CH653686A5 - ISOMERATED AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. - Google Patents
ISOMERATED AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. Download PDFInfo
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Description
La présente invention se rapporte à certains nouveaux isomères qui trouvent leur application dans le traitement d'affections du système nerveux central et à des procédés pour leur préparation. The present invention relates to certain new isomers which find their application in the treatment of disorders of the central nervous system and to methods for their preparation.
La présente invention a pour objet les (—)-D-isomères des composés de formule générale: The subject of the present invention is the (-) - D-isomers of the compounds of general formula:
X-R-CH-COOH X-R-CH-COOH
tation. Il reste toutefois difficile de déterminer quels récepteurs sont bloqués par quels antagonistes. La titulaire a découvert à présent, avec surprise, que l'acide (—)-D-aminophosphoroheptanoïque est un agent de blocage des récepteurs excités par l'acide iboténique, s mais n'est pas un agent de blocage des récepteurs excités par l'acide kaïnique. Ce composé offre donc beaucoup d'intérêt dans la recherche sur le système nerveux central comme moyen de bloquer les récepteurs excités par l'acide iboténique en laissant les récepteurs excités par l'acide kaïnique sensibles à l'action des agents antagonis-10 tes à examiner. tation. However, it remains difficult to determine which receptors are blocked by which antagonists. The licensee has now discovered, with surprise, that (-) - D-aminophosphoroheptanoic acid is a blocking agent for receptors excited by ibotenic acid, s but is not a blocking agent for receptors excited by l kainic acid. This compound therefore offers a lot of interest in research on the central nervous system as a means of blocking the receptors excited by ibotenic acid by leaving the receptors excited by kainic acid sensitive to the action of antagonizing agents. examine.
Les nouveaux (—)-D-isomères faisant l'objet de l'invention ont considérablement plus d'activité que le mélange racémique correspondant. Bien qu'une certaine différence d'activité soit prévisible entre les isomères, il est surprenant que les composés de l'invention 15 manifestent une telle amélioration de l'effet contre les maladies du système nerveux central. Les nouveaux composés de l'invention augmentent donc de manière utile le nombre des composés actifs disponibles en pharmacie. The new (-) - D-isomers which are the subject of the invention have considerably more activity than the corresponding racemic mixture. Although some difference in activity is expected between the isomers, it is surprising that the compounds of the invention exhibit such an improvement in effect against diseases of the central nervous system. The new compounds of the invention therefore usefully increase the number of active compounds available in pharmacies.
De préférence, R représente C5Hi0 ou C5H8. Preferably, R represents C5Hi0 or C5H8.
2o L'invention a, en outre, pour objet des procédés pour préparer les composés de l'invention, suivant lesquels: 2o The invention also relates to processes for preparing the compounds of the invention, according to which:
a) pour obtenir un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide phosphonique, a) to obtain a compound of formula (I) in which X represents a phosphonic acid radical,
un composé dibromé de formule générale: 25 Br-R-Br (II) a dibromo compound of general formula: 25 Br-R-Br (II)
où R a la signification ci-dessus est mis à réagir avec un composé de formule générale: where R has the above meaning is reacted with a compound of general formula:
L _ (,,,) L _ (,,,)
30 r'o nh2 30 r'o nh2
P0M0 P0M0
où R' représente un radical alcoyle, de préférence un radical éthyle, where R 'represents an alkyl radical, preferably an ethyl radical,
M+ représente un cation de métal alcalin, de préférence un cation sodium, M + represents an alkali metal cation, preferably a sodium cation,
35 et le composé résultant de formule générale: 35 and the resulting compound of general formula:
o o
(IV) (IV)
(R'0)2P-R-Br (R'0) 2P-R-Br
40 est chauffé, de préférence dans l'éthanol, avec l'acétamidomalonate de diéthyle, puis le produit de condensation résultant de formule générale: 40 is heated, preferably in ethanol, with diethyl acetamidomalonate, then the resulting condensation product of general formula:
(cooc2h5)2 (cooc2h5) 2
o o
(V) (V)
45 45
(I) (I)
(r'o)2p-r-c où R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone qui peut éventuellement être substitué, et X représente un radical choisi parmi un radical d'acide phosphonique, d'acide sulfonique, d'acide boronique ou de tétrazole, et leurs sels. (r'o) 2p-rc where R represents an aliphatic radical of 5 carbon atoms which may optionally be substituted, and X represents a radical chosen from a radical of phosphonic acid, sulfonic acid, boronic acid or tetrazole, and their salts.
Les composés de l'invention exercent un effet très marqué dans la lutte contre certaines affections du système nerveux central. A cette fin, ces composés peuvent être administrés par exemple par voie parentérale. The compounds of the invention exert a very marked effect in the fight against certain affections of the central nervous system. To this end, these compounds can be administered, for example, parenterally.
Les composés de l'invention peuvent être administrés aussi par injection intracérébrale. Cette voie d'administration constituerait un dernier recours en thérapeutique, mais elle offre une importance particulière dans la recherche sur les affections du système nerveux central. La compréhension de la façon dont certains composés produits dans l'organisme agissent sur le système nerveux central des mammifères vertébrés suscite beaucoup d'intérêt. Certains récepteurs du système nerveux central sont excités par divers aminoacides ou leurs dérivés. Ces agents d'excitation provoquent une dégénérescence de neurones et sont, croit-on, à l'origine, par exemple, de la chorée de Huntington. La recherche actuelle vise à identifier des antagonistes qui bloquent les récepteurs à l'égard de ces agents d'exci- The compounds of the invention can also be administered by intracerebral injection. This route of administration would constitute a last resort in therapy, but it is of particular importance in research on disorders of the central nervous system. There is a lot of interest in understanding how certain compounds produced in the body act on the central nervous system of vertebrate mammals. Certain receptors in the central nervous system are excited by various amino acids or their derivatives. These excitants cause degeneration of neurons and are believed to be the cause, for example, of Huntington's chorea. Current research aims to identify antagonists that block receptors for these excitants.
NHC ch3 NHC ch3
est soumis à la décarboxylation, de préférence dans l'acide chlorhydrique bouillant ou, spécialement au moyen d'iodotriméthylsilane, pour la formation d'un composé de formule générale: is subjected to decarboxylation, preferably in boiling hydrochloric acid or, especially by means of iodotrimethylsilane, for the formation of a compound of general formula:
o cooh o cooh
(la) (the)
(HO)2-P-R-CH (HO) 2-P-R-CH
,. nh2 ,. nh2
60 ou bien b) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide sulfonique, un composé de formule générale: 60 or else b) for the preparation of a compound of formula (I) in which X represents a sulphonic acid radical, a compound of general formula:
nh2 nh2
Br-R-CH Br-R-CH
(VI) (VI)
COOH COOH
653 686 653,686
4 4
où R a la signification ci-dessus, where R has the above meaning,
est mis à réagir avec le sulfure de sodium pour la formation d'un composé de formule générale: is reacted with sodium sulfide to form a compound of general formula:
nh-> nh->
/ (VII) / (VII)
hs-r-ch hs-r-ch
\ \
cooh qui est alors chauffé pour la formation d'un composé de formule générale: cooh which is then heated to form a compound of general formula:
NH2 NH2
ch cooh ch cooh
NH2 NH2
(VIII) (VIII)
-ch -ch
\ \
M M
\ \
-ch nh, -ch nh,
cooh cooh
(le) (the)
ou bien d) pour la préparation d'un composé de formule (I), où X représente un radical d'acide boronique, un composé de formule générale: or else d) for the preparation of a compound of formula (I), where X represents a boronic acid radical, a compound of general formula:
MgBr-R-Br (X) MgBr-R-Br (X)
(ho)2b r - ch (ho) 2b r - ch
NH2 NH2
cooh cooh
(Id) (Id)
cooh qui est à son tour mis à réagir avec du brome pour la formation d'un composé de formule générale: cooh which is in turn reacted with bromine for the formation of a compound of general formula:
cooh cooh
X (Ib) X (Ib)
ho3s-r-ch ho3s-r-ch
\ \
,. nh2 ,. nh2
ou bien c) pour la préparation d'un composé de formule (I), où X représente un radical tétrazolyle, un composé de formule générale: or c) for the preparation of a compound of formula (I), where X represents a tetrazolyl radical, a compound of general formula:
NHCOCH3 NHCOCH3
/ (IX) 35 / (IX) 35
cn-r-c cn-r-c
\ \
(cooc2H5)2 (cooc2H5) 2
est mis à réagir avec l'azide de sodium pour la formation d'un 40 is reacted with sodium azide to form a 40
composé de formule générale: composed of general formula:
5 et le produit de la variante de réaction a, b, c ou d de formule (la), (Ib), (le) ou (Id), respectivement, est converti, avant ou après séparation du (—)-D-isomère, en un de ses sels, si la chose est nécessaire. 5 and the product of reaction variant a, b, c or d of formula (la), (Ib), (le) or (Id), respectively, is converted, before or after separation of the (-) - D- isomer, in one of its salts, if necessary.
