FR2511379A1 - NOVEL ISOMERIC AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND MEDICAL APPLICATION - Google Patents
NOVEL ISOMERIC AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND MEDICAL APPLICATION Download PDFInfo
- Publication number
- FR2511379A1 FR2511379A1 FR8214109A FR8214109A FR2511379A1 FR 2511379 A1 FR2511379 A1 FR 2511379A1 FR 8214109 A FR8214109 A FR 8214109A FR 8214109 A FR8214109 A FR 8214109A FR 2511379 A1 FR2511379 A1 FR 2511379A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- acid
- formula
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*(*)[C@](C(O)=O)N Chemical compound C*(*)[C@](C(O)=O)N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
La présente invention se rapporte à certains nouveaux isomères qui trouvent leur application dans le traitement d'affections du systeme nerveux central et à des procédés pour leur préparation. The present invention relates to certain novel isomers which find application in the treatment of diseases of the central nervous system and methods for their preparation.
La présente invention a pour objet, à titre de composés nouveaux, les (-)-D-isomères des composés de formule générale :
où R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone qui peut éventuellement être substitué, et
X représente un radical acide, spécialement un radical d'acide phosphonique, d'acide sulfonique, d'acide boronique ou de tétrazole, et leurs sels.The subject of the present invention is, as new compounds, the (-) - D-isomers of the compounds of general formula:
where R represents an aliphatic radical of 5 carbon atoms which can optionally be substituted, and
X represents an acidic radical, especially a radical of phosphonic acid, sulphonic acid, boronic acid or tetrazole, and their salts.
Les composés de l'invention exercent un effet très marqué dans la lutte contre certaines affections du système nerveux central. A cette fin, ces composés peuvent etre administrés, par exemple par voie parentérale. The compounds of the invention exert a very marked effect in the fight against certain diseases of the central nervous system. For this purpose, these compounds can be administered, for example parenterally.
Les composés de l'invention peuvent être administrés aussi par injection intracérébrale. Cette voie d'administration constituerait un dernier recours en thérapeutique, mais elle offre une importance particulière dans la recherche sur les affections du système nerveux central. La compréhension de la façon dont certains composés produits dans l'organisme agissent sur le système nerveux central des mammifères vertébrés suscite beaucoup d'intérêt. Certains récepteurs du système nerveux central sont excités par divers aminoacides ou leurs dérivés. Ces agents d'excitation provoquent une dégénérescence de neurones et sont, croit-on, à l'origine, par exemple, de la chorée de Huntington. La recherche actuelle vise à identifier des antagonistes qui bloquent les récepteurs à l'égard de ces agents d'excitation.I1 reste toutefois difficile de déterminer quels récepteurs sont bloqués par quels antagonistes. La Demanderesse a découvert à présent, avec surprise, que l'acide (-)-D-aminophos phoroheptanolque est un agent de blocage des récepteurs excites par l'acide iboténique, mais n'est pas un agent de blocage des récepteurs excités par l'acide Kalnique. The compounds of the invention may also be administered by intracerebral injection. This route of administration would be a last resort in therapeutics, but it is of particular importance in research on central nervous system diseases. There is a lot of interest in understanding how certain compounds produced in the body act on the central nervous system of vertebrate mammals. Some central nervous system receptors are excited by various amino acids or their derivatives. These excitation agents cause degeneration of neurons and are believed to be the cause, for example, of Huntington's chorea. Current research aims to identify antagonists that block receptors for these agents. However, it remains difficult to determine which receptors are blocked by which antagonists. The Applicant has now discovered, surprisingly, that (-) - D-aminophos-phoroheptanolac acid is a blocking agent for ibotenic acid-excised receptors, but is not a receptor blocking agent excited by Kalnic acid.
Ce composé offre donc beaucoup d'intérêts dans la recherche sur le système nerveux central comme moyen de bloquer les récepteurs excités par l'acide iboténique en laissant les récepteurs excités par l'acide Kainique sensibles à l'action des agents antagoniste à examiner.This compound thus offers a lot of interest in central nervous system research as a means of blocking ibotenic acid-excited receptors by leaving receptors excited by Kainic acid sensitive to the action of the antagonist agents to be examined.
Les nouveaux (-)-D-isomères faisant l'objet de l'invention ont considérablement plus d'activité que le mélange racémique correspondant. Bien qu'une certaine différence d'activité soit prévisible entre les isomères, il est surprenant que les composés de l'invention manifestent une telle amélioration de l'effet contre les maladies du système nerveux central. Les nouveaux composés de l'invention augmentent donc de manière utile le nombre des composés actifs disponibles en pharmacie. The new (-) - D-isomers subject of the invention have considerably more activity than the corresponding racemic mixture. Although some difference in activity is predictable between the isomers, it is surprising that the compounds of the invention exhibit such improved effect against diseases of the central nervous system. The new compounds of the invention therefore advantageously increase the number of active compounds available in pharmacy.
De préférence, R représente C5H10 ou C5H8. Preferably, R is C5H10 or C5H8.
L'invention a, en outre, pour objet des procédés pour préparer les composés de l'invention, suivant lesquels (a) pour obtenir un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide phosphonique,
un composé dibromé de formule générale
Br-R-Br (il) où R a la signification ci-dessus est mis à réagir avec un composé de formule générale
où R' représente un radical alcoyle, de préférence un radical éthyle,
M # représente un cation de métal alcalin, de préférence un cation sodium, et le composé résultant de formule générale
est chauffé, de préférence dans l'éthanol, avec l'acétamidomalonate de diéthyle, puis le produit de condensation résultant de formule générale (CooC2HS)2
est soumis à la décarboxylation, de préférence dans l'acide chlorhydrique bouillant ou, spécialement au moyen d'iodotriméthylsilane, pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale
ou bien (b) pour la préparation d'un composé de formule (I) où
X représente un radical d'acide sulfonique
un composé de formule générale
où R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec le sulfure de sodium pour la formation d'un composé de formule générale
qui est alors chauffé pour la formation d'un composé de formule générale
qui est à son tour mis à réagir avec du brome pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale
ou bien (c) pour la préparation d'un composé de formule (I) ou X représente un radical tétrazolyle
un composé de formule générale
est mis à réagir avec l'azide de sodium pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale
ou bien (d) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide boronique,
un composé de formule générale
MgBr - R - Br (X) où R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec un borate de trialcoyle, spécialement le borate de triéthyle, de formule générale (R'0)3B (xI) où R' représente un radical alcoyle, pour la formation d'un composé de formule générale
(R'O)2B - R - Br (XII) qui est à tour mis à réagir avec un acétamidomalonate de diéthyle, après quoi le produit de formule générale
est hydrolysé en un composé conforme à l'invention de formule générale
et le produit de la variante de réaction a), b), c) ou d) de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), respectivement, est converti, avant ou après séparation du (-)-Disomère, en un de ses sels, si la chose est nécessaire.The invention furthermore relates to processes for preparing the compounds of the invention, according to which (a) to obtain a compound of formula (I) wherein X represents a phosphonic acid radical,
a dibromo compound of general formula
Br-R-Br (II) wherein R has the above meaning is reacted with a compound of the general formula
where R 'represents an alkyl radical, preferably an ethyl radical,
M # represents an alkali metal cation, preferably a sodium cation, and the resulting compound of the general formula
is heated, preferably in ethanol, with diethyl acetamidomalonate, and then the resulting condensation product of general formula (CooC2HS) 2
is subjected to decarboxylation, preferably in boiling hydrochloric acid or, especially by means of iodotrimethylsilane, for the formation of a compound according to the invention of general formula
or (b) for the preparation of a compound of formula (I) wherein
X represents a sulfonic acid radical
a compound of the general formula
where R has the meaning above, is reacted with sodium sulfide for the formation of a compound of the general formula
which is then heated to form a compound of the general formula
which is in turn reacted with bromine for the formation of a compound according to the invention of general formula
or (c) for the preparation of a compound of formula (I) where X represents a tetrazolyl radical
a compound of the general formula
is reacted with sodium azide for the formation of a compound according to the invention of general formula
or (d) for the preparation of a compound of formula (I) wherein X represents a boronic acid radical,
a compound of the general formula
MgBr - R - Br (X) wherein R has the above meaning is reacted with a trialkyl borate, especially triethyl borate, of the general formula (R'O) 3B (xI) where R 'represents a alkyl radical, for the formation of a compound of the general formula
(R'O) 2B - R - Br (XII) which is in turn reacted with a diethyl acetamidomalonate, after which the product of general formula
is hydrolyzed to a compound according to the invention of general formula
and the product of reaction variant a), b), c) or d) of formula (Ia), (Ib), (Ic) or (Id), respectively, is converted, before or after separation of (-) -Disomer, in one of its salts, if the thing is necessary.
