans laquelle l'un de R1, R2, R3, R4, Rg, R6 représente une liaison et les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical (CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment; - les autres desdits radicaux R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 représentant simultanément un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment; . n, m, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3 ; et à l'exclusion du 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane N,N,N",N"'-tétrapropionate de méthyle.
2. Complexes de dérivés N-substitués de polyazacycloalcanes, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule:
dans laquelle: . Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par
-(CH2)p- ;
. R1, R2, R3, R4, Rg, R6 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène; - un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel:
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un
radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NRgRg dans lequel R8 et Rg
représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué
ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique; étant précisé que l'un au moins de R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 n'est
pas un atome d'hydrogène; ou bien: - l'un des radicaux R1, R2, R3, R4, Rg, R6 représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B- dans lesquels A représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou A représente un groupe anthracényle, ou un groupe biphénylényle ou xylényle éventuellement polysubstitués, et B représente un deuxième macrocycle de formule (f) dans laquelle l'un de R1, R2, R3, R4, Rg, R6 représente une liaison et les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical (CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment; - les autres desdits radicaux R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 représentant indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel
X est tel que défini précédemment; n, m, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2ou3.
3. Complexes selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule (1) telle que définie précédemment, dans laquelle: Z Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par
-(CH2)p- ;
R1, R2, R3, R4, Rg, R6 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène; - un radical -(CHZh-CO-X dans lequel:
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un
radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NRgRg dans lequel R8 et Rg
représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué
ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique; étant précisé que l'un au moins de R1, R2, R3, et le cas échéant R4, Rg, R6 n'est pas un atome d'hydrogène; n, m, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3.
R4 représente le radical -(CH2)2-COOH; n, m, q et r, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3.
Z représente le radical bivalent: -(CH2)q-N(R4)-(CH2X ,
R1, R2, R3 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical (CH2)2-CooH
4- Complexes selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle:
5. Complexes selon la revendication 3 ou 4, caractérisés en ce que le dérivé de formule (I) précité est choisi parmi les composés suivants: -N,N',N",N"'-(2-carboxyéthyl)- 1,4,7,10-tétraazacyclododécane; -N,N",N",N"'-(2-carboxyéthyl)- 1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane; -N,N',N" -tris-(2-carboxyéthyl)- 1,4,8,11 -tétraazacyclotétradécane.
-N,N',N"-tris-(2-carboxyéthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane.
6. Composition pharmaceutique, notamment utile comme produit d'imagerie par résonance magnétique nucléaire, utilisable in-vivo et/ou in-vitro caractérisée en ce qu'elle contient au moins un complexe de dérivé(s) Nsubstitué(s) de polyazacycloalkane(s) tel que défini à la revendication 2, 3, 4 ou 5 en combinaison avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution ou suspension dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable, contenant 1 fzmoVI à 1 molli de complexe(s).
8. Composition selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que lors de l'administration à être humain, ladite composition pharmaceutique contient de 0,001 à 5 mmoles de complexe(s) par kg du poids du corps.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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FR9411892A FR2725449B1 (fr) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | Derives de polyazacycloalcanes, leurs complexes metalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes |
PCT/FR1995/001295 WO1996011189A1 (fr) | 1994-10-05 | 1995-10-05 | Derives de polyazacycloalcanes, leurs complexes metalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes |
AU36563/95A AU3656395A (en) | 1994-10-05 | 1995-10-05 | Polyazacycloalkane derivatives, their metal complexes and pharmaceutical products incorporating these complexes |
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FR2725449A1 true FR2725449A1 (fr) | 1996-04-12 |
FR2725449B1 FR2725449B1 (fr) | 1996-12-27 |
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FR9411892A Expired - Fee Related FR2725449B1 (fr) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | Derives de polyazacycloalcanes, leurs complexes metalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes |
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AU (1) | AU3656395A (fr) |
FR (1) | FR2725449B1 (fr) |
WO (1) | WO1996011189A1 (fr) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP1302465A1 (fr) * | 2001-10-11 | 2003-04-16 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Amélioration de l'imagerie IRM par le biais d'une fixation réversible à un complexe paramagnétique |
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