Parmi les nouveaux sels des isomères conformes à l'invention, les sels pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement imporlo tants et préférés. Among the new salts of the isomers in accordance with the invention, the pharmaceutically acceptable salts are particularly important and preferred.
Les nouveaux isomères libres de formule générale (I) et leurs sels peuvent être convertis les uns en les autres de toute manière appropriée, et des modes opératoires convenant à cet effet sont classiques. The new free isomers of general formula (I) and their salts can be converted to each other in any suitable manner, and procedures suitable for this purpose are conventional.
La séparation du (—)-D-isomère peut être exécutée suivant des 15 techniques généralement connues, par exemple par réaction du mélange racémique avec une base optiquement active et séparation des sels résultants. Un procédé approprié de séparation s'est révélé être la réaction du mélange racémique que donne le procédé de l'invention avec le L-lysine conduisant à des diastéréo-isomères, la sépa-20 ration du sel contenant le (—)-D-isomère par cristallisation, puis conversion du sel, si la chose est désirée, en le (—)-D-isomère, à l'état d'acide libre ou en un autre sel. The separation of the (-) - D-isomer can be carried out according to generally known techniques, for example by reacting the racemic mixture with an optically active base and separating the resulting salts. A suitable method of separation has proved to be the reaction of the racemic mixture which gives the method of the invention with L-lysine leading to diastereoisomers, the separation of the salt containing the (-) - D- isomer by crystallization, then conversion of the salt, if the thing is desired, into the (-) - D-isomer, in the form of free acid or into another salt.
Les composés de départ utilisés dans les variantes du procédé de l'invention sont des composés connus ou qui peuvent être obtenus 25 par des procédés analogues à ceux appliqués à la synthèse de ces composés connus. The starting compounds used in the variants of the process of the invention are known compounds or which can be obtained by methods analogous to those applied to the synthesis of these known compounds.
Toutes les variantes du procédé sont de préférence exécutées en présence d'un solvant organique inerte de dilution. Il est préférable que les réactions soient exécutées au point d'ébullition du solvant, 30 c'est-à-dire à la température de reflux. All variants of the process are preferably carried out in the presence of an inert organic diluting solvent. It is preferable that the reactions be carried out at the boiling point of the solvent, i.e. at reflux temperature.
Les schémas de réaction ci-après illustrent les procédés conformes à l'invention: The reaction schemes below illustrate the processes according to the invention:
a) at)
Br - R - Br Br - R - Br
O O
1! 1!
->(C2H50)2P - RBr -> (C2H50) 2P - RBr
-> ->
(C2H5O)2P(R-C-NHCOCH3 - (C2H5O) 2P (R-C-NHCOCH3 -
(cooc2H5)2 (cooc2H5) 2
o o
II II
■(ho)2-p-r-chcooh nh2 ■ (ho) 2-p-r-chcooh nh2
h2s b) h2s b)
Br—r—ch—cooh ■ nh2 Br — r — ch — cooh ■ nh2
nh2 chcooh • chcooh nh2 chcooh • chcooh
I I
nh2 nh2
hs —rchcooh-I hs —rchcooh-I
nh2 nh2
-> ->
cooh cooh
Br?. > HO3S-r-ch nh2 Br ?. > HO3S-r-ch nh2
où R a la signification ci-dessus, where R has the above meaning,
est mis à réagir avec un borate de trialcoyle, spécialement le borate 55 de triéthyle, de formule générale: c) is reacted with a trialkyl borate, especially triethyl borate 55, of general formula: c)
(R'0)3B (XI) (R'0) 3B (XI)
où R' représente un radical alcoyle, where R 'represents an alkyl radical,
pour la formation d'un composé de formule générale: for the formation of a compound of general formula:
(R'0)2B—R—Br (XII) «o d) (R'0) 2B — R — Br (XII) “o d)
qui est à son tour mis à réagir avec un acétamidomalonate de diéthyle, après quoi le produit de formule générale: which is in turn reacted with a diethyl acetamidomalonate, after which the product of general formula:
cn-r-c-nhcoch3 - cn-r-c-nhcoch3 -
I I
(cooc2h5)2 (cooc2h5) 2
NaN3 NaN3
->N N -> N N
X X
C VS
/ /
nh2 nh2
r - ch cooh r - ch cooh
(r'o)20 - r - c - (COOC2H5)2 (r'o) 20 - r - c - (COOC2H5) 2
(XIII) (XIII)
65 65
(C2H50)2B + MgBrRBr—> (C2H50)2 - B - R - Br nh2 (C2H50) 2B + MgBrRBr—> (C2H50) 2 - B - R - Br nh2
(c2H50)2b - r - c - nhr ï> (ho)2b - r - ch (c2H50) 2b - r - c - nhr ï> (ho) 2b - r - ch
(cooc2h5)2 cooh nhr est hydrolysé en un composé de formule générale: (cooc2h5) 2 cooh nhr is hydrolyzed to a compound of general formula:
Les isomères faisant l'objet de l'invention trouvent leur application dans le traitement d'affections du système nerveux central, en The isomers forming the subject of the invention find their application in the treatment of disorders of the central nervous system, in
5 5
653 686 653,686
particulier la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, de même que certaines formes d'épilepsie. particularly Alzheimer's disease and Huntington's chorea, as well as certain forms of epilepsy.
Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne aussi les composés dé l'invention trouvant leur application en médecine humaine ou vétérinaire pour le traitement de certaines affections du système nerveux central. As indicated above, the invention also relates to the compounds of the invention finding their application in human or veterinary medicine for the treatment of certain affections of the central nervous system.
L'invention a, en outre, pour objet une composition pharmaceutique comprenant comme principe actif un composé de l'invention en mélange avec un diluant pharmaceutique. The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredient a compound of the invention in admixture with a pharmaceutical diluent.
Par diluant pharmaceutique, il convient d'entendre un solide, un gaz liquéfié ou un liquide et, lorsque le liquide est un solvant, celui-ci doit contenir un agent tensio-actif ou avoir un poids moléculaire élevé (poids moléculaire élevé étant à entendre aux fins de l'invention comme supérieur à 150). By pharmaceutical diluent is meant a solid, a liquefied gas or a liquid and, when the liquid is a solvent, it must contain a surfactant or have a high molecular weight (high molecular weight being understood for the purposes of the invention as greater than 150).
L'invention a de plus pour objet une composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé de l'invention sous la forme d'une solution aqueuse isotonique avec le sang et/ou stérile. The invention further relates to a pharmaceutical composition containing as active ingredient a compound of the invention in the form of an aqueous solution isotonic with blood and / or sterile.
L'invention a par ailleurs pour objet une composition pharmaceutique sous forme de capsules ou d'ampoules ou toute autre forme de dose unitaire. The invention further relates to a pharmaceutical composition in the form of capsules or ampoules or any other form of unit dose.