Parmi les nouveaux sels des isomères conformes à l'invention, les sels -pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement importants et préférés. Among the new salts of the isomers according to the invention, the pharmaceutically acceptable salts are particularly important and preferred.
Les nouveaux isomères libres de formule générale (I) et leurs sels peuvent être convertis les uns en les autres de toute manière appropriée et des modes opératoires convenant à cet effet sont classiques. The new free isomers of general formula (I) and their salts can be converted into each other in any suitable manner and suitable procedures for this purpose are conventional.
La séparation du (-)-D-isomère peut être exécutée suivant des techniques généralement connues, par exmple par réaction du mélange racémique avec une base optiquement active et séparation des sels résultants. Un procédé approprié de séparation s'est révélé être la réaction du mélange racémique que donne le procédé de l'invention avec le L-lysine conduisant à des diastéréoisomères, la séparation du sel contenant le (-)-D-isomère par cristallisation, puis conversion du sel, si la chose est désirée, en le (-)-D-isomère, à l'état d'acide libre ou en un autre sel. Separation of the (-) - D-isomer can be carried out according to generally known techniques, for example by reaction of the racemic mixture with an optically active base and separation of the resulting salts. A suitable method of separation has been found to be the reaction of the racemic mixture which gives the process of the invention with L-lysine leading to diastereoisomers, the separation of the salt containing the (-) - D-isomer by crystallization, then conversion of the salt, if desired, into the (-) - D-isomer, the free acid state or another salt.
Les composés de départ utilisés dans les variantes du procédé de l'invention sont des composés connus ou qui peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux appliqués à la synthèse de ces composés connus. The starting compounds used in the variants of the process of the invention are known compounds or can be obtained by methods analogous to those applied to the synthesis of these known compounds.
Toutes les variantes du procédés sont de préférence exécutées en présence d'un solvant organique inerte de dilution. I1 est préférable que les réactions soient exécutées au point d'ébullition du solvant, c'est-à-dire à la température de reflux. All process variants are preferably carried out in the presence of an inert organic solvent for dilution. It is preferred that the reactions be carried out at the boiling point of the solvent, i.e. at the reflux temperature.
Les schémas de réaction ci-après illustrent les procédés conformes à l'invention
Les isomères faisant l'objet de l'invention trouvent leur application dans le traitement d'affections du système nerveux central, en particulier la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, de même que certaines formes d'épilepsie. The isomers which are the subject of the invention find their application in the treatment of diseases of the central nervous system, in particular Alzheimer's disease and Huntington's chorea, as well as certain forms of epilepsy.
Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne aussi les composés de l'invention trouvant leur application en médecine humaine ou vétérinaire pour le traitement de certaines affections du système nerveux central. As indicated above, the invention also relates to the compounds of the invention having their application in human or veterinary medicine for the treatment of certain diseases of the central nervous system.
L'invention a, en outre, pour objet une composition pharmaceutique comprenant comme principe actif, un composé de l'invention en mélange avec un diluant pharmaceutique. The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredient a compound of the invention in admixture with a pharmaceutical diluent.
Par "diluant pharmaceutique" il convient d'entendre un solide, un gaz liquéfié ou un liquide et, lorsque le liquide est un solvant, celui-ci doit contenir un agent tensio-actif ou avoir un poids moléculaire élevé (un "poids moléculaire élevé" étant à entendre aux fins de l'invention comme supérieur à 150). By "pharmaceutical diluent" is meant a solid, a liquefied gas or a liquid and, where the liquid is a solvent, it must contain a surfactant or have a high molecular weight (a "high molecular weight" "to be understood for purposes of the invention as greater than 150).
L'invention a de plus pour objet une composition pharmaceutique contenant comme principe actif, un composé de l'invention sous forme d'une solution aqueuse isotonique avec le sang et/ou stérile. The invention further relates to a pharmaceutical composition containing as active ingredient, a compound of the invention in the form of an aqueous solution isotonic with blood and / or sterile.
L'invention a par ailleurs pour objet un médicament sous forme de capsules ou d'ampoules ou toute autre forme de dose unitaire. The invention furthermore relates to a medicament in the form of capsules or ampoules or any other unit dose form.
Par "médicament" il y a lieu d'entendre aux fins de l'invention que le principe actif est réparti en rations qui sont physiquement distinctes et cohérentes et se prêtent à l'administration à des fins médicales. Lorsqu'un médicament est présenté sous "forme de dose unitaire", il se trouve associé à un excipient et/ou contenu dans une enveloppe sous forme de doses distinctes se pretant à l'administration à des fins médicales, lesquelles unités apportent chacune la dose journalière ou un multiple ou une fraction de celle-ci. Il est évident que la dimension de la dose unitaire est en relation directe avec la fréquence d'administration. By "medicament" is meant for purposes of the invention that the active ingredient is divided into rations that are physically distinct and consistent and amenable to administration for medical purposes. When a drug is presented in "unit dose form", it is combined with an excipient and / or contained in an envelope in discrete doses amenable to administration for medical purposes, which units each provide the dose daily or a multiple or a fraction of it. It is obvious that the size of the unit dose is directly related to the frequency of administration.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent prendre la forme, par exemple, de suspensions, de solutions et d'émulsions du principe actif dans des diluants aqueux ou non aqueux. The pharmaceutical compositions according to the invention may take the form of, for example, suspensions, solutions and emulsions of the active ingredient in aqueous or non-aqueous diluents.
Les compositions pharmaceutiques qui sont des solutions ou émulsions peuvent contenir des diluants liquides (à l'exclusion évidente précitée des solvants exempts d'agents tensio-actifs et des solvants qui n'ont pas un haut poids moléculaire) tels que des solvants, agents de dissolution et émulsionnants, des exemples spécifiques de tels diluants étant l'eau, l'éthanol, l'isopropanol, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylèneglycol, le 1,3-butylèneglycol, le diméthylformamide et les huiles (par exemple l'huile d'arachide), le glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, les polyoxyéthylèneglycols et les esters d'acides gras du sorbitol, outre leurs mélanges. The pharmaceutical compositions which are solutions or emulsions may contain liquid diluents (with the obvious exclusion of surfactant-free solvents and solvents which do not have a high molecular weight) such as solvents, and examples of such diluents are water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide and oils (for example peanut oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyoxyethylene glycols and sorbitol fatty acid esters, in addition to their mixtures.
Pour l'administration par voie parentérale, les solutions et émulsions doivent être stériles et, suivant le cas, isotoniques avec le sang. For parenteral administration, the solutions and emulsions must be sterile and, as the case may be, isotonic with the blood.
Les compositions pharmaceutiques qui sont des suspensions peuvent contenir des diluants liquides, comme l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, outre des agents tensio-actifs (par exemple les alcools isostéaryliques éthoxylés, le polyoxyéthylènesorbitol et les esters de sorbitan), de la cellulose microcristalline, du métahydroxyde d'aluminium, de la bentonite, de la gélose, de la gomme adragante ou un mélange de telles substances. The pharmaceutical compositions which are suspensions may contain liquid diluents, such as water, ethanol, propylene glycol, in addition to surface-active agents (for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylenesorbitol and sorbitan esters), microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, gum tragacanth or a mixture of such substances.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention contiennent généralement 0,1 à 99% du principe actif, sur base du poids de la composition complète. The pharmaceutical compositions according to the invention generally contain 0.1 to 99% of the active ingredient, based on the weight of the complete composition.
Les compositions pharmaceutiques et médicaments conformes à l'invention peuvent contenir, outre un composé de l'invention, d'autres composés pharmaceutiquement actifs. Ces compositions et médicaments peuvent aussi comprendre plusieurs composés de l'invention. The pharmaceutical compositions and medicaments in accordance with the invention may contain, in addition to a compound of the invention, other pharmaceutically active compounds. These compositions and medicaments may also comprise several compounds of the invention.
Les diluants dans les médicaments conformes à l'invention peuvent être l'un quelconque de ceux mentionnés ci-dessus à propos des compositions pharmaceutiques de l'invention. Toutefois, de tels médicaments peuvent également comprendre comme unique diluant, des solvants qui ne sont pas des solvants de haut poids moléculaire. The diluents in the medicaments according to the invention may be any of those mentioned above with regard to the pharmaceutical compositions of the invention. However, such drugs may also comprise as sole diluent solvents which are not high molecular weight solvents.
La forme ou l'emballage en vue de l'administration à des fins médicales conduit normalement à des rations cohérentes distinctes constituant le médicament conforme à l'invention, par exemple en capsules et ampoules. The form or package for administration for medical purposes normally leads to separate coherent rations constituting the drug according to the invention, for example in capsules and ampoules.
La préparation des compositions pharmaceuti ques et médicaments précités est exécutée de la manière habituelle, par exemple par mélange du ou des principes actif s avec le ou les diluants pour la formation d'une composition pharmaceutique et suivant les besoins par façonnage de la composition en rations distinctes du médicament. The preparation of the above-mentioned pharmaceutical compositions and medicaments is carried out in the usual manner, for example by mixing the active ingredient (s) with the diluent (s) for the formation of a pharmaceutical composition and as required by shaping the rations composition. distinct from the drug.
L'invention a de plus pour objet les composés de l'invention destinés à combattre (notamment prévenir, soulager ou soigner) certaines affections du système nerveux central chez l'homme et les animaux. The invention further relates to the compounds of the invention intended to combat (in particular prevent, relieve or cure) certain diseases of the central nervous system in humans and animals.
I1 est envisagé que les principes actifs soient administrés de préférence par voie parentérale (par exemple intramusculaire, intrapéritonéale, souscutanée ou intraveineuse). It is contemplated that the active ingredients are preferably administered parenterally (e.g. intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous or intravenous).
Les compositions pharmaceutiques et médicaments préférés se prêtent donc à l'administration, par exemple, par voie parentérale. Le mode d'administration préféré aux fins de l'invention est la voie parentérale. The preferred pharmaceutical compositions and medicaments are therefore amenable to administration, for example, parenterally. The preferred mode of administration for the purpose of the invention is the parenteral route.
Néanmoins, lorsque d'autres modes d'administration se révèlent appropriés, il est aisé pour le spécialiste de préparer des compositions pharmaceutiques et médicaments se prêtant à cet autre mode d'administration. Nevertheless, when other modes of administration prove to be appropriate, it is easy for the specialist to prepare pharmaceutical compositions and drugs suitable for this other mode of administration.
L'invention a de plus pour objet les bioprécurseurs pharmaceutiquement acceptables des composés actifs de l'invention. The invention furthermore relates to pharmaceutically acceptable bioprecursors of the active compounds of the invention.
Aux fins de l'invention, par bioprécurseurs pharmaceutiquement acceptables d'un composé actif de l'invention, il y a lieu d'entendre un composé ayant une formule de structure différente de celle du composé actif, mais qui néanmoins, par administration à l'homme ou à l'animal, est converti en le composé actif dans l'organisme de ce dernier. For the purpose of the invention, by pharmaceutically acceptable bioprecursors of an active compound of the invention is meant a compound having a structural formula different from that of the active compound, but which nonetheless, by administration to the man or animal, is converted into the active compound in the body of the latter.
Les exemples suivants illustrent un procédé de production d'un isomère conforme à l'invention. The following examples illustrate a process for producing an isomer according to the invention.
EXEMPLE 1. (a) Synthèse de l'acide (-)2-amino-7-phosphonohepta- nique
<tb> 1,5-dibromopentane <SEP> > <SEP> 5-bromopentanephosphonate <SEP> de
<tb> diéthyle
<tb> diethyl
On dissout du phosphite de diéthyle dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute en une demiheure une quantité équimolaire de sodium par petits morceaux, la réaction s'accompagnant d'un dégagement d'hydrogène. On dissout 4 équivalents molaires de 1,5dibromopentane dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute sous agitation le sel de sodium du phosphite de diéthyle sous forme de suspension. On agite le mélange pendant 36 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 2 heures, opération au cours de laquelle il y a floculation du fin précipité de NaBr qu'on sépare par filtration. On chasse l'éther par évaporation pour laisser subsister un liquide incolore. On chasse l'excès de dibromopentane par distillation sous 1 mm Hg (0,13 kPa) pour laisser subsister une huile incolore qu'on reprend dans l'éther de pétrole/éther 50/50 et qu'on fait passer sur une colonne de Kieselgel 60 dans l'éther de pétrole/éther 50/50. La première fraction contient du phosphite de diéthyle qui n'a pas réagi et le produit passe avec l'éther diéthylique pur.
<tb> (b) <SEP> 5-Bromopentanephosphonate <SEP> de <SEP> diéthyle <SEP> ) <SEP> acétamide
<tb> <tb> (b) <SEP> 5-Bromopentanephosphonate <SEP> of <SEP> diethyl <SEP>) <SEP> acetamide
<Tb>
d 'addition
On prépare le sel de sodium de l'acétamidomalonate de diéthyle en dissolvant du sodium dans un petit excès d'éthanol et en y ajoutant une quantité équimolaire d'acétamidomalonate de diéthyle. On chauffe le mélange au reflux jusqu 'a' ce qu'une coloration brune indique la formation du sel de sodium. On chasse l'éthanol par évaporation à 80"C sous vide pour obtenir un sirop jaunâtre, puis on chasse l'alcool résiduel par des distillations successives avec du toluène sec, de manière à laisser subsister un solide jaunâtre. On met le sel de sodium en suspension dans du toluène sec et on y ajoute du carbonate de diéthyle, puis le 5-bromopentanephosphonate de éthyle, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 3 jours.On sépare par filtration le NaBr résultant et on évapore les solvants pour obtenir un sirop poisseux brun foncé. On reprend celui-ci dans l'éther diéthylique et on le fait passer sur une colonne de Kieselgel 60. L'acétamidomalonate de diéthyle sodique et le 5-bromopentanephosphonate de diéthyle qui n'ont pas réagi passent avec l'éther diéthylique et on les sépare par cristallisation de l'acétamidomalonate de diéthyle sodique à partir de la solution éthérée. On élue le produit de la colonne au moyen de chloroforme, sous la forme d'un sirop visqueux jaune clair.
<tb><Tb>
(c) <SEP> Acétamide <SEP> d'addition <SEP> ? <SEP> acide <SEP> (+)2-amino-7-phos- <SEP>
<tb> phonoheptanoique
<tb> phonoheptanoic
On chauffe l'acétamide d'addition au reflux jusqu'au lendemain avec de l'acide chlorhydrique 6N, puis on évapore la solution à siccité et on reprend le solide dans de l'éthanol aqueux à 5%. On précipite l'acide libre par addition prudente d'oxyde de propylène et on le recueille par filtration. On dissout l'acide dans de l'eau et on le fait passer sur une colonne de "Dowex" 50 x 8 (H+). On lave l'acide avec 5 volumes de lit d'eau, puis on l'élue avec de la pyridine aqueuse 2N. On évapore à siccité les fractions contenant l'aminoacide et on recristallise le produit final dans l'eau/éthanol. The refluxing acetamide is refluxed overnight with 6N hydrochloric acid, and the solution is evaporated to dryness and the solid is taken up in 5% aqueous ethanol. The free acid is precipitated by careful addition of propylene oxide and collected by filtration. The acid is dissolved in water and passed over a column of "Dowex" 50 x 8 (H +). The acid is washed with 5 bed volumes of water and then eluted with 2N aqueous pyridine. The fractions containing the amino acid are evaporated to dryness and the final product is recrystallized from water / ethanol.