Aux fins de l'invention, le principe actif est réparti en rations qui sont physiquement distinctes et cohérentes et se prêtent à l'administration à des fins médicales. Lorsqu'une composition est présentée sous forme de dose unitaire, elle se trouve associée à un excipient et/ou contenue dans une enveloppe sous forme de doses distinctes se prêtant à l'administration à des fins médicales, lesquelles unités apportent chacune la dose journalière ou un multiple ou une fraction de celle-ci. Il est évident que la dimension de la dose unitaire est en relation directe avec la fréquence d'administration. For the purposes of the invention, the active principle is divided into rations which are physically distinct and coherent and which are suitable for administration for medical purposes. When a composition is presented in the form of a unit dose, it is combined with an excipient and / or contained in an envelope in the form of separate doses suitable for administration for medical purposes, which units each provide the daily dose or a multiple or a fraction thereof. It is obvious that the size of the unit dose is directly related to the frequency of administration.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent prendre la forme, par exemple, de suspensions, de solutions et d'émulsions du principe actif dans des diluants aqueux ou non aqueux. The pharmaceutical compositions in accordance with the invention may take the form, for example, of suspensions, solutions and emulsions of the active principle in aqueous or non-aqueous diluents.
Les compositions pharmaceutiques qui sont des solutions ou émulsions peuvent contenir des diluants liquides (à l'exclusion évidente précitée des solvants exempts d'agents tensio-actifs et des solvants qui n'ont pas un haut poids moléculaire) tels que des solvants, agents de dissolution et émulsionnants; des exemples spécifiques de tels diluants étant l'eau, l'êthanol, l'isopropanol, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylèneglycol, le 1,3-butylèneglycol, le diméthylforma-mide et les huiles (par exemple l'huile d'arachide), le glycérol, Pharmaceutical compositions which are solutions or emulsions may contain liquid diluents (with the abovementioned obvious exclusion of solvents free of surfactants and of solvents which do not have a high molecular weight) such as solvents, dissolution and emulsifiers; specific examples of such diluents being water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3- butylene glycol, dimethylformamide and oils (for example peanut oil), glycerol,
l'alcool tétrahydrofurfurylique, les polyoxyéthylèneglycols et les esters d'acides gras du sorbitol, outre leurs mélanges. tetrahydrofurfuryl alcohol, polyoxyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitol, in addition to their mixtures.
Pour l'administration par voie parentérale, les solutions et émulsions doivent être stériles et, suivant le cas, isotoniques avec le sang. For parenteral administration, solutions and emulsions should be sterile and, as appropriate, isotonic with blood.
Les compositions pharmaceutiques qui sont des suspensions peuvent contenir des diluants liquides, comme l'eau, l'êthanol, le propylèneglycol, outre des agents tensio-actifs (par exemple les alcools isostéaryliques éthoxylés, le polyoxyéthylènesorbitol et les esters de sorbitan), de la cellulose microcristalline, du métahy-droxyde d'aluminium, de la bentonite, de la gélose, de la gomme adragante ou un mélange de telles substances. Pharmaceutical compositions which are suspensions may contain liquid diluents, such as water, ethanol, propylene glycol, in addition to surface-active agents (for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylenesorbitol and sorbitan esters), microcrystalline cellulose, aluminum meta-hydroxide, bentonite, agar, tragacanth or a mixture of such substances.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention contiennent généralement 0,1 à 99% du principe actif, sur base du poids de la composition complète. The pharmaceutical compositions in accordance with the invention generally contain 0.1 to 99% of the active principle, based on the weight of the complete composition.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent contenir, outre un composé de l'invention, d'autres composés pharmaceutiquement actifs. Ces compositions peuvent aussi comprendre plusieurs composés de l'invention. The pharmaceutical compositions in accordance with the invention may contain, in addition to a compound of the invention, other pharmaceutically active compounds. These compositions can also comprise several compounds of the invention.
La forme ou l'emballage en vue de l'administration à des fins médicales conduit normalement à des rations cohérentes distinctes constituant le médicament conforme, par exemple en capsules et ampoules. The form or packaging for administration for medical purposes normally leads to separate coherent rations constituting the conforming medicine, for example in capsules and ampoules.
La préparation des compositions pharmaceutiques et médicaments précités est exécutée de la manière habituelle, par exemple par mélange du ou des principes actifs avec le ou les diluants pour la formation d'une composition pharmaceutique et suivant les besoins par façonnage de la composition en rations distinctes du médicament. The preparation of the abovementioned pharmaceutical compositions and medicaments is carried out in the usual manner, for example by mixing the active principle (s) with the diluent (s) for the formation of a pharmaceutical composition and as required by shaping the composition into separate rations of the drug.
L'invention a de plus pour objet les composés de l'invention destinés à combattre (notamment prévenir, soulager ou soigner) certai-5 nés affections du système nerveux central chez l'homme et les animaux. A further subject of the invention is the compounds of the invention intended for combating (in particular preventing, relieving or treating) certain diseases of the central nervous system in humans and animals.
Il est envisagé que les principes actifs soient administrés de préférence par voie parentérale (par exemple intramusculaire, intrapérito-néale, sous-cutanée ou intraveineuse). It is envisaged that the active ingredients are preferably administered parenterally (for example intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous or intravenous).
io Les compositions pharmaceutiques et médicaments préférés se prêtent donc à l'administration par exemple par voie parentérale. Le mode d'administration préféré aux fins de l'invention est la voie parentérale. The preferred pharmaceutical compositions and medicaments are therefore suitable for administration, for example parenterally. The preferred mode of administration for the purposes of the invention is the parenteral route.
Néanmoins, lorsque d'autres modes d'administration se révèlent 15 appropriés, il est aisé pour le spécialiste de préparer des compositions pharmaceutiques et médicaments se prêtant à cet autre mode d'administration. However, when other modes of administration prove suitable, it is easy for the specialist to prepare pharmaceutical compositions and medicaments suitable for this other mode of administration.
Les exemples suivants illustrent un procédé de production d'un isomère conforme à l'invention. The following examples illustrate a process for producing an isomer according to the invention.
20 20
Exemple 1 : Example 1:
a) Synthèse de l'acide (—)-2-amino-7-phosphonoheptanoïque 1,5-dibromopentane -» 5-bromopentanephosphonate de diéthyle a) Synthesis of (-) - 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid 1,5-dibromopentane - »diethyl 5-bromopentanephosphonate
Br CH2(CH2)3CH2Br + Na© I0(C2H5O)2 -> Br CH2 (CH2) 3CH2Br + Na © I0 (C2H5O) 2 ->
O O
BrCH2(CH2)3CH2P(C2H50)2 O BrCH2 (CH2) 3CH2P (C2H50) 2 O
On dissout du phosphite de diéthyle dans de l'éther diéthylique 30 anhydre et on y ajoute en Vi h une quantité équimolaire de sodium par petits morceaux, la réaction s'accompagnant d'un dégagement d'hydrogène. On dissout 4 équivalents molaires de 1,5-dibromopentane dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute sous agitation le sel de sodium du phosphite de diéthyle sous forme de suspen-35 sion. On agite le mélange pendant 36 h, puis on le chauffe au refliix pendant 2 h, opération au cours de laquelle il y a floculation du fin précipité de NaBr qu'on sépare par filtration. On chasse l'éther par évaporation pour laisser subsister un liquide incolore. On chasse l'excès de dibromopentane par distillation sous 1 mmHg (0,13 kPa) 40 pour laisser subsister une huile incolore qu'on reprend dans l'éther de pétrole/éther 50/50 et qu'on fait passer sur une colonne de Kiesel-gel 60 dans l'éther de pétrole/éther 50/50. La première fraction contient du phosphite de diéthyle qui n'a pas réagi et le produit passe avec l'éther diéthylique pur. Diethyl phosphite is dissolved in anhydrous diethyl ether and an equimolar amount of sodium is added thereto in small pieces, the reaction being accompanied by the evolution of hydrogen. 4 molar equivalents of 1,5-dibromopentane are dissolved in anhydrous diethyl ether and the sodium salt of diethyl phosphite is added thereto with stirring in the form of a suspension. The mixture is stirred for 36 h, then it is heated under reflux for 2 h, an operation during which there is flocculation of the fine precipitate of NaBr which is separated by filtration. The ether is removed by evaporation to leave a colorless liquid. The excess dibromopentane is removed by distillation under 1 mmHg (0.13 kPa) 40 to leave a colorless oil which is taken up in petroleum ether / ether 50/50 and which is passed through a column of Kiesel-gel 60 in petroleum ether / ether 50/50. The first fraction contains unreacted diethyl phosphite and the product passes with pure diethyl ether.