(d) Résolution de l'acide 2-amino-7-phosphonohepta nique
On dissout des quantités équimolaires de l'acide phosphonique et de L-lysine dans de l'eau et on chauffe la solution pendant une demi-heure à 60"C. On ajoute ensuite 2 volumes de méthanol chaud et on ramène le mélange à la température ambiante. On ajoute prudem ment de l'éther diéthylique jusqu a léger trouble dans la solution qu'on laisse alors reposer. On sépare par filtration le sel d'acide phosphonique et de lysine et on le dissout dans de l'eau.On prépare une colonne de "Dowex" 50 x 8 en faisant passer de la pyridine 2M dans la colonne et en la lavant à l'eau, après quoi on fait descendre la solution du sel de lysine dans la colonne qu'on lave à l'eau, l'acide phosphonique étant élué immédiatement. On recueille les fractions contenant l'aminoacide et on les évapore à siccité, puis on en prépare une solution de concentration connue et on enregistre la rotation du plan de la lumière polarisée à l'aide d'un polarimètre automatique "TBL" équipé d'une lampe à mercure 143D. Le premier isomère à précipiter se révèle être le (-)isomère et les études du dichroïsme circulaire indiquent qu'il a la configuration D.(d) Resolution of 2-amino-7-phosphonoheptanic acid
Equimolar amounts of phosphonic acid and L-lysine are dissolved in water and the solution is heated for half an hour at 60 ° C. 2 volumes of hot methanol are then added and the mixture is brought back to room temperature. At room temperature, diethyl ether was carefully added to slight turbidity in the solution which was then allowed to settle, the phosphonic acid salt and lysine were filtered off and dissolved in water. prepare a column of "Dowex" 50 x 8 by passing 2M pyridine in the column and washing it with water, after which the solution of the lysine salt is lowered into the column which is washed with water. water, the phosphonic acid being eluted immediately, the fractions containing the amino acid are collected and evaporated to dryness, then a solution of known concentration is prepared and the rotation of the plane of the polarized light is recorded using 'an automatic polarimeter' TBL 'equipped with a lamp The first isomer to precipitate is shown to be the (-) isomer and studies of circular dichroism indicate that it has the D configuration.
EXEMPLE 2.
Synthèse de l'acide (-)2-amino-7-sulfonoheptanolque. EXAMPLE 2
Synthesis of (-) 2-amino-7-sulfonaphthalic acid.
(a) Préparation du produit d'addition d'acétamide diéthylique du 1,5-dibromopentane.(a) Preparation of the diethyl acetamide adduct of 1,5-dibromopentane.
On fait réagir 0,04 mole de l'acétamido- malonate de diéthyle sodique avec 0,2 mole de dibromopentane
Br-(CH2)s-Br (I)
Après avoir séparé le NaBr par filtration, on isole le produit par évaporation du solvant et distillation sous vide du liquide résultant pour chasser l'excès de dibromopentane. On fait passer l'huile restante sur une colonne de silice en entraînant le dibromopentane résiduel dans l'éther diéthylique:éther de pétrole 1:1, le produit passant ensuite dans le même éluant et on élimine de la colonne l'acétamidomalonate de diéthyle qui n'a pas réagi en remplaçant l'éluant par de l'éther diéthylique pur. Le produit qui est un solide cristallin blanc, P.F. 500C, à partir de l'éther/éther de pétrole est obtenu en quantité de 0,0186 mole (478).0.04 moles of sodium diethyl acetamido-malonate are reacted with 0.2 moles of dibromopentane.
Br- (CH2) s-Br (I)
After the NaBr was filtered off, the product was isolated by evaporation of the solvent and vacuum distillation of the resulting liquid to drive off the excess dibromopentane. The remaining oil is passed through a silica column, leaving the residual dibromopentane in diethyl ether: petroleum ether 1: 1, the product then passing into the same eluent, and the diethyl acetamidomalonate which is removed from the column is removed from the column. did not react by replacing the eluent with pure diethyl ether. The product which is a white crystalline solid, PF 500C, from ether / petroleum ether is obtained in an amount of 0.0186 moles (478).
On soumet un échantillon à l'analyse par RMN 13C
1 2 3 4 5 6 atomes de carbone 1 à 5 23,4; 28,4; 32,7; 33,0;
34,15 ppm atome de carbone 6 57,12 ppm
CH3 d'acétamido 67,1 ppm
CH3 d'ester 14,6 ppm
O-CH2 d'ester 62,9 ppm
C=O carboxylique d'ester 168,8 ppm
C=O carbonylique 170,9 ppm par rapport d'acétamido à TMS (b) Préparation de l'acide 2-amino-7,7'-dithiobisheptanecarboxylique
34.15 ppm carbon atom 6 57.12 ppm
CH3 of acetamido 67.1 ppm
CH3 ester 14.6 ppm
Ester O-CH2 62.9 ppm
C = O carboxylic ester 168.8 ppm
C = O carbonyl 170.9 ppm based on acetamido to TMS (b) Preparation of 2-amino-7,7'-dithiobisheptanecarboxylic acid
On convertit 1' acétamidobromoalcanedicarboxylate de diéthyle (11) de la préparation (a) en l'acétamidothioalcanedicarboxylate de diéthyle (III) qu'on convertit, à son tour, en le sel de sodium d'acide acétamidothioalcanedicarboxylique (IV). On convertit ce dernier en l'acide acétamidodithiobisalcanedicarboxylique (V) qu'on convertit lui-même en l'acide 2amino-dithiobisalcanecarboxylique (VI). On exécute cette série de réactions précisément comme décrit par du Vigneaud et al. sans modifications. (Pour la préparation du composé (III), on prépare le réactif NaSH par barbotage de H2S dans une solution de sulfure de sodium (dissoute dans sa propre eau de cristallisation). I1 se révèle nécessaire d'exclure un supplément d'humidité pour éviter l'hydrolyse de l'hydrosulfure de sodium réactif). Voir Journal of Biological Chemistry, Vol. The diethyl acetamidobromoalkanedicarboxylate (11) of the preparation (a) is converted into the diethyl (III) acetamidothioalkanedicarboxylate which is, in turn, converted to the sodium salt of acetamidothioalkanedicarboxylic acid (IV). The latter is converted to acetamidodithiobisalcanedicarboxylic acid (V) which is converted to the 2-amino-dithiobisalcanecarboxylic acid (VI). This series of reactions is performed precisely as described by Vigneaud et al. without modifications. (For the preparation of the compound (III), the NaSH reagent is prepared by bubbling H 2 S in a solution of sodium sulphide (dissolved in its own water of crystallization) It is necessary to exclude additional moisture to avoid hydrolysis of reactive sodium hydrosulfide). See Journal of Biological Chemistry, Vol.
106, pages 401-407 (1934).106, pp. 401-407 (1934).
Par neutralisation avec du NaOH 5 M de la solution acide finale, on isole le produit qui précipite sous la forme d'un solide blanc qu'on cristallise dans l'eau. Production 0,0047 mole (25z). By neutralization with 5 M NaOH of the final acidic solution, the precipitated product is isolated in the form of a white solid which is crystallized from water. Production 0.0047 mole (25z).
Analyse pour Cl4H28N204S2
Calculé : C, 44,77; H, 7,95; N, 7,95; S, 19,25%.Analysis for Cl4H28N204S2
Calculated: C, 44.77; H, 7.95; N, 7.95; S, 19.25%.
Trouvé : C, 46,64; H, 7,74; N, 7,88%.
atomes de carbone 1 à 5 24,5; 27,8; 28,7; 30,4;
38,83 ppm atome de carbone 6 53,7 ppm
C=0 carboxylique 173,0 ppm par rapport
à TMS.carbon atoms 1 to 5 24.5; 27.8; 28.7; 30.4;
38.83 ppm carbon atom 6 53.7 ppm
C = 0 carboxylic acid 173.0 ppm relative
at TMS.
(c) Oxydation du dithiobisaminoacide (VI) par de l'eau de brome.(c) Oxidation of the dithiobisamino acid (VI) with bromine water.
On met le dithiobisaminoacide en suspension à l'état de poudre fine dans l'eau distillée et on place la suspension sur un agitateur magnétique. On ajoute du brome goutte à goutte et à chaque addition, on laisse s'écouler le temps nécessaire pour que le brome se disperse et pour que la coloration jaune disparaisse. The dithiobisamino acid is suspended in the form of a fine powder in distilled water and the suspension is placed on a magnetic stirrer. Bromine is added dropwise and at each addition, the time necessary for the bromine to disperse and for the yellow color to disappear disappears.
Vers la fin de la réaction, tout le dithiobisaminoacide passe en solution et la coloration jaune persiste plus longtemps. La réaction est achevée au moment où la coloration jaune persiste pendant plus de 1 heure. On évapore la solution presque à siccité à 600C à l'évaporateur rotatif et on reprend le résidu brun fumant dans l'éthanol. On détruit le bromure salin par addition prudente d'oxyde de propylène, de sorte que le produit précipite de la solution sous la forme d'un solide blanc poisseux.Towards the end of the reaction, all the dithiobisamino acid goes into solution and the yellow color persists longer. The reaction is complete when the yellow color persists for more than 1 hour. The solution is evaporated to near dryness at 600C on a rotary evaporator and the brown fuming residue is taken up in ethanol. The salt bromide is destroyed by careful addition of propylene oxide so that the product precipitates from the solution as a tacky white solid.
On dissout le solide dans une petite quantité d'eau et on applique la solution sur une colonne d'Amberlite IRA 45. On lave la colonne avec 3 volumes de lit d'eau et on élue ensuite l'aminoacide avec de l'acide acétique 5 M. On combine les fractions contenant l'aminoacide et on les évapore à siccité, puis on chasse l'acide acétique résiduel par dissolution et évaporation répétées. On recristallise le sulfonoaminoacide dans l'eau et l'éthanol pour obtenir un solide cristallin blanc, P.F. 239-2410C (décomposition); production 0,0045 mole (93%). The solid is dissolved in a small amount of water and the solution is applied to an Amberlite IRA 45 column. The column is washed with 3 bed volumes of water and then the amino acid is eluted with acetic acid. M. The fractions containing the amino acid are combined and evaporated to dryness and the residual acetic acid is then removed by repeated dissolution and evaporation. The sulfonoamino acid is recrystallized from water and ethanol to give a white crystalline solid, m.p. 239-2410C (decomp.); production 0.0045 mole (93%).
Analyse pour C7H15NO5S:
Calculé : C, 37,3; H, 6,67; N, 6,62; S, 14,228
trouvé : C, 36,9; H, 6,64; N, 6,53; S, 14,1%.
Calculated: C, 37.3; H, 6.67; N, 6.62; S, 14.228
found: C, 36.9; H, 6.64; N, 6.53; S, 14.1%.
1 2 3 4 5 6 atomes de carbone 2 à 5 24,6; 28,06; 30,61; 31,2 ppm atomes de carbone 1 et 6 51,68; 54,28 ppm
C=0 carboxylique 173,74 ppm par rapport à TMS.1 2 3 4 5 6 carbon atoms 2 to 5 24.6; 28.06; 30.61; 31.2 ppm carbon atoms 1 and 6 51.68; 54.28 ppm
C = 0 carboxylic acid 173.74 ppm relative to TMS.
(d) Résolution de l'acide (-)-2-amino-7-sulfonoheptanoique (VII).(d) Resolution of (-) - 2-amino-7-sulfonoheptanoic acid (VII).
On dissout 0,02 mole du sulfonoheptanoate dans de l'eau avec 0,02 mole de L-lysine. On chauffe la solution à 60 C pendant 1 heure, on ajoute 2 volumes de méthanol chaud et on ajuste le volume d'eau à mesure qu'on ajoute le méthanol pour empêcher une précipitation immédiate. Au repos, la solution commence à déposer une petite quantité d'une matière flocculante qu'on sépare par filtration, puis on ajoute à la solution restante de l'éther diéthylique jusqu'à ce qu'une faible turbidité soit observée dans la solution. 0.02 moles of the sulfonoheptanoate are dissolved in water with 0.02 moles of L-lysine. The solution is heated at 60 ° C. for 1 hour, 2 volumes of hot methanol are added and the volume of water is adjusted as methanol is added to prevent immediate precipitation. At rest, the solution begins to deposit a small amount of flocculant material which is filtered off, and then diethyl ether is added to the remaining solution until low turbidity is observed in the solution.
Le premier sel- se dépose en cristaux après 2 heures de repos et on le sépare par filtration. On reprend le sel dans de l'eau et on fait passer la solution sur une colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 45 EOH-j. On lave la colonne avec 3 volumes de lit d'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de substance colorée par la ninhydrine dans les eaux de lavage. Cette substance analysée par chromatographie en couche mince se révèle identique à un échantillon de L-lysine examiné simultanément. On lave ensuite la colonne avec de l'acide acétique aqueux 5 M et on recueille toutes les fractions colorées par la ninhydrine. On évapore la solution combinée à siccité et on chasse l'acide acétique résiduel par dissolution et évaporation répétées.Une chromatographie en couche mince du produit révèle qu'il est identique à un échantillon de # aminosulfono- heptanoate.The first salt is deposited in crystals after 2 hours of rest and is separated by filtration. The salt is taken up in water and the solution is passed through an Amberlite IRA 45 EOH-j ion exchange resin column. The column is washed with 3 bed volumes of water until there is no more ninhydrin stained substance in the washings. This substance analyzed by thin layer chromatography is identical to a sample of L-lysine examined simultaneously. The column is then washed with 5 M aqueous acetic acid and all the fractions stained with ninhydrin are collected. The combined solution is evaporated to dryness and the residual acetic acid is removed by repeated dissolution and evaporation. Thin layer chromatography of the product reveals that it is identical to a sample of aminosulfono- heptanoate.
On amène le composé à l'état de solution d'une concentration de 10 g par 100 ml et on mesure la rotation dans un polarimètre automatique Thorn à 546 nm. The compound is brought to the solution state at a concentration of 10 g per 100 ml and the rotation is measured in an automatic Thorn polarimeter at 546 nm.
Rotation du 2-amino-7-sulfonoheptanoate séparé le premier de la solution.Rotation of the 2-amino-7-sulfonoheptanoate separated first from the solution.
Témoin blanc = 0,00
Echantillon = -0,112
25 α = -5,6
546
On fait passer la liqueur mère sur une colonne d'Amberlite [OH-] qu'on lave à l'eau. On élue le produit à l'acide acétique aqueux 5 M et on isole le produit comme ci-dessus. Une chromatographie en couche mince du produit révèle qu'il est identique à un échantillon de i aminosulfonoheptanoate. On amène l'échantillon à l'état de solution à 100 g pour 100 ml d'eau et on détermine la rotation comme ci-dessus.Blank indicator = 0.00
Sample = -0.112
25 α = -5.6
546
The mother liquor is passed through a column of Amberlite [OH-] which is washed with water. The product is eluted with 5 M aqueous acetic acid and the product is isolated as above. Thin layer chromatography of the product reveals that it is identical to a sample of aminosulfonoheptanoate. The sample is brought to the state of solution at 100 g per 100 ml of water and the rotation is determined as above.
Rotation du 2-amino-7-sulfonoheptanoate séparé le second de la solution.Rotation of the 2-amino-7-sulphoheptanoate separated the second from the solution.
Témoin blanc = 0,000
Echantillon = +0,101
25
Cc = +5,050
546
Les exemples 1 et 2 illustrent la préparation d'un composé où R est un radical saturé. L'exemple ciaprès concerne la préparation d'un composé où R est un radical insaturé.White witness = 0.000
Sample = +0.101
25
Cc = +5,050
546
Examples 1 and 2 illustrate the preparation of a compound where R is a saturated radical. The following example relates to the preparation of a compound where R is an unsaturated radical.