45 b) 5-Bromopentanephosphonate de diéthyle-»acétamide d'addition o (±>Q 45 b) Diethyl 5-bromopentanephosphonate- »addition acetamide o (±> Q
Il , He ,
(C2H5O)2 P-CH2(CH2)3CH2Br + Na Ç(C02Et)2 > (C2H5O) 2 P-CH2 (CH2) 3CH2Br + Na Ç (C02Et) 2>
HN HN
50 \ 50 \
/-CH3 / -CH3
O O
O O
(C2H50)2P-CH2(CH2)4—Ç(C02Et)2 (C2H50) 2P-CH2 (CH2) 4 — Ç (C02Et) 2
o o
On prépare le sel de sodium de l'acétamidomalonate de diéthyle en dissolvant du sodium dans un petit excès d'éthanol et en y ajou-60 tant une quantité équimolaire d'acétamidomalonate de diéthyle. On chauffe le mélange au reflux jusqu'à ce qu'une coloration brune indique la formation du sel de sodium. On chausse l'êthanol par évaporation à 80° C sous vide pour obtenir un sirop jaunâtre, puis on chasse l'alcool résiduel par des distillations successives avec du 65 toluène sec, de manière à laisser subsister un solide jaunâtre. On met le sel de sodium en suspension dans du toluène sec et on y ajoute du carbonate de diéthyle, puis le 5-bromopentanephosphonate de diéthyle, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 3 d. On The sodium salt of diethyl acetamidomalonate is prepared by dissolving sodium in a small excess of ethanol and adding an equimolar amount of diethyl acetamidomalonate to it. The mixture is heated to reflux until a brown color indicates the formation of the sodium salt. Ethanol is heated by evaporation at 80 ° C. under vacuum to obtain a yellowish syrup, then the residual alcohol is removed by successive distillations with dry toluene, so as to leave a yellowish solid. The sodium salt is suspended in dry toluene and diethyl carbonate is added thereto, followed by diethyl 5-bromopentanephosphonate, after which the mixture is heated to reflux for 3 d. We
653 686 653,686
6 6
sépare par filtration le NaBr résultant et on évapore les solvants pour obtenir un sirop poisseux brun foncé. On reprend celui-ci dans l'éther diéthylique et on le fait passer sur une colonne de Kieselgel 60. L'acétamidomalonate de diéthyle sodique et le 5-bromopentane-phosphonate de diéthyle qui n'ont pas réagi passent avec l'éther diéthylique et on les sépare par cristallisation de l'acétamidomalonate de diéthyle sodique à partir de la solution éthérée. On élue le produit de la colonne au moyen de chloroforme, sous la forme d'un sirop visqueux jaune clair. the resulting NaBr is filtered off and the solvents are evaporated to obtain a dark brown sticky syrup. This is taken up in diethyl ether and passed through a column of Kieselgel 60. Sodium diethyl acetamidomalonate and unreacted 5-bromopentane phosphonate pass with diethyl ether and they are separated by crystallization from sodium diethyl acetamidomalonate from the ethereal solution. The product is eluted from the column using chloroform, in the form of a light yellow viscous syrup.
c) Acétamide d'addition-»acide (+)-2-amino-7-phosphonohep-tanoïque c) Acetamide addition- »acid (+) - 2-amino-7-phosphonohep-tanoic
(c2h50)2 p-ch2(ch2)3ch2 o (c2h50) 2 p-ch2 (ch2) 3ch2 o
Ç(C02Et)2 NH Ç (C02And) 2 NH
\:-ch3 \: - ch3
// J // J
o o
-> H2O3P-CH2(CH3)3ÇH2CH CO2H -> H2O3P-CH2 (CH3) 3ÇH2CH CO2H
HCl HCl
Br—(CH2)5—BR Br— (CH2) 5 — BR
On soumet un échantillon à l'analyse par RMN13 C: A sample is subjected to analysis by 13 C NMR:
Br-CH2-ch2-ch2-ch2-CH2-C-(c02Et)2 Br-CH2-ch2-ch2-ch2-CH2-C- (c02Et) 2
NH-CO-ch3 1 2 3 4 5 6 NH-CO-ch3 1 2 3 4 5 6
(II) (II)
atomes de carbone 1 à 5 carbon atoms 1 to 5
atome de carbone 6 CH3 d'acétamido CH3 d'ester O—CH2 d'ester C=O carboxylique d'ester C=0 carbonylique d'acétamido carbon 6 CH3 acetamido CH3 ester O — CH2 ester C = O carboxylic ester C = 0 carbonyl acetamido
23,4; 28,4; 32,7; 33,0; 23.4; 28.4; 32.7; 33.0;
34,15 ppm 34.15 ppm
57,12 ppm 57.12 ppm
67,1 ppm 67.1 ppm
14,6 ppm 14.6 ppm
62,9 ppm 62.9 ppm
168.8 ppm 168.8 ppm
170.9 ppm par rapport à TMS 170.9 ppm compared to TMS
b) Préparation de l'acide 2-amino-7,7'-dithiobisheptane-carboxylique: b) Preparation of 2-amino-7,7'-dithiobisheptane-carboxylic acid:
NaSH NaSH
NH2 NH2
On chauffe l'acétamide d'addition au reflux jusqu'au lendemain avec de l'acide chlorhydrique 6N, puis on évapore la solution à siccité et on reprend le solide dans de l'êthanol aqueux à 5%. On précipite l'acide libre par addition prudente d'oxyde de propylène et on le recueille par filtration. On dissout l'acide dans de l'eau et on le fait passer sur une colonne de Dowex 50 x 8 (H+). On lave l'acide avec 5 volumes de lit d'eau, puis on l'élue avec de la pyridine aqueuse 2N. On évapore à siccité les fractions contenant l'amino-acide et on recristallise le produit final dans l'eau/éthanol. The addition acetamide is heated to reflux overnight with 6N hydrochloric acid, then the solution is evaporated to dryness and the solid is taken up in 5% aqueous ethanol. The free acid is precipitated by careful addition of propylene oxide and collected by filtration. The acid is dissolved in water and passed through a Dowex 50 x 8 (H +) column. The acid is washed with 5 bed volumes of water and then eluted with 2N aqueous pyridine. The fractions containing the amino acid are evaporated to dryness and the final product is recrystallized from water / ethanol.
d) Résolution de l'acide 2-amino-7-phosphonoheptanoïque d) Resolution of 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid
On dissout des quantités équimolaires de l'acide phosphonique et de L-lysine dans de l'eau et on chauffe la solution pendant 'A h à 60° C. On ajoute ensuite 2 volumes de méthanol chaud et on ramène le mélange à la température ambiante. On ajoute prudemment de l'éther diéthylique jusqu'à léger trouble dans la solution qu'on laisse alors reposer. On sépare par filtration le sel d'acide phosphonique et de lysine et on le dissout dans de l'eau. On prépare une colonne de Dowex 50 x 8 en faisant passer de la pyridine 2M dans la colonne et en la lavant à l'eau, après quoi on fait descendre la solution du sel de lysine dans la colonne qu'on lave à l'eau, l'acide phosphonique étant éluê immédiatement. On recueille les fractions contenant l'amino-acide et on les évapore à siccité, puis on en prépare une solution de concentration connue et on enregistre la rotation du plan de la lumière polarisée à l'aide d'un polarimètre automatique TBL équipé d'une lampe à mercure 143D. Le premier isomère à précipiter se révèle être le (—)-isomère et les études du dichroïsme circulaire indiquent qu'il a la configuration D. Equimolar quantities of phosphonic acid and L-lysine are dissolved in water and the solution is heated for 1 h at 60 ° C. Then 2 volumes of hot methanol are added and the mixture is brought back to temperature. ambient. Carefully add diethyl ether until slightly cloudy in the solution which is then left to stand. The phosphonic acid and lysine salt are filtered off and dissolved in water. A column of Dowex 50 × 8 is prepared by passing 2M pyridine through the column and washing it with water, after which the lysine salt solution is lowered into the column which is washed with water , the phosphonic acid being elected immediately. The fractions containing the amino acid are collected and evaporated to dryness, then a solution of known concentration is prepared and the plane of the polarized light is recorded using an automatic TBL polarimeter equipped with a 143D mercury lamp. The first isomer to precipitate turns out to be the (-) - isomer and studies of circular dichroism indicate that it has the D configuration.