EXEMPLE 3. (a) Préparation du bromophosphonate :
On ajoute lentement du butyllithium (50 millimoles) à une solution de méthylphosphonate de diméthyle (6,2 g, 50 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (120 ml) sous azote à -78 C. On maintient la température au-dessous de -70 C pendant l'addition. On agite le mélange pendant encore 10 minutes à -78 C au terme de l'addition, puis on ajoute graduellement du dibromobutène (12,84 g, 60 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml). On maintient la température à nouveau au-dessous de -70 C. Au terme de l'addition, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'a' la température ambiante et on poursuit l'agitation jusqu'au lendemain. Butyllithium (50 millimoles) was slowly added to a solution of dimethyl methylphosphonate (6.2 g, 50 mmol) in dry tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogen at -78 ° C. The temperature was kept below -70 ° C. C during the addition. The mixture is stirred for a further 10 minutes at -78 ° C. at the end of the addition, then dibromobutene (12.84 g, 60 mmol) is gradually added in dry tetrahydrofuran (100 ml). The temperature is again maintained below -70 ° C. After the addition is complete, the mixture is allowed to warm to room temperature and stirring is continued overnight.
On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau (120 ml), puis on l'extrait dans l'éther (4x100 ml). Par séchage sur MgSO4, filtration et évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile jaune qu'on chromatographie sur du gel de silice (450 g) en utilisant initialement de l'acétate d'éthyle comme éluant, puis de l'acétate d'éthyle/éthanol (5:1 et 4:1). La première fraction. est formée de bromobutène qui n'a pas réagit et la seconde de bromophosphonate pur (7,35 g, 42%). The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in water (120 ml) and extracted with ether (4x100 ml). Drying over MgSO 4, filtering and evaporation of the solvent in vacuo gave a yellow oil which was chromatographed on silica gel (450 g) initially using ethyl acetate as eluent, followed by ethyl acetate. ethyl / ethanol (5: 1 and 4: 1). The first fraction. is formed of bromobutene which did not react and the second of pure bromophosphonate (7.35 g, 42%).
(b) Préparation du produit d'addition d'acétamidomalonate de diéthyle
On ajoute lentement à la température ambiante, le bromophosphonate (2,57 g, 10 millimoles) préparé antérieurement dans du méthanol (10 ml) à une solution d'acétamidomalonate de diéthyle sodique (230 mg de sodium, 2,17 g de malonate, 10 millimoles) dans du méthanol (30 ml), sous azote. On chauffe le mélange ensuite au reflux pendant 24 heures. Bromophosphonate (2.57 g, 10 mmol), previously prepared in methanol (10 ml) was added slowly to room temperature with a solution of sodium diethyl acetamidomalonate (230 mg sodium, 2.17 g malonate, 10 mmol) in methanol (30 ml) under nitrogen. The mixture is then heated under reflux for 24 hours.
Après évaporation du solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'eau (30 ml) et on l'extrait dans l'acétate d'éthyle (4x50 ml). Par séchage sur MgSO4 filtration et évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile jaune foncé. La chromatographie sur gel de silice (50 g) initialement au moyen d'acétate d'éthyle (pour éliminer le malonate qui n'a éventuellement pas réagi), puis au moyen d'acétate d'éthyle/éthanol (5:1 et 3:1) on obtient le produit d'addition acétamidique pur (3,15 g, 81%). After evaporation of the solvent in vacuo, the residue is dissolved in water (30 ml) and extracted into ethyl acetate (4x50 ml). Drying over MgSO 4 filtration and evaporation of the solvent in vacuo gives a dark yellow oil. Chromatography on silica gel (50 g) initially with ethyl acetate (to remove the unreacted malonate) and then with ethyl acetate / ethanol (5: 1 and 3). 1) the pure acetamidic adduct (3.15 g, 81%) is obtained.
(c) Préparation de l'aminoacide
On dissout le produit d'addition acétamidique (1,98 g, 5 millimoles) dans du HC1 6 M (25 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 18 heures. On évapore ensuite le solvant sous vide et on isole l'aminoacide par échange d'ions (résine Dowex 50W-X8). The acetamidic adduct (1.98 g, 5 mmol) was dissolved in 6 M HCl (25 ml) and the solution refluxed for 18 hours. The solvent is then evaporated in vacuo and the amino acid is isolated by ion exchange (Dowex 50W-X8 resin).
Par recristallisation dans l'eau/méthanol on obtient l'acide pur (770 mg, 70%).Recrystallization from water / methanol gives pure acid (770 mg, 70%).
L'action des composés de l'invention sur le système nerveux central est illustrée par les exemples suivants d'épreuves biologiques. The action of the compounds of the invention on the central nervous system is illustrated by the following examples of biological tests.
EXEMPLE A.
Activité anticonvulsivante des antagonistes des aminoacides d'excitation chez la souris DBA/2.EXAMPLE A.
Anticonvulsant Activity of Excitatory Amino Acid Antagonists in the DBA / 2 Mouse
On choisit des souris DBA/2 comme appartenant à une souche sélectionnée ou, dans une gamme d'âges critiques, une séquence fixée de réponse convulsive peut être induite par un son puissant. Sous légère anesthésie à l'éther, on injecte par voie intracérébroventriculaire 10 /ul de solution du médicament ou de tampon phosphaté seul (pH 7,3) à des souris DBA/2 rassemblées en groupes (N=6 à 10) et âgées de 21 à 28 jours. On réalise une stimulation auditive (sonnette électrique produisant 109 dB au niveau de la souris) 45 minutes plus tard pendant 60 secondes ou jusqu'à une observation d'une extension tonique et on enregistre l'apparition et la durée des phases de réponse convulsive. Celles-ci comprennent une phase initiale de course sauvage (CS) suivie de myoclonie, de flexiqn tonique et d'extension et fréquemment d'un arrêt respiratoire.On évalue la réponse convulsive comme décrit dans Eur. J. Pharmacol 59, 75 (1979) et on réalise les comparaisons entre les groupes d'animaux témoins et d'animaux recevant le médicament en appliquant le test de probabilité exact de Fisher. On essaie des doses successives de raison géométrique 3 jusqu'à pouvoir établir une courbe log dose-réponse adéquate (trois à six points) pour chaque antagoniste pour chaque phase de la réponse convulsive et on détermine graphiquement les valeurs de DES0. On attribue à chaque antagoniste une cote de pouvoir anticonvulsivant par comparaison avec les données ionophorétiques, 0 dénotant une activité nulle et X à XXXX dénotant une activité progressivement croissante. DBA / 2 mice are selected as belonging to a selected strain or, in a critical age range, a fixed convulsive response sequence may be induced by a strong sound. Under light anesthesia with ether, 10 μl of the drug solution or phosphate buffer alone (pH 7.3) were injected intracerebroventricularly into DBA / 2 mice grouped together (N = 6 to 10) and aged 21 to 28 days. Aural stimulation (electric bell producing 109 dB in the mouse) is performed 45 minutes later for 60 seconds or until an observation of a tonic extension and the onset and duration of the convulsive response phases are recorded. These include an initial wild-stroke (CS) phase followed by myoclonus, tonic flexion and extension, and frequently respiratory arrest. The convulsive response is evaluated as described in Eur. J. Pharmacol 59, 75 (1979) and comparisons are made between the control animal and animal groups receiving the drug by applying the Fisher exact probability test. Successive doses of geometric reason 3 are tested until an adequate log dose-response curve (three to six points) for each antagonist can be established for each phase of the convulsive response and the DES0 values are graphically determined. Each antagonist is assigned an anticonvulsant power rating by comparison with the ionophoretic data, 0 denoting zero activity and X to XXXX denoting progressively increasing activity.
Antagoniste Dose minimale DE50 ( moles) Pouvoir antisupprimant convulsivant antagoniste
CS* ( moles) CS clonus tonus relatif NMDA*
Composés témoins +
Acide D-α-aminoadipique (0,25)+ 0 +
Glutammate de diéthyle (3,3)+ 0 γ-D-Glutamylglycine 0,1 0,058 0,046 0,054 X +
Acide (#)2-amino-4-phosphonobutyrique (0,5)+ 0 (x)
Acide (#)-2-amino-5-phosphonopentanoique 0,1 0,046 0,002 0,025 X XX
Acide (#)-2-amino-6-phosphonchexanoique 0,25 0,17 0,14 0,15 (X) (X)
Acide (#)-2-amino-7-phosphonoheptanoique 0,01 0,004 0,018 0,0008 xxx xxx
Acide (#)-2-amino-7-phosphonoheptanoique 0,033 0,0135 0,0018 0,0018 xx xx
Composé de l'invention
Acide (-)-2-amino-7-phosphonoheptanoique 0,0033 0,0022 0,0008 0,0008 xxxx xxxx * p < 0,01 + Inactif +
Comme on le voit, le composé conforme à l'invention a un pouvoir anticonvulsivant supérieur et, de plus, supprime la course sauvage à une dose beaucoup plus faible que la dose minimale des composés témoins. Antagonist Minimum dose DE50 (moles) Conjugant antagonist antisuppressant potency
CS * (moles) CS clonus relative tone NMDA *
Control compounds +
D- α -aminoadipic acid (0.25) + 0 +
Diethyl Glutamate (3,3) + 0 γ -D-Glutamylglycine 0.1 0.058 0.046 0.054 X +
(#) 2-amino-4-phosphonobutyric acid (0.5) + 0 (x)
Acid (#) - 2-amino-5-phosphonopentanoic 0.1 0.046 0.002 0.025 X XX
(#) - 2-amino-6-phosphonchexanoic acid 0.25 0.17 0.14 0.15 (X) (X)
Acid (#) - 2-amino-7-phosphonoheptanoic 0.01 0.004 0.018 0.0008 xxx xxx
Acid (#) - 2-amino-7-phosphonoheptanoic 0.033 0.0135 0.0018 0.0018 xx
Compound of the invention
(-) - 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid 0.0033 0.0022 0.0008 0.0008 xxxx xxxx * p <0.01 + Inactive +
As can be seen, the compound according to the invention has a higher anticonvulsant potency and, moreover, suppresses the wild stroke at a dose much lower than the minimum dose of the control compounds.
EXEMPLE 8.
Effet de l'acide (+)-2-amino-7-phosphonoheptanolque sur les convulsions induites chez la souris par voie audiogène et par le pentylènetétrazole
On exécute des études des convulsions audiogênes comme décrit dans l'exemple A. Pour l'administration intrapéritonéale, on injecte l'antagoniste avec 0,1 ml de solution physiologique salée 45 minutes avant l'épreuve. On étudie l'antagonisme des convulsions dues au pentylènetétrazole (PTZ, seuil) chez des souris de race suisse élevées au hasard (souche Tuck T/O : âgées de 28 jours, 20 à 23 g). On administre le pentylènetétrazole (85 mg/kg : solution à 0,85% dans le chlorure de sodium à 0,9%) aux souris des groupes (N=10) par voie sous-cutanée dans un pli libre de la peau de l'arrière du cou 45 minutes après une administration intracérébroventriculaire ou intrapéritonéale de médicament ou de véhicule.Durant les 30 minutes d'observation, des contorsions cloniques rythmées persistantes avec spasmes toniques se manifestent chez 90 à 100% des souris témoins. On enregistre l'appari- tion et la durée des épisodes cloniques, l'absence des contorsions cloniques persistantes (pas d'épisode d'une durée de 5 secondes ou davantage) étant définie comme étant la protection.On estime les valeurs de DE50 et les limites de fiabilité à 95% en utilisant le procédé des moyennes mobiles (suivant le procédé décrit dans
Biometrics 8, 249 (1952)) au moyen des données collectées pour quatre doses échelonnées successives. Antagoniste Voie d'administration Dose minimale pour DE50 DE50 contre PTZ supprimer CS* (limites de
CS* clonus tonus fiabilité à 95%)
Acide (#)-2-amino-7- Intracérébro- 0,01 mole 0,004 0,0018 0,0008 0,64 (0,19-2,13) phosphonoheptanoique ventriculaire moles intrapéritonéale 0,33 mmole/kg 0,18 0,04 0,04 1,18 (0,97-1,43) mmole/kg *p < 0,01
Le présent exemple montre que l'administration intrapéritonéale peut également être effectuée avec le mélange racémique indiqué et dès lors, que le (-)-Disomère peut aussi être administré de cette façon.Il est à prévoir également pour cette voie d'administration que la dose pour le composé de l'invention soit réduite par rapport au mélange racémique dans une mesure semblable à celle indiquée à l'exemple A.EXAMPLE 8
Effect of (+) - 2-amino-7-phosphonoheptanolac acid on induced convulsions in mice by the audiogenic route and pentylenetetrazole
Studies of audiogenic convulsions were performed as described in Example A. For intraperitoneal administration, the antagonist was injected with 0.1 ml saline 45 minutes prior to challenge. The antagonism of pentylenetetrazole (PTZ, threshold) convulsions in randomly aged Swiss mice (Tuck T / O strain: 28 days old, 20-23 g) is being studied. Pentylenetetrazole (85 mg / kg: 0.85% solution in 0.9% sodium chloride) was administered to the mice of the (N = 10) groups subcutaneously in a free skin fold of the skin. Back of the neck 45 minutes after intracerebroventricular or intraperitoneal administration of drug or vehicle.During the 30 minutes of observation, persistent rhythmic clonic contortions with tonic spasms occur in 90-100% of the control mice. The appearance and duration of clonic episodes are recorded, the absence of persistent clonic contortions (no episode lasting 5 seconds or more) being defined as protection. The values of ED 50 and the 95% reliability limits using the moving average method (following the method described in
Biometrics 8, 249 (1952)) using data collected for four successive staggered doses. Antagonist Route of administration Minimum dose for DE50 DE50 against PTZ remove CS * (limits of
CS * clonus tone 95% reliability)
Acid (#) - 2-amino-7- Intracerebro-0.01 mole 0.004 0.0018 0.0008 0.64 (0.19-2.13) ventricular phosphonoheptanoic moles intraperitoneal 0.33 mmol / kg 0.18 0 , 04 0.04 1.18 (0.97-1.43) mmol / kg * p <0.01
The present example shows that intraperitoneal administration can also be carried out with the indicated racemic mixture and therefore that the (-) - Disomer can also be administered in this way. It is also to be expected for this route of administration that the dose for the compound of the invention is reduced relative to the racemic mixture to a degree similar to that shown in Example A.
L'administration intraveineuse du composé de l'invention à la dose de 1,0 mmoles/kg aux babouins et aux singes papios se révèle également supprimer les réponses épileptiques de photosensibilité. Intravenous administration of the compound of the invention at a dose of 1.0 mmol / kg to baboons and Papios monkeys also appears to suppress epileptic responses to photosensitivity.
I1 est surprenant que les (-)-D-isomères faisant l'objet de l'invention manifestent une activité anticonvulsivante. Les doses requises subissent favorablement la comparaison avec les médicaments d'usage courant contre l'épilepsie. Le spectre d'activité des composés de l'invention et les voies d'administration possibles sont spécialement remarquables. En particulier-, il est surprenant que les composés actifs franchissent la barrière sang-cerveau et se prêtent à une administration intrapéritonéale ou intraveineuse en plus de l'administration intracérébroventriculaire. It is surprising that the (-) - D-isomers of the invention exhibit anticonvulsant activity. The required doses are favorably compared with commonly used drugs for epilepsy. The spectrum of activity of the compounds of the invention and the possible routes of administration are especially remarkable. In particular, it is surprising that the active compounds cross the blood-brain barrier and lend themselves to intraperitoneal or intravenous administration in addition to intracerebroventricular administration.
(Par conséquent, même la possibilité d'une administration par voie orale est digne d'intérêt.) Les composés conformes à l'invention apportent donc un progrès inattendu dans ce domaine. (Therefore, even the possibility of oral administration is of interest.) The compounds according to the invention thus bring an unexpected progress in this field.