Exemple 2: Example 2:
Synthèse de l'acide (—)-2-amino-7-sulfonoheptanoïque. Synthesis of (-) - 2-amino-7-sulfonoheptanoic acid.
a) Préparation du produit d'addition d'acétamide diéthylique du 1,5-dibromopentane. a) Preparation of the diethyl acetamide addition product of 1,5-dibromopentane.
On fait réagir 0,04 mol de l'acétamidomalonate de diéthyle sodique avec 0,2 mol de dibromopentane: 0.04 mol of sodium diethyl acetamidomalonate is reacted with 0.2 mol of dibromopentane:
(II) (II)
-> HS- ( CH2 ) 5-e (C02C2HS ) 2 (iii) NH-CO-ch3 -> HS- (CH2) 5-e (C02C2HS) 2 (iii) NH-CO-ch3
NaOH NaOH
(HI) > HS- ( CH2 ) 5-Ç ( C02Na ) 2 (HI)> HS- (CH2) 5-Ç (C02Na) 2
alcoolique NH-CO-ch3 alcoholic NH-CO-ch3
02 02
(IV) (IV)
—~> S-(CH2) 5~C(c02Na)2 I NH-CO-ch3 - ~> S- (CH2) 5 ~ C (c02Na) 2 I NH-CO-ch3
S-(CH2)5-C(C02)Na)2 S- (CH2) 5-C (C02) Na) 2
NH-CO-ch3 NH-CO-ch3
(IV) (IV)
(V) (V)
HCl 6M HCl 6M
(V) (V)
(VI) (VI)
(I) (I)
Après avoir séparé le NaBr par filtration, on isole le produit par êva-poration du solvant et distillation sous vide du liquide résultant pour chasser l'excès de dibromopentane. On fait passer l'huile restante sur une colonne de silice en entraînant le dibromopentane résiduel dans l'éther diéthylique/éther de pétrole 1/1, le produit passant ensuite dans le même éluant et on élimine de la colonne l'acétamidomalonate de diéthyle qui n'a pas réagi en remplaçant l'éluant par de l'éther diéthylique pur. Le produit qui est un solide cristallin blanc, P.F. 50° C, à partir de l'éther/éther de pétrole est obtenu en quantité de 0,0186 mol (47%). After separating the NaBr by filtration, the product is isolated by evaporation of the solvent and vacuum distillation of the resulting liquid to remove the excess of dibromopentane. The remaining oil is passed over a column of silica, entraining the residual dibromopentane in diethyl ether / petroleum ether 1/1, the product then passing through the same eluent and the ethyl acetamidomalonate is removed from the column. did not react by replacing the eluent with pure diethyl ether. The product which is a white crystalline solid, m.p. 50 ° C, from ether / petroleum ether is obtained in an amount of 0.0186 mol (47%).
s-(ch2)5-ch-co2h j nh2 s- (ch2) 5-ch-co2h j nh2
s—(ch2)5—ch—c02h nh2 s— (ch2) 5 — ch — c02h nh2
40 On convertit l'acétamidobromoalcanedicarboxylate de diéthyle 40 We convert diethyl acetamidobromoalkanedicarboxylate
(II) de la préparation a en l'acétamidothioalcanedicarboxylate de diéthyle (III) qu'on convertit, à son tour, en le sel de sodium d'acide acétamidothioalcanedicarboxylique (IV). On convertit ce dernier en l'acide acêtamidodithiobisalcanedicarboxylique (V) qu'on convertit (II) of preparation a into diethyl acetamidothioalkanedicarboxylate (III) which, in turn, is converted into the sodium salt of acetamidothioalkanedicarboxylic acid (IV). The latter is converted into acetamidodithiobisalcanedicarboxylic acid (V) which is converted
45 lui-même en l'acide 2-aminodithiobisalcanecarboxylique (VI). On exécute cette série de réactions précisément comme décrit par du Vi-gneaud et al. sans modifications. (Pour la préparation du composé 45 itself into 2-aminodithiobisalcanecarboxylic acid (VI). This series of reactions is carried out precisely as described by Vi-gneaud et al. without modifications. (For the preparation of the compound
(III), on prépare le réactif NaSH par barbotage de H2S dans une solution de sulfure de sodium (dissoute dans sa propre eau de cristallise sation). Il se révèle nécessaire d'exclure un supplément d'humidité (III), the NaSH reagent is prepared by bubbling H2S in a solution of sodium sulfide (dissolved in its own water of crystallization). It is necessary to exclude additional moisture
pour éviter l'hydrolyse de l'hydrosulfure de sodium réactif.) Voir «Journal of Biological Chemistry», vol. 106 pp. 401-407 (1934). to avoid hydrolysis of reactive sodium hydrosulfide.) See "Journal of Biological Chemistry", vol. 106 pp. 401-407 (1934).
Par neutralisation avec du NaOH 5M de la solution acide finale, on isole le produit qui précipite sous la forme d'un solide blanc 55 qu'on cristallise dans l'eau. Production 0,0047 mol (25%). By neutralization with NaOH 5M of the final acid solution, the product which precipitates is isolated in the form of a white solid 55 which is crystallized from water. 0.0047 mol (25%) production.
Analyse pour CI4H28N204S2 : Analysis for CI4H28N204S2:
Calculé: C 44,77 H 7,95 N7,95 S 19,25% Calculated: C 44.77 H 7.95 N7.95 S 19.25%
Trouvé: C 46,64 H 7,74 N7,88% Found: C 46.64 H 7.74 N 7.88%
RMN 13C: s-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch-co2h nh2 13C NMR: s-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch-co2h nh2
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
nh? nh?
65 i s-ch2—CH2—ch2-CH2-CH2-ch-c02h atomes de carbone 1 à 5 24,5; 27,8; 28,7; 30,4; 65 i s-ch2-CH2-ch2-CH2-CH2-ch-c02h carbon atoms 1 to 5 24.5; 27.8; 28.7; 30.4;
38,83 ppm 38.83 ppm
(VI) (VI)
7 7
653 686 653,686
atome de carbone 6 C=0 carboxylique carbon atom 6 C = 0 carboxylic
53,7 ppm 53.7 ppm
173,0 ppm par rapport à TMS 173.0 ppm compared to TMS
c) Oxydation du dithiobisaminoacide (VI) par de l'eau de brome. c) Oxidation of the dithiobisamino acid (VI) with bromine water.
On met le dithiobisaminoacide en suspension à l'état de poudre fine dans l'eau distillée et on place la suspension sur un agitateur magnétique. On ajoute du brome goutte à goutte et à chaque addition, on laisse s'écouler le temps nécessaire pour que le brome se disperse et pour que la coloration jaune disparaisse. Vers la fin de la réaction, tout le dithiobisaminoacide passe en solution et la coloration jaune persiste plus longtemps. La réaction est achevée au moment où la coloration jaune persiste pendant plus de 1 h. On évapore la solution presque à siccité à 60° C à l'évaporateur rotatif et on reprend le résidu brun fumant dans l'êthanol. On détruit le bromure salin par addition prudente d'oxyde de propylène, de sorte que le produit précipite de la solution sous la forme d'un solide blanc poisseux. The dithiobisamino acid is suspended in the form of a fine powder in distilled water and the suspension is placed on a magnetic stirrer. Bromine is added dropwise and with each addition, the time necessary for the bromine to disperse and for the yellow coloring to disappear is allowed to elapse. Towards the end of the reaction, all of the dithiobisamino acid goes into solution and the yellow color persists longer. The reaction is complete when the yellow color persists for more than 1 h. The solution is almost evaporated to dryness at 60 ° C. on a rotary evaporator and the smoldering brown residue is taken up in ethanol. Salt bromide is destroyed by careful addition of propylene oxide, so that the product precipitates from the solution as a tacky white solid.
On dissout le solide dans une petite quantité d'eau et on applique la solution sur une colonne d'Amberlite IRA 45. On lave la colonne avec 3 volumes de lit d'eau et on élue ensuite l'aminoacide avec de l'acide acétique 5M. On combine les fractions contenant l'aminoacide et on les évapore à siccité, puis on chasse l'acide acétique résiduel par dissolution et évaporation répétées. On recristallise le sulfo-noaminoacide dans l'eau et l'êthanol pour obtenir un solide cristallin blanc, P.F. 239-241°C (décomposition); production 0,0045 mol (93%). The solid is dissolved in a small amount of water and the solution is applied to a column of Amberlite IRA 45. The column is washed with 3 volumes of water bed and then the amino acid is eluted with acetic acid 5M. The fractions containing the amino acid are combined and evaporated to dryness, then the residual acetic acid is removed by repeated dissolution and evaporation. The sulfonamino acid is recrystallized from water and ethanol to obtain a white crystalline solid, m.p. 239-241 ° C (decomposition); 0.0045 mol (93%) production.
Rotation du 2-amino-7-sulfonoheptanoate séparé le premier de la solution , Rotation of the 2-amino-7-sulfonoheptanoate separated first from the solution,
Temom blanc = 0,00 White temom = 0.00
Echantillon =—0,112° Sample = —0.112 °
5 af¥l =-5,6° 5 af ¥ l = -5.6 °
On fait passer la liqueur mère sur une colonne d'Amberlite [OH-] qu'on lave à l'eau. On élue le produit à l'acide acétique aqueux 5M et on isole le produit comme ci-dessus. Une Chromatographie en couche mince du produit révèle qu'il est identique à un io échantillon de ± -aminosulfonoheptanoate. On amène l'échantillon à l'état de solution à 100 g/100 ml d'eau et on détermine la rotation comme ci-dessus. The mother liquor is passed over a column of Amberlite [OH-] which is washed with water. The product is eluted with 5M aqueous acetic acid and the product is isolated as above. Thin layer chromatography of the product reveals that it is identical to a sample of ± -aminosulfonoheptanoate. The sample is brought to the state of solution at 100 g / 100 ml of water and the rotation is determined as above.
Rotation du 2-amino-7-sulfonoheptanoate séparé le second de la 15 solution Rotation of the 2-amino-7-sulfonoheptanoate separated the second from the solution
Témoin blanc = 0,00° White indicator = 0.00 °
Echantillon =+0,101° 0546 = + 5,05° Sample = + 0.101 ° 0546 = + 5.05 °
20 Les exemples I et 2 illustrent la préparation d'un composé où R est un radical saturé. L'exemple ci-après concerne la préparation d'un composé où R est un radical insaturé. Examples I and 2 illustrate the preparation of a compound where R is a saturated radical. The example below relates to the preparation of a compound where R is an unsaturated radical.
25 Exemple 3: 25 Example 3:
a) Préparation du bromophosphonate: a) Preparation of bromophosphonate:
Analyse pour C,H15N05S: Analysis for C, H15N05S:
Calculé: C 37,3 H 6,67 N 6,62 S 14,22% Calculated: C 37.3 H 6.67 N 6.62 S 14.22%
Trouvé: C 36,9 H 6,64 N 6,53 S 14,10% Found: C 36.9 H 6.64 N 6.53 S 14.10%
RMN 13C: H03S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-C02H 13C NMR: H03S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-C02H
NH2 (VII) NH2 (VII)
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
atomes de carbone 2 à 5 atomes de carbone 1 et 6 C=O carboxylique carbon atoms 2 to 5 carbon atoms 1 and 6 C = O carboxylic
24,6; 28,06; 30,61 ; 31,2 ppm 24.6; 28.06; 30.61; 31.2 ppm
51,68; 54,28 ppm 51.68; 54.28 ppm
173,74 ppm par rapport à TMS 173.74 ppm compared to TMS
d) Résolution de l'acide (—)-2-amino-7-sulfonoheptanoïque (VII). d) Resolution of (-) - 2-amino-7-sulfonoheptanoic acid (VII).
On dissout 0,02 mol du sulfonoheptanoate dans de l'eau avec 0,02 mol de L-lysine. On chauffe la solution à 60° C pendant 1 h, on ajoute 2 volumes de méthanol chaud et on ajuste le volume d'eau à mesure qu'on ajoute le méthanol pour empêcher une précipitation immédiate. Au repos, la solution commence à déposer une petite quantité d'une matière floculante qu'on sépare par filtration, puis on ajoute à la solution restante de l'éther diéthylique jusqu'à ce qu'une faible turbidité soit observée dans la solution. Le premier sel se dépose en cristaux après 2 h de repos et on le sépare par filtration. On reprend le sel dans de l'eau et on fait passer la solution sur une colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 45 [OH-]. On lave la colonne avec 3 volumes de lit d'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de substance colorée par la ninhydrine dans les eaux de lavage. Cette substance analysée par Chromatographie en couche mince se révèle identique à un échantillon de L-lysine examiné simultanément. On lave ensuite la colonne avec de l'acide acétique aqueux 5M et on recueille toutes les fractions colorées par la ninhydrine. On évapore la solution combinée à siccité et on chasse l'acide acétique résiduel par dissolution et évaporation répétées. Une Chromatographie en couche mince du produit révèle qu'il est identique à un échantillon de ±-aminosulfonoheptanoate. 0.02 mol of the sulfonoheptanoate is dissolved in water with 0.02 mol of L-lysine. The solution is heated at 60 ° C for 1 h, 2 volumes of hot methanol are added and the volume of water is adjusted as the methanol is added to prevent immediate precipitation. At rest, the solution begins to deposit a small amount of a flocculating material which is separated by filtration, then diethyl ether is added to the remaining solution until a low turbidity is observed in the solution. The first salt is deposited in crystals after 2 hours of rest and it is separated by filtration. The salt is taken up in water and the solution is passed through a column of ion exchange resin Amberlite IRA 45 [OH-]. The column is washed with 3 bed volumes of water until there is no longer any substance colored by ninhydrin in the washing waters. This substance analyzed by thin layer chromatography appears to be identical to a sample of L-lysine examined simultaneously. The column is then washed with 5M aqueous acetic acid and all the fractions stained with ninhydrin are collected. The combined solution is evaporated to dryness and the residual acetic acid is removed by repeated dissolution and evaporation. Thin layer chromatography of the product reveals that it is identical to a sample of ± -aminosulfonoheptanoate.
On amène le composé à l'état de solution d'une concentration de 10 g/100 ml et on mesure la rotation dans un polarimètre automatique Thorn à 546 nm. The compound is brought to the state of a solution with a concentration of 10 g / 100 ml and the rotation is measured in a Thorn automatic polarimeter at 546 nm.
Br - CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 - P(OCH3)2 Br - CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 - P (OCH3) 2
30 30
On ajoute lentement du butyllithium (50 mmol) à une solution de méthylphosphonate de diméthyle (6,2 g, 50 mmol) dans dii tétra-hydrofuranne sec (120 ml) sous azote à — 78° C. On maintient la température au-dessous de — 70° C pendant l'addition. On agite le 35 mélange pendant encore 10 min à — 78° C au terme de l'addition, puis on ajoute graduellement du dibromobutène (12,84 g, 60 mmol) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml). On maintient la température à nouveau au-dessous de — 70° C. Au terme de l'addition, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on 40 poursuit l'agitation jusqu'au lendemain. Butyllithium (50 mmol) is slowly added to a solution of dimethyl methylphosphonate (6.2 g, 50 mmol) in dry di tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogen at - 78 ° C. The temperature is kept below from - 70 ° C during the addition. The mixture was stirred for a further 10 min at -78 ° C after the addition was complete, then dibromobutene (12.84 g, 60 mmol) was gradually added in dry tetrahydrofuran (100 ml). The temperature is again kept below -70 ° C. At the end of the addition, the mixture is allowed to warm up to room temperature and the stirring is continued overnight.
On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau (120 ml), puis on l'extrait dans l'éther (4 x 100 ml). Par séchage sur MgS04, filtration et évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile jaune qu'on Chromatographie sur du gel de silice 45 (450 g) en utilisant initialement de l'acétate d'éthyle comme éluant, puis de l'acétate d'éthyle/êthanol (5/1 et 4/1). La première fraction est formée de bromobutène qui n'a pas réagi et la seconde de bromophosphonate pur (7,35 g, 42%). The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in water (120 ml), then it is extracted into ether (4 x 100 ml). By drying over MgSO4, filtration and evaporation of the solvent under vacuum, a yellow oil is obtained which is chromatographed on silica gel 45 (450 g) using initially ethyl acetate as eluent, then acetate ethyl / ethanol (5/1 and 4/1). The first fraction consists of unreacted bromobutene and the second of pure bromophosphonate (7.35 g, 42%).
b) Préparation du produit d'addition d'acêtamidomalonate de so diéthyle: b) Preparation of the adduct of diethyl acetamidomalonate:
C02Et 0 C02And 0
AcHN-C-CH2-CH=CH-CH2-CH2-^(OMe)2 AcHN-C-CH2-CH = CH-CH2-CH2 - ^ (OMe) 2
1 1
C02Et C02And
55 On ajoute lentement à la température ambiante le bromophosphonate (2,57 g, 10 mmol) préparé antérieurement dans du méthanol (10 ml) à une solution d'acêtamidomalonate de diéthyle sodique (230 mg de sodium, 2,17 g de malonate, 10 mmol) dans du méthanol (30 ml), sous azote. On chauffe le mélange ensuite au reflux pendant 60 24 h. 55 Bromophosphonate (2.57 g, 10 mmol) previously prepared in methanol (10 ml) is slowly added at room temperature to a solution of sodium diethyl acetamidomalonate (230 mg of sodium, 2.17 g of malonate, 10 mmol) in methanol (30 ml), under nitrogen. The mixture is then heated at reflux for 60 h.
Après évaporation du solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'eau (30 ml) et on l'extrait dans l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml). Par séchage sur MgS04, filtration et évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile jaune foncé. La Chromatographie sur gel 65 de silice (50 g) initialement au moyen d'acétate d'éthyle (pour éliminer le malonate qui n'a éventuellement pas réagi), puis au moyen d'acétate d'éthyle/éthanol (5/1 et 3/1) on obtient le produit d'addition acétamidique pur (3,15 g, 81%). After evaporation of the solvent in vacuo, the residue is dissolved in water (30 ml) and extracted into ethyl acetate (4 x 50 ml). By drying over MgSO4, filtration and evaporation of the solvent under vacuum, a dark yellow oil is obtained. Chromatography on silica gel 65 (50 g) initially using ethyl acetate (to remove any unreacted malonate), then using ethyl acetate / ethanol (5/1 and 3/1) the pure acetamide adduct (3.15 g, 81%) is obtained.
653 686 653,686
8 8
c) Préparation de l'aminoacide: c) Preparation of the amino acid:
o o
II II
H2N-CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-P(OH)2 H02C H2N-CH-CH2-CH = CH-CH2-CH2-P (OH) 2 H02C
On dissout le produit d'addition acétamidique (1,98 g, 5 mmol) dans du HCl 6M (25 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 18 h. On évapore ensuite le solvant sous vide et on isole l'aminoacide par échange d'ions (résine Dowex 50W-X8). Par recristallisation dans l'eau/méthanol, on obtient l'acide pur (770 mg, 70%). The acetamide adduct (1.98 g, 5 mmol) is dissolved in 6M HCl (25 ml) and the solution is heated at reflux for 18 h. The solvent is then evaporated in vacuo and the amino acid is isolated by ion exchange (Dowex 50W-X8 resin). By recrystallization from water / methanol, the pure acid is obtained (770 mg, 70%).
L'action des composés de l'invention sur le système nerveux central est illustrée par les exemples suivants d'épreuves biologiques. The action of the compounds of the invention on the central nervous system is illustrated by the following examples of biological tests.
Exemple A: Example A:
Activité anticonvulsivante des antagonistes des aminoacides d'excitation chez la souris DBA/2. Anticonvulsant activity of excitation amino acid antagonists in DBA / 2 mice.
On choisit des souris DBA/2 comme appartenant à une souche sélectionnée ou, dans une gamme d'âges critiques; une séquence fixée de réponse convulsive peut être induite par un son puissant. Sous légère anesthésie à l'éther, on injecte par voie intracérébroven- DBA / 2 mice are chosen as belonging to a selected strain or, in a range of critical ages; a fixed sequence of convulsive response can be induced by a loud sound. Under light ether anesthesia, injected intracerebroven-
triculaire 10 [il de solution du médicament ou de tampon phosphaté seul (pH 7,3) à des souris DBA/2 rassemblées en groupes (N = 6 à 10) et âgées de 21 à 28 d. On réalise une stimulation auditive (sonnette électrique produisant 109 dB au niveau de la souris) 45 min 5 plus tard pendant 60 s ou jusqu'à une observation d'une extension tonique et on enregistre l'apparition et la durée des phases de réponse convulsive. Celles-ci comprennent une phase initiale de course sauvage (CS) suivie de myoclonie, de flexion tonique et d'extension et fréquemment d'un arrêt respiratoire. On évalue la réponse io convulsive comme décrit dans «Eur. J. Pharmacol.», 59, 75 (1979) et on réalise les comparaisons entre les groupes d'animaux témoins et d'animaux recevant le médicament en appliquant le test de probabilité exact de Fisher. On essaie des doses successives de raison géométrique 3 jusqu'à pouvoir établir une courbe log dose-réponse adé-15 quate (trois à six points) pour chaque antagoniste pour chaque phase de la réponse convulsive et on détermine graphiquement les valeurs de DES0. On attribue à chaque antagoniste une cote de pouvoir anticonvulsivant par comparaison avec les données iono-phorétiques, 0 dénotant une activité nulle et X à XXXX dénotant 20 une activité progressivement croissante. triculaire 10 [il of drug solution or phosphate buffer alone (pH 7.3) to DBA / 2 mice grouped together (N = 6 to 10) and aged 21 to 28 d. Hearing stimulation is performed (electric doorbell producing 109 dB in the mouse) 45 min 5 later for 60 s or until observation of a tonic extension and the appearance and duration of the convulsive response phases are recorded. . These include an initial phase of wild stroke (SC) followed by myoclonus, toning and extension, and frequently respiratory arrest. The convulsive response is evaluated as described in "Eur. J. Pharmacol. ”, 59, 75 (1979) and comparisons were made between groups of control animals and animals receiving the drug by applying Fisher's exact probability test. We try successive doses of geometric reason 3 until we can establish a log dose-response curve ade-15 quate (three to six points) for each antagonist for each phase of the convulsive response and we determine graphically the values of DES0. Each antagonist is assigned an anticonvulsant capacity rating by comparison with the ionophore data, 0 denoting zero activity and X to XXXX denoting progressively increasing activity.
Antagoniste Antagonist
Dose minimale supprimant CS* (nmol) Minimum dose suppressing CS * (nmol)
DES0 (nmol) CS clonus tonus DES0 (nmol) CS clonus tonus
Pouvoir anticonvulsivant relatif Relative anticonvulsant power
Pouvoir antagoniste NMDA* Antagonistic power NMDA *
Composés témoins Control compounds
Acide D-a-aminoadipique D-a-aminoadipic acid
(0,25)++ (0.25) ++
O O
Glutamate de diéthyle Diethyl glutamate
(3,3)++ (3.3) ++
O O
y-D-Glutamylglycine y-D-Glutamylglycine
0,1 0.1
0,058; 0,046; 0,054 0.058; 0.046; 0.054
X X
Acide (+)-2-amino-4-phosphonobutyrique (+) - 2-amino-4-phosphonobutyric acid
(0,5)++ (0.5) ++
0 0
(X) (X)
Acide ( ± )-2-amino-5-phosphonopentanoïque (±) -2-amino-5-phosphonopentanoic acid
0,1 0.1
0,46; 0,022; 0,025 0.46; 0.022; 0.025
X X
XX XX
Acide (+)-2-amino-6-phosphonohexanoïque (+) - 2-amino-6-phosphonohexanoic acid
0,25 0.25
0,17; 0,14; 0,15 0.17; 0.14; 0.15
(X) (X)
(X) (X)
Acide (±)-2-amino-7-phosphonoheptanoïque (±) -2-amino-7-phosphonoheptanoic acid
0,01 0.01
0,004; 0,018; 0,0008 0.004; 0.018; 0.0008
XXX XXX
XXX XXX
Acide (+)-2-amino-7-phosphonoheptanoïque (+) - 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid
0,033 0.033
0,0135; 0,0018; 0,0018 0.0135; 0.0018; 0.0018
XX XX
XX XX
Composé de l'invention Compound of the invention
Acide (—)-2-amino-7-phosphonoheptanoïque (-) - 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid
0,0033 0.0033
0,0022; 0,0008; 0,0008 0.0022; 0.0008; 0.0008
XXXX XXXX
XXXX XXXX
* P <0,01; ++ inactif. * P <0.01; ++ inactive.
Comme on le voit, le composé conforme à l'invention a un pouvoir anticonvulsivant supérieur et, de plus, supprime la course sauvage à une dose beaucoup plus faible que la dose minimale des composés témoins. As can be seen, the compound according to the invention has a higher anticonvulsant power and, moreover, suppresses wild run at a dose much lower than the minimum dose of the control compounds.
Exemple 8: Example 8:
Effet de l'acide (±)-2-amino-7-phosphonoheptanoïque sur les convulsions induites chez la souris par voie audiogène et par le pentylè-netétrazole. Effect of (±) -2-amino-7-phosphonoheptanoic acid on convulsions induced in mice by audiogenic route and by pentyle netetrazole.
On exécute des études des convulsions audiogènes comme décrit dans l'exemple A. Pour l'administration intrapéritonêale, on injecte l'antagoniste avec 0,1 ml de solution physiologique salée 45 min avant l'épreuve. On étudie l'antagonisme des convulsions dues au pentylènetétrazole (PTZ, seuil) chez des souris de race suisse élevées au hasard (souche Tuck T/O: âgées de 28 d, 20 à 23 g). On administre le pentylènetétrazole (85 mg/kg: solution à 0,85% dans le chlorure de sodium à 0,9%) aux souris des groupes (N = 10) par voie sous-cutanée dans un pli libre de la peau de l'arrière du cou 45 min après une administration intracérébroventriculaire ou intrapéritonêale de médicament ou de véhicule. Durant les 30 min d'observation, des contorsions cloniques rythmées persistantes avec spasmes 50 toniques se manifestent chez 90 à 100% des souris témoins. On enregistre l'apparition et la durée des épisodes cloniques, l'absence des contorsions cloniques persistantes (pas d'épisode d'une durée de 5 s ou davantage) étant définie comme étant la protection. On estime les valeurs de DES0 et les limites de fiabilité à 95% en utilisant le 55 procédé des moyennes mobiles [suivant le procédé décrit dans «Biométries», 8, 249 (1952)] au moyen des données collectées pour quatre doses échelonnées successives. Audiogenic convulsion studies are carried out as described in Example A. For intraperitoneal administration, the antagonist is injected with 0.1 ml of physiological saline solution 45 min before the test. The antagonism of convulsions due to pentylenetetrazole (PTZ, threshold) is studied in mice of Swiss breed bred at random (Tuck T / O strain: 28 d, 20 to 23 g). Pentylenetetrazole (85 mg / kg: 0.85% solution in 0.9% sodium chloride) is administered to the mice of the groups (N = 10) subcutaneously in a free fold of the skin of the back of the neck 45 min after intracerebroventricular or intraperitoneal administration of drug or vehicle. During the 30 min of observation, persistent rhythmic clonic contortions with tonic spasms appear in 90 to 100% of the control mice. The appearance and duration of clonic episodes are recorded, the absence of persistent clonic contortions (no episode lasting 5 s or more) being defined as protection. The DES0 values and the reliability limits are estimated to be 95% using the 55 moving average method [following the method described in "Biometrics", 8, 249 (1952)] using data collected for four successive staggered doses.
Antagoniste Antagonist
Voie d'administration Route of administration
Dose minimale pour supprimer CS* Minimum dose to remove CS *
DES0 CS* clonus tonus DES0 CS * clonus tonus
DES0 contre PTZ (limites de fiabilité à 95%) DES0 against PTZ (95% reliability limits)
Acide (+)-2-amino-7-phosphonoheptanoïque intracérébroventriculaire intrapéritonêale (+) - 2-Amino-7-phosphonoheptanoic acid intraperitoneal intraperitoneal
0,01/nmol 0,33 mmol/kg 0.01 / nmol 0.33 mmol / kg
0,004; 0,0018; 0,0008 0,18; 0,04; 0,04 0.004; 0.0018; 0.0008 0.18; 0.04; 0.04
0,64 (0,19-2,13) jimol 1,18 (0,97-1,43) mmol/kg 0.64 (0.19-2.13) jimol 1.18 (0.97-1.43) mmol / kg
* P <0,01 * P <0.01
9 9
653 686 653,686
Le présent exemple montre que l'administration intrapéritonêale peut également être effectuée avec le mélange racémique indiqué et, dès lors, que le (—)-D-isomère peut aussi être administré de cette façon. Il est à prévoir également pour cette voie d'administration que la dose pour le composé de l'invention soit réduite par rapport au mélange racémique dans une mesure semblable à celle indiquée à l'exemple A. The present example shows that the intraperitoneal administration can also be carried out with the indicated racemic mixture and, therefore, that the (-) - D-isomer can also be administered in this way. It is also to be expected for this route of administration that the dose for the compound of the invention is reduced compared to the racemic mixture to an extent similar to that indicated in Example A.
L'administration intraveineuse du composé de l'invention à la dose de 1,0 mmol/kg aux babouins et aux singes papios se révèle également supprimer les réponses épileptiques de photosensibilité. Intravenous administration of the compound of the invention at a dose of 1.0 mmol / kg to baboons and papio monkeys also appears to suppress the epileptic photosensitivity responses.
Il est surprenant que les (—)-D-isomères faisant l'objet de l'invention manifestent une activité anticonvulsivante. Les doses requises subissent favorablement la comparaison avec les médicaments d'usage courant contre l'épilepsie. Le spectre d'activité des composés de l'invention et les voies d'administration possibles sont spéciale-5 ment remarquables. En particulier, il est surprenant que les composés actifs franchissent la barrière sang-cerveau et se prêtent à une administration intrapéritonêale ou intraveineuse en plus de l'administration intracérébroventriculaire. (Par conséquent, même la possibilité d'une administration par voie orale est digne d'intérêt.) Les com-lo posés conformes à l'invention apportent donc un progrès inattendu dans ce domaine. It is surprising that the (-) - D-isomers which are the subject of the invention exhibit anticonvulsant activity. The required doses are favorably compared with the drugs in common use against epilepsy. The spectrum of activity of the compounds of the invention and the possible routes of administration are particularly remarkable. In particular, it is surprising that the active compounds cross the blood-brain barrier and lend themselves to intraperitoneal or intravenous administration in addition to intracerebroventricular administration. (Consequently, even the possibility of oral administration is worthy of interest.) The com-lo poses in accordance with the invention therefore provide unexpected progress in this area.
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