Claims (17)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8124900 | 1981-08-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2511379A1 true FR2511379A1 (en) | 1983-02-18 |
| FR2511379B1 FR2511379B1 (en) | 1986-02-07 |
Family
ID=10523951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8214109A Expired FR2511379B1 (en) | 1981-08-14 | 1982-08-13 | NOVEL ISOMERATED AMINOACIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR MEDICAL APPLICATION |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58131958A (en) |
| BE (1) | BE894117A (en) |
| CH (1) | CH653686A5 (en) |
| DE (1) | DE3229892A1 (en) |
| FR (1) | FR2511379B1 (en) |
| HK (1) | HK17986A (en) |
| IT (1) | IT1201956B (en) |
| LU (1) | LU84336A1 (en) |
| NL (1) | NL8203166A (en) |
| SE (1) | SE8204641L (en) |
| SG (1) | SG94085G (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110520432A (en) * | 2017-04-17 | 2019-11-29 | 株式会社Nahls | Optically active 2- amino-phosphono alkanoic acid, optically active 2- amino-phosphonoalkyl hydrochlorate and their hydrate |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3405165A (en) * | 1965-10-23 | 1968-10-08 | Parke Davis & Co | Sulfonic acid compound |
| DE2360550A1 (en) * | 1972-12-06 | 1974-06-12 | Merck & Co Inc | INDENYLAETHYLTETRAZOLE, SULPHONIC ACIDS AND PHOSPHORIC ACIDS |
| US4001322A (en) * | 1969-05-28 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | 3-substituted phenylalkyl amines |
-
1982
- 1982-08-10 SE SE8204641A patent/SE8204641L/en unknown
- 1982-08-11 DE DE19823229892 patent/DE3229892A1/en not_active Withdrawn
- 1982-08-12 NL NL8203166A patent/NL8203166A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-08-13 BE BE0/208818A patent/BE894117A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 LU LU84336A patent/LU84336A1/en unknown
- 1982-08-13 IT IT22835/82A patent/IT1201956B/en active
- 1982-08-13 CH CH4870/82A patent/CH653686A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 FR FR8214109A patent/FR2511379B1/en not_active Expired
- 1982-08-14 JP JP57141587A patent/JPS58131958A/en active Pending
-
1985
- 1985-12-07 SG SG940/85A patent/SG94085G/en unknown
-
1986
- 1986-03-13 HK HK179/86A patent/HK17986A/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3405165A (en) * | 1965-10-23 | 1968-10-08 | Parke Davis & Co | Sulfonic acid compound |
| US4001322A (en) * | 1969-05-28 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | 3-substituted phenylalkyl amines |
| DE2360550A1 (en) * | 1972-12-06 | 1974-06-12 | Merck & Co Inc | INDENYLAETHYLTETRAZOLE, SULPHONIC ACIDS AND PHOSPHORIC ACIDS |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts vol. 96, no. 17, 26 avril 1982, Columbus, Ohio, USA; H. McLENNAN et al. "2-Amino-7-phosphonoheptanoic acid as an amino acid antagonist", page 547, colonne 2, résumé no. 140520b & Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 60, no. 1, 198 * |
| SYNTHESIS, no. 7, 1981, Speyer/Rhein; C. WASIELEWSKI et al "Aminophosphonic acids : XVI.A new and facile synthesis of phosphinothricine and 2-Amino-4-phosphonobutanoic acid", pages 540, 541 * |
| TETRAHEDRON, vol. 37, no. 7, 1981; J.M. VARLET et al. "Préparation et conversion d' phi-formylalkylphosphonates en acides aminocarboxyalkylphosphoniques", pages1377-1384 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110520432A (en) * | 2017-04-17 | 2019-11-29 | 株式会社Nahls | Optically active 2- amino-phosphono alkanoic acid, optically active 2- amino-phosphonoalkyl hydrochlorate and their hydrate |
| EP3613750A4 (en) * | 2017-04-17 | 2021-01-13 | Kyoto University | Optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid, optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid salt, and hydrates of these |
| US11220521B2 (en) * | 2017-04-17 | 2022-01-11 | Nahls Corporation Co., Ltd. | Optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid, optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid salt, and hydrates of these |
| CN110520432B (en) * | 2017-04-17 | 2022-08-02 | 株式会社Nahls | Optically active 2-amino-phosphonoalkanoic acid, optically active 2-amino-phosphonoalkanoic acid salt and hydrate thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2511379B1 (en) | 1986-02-07 |
| IT1201956B (en) | 1989-02-02 |
| SE8204641D0 (en) | 1982-08-10 |
| DE3229892A1 (en) | 1983-03-03 |
| BE894117A (en) | 1983-02-14 |
| SG94085G (en) | 1986-07-25 |
| CH653686A5 (en) | 1986-01-15 |
| LU84336A1 (en) | 1983-02-28 |
| JPS58131958A (en) | 1983-08-06 |
| NL8203166A (en) | 1983-03-01 |
| HK17986A (en) | 1986-03-21 |
| SE8204641L (en) | 1983-02-15 |
| IT8222835A0 (en) | 1982-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0318377B1 (en) | Enantiomeric derivatives of amino acids, process for their preparation and their pharmaceutical applications | |
| JPS6338024B2 (en) | ||
| FR2606018A1 (en) | NOVEL SUBSTITUTED A-AMINOACIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS AS MEDICAMENTS | |
| EP1009750B1 (en) | Novel (alpha-aminophosphino) peptide derivatives, method for making same and therapeutic applications thereof | |
| CH656613A5 (en) | ISOMERATED AMINO ACIDS AND THEIR PREPARATION. | |
| GB2104079A (en) | >New aminoacid isomers, their production and their medicinal use | |
| EP0632026B1 (en) | Alpha amino acid derivatives, a method for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0138721A2 (en) | Benzenesulphonyl lactams, process for their preparation and their use as active ingredients in pharmaceutical compounds | |
| EP0010460A1 (en) | Pyrrolidine-2-methanol derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
| CH652387A5 (en) | DERIVATIVES OF CARBOXYLIC ALIPHATIC PHENYL ACIDS, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| FR2634766A1 (en) | ACIDS (RS) -2- (2,3-DIHYDRO-5-HYDROXY-4,6,7-TRIMETHYLBENZOFURANNYL) -ACETICS, AND ACIDS 2- (2,3-DIHYDRO-5-ACYLOXY-4,6,7- TRIMETHYLBENZOFURANNYL) -ACETICS AND THEIR ESTERS, USEFUL AS MUCOREGULATING AND ANTI-ISCHEMIC DRUGS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| FR2511379A1 (en) | NOVEL ISOMERIC AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND MEDICAL APPLICATION | |
| FR2610932A1 (en) | NOVEL PIPERAZINECARBOXYLIC ACID, ITS PREPARATION AND ITS USE AS A MEDICINAL PRODUCT | |
| CA2036920A1 (en) | Oxa-polyacid alkaline-earth metal salts; process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them | |
| BE890948A (en) | ANTHRANILIC ACID DERIVATIVES | |
| EP2313384A1 (en) | Phenyl-alkyl piperazines having a modulating activity of tnf | |
| CH615673A5 (en) | ||
| EP0384088B1 (en) | (+)1-[(3,4,5-Trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine, process for its preparation and its therapeutical use | |
| EP0389338A1 (en) | Platinium complexes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2821356A1 (en) | NOVEL ARYLCARBAMATE AND ARYLUREES DERIVATIVES, PREPARATIONS AND USES | |
| BE864430R (en) | NOUVEAUX DERIVES D'AMIDOXIME, LEUR PROCEDE DE PREPARATION AINSI QUE LES COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES LES CONTENANT | |
| FR2604434A1 (en) | AMINO-2 ETHANETHIOL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| FR2706897A1 (en) | ||
| WO1991016330A1 (en) | Amethopterin(methotrexate) pro-drugs, intermediate products, a preparation method, and compositions containing them | |
| FR2467846A1 (en) | Cyclo:alkyl piperidyl beta hydroxy ester(s) - having anticholinergic and spasmolytic activity for stomach ulcers gastritis etc. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |