NL8203166A - Novel amino acid isomers, process for their preparation, and their medical use and process for the preparation of compositions containing these isomers. - Google Patents
Novel amino acid isomers, process for their preparation, and their medical use and process for the preparation of compositions containing these isomers. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203166A NL8203166A NL8203166A NL8203166A NL8203166A NL 8203166 A NL8203166 A NL 8203166A NL 8203166 A NL8203166 A NL 8203166A NL 8203166 A NL8203166 A NL 8203166A NL 8203166 A NL8203166 A NL 8203166A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- formula
- acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- -1 dibromo compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 11
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical group CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYDMWESTDPJANS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- DWPHWVJZBHLVPI-UHFFFAOYSA-N bromophosphonic acid Chemical compound OP(O)(Br)=O DWPHWVJZBHLVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVEQLWWOYIJJSD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC CVEQLWWOYIJJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRJCBFDCFXCWGO-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GSSVPYDPBHEDBM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-diethoxyphosphorylpentane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCCCBr GSSVPYDPBHEDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLIZYXDZOWUMT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-ethylheptane Chemical compound CCC(CC)CCCCBr KOLIZYXDZOWUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-1-ene Chemical compound CCC=CBr IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003874 Common Variable Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- BSKZDJXVMPWPRA-UHFFFAOYSA-N O.[Br] Chemical compound O.[Br] BSKZDJXVMPWPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 101100443807 Pyrobaculum islandicum (strain DSM 4184 / JCM 9189 / GEO3) dpdh gene Proteins 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Inorganic materials Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009399 inbreeding Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N sulfamoxole Chemical group O1C(C)=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
* - - i* - - i
VV
- 1 -- 1 -
Nieuwe aminozuuris omeren, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede hun medische toepassing en werkwijze voor de bereiding van preparaten, die deze isomeren bevatten.Novel amino acid isomers, method of preparation thereof, as well as their medical use and method of preparation of compositions containing these isomers.
5 De uitvinding heeft betrekking op bepaalde nieuwe isomeren, die kunnen worden gebruikt voor de behandeling van ziektenvan het centrale zenuwstelsel, alsmede op werkwij zen voor de bereiding daarvan.The invention relates to certain new isomers which can be used for the treatment of diseases of the central nervous system, as well as methods for their preparation.
De uitvinding verschaft nieuwe verbindingen, de 10 (-)-D-isomeren van verbindingen met de algemene formule (1), waarin R voorstelt een alifatische groep met 5 koolstofatomen, die desgewenst gesubstitueerd kan zijn, terwijl X een zuurradikaal is, in het bijzonder een radikaal van fosfonzuur, sulfonzuur, boronzuur of tetrazool, alsmede zouten daarvan.The invention provides new compounds, the 10 (-) - D isomers of compounds of the general formula (1), wherein R represents an aliphatic group with 5 carbon atoms, which may be optionally substituted, while X is an acid radical, in particular a radical of phosphonic acid, sulfonic acid, boronic acid or tetrazole, and salts thereof.
15 De verbindingen volgens de uitvinding tonen een zeer uitgesproken werking voor het bestrijden van ziekten van het centrale zenuwstelsel. Bij gebruik hiervoor kunnen de verbindingen bijvoorbeeld parenteraal worden toegediend.The compounds of the invention show a very pronounced action for combating diseases of the central nervous system. For example, when used for this, the compounds can be administered parenterally.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook 20 door intracerebrale injektie worden toegediend. Terwijl dit bij de therapie een laatste toevlueht voor de toediening zou zijn, is het van bijzondere betekenis bij het onderzoek van ziekten van het centrale zenuwstelsel. Er bestaat tegenwoordig grote belangstelling voor het ontwikkelen van een begrip van de werking 25 van bepaalde door het lichaam geproduceerde verbindingen op het centrale zenuwstelsel (CNS) van gewervelde zoogdieren. Bepaalde receptoren in het CliS worden geexciteerd door aminozuren of derivaten daarvan. Deze excitoren veroorzaken neuronale afbraak en worden verantwoordelijk geacht, bijvoorbeeld voor Chorea 30 van Huntington; De tegenwoordige research is gericht op het identificeren van antagonisten, die de receptoren tegen excitoren blokkeren. Een probleem is echter het bepalen welke receptoren worden geblokkeerd door welke antagonisten. Verrassenderwijs werd nu gevonden dat (-)-D-aminofosforoheptaanzuur een blokker 8203166 * i i - 2 - is voor door iboteenzuur geexciteerde receptoren, maar geen blokker voor door Kainezuur geexciteerde receptoren. Deze verbinding is derhalve van grote waarde bij de CIS research als middel voor het blokkeren van door iboteenzuur geexciteerde 5 receptoren, terwijl de door Kainezuur geexciteerde receptoren vrij blijven om te worden beinvloed door andere antagonisten.The compounds of the invention can also be administered by intracerebral injection. While this would be the last adjunct to administration in therapy, it is of particular significance in the investigation of diseases of the central nervous system. There is great interest today in developing an understanding of the action of certain body-produced compounds on the central nervous system (CNS) of vertebrate mammals. Certain receptors in the CliS are excited by amino acids or derivatives thereof. These excitors cause neuronal breakdown and are thought responsible, for example, for Huntington's Chorea; Current research is aimed at identifying antagonists that block receptors against excitors. One problem, however, is determining which receptors are blocked by which antagonists. Surprisingly, it has now been found that (-) - D-aminophosphoroheptanoic acid is a blocker 8203166 * i - 2 - for receptors excited by ibotenic acid, but not a blocker for receptors excited by Cainic acid. This compound is therefore of great value in CIS research as a means of blocking receptors excited by ibotenic acid, while the receptors excited by Cainic acid remain free to be influenced by other antagonists.
De nieuwe (-)-D-verbindingen volgens de uitvinding tonen een belangrijk grotere werkzaamheid dan een overeenkom-stig racemisch mengsel. Hoewe1 tussen isameren een bepaald 10 verschil in aktiviteit mag worden verwacht, is het verrassend dat de verbindingen volgens de uitvinding een dergelijke uitge-sproken verbeterde werking vertonen bij het bestrijden van ziekten van het centrale zenuwstelsel. De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding leveren derhalve een belangrijke bijdrage aan het 15 voor de apotheker ter beschikking staande trajekt van werkzame verbindingen.The novel (-) - D compounds of the invention show significantly greater activity than a corresponding racemic mixture. Although a certain difference in activity can be expected between isamers, it is surprising that the compounds of the invention exhibit such markedly improved activity in fighting diseases of the central nervous system. The new compounds according to the invention therefore make an important contribution to the range of active compounds available to the pharmacist.
Bij voorkeur is de groep R gelijk aan C_H.n ofPreferably, the group R is equal to C_H.n or
p IUp IU
°5H8·° 5H8
De uitvinding heeft tevens betrekking op werkwij zen 20 voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding, waarbij (a) indien een verbinding met de formule (1), waarin X een fosfonzuurradikaal voorstelt, is vereist, een di-broomverbinding met de algemene formule (2), waarin R de eerder-25 genoemde betekenis heeft, in reaktie wordt gebracht met een verbinding met de algemene formule (3), waarin R' voorstelt een . . + , alkylgroep, bij voorkeur een ethylgroep en M een alkalimetaal- kation voorstelt, bij voorkeur een natriumkation, en de ver-kregen verbinding met de algemene formule (U) wordt verhit, 30 bij voorkeur in ethanol, met diethylaceetamidomalonaat en het verkregen kondensatieprodukt met de algemene formule (5) wordt gedecarboxyleerd, bij voorkeur in kokend zoutzuur of in het bijzonder met gebruik van jodotrimethylsilan, ter verkrijging van een verbinding volgens de uitvinding met de algemene formule 35 (1a) of 8203166 i i- - 3 - (b) indien een verbinding met de formule (1), waarin X een sulfonzuurradikaal voorstelt, is vereist, een verbinding met de algemene formule (6), waarin R de eerdergenoemde betekenis he eft, in reaktie wordt gebraeht met natriumsulfide 5 ter bereiding van een verbinding met de algemene formule (T)s die dan wordt verhit om een verbinding te bereiden met de algemene formule (8), die met broom in reaktie wordt gebraeht ter bereiding van een verbinding volgens de uitvinding met de algemene -¾ formule (1b) of 10 (c) indien een verbinding met de formule (1), waarin X een triazolylradikaal voorstelt, is vereist, een verbinding met de algemene formule (9) in reaktie wordt gebraeht met natriumazide ter bereiding van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding met de algemene formule (1c) of 15 (d) indien een verbinding met de formule (1), waarin X een boronzuurradikaal voorstelt, is vereist, een verbinding met de algemene formule (10), waarin R de bovengenoemde beteke-nis heeft, in reaktie wordt gebraeht met een trialkylboraat, in het bijzonder triethylboraat met de algemene formule (11), 20 waarin R' een alkylgroep voorstelt, ter bereiding van een verbinding met de algemene formule (12), die vervolgens in reaktie wordt gebraeht met een diethylaceetamidomalonaat en het produkt met de algemene formule (13) vervolgens wordt gehydrolyseerd ter bereiding van een verbinding volgais de uitvinding met de 25 algemene formule (1b), waarna het produkt van de reaktievariant a), b), c) of d) met respektievelijk de formule (1a), (1b), (1c) of (id), voor of na de scheiding van het (-)-D-isomeer, desgewenst wordt omgezet in een zout.The invention also relates to processes for the preparation of the compounds of the invention, wherein (a) if a compound of the formula (1) wherein X represents a phosphonic acid radical is required, a dibromo compound of the general formula (2), wherein R has the aforementioned meaning, is reacted with a compound of the general formula (3), wherein R 'represents a. . +, alkyl group, preferably an ethyl group and M represents an alkali metal cation, preferably a sodium cation, and the resulting compound of the general formula (U) is heated, preferably in ethanol, with diethyl acetamidomalonate and the resulting condensation product with the general formula (5) is decarboxylated, preferably in boiling hydrochloric acid or in particular using iodotrimethylsilan, to obtain a compound according to the invention of the general formula 35 (1a) or 8203166 i- - 3 - (b) if a compound of formula (1) in which X represents a sulfonic acid radical is required, a compound of the general formula (6) in which R has the aforementioned meaning is reacted with sodium sulfide to prepare a compound of the general formula (T) s which is then heated to prepare a compound of the general formula (8) which is reacted with bromine to prepare a compound of the invention When having a compound of the formula (1b) or 10 (c) where a compound of the formula (1) in which X represents a triazolyl radical is required, a compound of the general formula (9) is reacted with sodium azide to preparation of a compound of the present invention of the general formula (1c) or 15 (d) if a compound of the formula (1) wherein X represents a boronic acid radical is required, a compound of the general formula (10), wherein R has the above meaning, is reacted with a trialkyl borate, in particular triethyl borate of the general formula (11), wherein R 'represents an alkyl group, to prepare a compound of the general formula (12), which it is then reacted with a diethyl acetamidomalonate and the product of the general formula (13) is then hydrolyzed to prepare a compound of the invention according to the general formula (1b), after which the product of the reaction variant a), b), c) or d) with the formula (1a), (1b), (1c) or (id), respectively, before or after the separation of the (-) - D-isomer is reacted, if desired in a salt.
30 Van de nieuwe zouten van de isomeren volgens de onderhavige uitvinding zijn de farmaceutisch aanvaardbare zouten van bijzonder belang en verdienen de voorkeur.Of the new salts of the isomers of the present invention, the pharmaceutically acceptable salts are of particular interest and are preferred.
De nieuwe vrije isomeren met de algemene formule (1) en hun zouten kunnen op iedere geschikte wijze worden omge-35 zet en methoden voor een dergelijke omzetting zijn algemeen bekend.The new free isomers of the general formula (1) and their salts can be converted in any suitable manner and methods of such conversion are well known.
8203166 « ϊ - k -8203166 «ϊ - k -
De afscheiding van het (-)-D-isomeer kan worden uitgevoerd volgens algemeen bekende werkwijzen, bijvoorbeeld door het racemische mengsel te laten reageren met een optisch aktieve base en de gevormde zouten af te scheiden. Een geschikte 5 scheidingsmethode blijkt te bestaan uit het laten reageren van het volgens een werkwijze van de uitvinding gevormde racemische mengsel met L-lysine, waardoor diastereoisomeren worden gevormd, het zout, dat het (-)-D-isomeer bevat door kristalliseren af te scheiden, desgewenst gevolgd door omzetting van het zout 10 in het (-)-D-isomeer als vrij zuur of in een ander zout daar- van.The separation of the (-) - D isomer can be carried out by well known methods, for example by reacting the racemic mixture with an optically active base and separating the formed salts. A suitable separation method appears to be to react the racemic mixture formed by a method of the invention with L-lysine to form diastereoisomers, to separate the salt containing the (-) - D isomer by crystallization optionally followed by conversion of the salt 10 to the (-) - D isomer as free acid or other salt thereof.
De beide werkwij zevarianten volgens de uitvinding toegepaste uitgangsverbindingen zijn bekende verbindingen of kunnen worden bereid volgens werkwijzen, overeenkomende met 15 die welke worden toegepast voor de bereiding van dergelijke bekende verbindingen.Both starting compounds used according to the method of the invention are known compounds or can be prepared according to methods corresponding to those used for the preparation of such known compounds.
Alle werkwij zevarianten worden bi«j voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel als verdunningsmiddel. Het verdient de voorkeur de reakties 20 uit te voeren bij het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, dat wil zeggen bij de terugvloeitemperatuur.All process variants are preferably carried out in the presence of an inert organic solvent as a diluent. It is preferable to carry out the reactions at the boiling point of the solvent used, that is, at the reflux temperature.
De reaktieschema's A, B, C en D lichten de werkwijzen volgens de uitvinding toe.Reaction schemes A, B, C and D illustrate the methods of the invention.
De iscmeren volgens de uitvinding worden gebruikt 25 bij de behandeling van ziekten van het centrale zenuwstelsel, in het bijzonder de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Huntington en 00k bij behandeling van bepaalde vormen van epi-lepsie.The ischemers of the invention are used in the treatment of diseases of the central nervous system, in particular Alzheimer's disease and Huntington's disease, and in treating certain forms of epilepsy.
Zoals gezegd heeft de uitvinding tevens betrekking 30 op de verbinding volgens de uitvinding ten gebruike in de ge- neeskunde voor mens en dier voor de behandeling van ziekten van het centrale zenuwstelsel.As stated, the invention also relates to the compound of the invention for use in human and animal medicine for the treatment of diseases of the central nervous system.
Voorts heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutisch. preparaat, dat een werkzame verbinding volgens 35 de uitvinding gemengd met een farmaceutisch verdunningmiddel 8203166 - 5 - bevat.Furthermore, the invention relates to a pharmaceutical. composition comprising an active compound according to the invention mixed with a pharmaceutical diluent 8203166-5.
In deze beschrijving betekent de uitdrukking "far-maceutisch verdunningsmiddel" een vaste stof, een vloeibaar gemaakt gas of een vloeistof en, indien de vloeistof een oplos-5 middel is, moet deze hetzij een oppervlakaktief middel bevatten of een hoog molekuulgewicht bevatten ("hoog molekuulgewicht" betekent in dit verband een gewicht boven 150).In this specification, the term "pharmaceutical diluent" means a solid, a liquefied gas or a liquid and, if the liquid is a solvent, it must either contain a surfactant or have a high molecular weight ("high molecular weight "in this context means a weight above 150).
De uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat als verkzaam bestanddeel een ver-10 binding rolgens de uitvinding bevat in de vorm van een waterige oplossing, die isotonisch is met bloedplasma, of steriel, of beide.The invention also relates to a pharmaceutical composition which contains as a constituent a compound according to the invention in the form of an aqueous solution, which is isotonic with blood plasma, or sterile, or both.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een ge-neesmiddel in de vorm van kapsules of ampullen of anders in 15 de vorm van een eenheidsdosering.The invention also relates to a medicament in the form of capsules or ampoules or otherwise in the form of a unit dose.
De uitdrukking "geneesmiddel" betekent dat de aktieve verbinding zich bevindt in porties, die fysisch ge-scheiden en samenhangend zijn en die geschikt zijn voor me-dische toepassing. Als het geneesmiddel is in de vorm van een 20 "doseringseenheid" vordt het toebereid in kombinatie met een drager en/of ingesloten in een omhulling, als afzonderlijke eenheden geschikt voor medische toediening, velke eenheden af-zonderlijk de dagelijkse dosering of een veelvoud of fraktie daarvan vormen. Uiteraard komt de afmeting van de doserings-25 eenheid rechtstreeks overeen met de frequentie van de toedie ning.The term "drug" means that the active compound is in portions which are physically separated and cohesive and are suitable for medical use. When the medicament is in the form of a "dosage unit", it is prepared in combination with a carrier and / or enclosed in a casing, as separate units suitable for medical administration, many units each daily dosage or a multiple or fraction of them. Of course, the size of the dosage unit directly corresponds to the frequency of administration.
Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan bijvoorbeeld de vorm hebben van suspensies, oplossingen en emulsies van het aktieve bestanddeel in waterige of niet waterige 30 verdunningsmiddelen.The pharmaceutical preparation according to the invention can for instance take the form of suspensions, solutions and emulsions of the active ingredient in aqueous or non-aqueous diluents.
De farmaceutische preparaten, die oplossingen en emulsies zijn, kunnen vloeibare verdunningsmiddelen bevatten (met uitsluiting uiteraard van oplosmiddelen, die geen opper-vlakaktief middel bevatten en geen oplosmiddelen met hoog 35 molekuulgewicht zijn), zoals oplosmiddelen, oplossende middelen 8203166 - 6 - en emulgatoren; specifieke voorbeelden van dergelijke verdunnings-middelen zijn water, ethanol, isopropanol, ethylcarbonaat, ethyl-acetaat, benzylalkohol, henzylbenzoaat, propyleenglycol, 1.3-butyleenglycol, dimethylf ormamide, olien (bijvoorbeeld olie van 5 gemalen noten), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethyleen-glycolen en vetzuuresters van sorbitol of mengsels daarvan.The pharmaceutical preparations, which are solutions and emulsions, may contain liquid diluents (excluding, of course, solvents which do not contain a surfactant and which are not high molecular weight solvents), such as solvents, solvents 8203166-6 and emulsifiers; specific examples of such diluents are water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, henzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (e.g. 5 ground nut oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitol or mixtures thereof.
Voor parenterale toediening moeten de oplossingen en emulsies steriel zijn en eventueel isotoniseh met bloedplasma. De farma-ceutische mengsels, suspensies zijn, kunnen vloeibare verdun-10 ningsmiddelen bevatten, zoals water, ethanol, propyleenglycol, oppervlakaktieve middelen (bijvoorbeeld geethoxyleerde isostearyl-alkoholen, polyoxyethyleensorbiet en sorbitanesters), micro-kristallijne cellulose, aluminiummetahydroxyde, bentoniet, agar-agar en tragaeanth of mengsels daarvan.For parenteral administration, the solutions and emulsions must be sterile and, if necessary, isotonic with blood plasma. The pharmaceutical mixtures, which are suspensions, may contain liquid diluents such as water, ethanol, propylene glycol, surfactants (eg ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbite and sorbitan esters), microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragaeanth or mixtures thereof.
15 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten in het algemeen van 0,1-99 % van het aktieve bestand-deel, berekend op het gewicht van het totale preparaat.The pharmaceutical preparations according to the invention generally contain from 0.1-99% of the active ingredient, based on the weight of the total preparation.
De farmaceutische preparaten en geneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen naast een verbinding van de uit-20 vinding ook andere farmaceutisch werkzame verbindingen bevatten. Zij kunnen ook meerdere verbindingen volgens de uitvinding bevatten.The pharmaceutical preparations and medicaments of the invention may contain other pharmaceutically active compounds in addition to a compound of the invention. They can also contain multiple compounds according to the invention.
Verdunningsmiddelen in de geneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen die zijn, welke hierboven zijn genoemd 25 in verband met de’farmaceutische preparaten volgens de uitvinding. Dergelijke geneesmiddelen kunnen echter als enig verdunnings-middel ook oplosmiddelen bevatten, die geen oplosmiddelen met hoog molekuulgewicht zijn.Diluents in the medicaments of the invention may be those mentioned above in connection with the pharmaceutical compositions of the invention. However, such drugs, as the sole diluent, may also contain solvents which are not high molecular weight solvents.
De vorm of verpakking voor medische toediening 30 geeft normaliter de afzonderlijke samenhangende porties, die het geneesmiddel volgens de uitvinding bevatten en dit kunnen bijvoorbeeld kapsules en ampullen zijn.The form or package for medical administration normally gives the separate cohesive portions containing the medicament of the invention and may be, for example, capsules and ampoules.
De bereiding van de bovengenoemde farmaceutische ' preparaten en geneesmiddelen wordt op de gebruikelijke wijze 35 uitgevoerd, bijvoorbeeld door het aktieve bestanddeel te mengen 8203166 - 7 - met &e verdunningsmiddelen am een farmaceutisch. preparaat te vormen en desgewenst het preparaat te verwerken tot afzonderlijke porties van het geneesmiddel.The preparation of the aforementioned pharmaceutical preparations and medicaments is carried out in the usual manner, for example, by mixing the active ingredient 8203166-7 with diluents and a pharmaceutical. formulation and, if desired, processing the formulation into separate portions of the drug.
De uitvinding verschaft voorts de verbindingen voor 5 gebruik bij het bestrijden (met inbegrip van het voorkomen, ver-lichten en genezing van)ziekten van het centale zenuwstelsel bij mens en dier.The invention further provides the compounds for use in combating (including preventing, relieving and curing) diseases of the central nervous system in humans and animals.
Er wordt beoogd deze aktieve verbindingen bij voor- * keur parenteraal toe te dienen (bijvoorbeeld intramuskulair, 10 intraperitoneaal, subcutaan en intraveneus).It is contemplated to administer these active compounds parenterally (eg, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, and intravenous).
Farmaceutische preparaten en geneesmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn derhalve die, welke geschikt zijn voor toediening, bijvoorbeeld parenterale toediening. Toe-diening volgens de uitvinding geschiedt bij voorkeur parenteraal.Preferred pharmaceutical preparations and drugs are therefore those suitable for administration, for example, parenteral administration. Administration according to the invention preferably takes place parenterally.
15 Indien echter alternatieve vijzen van toediening geschikt zijn gebleken, is het voor een deskundige eenvoudig farmaceutische preparaten of geneesmiddelen te bereiden, die voor deze alternatieve toedieningsmethoden geschikt zijn.However, if alternative methods of administration have proved suitable, it is easy for a person skilled in the art to prepare pharmaceutical preparations or drugs suitable for these alternative methods of administration.
De uitvinding omvat eveneens farmaceutisch aan-20 vaardbare biovoorlopers van de aktieve verbindingen volgens de uitvinding.The invention also includes pharmaceutically acceptable bioprecursors of the active compounds of the invention.
In deze beschrijving worden met "farmaceutisch aanvaardbare biovoorlopers" van een aktieve verbinding volgens de uitvinding verbindingen bedoeld met een struktuurformule, 25 die van die van de aktieve verbinding verschilt, maar die bij toediening aan een mens of dier niettemin in het lichaam wordt omgezet in de aktieve verbinding.In this description, by "pharmaceutically acceptable bioprecursors" of an active compound of the invention are meant compounds having a structural formula which is different from that of the active compound but which is nevertheless converted in the body when administered to a human or animal. active connection.
De volgende voorbeelden geven een toelichting van een werkwijze voor de bereiding van een isomeer volgens de uit-30 vinding.The following examples illustrate a process for the preparation of an isomer of the invention.
Voorbeeld IExample I
(a) Synthese van (-)-2-amino-7-fosfonoheptaanzuur (schema E)(a) Synthesis of (-) - 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid (Scheme E)
Diethylfosfiet verd opgelost in vaterige diethyl-35 ether en een equimolaire hoeveelheid natrium verd in kleine 8203165 - 8 - stukjes toegevoegd in de loop van een half uur; tijdens deze reaktie werd waterstof ontwikkeld. Vier molequivalenten 1.5-dihroompentaan warden opgelost in watervrije diethylether en het natriumzout van diethylfosfiet werd onder roeren in de 5 vorm van een suspensie toegevoegd. Het mengsel werd 36 uur ge-roerd en daarna 2 uur aan een terugvloeikoeler verhit, vaarbij het fijne precipitaat van NaBr uitvlokte en ward afgefiltreerd.Diethylphosphite dissolved in diethyl ether ether and an equimolar amount of sodium diluted in small 8203165-8 pieces added over half an hour; hydrogen was generated during this reaction. Four mol equivalents of 1,5-dihromopentane were dissolved in anhydrous diethyl ether and the sodium salt of diethyl phosphite was added in the form of a suspension with stirring. The mixture was stirred for 36 hours and then heated to reflux for 2 hours, flocculating the fine precipitate of NaBr and filtered off.
De ether werd afgedampt en er hleef een kleurloze vloeistof achter. De overmaat dihroompentaan werd afgedestilleerd bij 1 mm 10 Hg onder achterblijven van een kleurloze olie, die werd opge-nomen in 50/50 petroleumether/ether en op een kiezelgel 60 kolom werd hehandeld in 50/50 petroleumether/ether. De eerste fraktie bevatte onomgezet diethylfosfiet. Het produkt werd afge-voerd in zuiver diethylether.The ether was evaporated and a colorless liquid remained. The excess chromium pentane was distilled off at 1 mm 10 Hg, leaving a colorless oil, which was taken up in 50/50 light petroleum ether / ether and treated on a silica gel 60 column in 50/50 petroleum ether / ether. The first fraction contained unreacted diethylphosphite. The product was removed in pure diethyl ether.
15 (b) Diethyl-5-broompentaanfosfonaat/aceetamidoaddukt (Reaktiesehema F).(B) Diethyl 5-bromopentane phosphonate / acetamido adduct (Reaction theme F).
Het natriumzout van diethylaceetamidomalonaat werd bereid door natrium op te lossen in een kleine overmaat ethyl-20 alkohol en een equimolaire hoeveelheid diethylaceetamidomalonaat toe te voegen. Het mengsel werd aan een terugvloeikoeler verhit tot door een bruine verkleuring bleek dat het natriumzout was gevormd. De ethanol werd afgedampt in vacuum bij 80° C, waarbij een bruinkleurige stroop achterbleefs de achtergebleven 25 alkohol werd verwijderd door opeenvalgende destillaties met droog tolueen om een bruinkleurige vaste stof te verkrijgen.The sodium salt of diethyl acetamidomalonate was prepared by dissolving sodium in a small excess of ethyl 20 alcohol and adding an equimolar amount of diethyl acetamidomalonate. The mixture was heated to a reflux condenser until a brown discoloration showed that the sodium salt had formed. The ethanol was evaporated in vacuo at 80 ° C leaving a brown syrup leaving the residual alcohol behind by successive distillations with dry toluene to obtain a brown solid.
Het natriumzout werd gesuspendeerd in droog tolueen en er werd diethylcarbonaat toegevoegd; het diethyl-5-broompentaanfosfonaat werd toegevoegd en het mengsel werd 3 dagen aan een terugvloei-30 koeler verhit. Het gevormde NaBr werd afgefiltreerd en de oplos-middelen werden verdampt onder vorming van een kleverige, donker-bruine stroop. Deze werd opgenomen in diethylether en behandeld op een kiezelgel βθ kolom. Onomgezet natriumdiethylaceetamido-malonaat en diethyl-5-broompentaan werden met diethylether af-35 gevoerd en werden gescheiden door kristallisatie van natrium- 8203166 - 9 - diethylace etamidomalonaat uit etheroplossing. Het product werd uit de kolom geelueerd met chloroform in de vorm van een licht-gele, viskeuze stroop.The sodium salt was suspended in dry toluene and diethyl carbonate was added; the diethyl 5-bromopentane phosphonate was added and the mixture heated in a reflux condenser for 3 days. The NaBr formed was filtered off and the solvents evaporated to yield a sticky dark brown syrup. This was taken up in diethyl ether and treated on a silica gel βθ column. Unreacted sodium diethylacetamido-malonate and diethyl-5-bromopentane were drained with diethyl ether and separated by crystallization of sodium 8203166-9-diethyl etamidomalonate from ether solution. The product was eluted from the column with chloroform in the form of a light yellow viscous syrup.
5 (c) Aceetamidoaddukt —-^ (i)2-amino-7-fosfonheptaanzuur (Schema G).(C) Acetamido adduct - (i) 2-amino-7-phosphonheptanoic acid (Scheme G).
Het Aceetamidoaddukt werd samen met 6 M HC1 een nacht aan een terugvloeikoeler verhit, de oplossing werd droog-gedampt en de vaste stof werd opgenomen in 5 % waterige ethanol.The acetamido adduct was refluxed with 6 M HCl overnight, the solution was evaporated to dryness and the solid was taken up in 5% aqueous ethanol.
10 Het vrije zuur werd geprecipiteerd door zorgvuldig toevoegen van propyleenoxyde en afgefiltreerd. Het zuur werd opgelost in water en naar beneden geleid over een "Dowex" 50 x 8 (H+) kolom. Het zuur werd gewassen met 5 bedvolumina water, gevolgd door elueren met 2 M waterige pyridine. De aminozuurbevattende frak-15 ties werden drooggedampt en het produkt werd herkristalliseerd uit water/ethanol.The free acid was precipitated by carefully adding propylene oxide and filtered. The acid was dissolved in water and passed down a "Dowex" 50 x 8 (H +) column. The acid was washed with 5 bed volumes of water, followed by eluting with 2 M aqueous pyridine. The amino acid-containing fractions were evaporated to dryness and the product recrystallized from water / ethanol.
(d) Splitsing van 2-amino-7-fosfonoheptaanzuur.(d) Cleavage of 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid.
Equimolaire hoeveelheden van het fosfonzuur en 20 L-lysine werden opgelost in water en een half uur bij 6θ° CEquimolar amounts of the phosphonic acid and 20 L-lysine were dissolved in water and half an hour at 6θ ° C
verwarmd. Daarna werden 2 volumina hete methanol toegevoegd en het mengsel werd op kamertemperatuur gebracht. Er werd zorgvuldig diethylether toegevoegd tot een. lichte troebeling in de oplossing optrad en men liet deze staan. Het fosfonzuur/ 25 lysinezout werd afgefiltreerd en in water opgelost. Een "Dowex” 50 x 8 kolom werd behandeld door 2 M pyridine erdoorheen naar beneden te leiden en met water te wassen, de lysinezoutoplossing werd door de kolom omlaaggeleid en doorgewassen met water, waar-bij het fosfonzuur rechtdoor ging. De aminozuurbevattende 30 frakties werden verzameld en drooggedampt; daarna werd een op lossing met bekende concentratie bereid en de rotatie van vlak gepolariseerd licht werd geregistreerd op een "TBL" automatisch polarimeter 1^3D met toepassing van een kwiklamp. Het eerste isomeer, dat werd geprecipiteerd bleek het (-) te zijn en bij 35 circulaire dichroismestudies bleek het de D-konfiguratie te be- 8203156 -10- zitten.heated. Then 2 volumes of hot methanol were added and the mixture was brought to room temperature. Diethyl ether was carefully added to one. slight cloudiness occurred in the solution and was allowed to stand. The phosphonic acid / lysine salt was filtered off and dissolved in water. A "Dowex" 50 x 8 column was treated by passing 2 M pyridine through it and washing with water, the lysine salt solution was passed down the column and washed with water, passing the phosphonic acid straight through. The amino acid containing fractions were collected and evaporated to dryness, then a solution of known concentration was prepared and the rotation of flat polarized light was recorded on a "TBL" automatic polarimeter 1 ^ 3D using a mercury lamp. The first isomer which was precipitated was the (-) and in 35 circular dichroism studies, it was found to have the D configuration 8203156-10-.
Voorteeld IIProceed II
Synthese van (-)-2-amino~7-sulfonheptaanzuur.Synthesis of (-) - 2-amino-7-sulfonheptanoic acid.
5 (a) Bereiding van het diethylaceetamidoaddukt van 1.5-dibroom- pentaan: 0,0¼ Mol van het natriumdiethylaceetamidomalonaat liet men reageren met 0,2 mol dihroompentaan (formule 1U). Het produkt werd geisoleerd na affiltreren van het NaBr door ver-10 damping van het oplosmiddel en vacuumdestillatie van de ver- kregen vloeistof om de overmaat dihroompentaan uit te drijven.(A) Preparation of the diethylacetamido adduct of 1,5-dibromopentane: 0.0¼ mol of the sodium diethylacetamidomalonate was reacted with 0.2 mol of dihromopentane (formula 1U). The product was isolated after filtration of the NaBr by evaporation of the solvent and vacuum distillation of the resulting liquid to expel excess of pentahentane.
De achterhlijvende olie verd hehandeld op een siliciumoxyde-kolom, vaarbij overgehleven dihroompentaan werd afgevoerd in 1:1 diethylethet:petroleumether, waarna met hetzelfde elueer-15 middel het produkt volgde; onomgezet diethylaceetamidomalonaat werd uit de kolom verwijderd door als elueermiddel zuivere diethylether te gehruiken. Het produkt was een witte kristallijne vaste stof uit ether/petroleumether; smeltpunt 50° C; ophrengst 0,0186 mol (U7 %).The residual oil treated on a silica column, with residual dihromopentane, was removed in 1: 1 diethyl ether: petroleum ether, followed by the product with the same eluent; unconverted diethyl acetamidomalonate was removed from the column by using pure diethyl ether as the eluent. The product was a white crystalline solid from ether / petroleum ether; melting point 50 ° C; yield 0.0186 mol (U7%).
13 20 Een monster verd onderworpen aan C HMR analyse: 13C HMR : formule 1?.13 20 A sample subjected to C HMR analysis: 13 C HMR: formula 1 ?.
koolstofatomen 1 tot 5 23>^; 28,U; 32,7; 33,0; 15 ppm 25 koolstofatoom 6 57>12 ppm aceetamido CH^ 67>1 ppm ester CH^ 1*1,6 ppm ester O-CH^ 62,9 ppm estercarboxyl C=0 168,8 ppmcarbon atoms 1 to 5 23> ^; 28, U; 32.7; 33.0; 15 ppm 25 carbon atom 6 57> 12 ppm acetamido CH ^ 67> 1 ppm ester CH ^ 1 * 1.6 ppm ester O-CH ^ 62.9 ppm ester carboxyl C = 0 168.8 ppm
30 aceetamidocarhonyl C=0 170,9 ppm rel TMSAcetamidocarhonyl C = 0 170.9 ppm rel TMS
(h) Bereiding van 2-amino-7.7’-dithiohisheptaancarhonzuur (reak-tieschema H).(h) Preparation of 2-amino-7.7'-dithiohisheptanecarboxylic acid (reaction scheme H).
Het diethylaceetamidobroomalkaandicarboxylaat 35 (formule 15) van bereiding (a) werd omgezet in het diethylaceet- 8203166 -11- ami dothioalkaandicarboxylaat (16), dat op zijn beurt verd omgezet in het aceetamidothioalkaandicarbonzuur-natriumzout (17).The diethyl acetamidobromoalkanedicarboxylate 35 (formula 15) of preparation (a) was converted into the diethylacet-8203166-11 amidothioalkanedicarboxylate (16), which in turn was partially converted into the acetamidothioalkanedicarboxylic acid sodium salt (17).
Dit laatste verd omgezet in het aceetamidodithiobis-alkaandicar-bonzuur (18), dat op zijn beurt verd omgezet in het 2-amino-di-5 thiobis-alkaancarbonzuur (19). Deze reeks reakties werd precies uitgevoerd als beschreven door du Vigneaud c.s., zonder afwij-kingen (bij bereiding van de verbinding (16) verd het reagens NaSH bereid door H^S te laten borrelen door een oplossing van * natriumsulfide (opgelost in zijn eigen kristalvater)). Het 10 bleek nodig extra vocht uit te sluiten om hydrolyse van het reaktieve natriumhydrosulfide te vermijden. Zie Journal of Biological Chemistry, vol.106, biz. 401-407 (193^-).The latter was converted to the acetamidodithiobis-alkanedicarboxylic acid (18), which in turn was converted to the 2-amino-di-5-thiobis-alkanecarboxylic acid (19). This series of reactions was carried out exactly as described by du Vigneaud et al., Without deviations (in preparation of the compound (16), dilute the reagent NaSH prepared by bubbling H 2 S through a solution of sodium sulfide (dissolved in its own crystal vessel). )). It was found necessary to exclude additional moisture to avoid hydrolysis of the reactive sodium hydrosulfide. See Journal of Biological Chemistry, vol. 106, biz. 401-407 (193 ^ -).
Het produkt, dat verd afgescheiden door neutra-liseren van de uiteindelijke zure oplossing met 5 M HaOH, pre-15 cipiteerde als een vitte vaste stof, die uit water werd ge- kristalliseerd. Opbrengst 0,0047 mol (25 %),The product, which was separated by neutralizing the final acidic solution with 5 M HaOH, precipitated as a white solid, which was crystallized from water. Yield 0.0047 mol (25%),
Analyse : Berekend voor Ci 4H28K204S2: C HAnalysis: Calculated for C14H28K204S2: CH
7,95; H 7,95; S 19,25 20 Gevonden: C 46,64; H 7,74; H 7,88 1*3 C MMR: Formule (19a) koOlstofatomen 1 tot 5 24,5; 27,8; 28,7; 30,4; 38,83 ppm 25 koolstofatoom 6 53,7 ppm7.95; H 7.95; S, 19.25. Found: C, 46.64; H 7.74; H 7.88 1 * 3 C MMR: Formula (19a) carbon atoms 1 to 5 24.5; 27.8; 28.7; 30.4; 38.83 ppm 25 carbon 6 53.7 ppm
carboxyl C=0 173,0 ppm rel TMScarboxyl C = 0 173.0 ppm rel TMS
(c) Broom-water oxydatie van het dithiobis-aminozuur (19a),(c) Bromine-water oxidation of the dithiobis amino acid (19a),
Het dithiobisaminozuur werd als fijn poeder ge-30 suspendeerd in gedestilleerd water en op een magnetische roerder geplaatst. Broom werd druppelsgewijs toegevoegd; bij iedere toevoeging liet men het broom de tijd om te dispergeren en de gele kleur te laten verdvijnen. Tegen het eind van de reaktie ging al het dithiobisaminozuur in oplossing en de gele kleur 35 bleef langere tijd bestaan. Als het punt was bereikt, waarbij 8203166 -12- de verkleuring langer dan 1 urn* bleef bestaan, was de reaktie yoltooid. De oplossing werd tot bijna droog gedampt bij 60° C op een roterende verdamper en het bruin-rokende residu werd opgenomen in ethanol. Het bromidezout werd vernietigd door 5 zorgvuldige toevoeging van propyleenoxyde, waarbij het produkt u.it de oplossing precipiteerde als een witte kleverige vaste stof.The dithiobisamino acid as a fine powder was suspended in distilled water and placed on a magnetic stirrer. Bromine was added dropwise; with each addition, the bromine was allowed to disperse and the yellow color to disappear. At the end of the reaction, all the dithiobisamino acid went into solution and the yellow color persisted for a long time. When the point was reached at which 8203166 -12- the discoloration persisted longer than 1 µm *, the reaction was complete. The solution was evaporated to almost dryness at 60 ° C on a rotary evaporator and the brown-smoking residue was taken up in ethanol. The bromide salt was destroyed by careful addition of propylene oxide, the product precipitating from the solution as a white tacky solid.
De vaste stof werd opgelost in een kleine hoeveel-heid water en gebracht op een Amberliet IEA k5 kolom. De kolom 10 werd gewassen met 3 bedvolumina water en het aminozuur werd daarna geelueerd met 5 M azijnzuur. De aminozuurbevattende frakties werden gekombineerd en drooggedampt; het achtergebleven azijnzuur werd afgedreven door herhaald oplossen en verdampen.The solid was dissolved in a small amount of water and placed on an Amberlite IEA k5 column. Column 10 was washed with 3 bed volumes of water and the amino acid was then eluted with 5 M acetic acid. The amino acid-containing fractions were combined and evaporated to dryness; the remaining acetic acid was driven off by repeated dissolution and evaporation.
Het sulfonoaminozuur werd herkristalliseerd uit water en ethanol, 15 waarbij een witte kristallijne vaste stof werd verkregen. Smelt-punt 239-2^1° C (ontleding); opbrengst 0,00^5 mol (93 %).The sulfonoamino acid was recrystallized from water and ethanol to give a white crystalline solid. Melting point 239-2 ^ 1 ° C (decomposition); yield 0.005 mol (93%).
Analyse : berekend voor C^H^HO^S: C 37,3; H 6,67; H 6,62; S 1U,22Analysis: Calculated for C H 2 H O S: C 37.3; H 6.67; H 6.62; S 1U, 22
Gevonden: C 36,9; H 6,6^; H 6,53; SFound: C 36.9; H 6.6 ^; H 6.53; S
20 1^,1 13C HMR: formule (20) koolstofatomen 2 tot 5 2^,6; 28,06; 30,61; 31,2 ppm koolstofatomen 1 en 6 51>68; 5^>28 ppm1 × 1.13C HMR: formula (20) carbon atoms 2 to 5 2 ^, 6; 28.06; 30.61; 31.2 ppm of carbon atoms 1 and 6 51> 68; 5 ^> 28 ppm
25 carboxyl C=0 173,7*1 ppm rel TMSCarboxyl C = 0 173.7 * 1 ppm rel TMS
(d) Splitsing van (-)2-amino-7-sulfonheptaanzuur (20).(d) Cleavage of (-) 2-amino-7-sulfone-heptanoic acid (20).
0,02 Mol van het sulfonheptanoaat werd opgelost in water met 0,02 mol L-lysine. De oplossing werd 1 uur op 60° C 30 verwarmd; werd werden 2 volumina hete methanol toegevoegd en het volume water werd bij het toevoegen van de methanol geregeld om onmiddellijke precipitatie te voorkomen. Bij staan begon uit de oplossing een kleine hoeveelheid uitvlokkend materiaal te precipiteren; dit werd afgefiltreerd en de overblijvende oplos-35 sing werd met diethylether behandeld tot in de oplossing een 820 3 1 6 6 -13- lichte troebeling optrad. Het eerste zout kristalliseerde na 2 uur staan uit en werd afgefiltreerd. Het zout werd opgenomen in water en geleid door een Amberliet IRA. hj (OH ) ionenuitwis-selingsharskolom. De kolom werd gewassen met 3 bedvolumina water 5 tot geen verder ninhydrine-verkleurend materiaal in de wasop- lossingen aanwezig was. Dit materiaal werd geanalyseerd door dunnelaagchromatografie en bleek identisch te zijn met een monster L-lysine, dat op dezelfde tijd werd beproefd. De kolom werd daarna doorgewassen met 5 M waterig azijnzuur en al de 10 ninhydrine-verkleurende frakties werden verzameld. De gekambi- neerde oplossing werd drooggedampt en het rest-azijnzuur werd uitgedreven door herhaald oplossen en verdampen. Een dunnelaagchromatografie wan het produkt hleek identiek te zijn met een monster van + aminosulfonoheptanoaat.0.02 mol of the sulfone heptanoate was dissolved in water with 0.02 mol of L-lysine. The solution was heated at 60 ° C for 1 hour; 2 volumes of hot methanol were added and the volume of water was adjusted upon addition of the methanol to avoid immediate precipitation. On standing, a small amount of flocculating material began to precipitate from the solution; this was filtered off and the remaining solution was treated with diethyl ether until a slight cloudiness occurred in the solution. The first salt crystallized after standing for 2 hours and was filtered off. The salt was taken up in water and passed through an Amberlite IRA. hj (OH) ion exchange resin column. The column was washed with 3 bed volumes of water 5 until no further ninhydrin staining material was present in the wash solutions. This material was analyzed by thin layer chromatography and found to be identical with a sample of L-lysine tested at the same time. The column was then washed with 5 M aqueous acetic acid and all 10 ninhydrin staining fractions were collected. The combinated solution was evaporated to dryness and the residual acetic acid was expelled by repeated dissolution and evaporation. A thin layer chromatography showed the product to be identical with a sample of + amino sulfono heptanoate.
15 De verbinding werd verwerkt in een oplossing met een concentratie van 10 g/100 ml. De rotatie werd gemeten in een automatische Thorn polarimeter bij 5^-6 nm.The compound was processed in a solution at a concentration of 10 g / 100 ml. The rotation was measured in an automatic Thorn polarimeter at 5-6 nm.
Rotatie van 2-amino-7-sulfonohe~ptanoaat, als eerste uit oplossing 20 Blanco = 0,00°Rotation of 2-amino-7-sulfonoheptanoate, first from solution 20 Blank = 0.00 °
Monster = -0,112°Sample = -0.112 °
25 c rO25 c rO
<< = -5,6 5 k6 25 De moederloog werd geleid door een kolom amberliet (OH ) en met water gewassen. Het produkt werd geelueerd met 5 M waterig azijnzuur en het produkt werd op de bovenstaande wijze geisoleerd. Een dunnelaagchromatografie van het produkt bleek identiek te zijn met een monster van + aminosulfonohepta-30 noaat. Het monster werd in water opgelost in een hoeveelheid van 10 g/100 ml en de rotatie werd bepaald als hierboven.<< = -5.6 5 k6 The mother liquor was passed through a column of amberlite (OH) and washed with water. The product was eluted with 5 M aqueous acetic acid and the product was isolated in the above manner. A thin layer chromatography of the product was found to be identical with a sample of + aminosulfonohepta-30nate. The sample was dissolved in water at 10 g / 100 ml and the rotation was determined as above.
Rotatie van 2-amino-T-sulfonoheptanoaat, als tweede uit oplossing Blanco = 0,00° 35 Monster = +0,101° 8203166 -1U- 25 . c ηςΟ 0( — + 5,05 5 h6Rotation of 2-amino-T-sulfonoheptanoate, second from solution Blank = 0.00 ° 35 Sample = + 0.101 ° 8203166 -1U-25. c ηςΟ 0 (- + 5.05 5 h6
De voorbeelden I en II geven een toelichting van 5 de bereiding van een verbinding, waarin R verzadigd is. Het volgende voorbeeld heeft betrekking op de bereiding van een verbinding, -waarin R onverzadigd is.Examples I and II illustrate the preparation of a compound in which R is saturated. The following example concerns the preparation of a compound in which R is unsaturated.
Voorbeeld IIIExample III
10 (a) Bereiding van bromofosfonaat (formule 21).(A) Preparation of Bromophosphonate (Formula 21).
50 Mmolen butyllithium werden langzaam gevoegd bij een oplossing van 6,2 g (50 mmolen) dimethylfos fonaat in 120 ml droog tetrahydrofuran, onder stikstof, bij -78° C. De temperatuur werd tijdens het toevoegen onder -70° C gehouden.50 M moles of butyl lithium were slowly added to a solution of 6.2 g (50 mmoles) of dimethylphosphonate in 120 ml of dry tetrahydrofuran, under nitrogen, at -78 ° C. The temperature was kept below -70 ° C during the addition.
15 Het mengsel werd nog 10 minuten bij -78° C geroerd na het toe voegen en daarna werd geleidelijk 12,81+ g (60 mmolen) in 100 ml droog tetrahydrofuran toegevoegd. De temperatuur werd weer onder -70° C gehouden. Ha toevoeging liet men het mengsel op-warmen tot kamertemperatuur en het werd een nacht geroerd.The mixture was stirred at -78 ° C for an additional 10 minutes after addition and then 12.81+ g (60 mmoles) in 100 ml of dry tetrahydrofuran was gradually added. The temperature was again kept below -70 ° C. After addition, the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight.
20 Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en het residu werd opgelost in 120 ml water en vieimaal met 100 ml ether geextraheerd. Drogen boven MgSO^, filtreren en verdamping van het oplosmiddel in vacuum gaven een gele olie, die werd gechromatografeerd over sillciumoxydegel (1+50 g), waarbij aan- 25 vankelijk ethylacetaat als elueermiddel werd gebruikt en ver- volgens ethylacetaat/ethanol (5:1 en 1+:1). De oorspronkelijke fraktie was onomgezet broombuteen, de tweede 'zuiver bromofosfonaat (7,35 g, %).The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in 120 ml of water and extracted with 100 ml of ether. Drying over MgSO4, filtration and evaporation of the solvent in vacuo gave a yellow oil which was chromatographed on silica gel (1 + 50 g) using initial ethyl acetate as the eluant and then ethyl acetate / ethanol (5: 1 and 1+: 1). The original fraction was unconverted bromobutene, the second pure bromophosphonate (7.35 g,%).
30 (b) Bereiding van diethylaceetamidomalonaataddukt (formule 22).(B) Preparation of diethyl acetamidomalonate adduct (Formula 22).
Bij een oplossing van natriumdiethylaceetamido-malonaat (230 mg natrium, 2,17 g malonaat, 10 mmolen) in 30 ml methanol, onder stikstof, werd het broomfosfonaat (2,57 g, 10 mmolen), dat hiervoor was bereid, in 10 ml methanol langzaam bij 35 kamertemperatuur gevoegd. Het mengsel werd vervolgens 2b uur onder 8203168 -15- terugvloeiing verhit.To a solution of sodium diethylacetamido-malonate (230 mg sodium, 2.17 g malonate, 10 mmoles) in 30 ml methanol, under nitrogen, the bromophosphonate (2.57 g, 10 mmoles) prepared above was added in 10 ml methanol slowly added at room temperature. The mixture was then refluxed for 2b hours at 8203168-15.
Na verdamping van het oplosmiddel in vacuum werd het residu opgelost in 30 ml water en viermaal geextraheerd met 50 ml ethylacetaat. Drogen boven MgSO^, filtreren en verdamping 5 van het oplosmiddel in vacuum gaf een donkergele olie. Chroma- tografie over silicagel (50 g) waarbij aanvankelijk ethylacetaat (voor het verwijderen van eventueel onomgezet malonaat) en daar-na ethylacetaat/ethanol (5:1 3:1) werd gebruikt, gaf zuiver aceet-amidoaddukt (3,15 g, 81 %).After evaporation of the solvent in vacuo, the residue was dissolved in 30 ml of water and extracted four times with 50 ml of ethyl acetate. Drying over MgSO4, filtration and evaporation of the solvent in vacuo gave a dark yellow oil. Chromatography on silica gel (50 g) using ethyl acetate initially (to remove any unconverted malonate) and then ethyl acetate / ethanol (5: 1 3: 1) gave pure acetamido adduct (3.15 g, 81%).
10 (c) Bereiding van aminozuur (formule 23).(C) Preparation of amino acid (Formula 23).
Het aceetamidoaddukt (1,98 g, 5 mmolen) werd opgelost in 25 ml 6 M HC1 en de oplossing werd 18 uur onder terug-vloeiing verhit. Het oplosmiddel werd vervolgens in vacuum ver-15 dampt en het aminozuur werd geisoleerd door ionenuitwisseling (Dowex 50W-X8 hars). Herkristallisatie uit water/methanol gaf het zuivere zuur (770 mg, 70 %).The acetamido adduct (1.98 g, 5 mmoles) was dissolved in 25 ml of 6 M HCl and the solution was refluxed for 18 hours. The solvent was then evaporated in vacuo and the amino acid was isolated by ion exchange (Dowex 50W-X8 resin). Recrystallization from water / methanol gave the pure acid (770 mg, 70%).
De werking van de verbindingen volgens de uitvin-ding op het centrale zenuwstelsel wordt toegelicht door de vol-20 gende biologische proeven.The action of the compounds of the invention on the central nervous system is illustrated by the following biological tests.
Voorbeeld AExample A
Anticoncujsieve werking van exciterende aminozuurantagonisten bi.i DBA/2 muizen 25 DBA/2 muizen werden gekozen als zijnde een inteelt- stam, waarbij, binnen kritisch ouderdomstrajekt, een vast opvol-ging van plotselinge aanvallen kan worden geinduceerd door een sterk geluid. Groepen van DBA/2 muizen (IT = 6 tot 10), leeftijd 21 tot 28 dagen, werden intracerebroventriculair geinjekteerd 30 onder lichte anesthesie met ether met 10 ^ul van een geneesmid- deloplossing op fosfaatbuffer alleen (pH 7,3). Geluidsstimulatie (elektrische bel, die ter plaatse van de muis 109 dB ontwikkelt) werd 1+5 minuten later gedurende 60 seconden of tot tonische strek-king- werd geobserveerd en de spreiding en het tijdsverloop van 35 de fasen van het respons op de plotselinge aanvallen werd ge- 8 20 3 1 6 6 -16- registreerd. Deze omvatten een aanvankelijke fase van vild rennen (WR), gevolgd door myoclonus, tonische bulging en strekking en dikvijls stoppen van de ademhaling. De respons op de plotselinge aanvallen verd geregistreerd als beschreven in Eur. J. Pharmacol 5 59s 75 (1979)j en vergelijkingen tussen groepen kontrole- en met geneesmiddel behandelde dieren verden uitgevoerd door ge-bruik te maken van de nauvkeurige vaarschijnlijkheidsproef van Fischer. Opeenvolgende doseringen, met een geometrische faktor 3, verden onderzocht tot een geschikte log doserings-responskromme 10 (3 tot 6 punten) kon worden gekonstrueerd voor iedere antagonist voor iedere fase van het respons op de plotselinge aanvallen en de ED 50 vaarde verden grafisch vastgesteld. Een rangorde van anticonvulsieve sterkte verd aan iedere antagonist toegeschreven ter vergelijking met iontoforetische gegevens; 0 geeft aan dat 15 er geen aktiviteit is en X tot XXXX geven een toenemende mate van aktiviteit aan.Anti-contraceptive action of excitatory amino acid antagonists in DBA / 2 mice. DBA / 2 mice were chosen as an inbreeding strain, whereby, within critical age range, a fixed follow-up of sudden attacks can be induced by a strong sound. Groups of DBA / 2 mice (IT = 6 to 10), ages 21 to 28 days, were injected intracerebroventricularly under light anesthesia with ether containing 10 µl of a drug solution on phosphate buffer alone (pH 7.3). Sound stimulation (electric bubble, which develops at the mouse 109 dB) was observed 1 + 5 minutes later for 60 seconds or until tonic stretching and the spread and time course of 35 phases of the response to the sudden attacks 8 20 3 1 6 6 -16- was recorded. These included an initial phase of skin running (WR), followed by myoclonus, tonic bulging and stretching, and thick file stopping of breathing. The response to the sudden attacks is recorded as described in Eur. J. Pharmacol 5 59s 75 (1979) j and comparisons between groups of control and drug-treated animals were performed using Fischer's accurate probability test. Consecutive doses, with a geometric factor of 3, were examined until an appropriate log dose-response curve 10 (3 to 6 points) could be constructed for each antagonist for each phase of the sudden attack response and the ED 50 was graphically determined. A rank of anticonvulsant strength assigned to each antagonist for comparison with iontophoretic data; 0 indicates that there is no activity and X to XXXX indicate an increasing degree of activity.
20 8203166 -17- ι p20 8203166 -17- p
CQCQ
•Η I• Η I
s Λs Λ
0 .H0 .H
&0 J& 0 J
g S <u © ,gi« g s r? ® ^ —. XJ |xj Η ·Ηθ i < f Ixj MWWW X! “I> hs<u —' x — x a « <D « P Eft K ra g ^g S <u ©, gi «g s r? ® ^ -. XJ | xj Η · Ηθ i <f Ixj MWWW X! “I> hs <u - 'x - x a« <D «P Eft K ra g ^
O fHO fH
o o •H 0 g > 1 M 03 S> H S ,. n) .3 g 5 S d § El .ho" £j j£j R S « pod οομοχ^Η -H 2 id-H i> « ** Η -P Q. Q)o o • H 0 g> 1 M 03 S> H S,. n) .3 g 5 S d § El .ho "£ j j £ j R S« pod οομοχ ^ Η -H 2 id-H i> «** Η -P Q. Q)
<=0 $ H<= 0 $ H
P*"5"4^ 03 00 O CQ dP * "5" 4 ^ 03 00 O CQ d
-4· LA Ο T- O S-4 · LA Ο T- O S
m iacvjooo S'dm iacvjooo S'd
3 o o o o * OS3 o o o o * OS
Ho ο Ο ^ Ο Ο HSHo ο Ο ^ Ο Ο HS
| ^ VO ΟΙ O CO r O grrt| ^ VO ΟΙ O CO r O grrt
2 S OOJ-OOO O2 S OOJ-OOO O
rj λλγ“λλ*' N m ^ O oo«ooo ^ M o bO Ό OO CO VO -3" LA CM £rj λλγ “λλ * 'N m ^ O oo« ooo ^ M o bO Ό OO CO VO -3 "LA CM £
°° ΙΛ 4 t- O M Oj d 5P° ° ΙΛ 4 t- O M Oj d 5P
QfS OOt-O v-OQfS OOt-O v-O
rVH fg* λ « ft r Ο O w o Ο Ο Ο " " "g ft o O f> orVH fg * λ «ft r Ο O w o Ο Ο Ο" "" g ft o O f> o
+3 W+3 W.
a» I * * '£ (4¾ <B g SSI * h OSS “j §> * 0 ++ § h <D +> H ++ ++ „ H1 rfjaoi a — — jn cn ο ·π» a J!i aicn la a co o X d •H S 2 S n«t— «T—OJOO O £*a »I * * '£ (4¾ <B g SSI * h OSS“ j §> * 0 ++ § h <D +> H ++ ++ “H1 rfjaoi a - - jn cn ο · π» a J! i aicn la a co o X d • HS 2 S n «t—« T — OJOO O £ *
sos o on ·* o- * ** * * * SP5Psos o on * o- * ** * * * SP5P
•H O fiw '—' — o '—' o o o o o ss• H O fiw '-' - o '-' o o o o oss
S ^ # HS ^ # H
S OJ •Η P PS OJ • Η P P
S S Mi S 5j fi S S S S S O 0 μ S S S 2 ·Η S !>0S S Mi S 5j fi S S S S S O 0 μ S S S 2 · Η S!> 0
S s 2 Μ N Ό( NS s 2 Μ N Ό (N
5s«p!SSS ϋ’Ί? N N S 2 2 ·Η 2 "d ·Η5s «p! SSS ϋ’Ί? N N S 2 2 · Η 2 "d · Η
cj jLt s cd 2 2 2 !> 2 Pcj jLt s cd 2 2 2!> 2 P
O 3 (D p 2 P P P P , -p _O 3 (D p 2 P P P P, -p _
m p p s m ft ft *h S1 d Sm p p s m ft ft * h S1 d S
a ra oajoooso o <u|3a ra oajoooso o <u | 3
•M (D Pftppp p'H <D• M (D Pftppp p'H <D
rSsH ^0¾¾¾¾¾ P ΛΡ ssi^osssss-ss pd ,, a •hspsooooo o co p 2 · POaJOtnmtOCQMSS H •r-p'po os-HXjOOOOoaj p ^¾¾1rSsH ^ 0¾¾¾¾¾ P ΛΡ ssi ^ osssss-ss pd ,, a • hspsooooo o co p 2 · POaJOtnmtOCQMSS H • r-p'po os-HXjOOOOoaj p ^ ¾¾1
X-H'dHPPPP'P ++ d d BX-H'dHPPPP'P ++ d d B
ft ·>>, Μ I I I I I Η I P'dPft · >>, Μ I I I I I Η I P'dP
φ-Η^ΗΡ-ALpt-t-OC- rnOdφ-Η ^ ΗΡ-ALpt-t-OC-rnOd
Sdssooooo o d_‘dSdssooooo o d_ "d
p oonssssssms SB'Sp oonssssssms SB'S
m M d O P -η -η ·Η ·η <h s ·Η ^ ο <u ^ d -η -g .s ^ i i I i i $ i 5 n φ β 0 h<=3sc5 iiiiisi · -h M (UlSlOJOJOJOJOJ-HCVJV Pdm M d OP -η -η · Η · η <hs · Η ^ ο <u ^ d -η -g .s ^ ii I ii $ i 5 n φ β 0 h <= 3sc5 iiiiisi · -h M (UlSlOJOJOJOJOJOJ -HCVJV Pd
$ b£vppilllipin B'S$ b £ vppilllipin B'S
8 2 0 3 1 6 68 2 0 3 1 6 6
Ju I >· 3 ϋ ii 3 3 £ ^ « SSJu I> 3 ϋ ii 3 3 £ SS
-18--18-
Voorbeeld BExample B
Effekt van (+).-2-amino-7-fosfonoheptaanzuur op audiogeen geindu-ceerde en met pentyleentetrazool geindueeerde, plotselinge aanvallen bij rnuizen.Effect of (+). 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid on audiogenically induced and pentylene tetrazole-induced sudden attacks in mice.
5 Studies van audiogene plotselinge aanvallen werden uitgevoerd als beschreven in voorbeeld A. Voor intraperitoneale toediening verd de antagonist geinjekteerd met 0,1 ml zoutoplos-sing k5 minuten voor het onderzoek. Antagonisme van pentyleentetrazool (PTZ: drempel) plotselinge aanvallen werd bestudeerde 10 bij willekeurig gefokte Zwitserse rnuizen (Tuck T/0 stam: ouder dan 28 dagen; 20-23 mg) rnuizen in groepen (N=10) ontvingen pentyleentetrazool (85 mg/mg: 0,85 % oplossing in 0,9 % natriumchlori-de) subcutaan in een losse huidplooi op de rug van de hals, I45 minuten na intracerebroventriculaire of intraperitoneale 15 toediening van geneesmiddel of drager. Tijdens de waarnemings-periode van 30 minuten trad bij 90 tot 100 % van de kontrole-muizen aanhoudend ritmisch spiertrekken met tonische krampen op. Het optreden en het tijdsverloop van de clonische episoden verd geregistreerd, vaarbij afwezigheid van aanhoudende clonische 20 krampen (geen episode van 5 seconden tijdsduur of langer) werd gedefinieerd als bescherming. De ED<_Q waarden en de 95 % be-trouwbaar grenzen werden vastgesteld volgens de methode van de bewegende gemiddelden (door de methode beschreven in Biometrics 8, 2^9 (1952) met gegevens van vier opeenvolgende dose-25 ringsniveaus.Studies of audiogenic sudden attacks were performed as described in Example A. For intraperitoneal administration, dilute the antagonist injected with 0.1 ml saline k5 minutes before the study. Antagonism of pentylene tetrazole (PTZ: threshold) sudden seizures was studied in randomly bred swiss mice (Tuck T / 0 strain: over 28 days; 20-23 mg) mice in groups (N = 10) received pentylene tetrazole (85 mg / mg : 0.85% solution in 0.9% sodium chloride subcutaneously in a loose fold of skin on the back of the neck, 45 minutes after intracerebroventricular or intraperitoneal administration of drug or vehicle. During the 30 minute observation period, 90 to 100% of control mice sustained rhythmic muscle pulling with tonic cramps. The occurrence and time course of the clonic episodes were recorded, with absence of persistent clonic cramps (no 5 second episode or longer) defined as protection. The ED <Q values and the 95% reliable limits were determined by the moving means method (by the method described in Biometrics 8.2.29 (1952) with data from four consecutive dose levels.
8203166 -19- •ρ 3 0 0 ο Ρ Η 0 ·Η 3 χ3 Ρί 0 s ό - ο =β μ ^0^ ^ Ρ Ό m Pi ,¾ •teaNOO ΟΠ Ο 3 ·Η „38203166 -19- • ρ 3 0 0 ο Ρ Η 0 · Η 3 χ3 Ρί 0 s ό - ο = β μ ^ 0 ^ ^ Ρ Ό m Pi, ¾ • teaNOO ΟΠ Ο 3 · Η „3
p|r- J" Ο Ο S 3 OPp | r- J "Ο Ο S 3 OP
ip. 0 « « f> ·Η 1) Ό ·Η γip. 0 «« f> · Η 1) Ό · Η γ
On P OJ *“ 0πίϋ·Η 81¾On P OJ * “0πίϋ · Η 81¾
w hO I 1 bD O d N gOw hO I 1 bD O d N gO
On t- -P $0 P ft'ti g S °ί S s * s . § >“ s S S3 C'SS § ο»On t- -P $ 0 P ft'ti g S ° ί S s * s. §> “s S S3 C'SS § ο»
·> £ H \ 00*0 3 -P> £ H \ 00 * 0 3 -P
5 J-O 00 H 'gajbog 3 o VD g r-o Ρ Ό 3 £ ·η 3 op "3 « g ο ρ ·η ρ ^ o5 J-O 00 H 'gajbog 3 o VD g r-o Ρ Ό 3 £ · η 3 at "3« g ο ρ · η ρ ^ o
Crv-P O ^ r-i > P *i p dm Ω0 <-. 13 ‘n ^ g g o A o a & ij as 0 43 dmCrv-P O ^ r-i> P * i p dm Ω0 <-. 13 "n ^ g g o A o a & ij axis 0 43 dm
co 2 60 d<Uco 2 60 d <U
O M P Μ PO M P Μ P
mo ο Ο Ο O bOmo ο Ο Ο O bO
§0 -d- Ο N f> O 00 Ο » Ο ·Γ-3 ·Η Λ Ο Ο " bD ·Η 0 3 'S0 £ ο ο ί3 ·η ο gm 00 ·Η Μ ·Η ·Η CO r- 3 Ο bO > -Ρ Λα -η* 0NO"-pft Ο Ο Ο ·Η Ο ·Η ·=3) ·Η Ο ο Ο " >d Ή 3 Η Η Ο Ο Ο 3 Ό ή ο Oft-HHOft O -d- +30>0Ό0 ir\ Μ Ο 00 -Ρ ο η % ο <- ω Μ ·Η ,Ο go m 3 " «> Η03Ρ dp m ** Ο ο doo^o ^ 0 0 Ο ·Η 0 Ρ Ό !> bO +3 ΟΟ Ο ·Η ι +3 2 3 3 £ 2 (11 η *Η £3 d ·Η Ό Ο ω 0 0 Ρ § ί> 0 ο 0x30 Ο m 3 *Η m ρ 2 d ι ο ί> ρ -ρ οορ bO 3 Ω ‘jj 2. 8 Ο Η Ο Ρ-Κ , Μ -Β -7 η S? !> ^ Ι^ρίϋτ-ΟΟΠΗ ,Η w *η 2* Irtn •a a* 5 ο °. ι **1 ι * § •Η ·Η 0 ¢8 Ο Ο I ^2803 Sm £ 3 Ο i> ^ΛΙ>« > Φ +3 -Ρ Ο ·Η Ο ι 2 d Ό Μ Η ο Ρ ι ,ra 'ΰ ο g -° Ρ ·Η Ο ·Η Ρ .Μ ·Η bD η Cfl +3 Η Ο Ο Η 3 "§0 -d- Ο N f> O 00 Ο »Ο · Γ-3 · Η Λ Ο Ο" bD · Η 0 3 'S0 £ ο ο ί3 · η ο gm 00 · Η Μ · Η · Η CO r- 3 Ο bO> -Ρ Λα -η * 0NO "-pft Ο Ο Ο · Η Ο · Η · = 3) Η Ο ο Ο"> d Ή 3 Η Η Ο Ο Ο 3 Ό ή ο Oft-HHOft O - d- +30> 0Ό0 ir \ Μ Ο 00 -Ρ ο η% ο <- ω Μ · Η, Ο go m 3 "«> Η03Ρ dp m ** Ο ο doo ^ o ^ 0 0 Ο · Η 0 Ρ Ό !> bO +3 ΟΟ Ο · Η ι +3 2 3 3 £ 2 (11 η * Η £ 3 d · Η Ό Ο ω 0 0 Ρ § ί> 0 ο 0x30 Ο m 3 * Η m ρ 2 d ι ο ί> ρ -ρ οορ bO 3 Ω 'yy 2. 8 Ο Η Ο Ρ-Κ, Μ -Β -7 η S?!> ^ Ι ^ ρίϋτ-ΟΟΠΗ, * w * η 2 * Irtn • aa * 5 ο °. Ι ** 1 ι * § • Η · Η 0 ¢ 8 Ο Ο I ^ 2803 Sm £ 3 Ο i> ^ ΛΙ> «> Φ +3 -Ρ Ο · Η Ο ι 2 d Ό Μ Η ο Ρ ι , ra 'ΰ ο g - ° Ρ · Η Ο · Η Ρ .Μ · Η bD η Cfl +3 Η Ο Ο Η 3 "
go 'οη-η ρ > ο ο 2SPgo 'οη-η ρ> ο ο 2SP
d ·Η POP Ί* *” ·* . ‘ίΐ -ίί l>0 0 ο ο 'dd .Λ s 0 ο ·Η Οι Η ίΙ ® * ΚI Ο 0 0 ·Η dPdH 0 Ρ ·Η ο g ο ο u Ό 3 -Ρ 3 d S ,Η ΐ S ΐ ^ η •1-3 0 43 0 -Ρ d Χ3 Ό ,¾ Ό 3 Ο •ho 0000 8 π ,3 η 2 8 f ^+3 Η |> Η 3 8 S Τ?» 8 1η S " ^ OO0dOp ξ> Ρ ί> 0 Ο Ο ι Η m Ο 0 η ο 4^ Ο bO Ο 43 Ο »— a ·η m ο Ρ> _ !> _ ο ObO-HxSOdg l·! Ο Ρ CJ d Ρ d m 43Ο0·Ηί>-Ρ!> Ο ·Η S Ο 3 <Ρ Ο ΟΡ40ΗΜ I 0 Τί Ο Ν Ο Ν_ χ! ·Γ3) ·Η I Ο 0 0 ·Η Ρ ο ρ m ΛΓ ο |5 ο 43 οο · ή ή -μ m rn ·Η Ο ι— Ρ ·Η 0 Οd · Η POP Ί * * "· *. 'ίΐ -ίί l> 0 0 ο ο' dd .Λ s 0 ο · Η Οι Η ίΙ ® * ΚI Ο 0 0 · Η dPdH 0 Ρ · Η ο g ο ο u Ό 3 -Ρ 3 d S, Η ΐ S ΐ ^ η • 1-3 0 43 0 -Ρ d Χ3 Ό, ¾ Ό 3 Ο • ho 0000 8 π, 3 η 2 8 f ^ + 3 Η |> Η 3 8 S Τ? » 8 1η S "^ OO0dOp ξ> Ρ ί> 0 Ο Ο ι Η m Ο 0 η ο 4 ^ Ο bO Ο 43 Ο» - a · η m ο Ρ> _!> _ Ο ObO-HxSOdg l ·! Ο Ρ CJ d Ρ dm 43Ο0 · Ηί> -Ρ!> Ο · Η S Ο 3 <Ρ Ο ΟΡ40ΗΜ I 0 Τί Ο Ν Ο Ν_ χ! Γ3) Η I Ο 0 0 · Η Ρ ο ρ m ΛΓ ο | 5 ο 43 οο · ή ή -μ m rn · Η Ο ι— Ρ · Η 0 Ο
• Η SN 0) OHmNO• Η SN 0) OHmNO
Ο S ο · Ο Ο Η ο Ο Id »/ d bO Ο Ό 0Ο S ο · Ο Ο Η ο Ο Id »/ d bO Ο Ό 0
bD CVId VBD CVID V
crt 14-3 Μ bO Μ u) 43 A ft pH +3 O & 0crt 14-3 Μ bO Μ u) 43 A ft pH +3 O & 0
5, US * S § § g -S5, US * S § § g -S
8203166 -20-8203166 -20-
Het is verrassend dat de (-)-D-isomeren van de onderhavige uitvinding aktiviteit als anticonvulsieve middelen vertonen. De vereiste doseringsniveaus steken gunstig af bij die van de bekende voor epilepsie gebruikte geneesmiddelen. Het spek-5 trum van de aktiviieit van de onderhavige verbinding en de vij zen, vaarop zij kunnen vorden toegediend, zijn in het bijzonder op-vallend. In het bij zonder is het verrassend dat de aktieve ver-bindingen de bloed-hersenbarriere kunnen doorbreken, waardoor intra-peritoneale en intraveneuze toediening mogelijk wordt naast intra-10 cerebroventriculaire toediening (zelfs de mogelijkheid van orale toediening kan vellieht vorden onderzocht). De verbindingen volgens de uitvinding bieden derhalve verrassende voordelen.It is surprising that the (-) - D isomers of the present invention show activity as anticonvulsant agents. The required dosage levels compare favorably with those of the known drugs used for epilepsy. The bacon spectrum of the activity of the present compound and the pigs to which they can be administered are particularly striking. In particular, it is surprising that the active compounds can cross the blood-brain barrier, allowing intra-peritoneal and intravenous administration in addition to intra-cerebroventricular administration (even the possibility of oral administration may be explored). The compounds according to the invention therefore offer surprising advantages.
15 820316615 8203166
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8124900 | 1981-08-14 | ||
| GB8124900 | 1981-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203166A true NL8203166A (en) | 1983-03-01 |
Family
ID=10523951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203166A NL8203166A (en) | 1981-08-14 | 1982-08-12 | Novel amino acid isomers, process for their preparation, and their medical use and process for the preparation of compositions containing these isomers. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58131958A (en) |
| BE (1) | BE894117A (en) |
| CH (1) | CH653686A5 (en) |
| DE (1) | DE3229892A1 (en) |
| FR (1) | FR2511379B1 (en) |
| HK (1) | HK17986A (en) |
| IT (1) | IT1201956B (en) |
| LU (1) | LU84336A1 (en) |
| NL (1) | NL8203166A (en) |
| SE (1) | SE8204641L (en) |
| SG (1) | SG94085G (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018193999A1 (en) * | 2017-04-17 | 2018-10-25 | 国立大学法人京都大学 | Optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid, optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid salt, and hydrates of these |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3405165A (en) * | 1965-10-23 | 1968-10-08 | Parke Davis & Co | Sulfonic acid compound |
| US4001322A (en) * | 1969-05-28 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | 3-substituted phenylalkyl amines |
| US3860636A (en) * | 1972-12-06 | 1975-01-14 | Merck & Co Inc | Substituted indenyl phosphonic acids having anti-inflammatory activity |
-
1982
- 1982-08-10 SE SE8204641A patent/SE8204641L/en unknown
- 1982-08-11 DE DE19823229892 patent/DE3229892A1/en not_active Withdrawn
- 1982-08-12 NL NL8203166A patent/NL8203166A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-08-13 IT IT22835/82A patent/IT1201956B/en active
- 1982-08-13 CH CH4870/82A patent/CH653686A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 LU LU84336A patent/LU84336A1/en unknown
- 1982-08-13 FR FR8214109A patent/FR2511379B1/en not_active Expired
- 1982-08-13 BE BE0/208818A patent/BE894117A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-14 JP JP57141587A patent/JPS58131958A/en active Pending
-
1985
- 1985-12-07 SG SG940/85A patent/SG94085G/en unknown
-
1986
- 1986-03-13 HK HK179/86A patent/HK17986A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2511379B1 (en) | 1986-02-07 |
| IT1201956B (en) | 1989-02-02 |
| FR2511379A1 (en) | 1983-02-18 |
| CH653686A5 (en) | 1986-01-15 |
| JPS58131958A (en) | 1983-08-06 |
| BE894117A (en) | 1983-02-14 |
| HK17986A (en) | 1986-03-21 |
| SG94085G (en) | 1986-07-25 |
| DE3229892A1 (en) | 1983-03-03 |
| SE8204641D0 (en) | 1982-08-10 |
| SE8204641L (en) | 1983-02-15 |
| LU84336A1 (en) | 1983-02-28 |
| IT8222835A0 (en) | 1982-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1445154C3 (en) | 1,4-Dihydro-1,8-naphthyridinderi derivatives and a process for their preparation | |
| US20160060197A1 (en) | Phenol derivative and preparation method and use in medicine thereof | |
| US4483853A (en) | Amino acid isomers, their production and their medicinal use | |
| CH630604A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW ACETYLENE DERIVATIVES FROM AMINO ACIDS. | |
| GB2104079A (en) | >New aminoacid isomers, their production and their medicinal use | |
| NL8203166A (en) | Novel amino acid isomers, process for their preparation, and their medical use and process for the preparation of compositions containing these isomers. | |
| DK155520B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF AMINO ACID DERIVATIVES OR PHYSIOLOGICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF | |
| DD202567A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING PIPERAZINE DERIVATIVES | |
| DE69208464T2 (en) | N - ((4,5-DIHYDROXY- AND 4,5,8-TRIHYDROXY-9,10-DIHYDRO-9,10-DIOXO-2-ANTHRACEN-YL) CARBONYL) AMINO ACID FOR THERAPY OSTEOARTICULAR Suffering | |
| JPH0134986B2 (en) | ||
| DE1493933A1 (en) | Beta (naphthyl-1) isobutyric acids and process for their preparation | |
| DE3021169C2 (en) | Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoate, process for its preparation and pharmaceuticals containing this compound | |
| DE69016914T2 (en) | PHOSPHOLIPID DERIVATIVES. | |
| DE69615845T2 (en) | POLYCYCLIC ALKALOID DERIVATIVES AS NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| DE2461069A1 (en) | NEW CHOLESTEROL-LOWERING COMPOUNDS | |
| DE3246860C2 (en) | ||
| DE2412388A1 (en) | DIBENZOTHIOPHEN DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
| EP1646627A1 (en) | Chemical compounds containing tocopherol and at least one additional pharmaceutical active substance | |
| DE69617444T2 (en) | HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PAIN AND THE USE THEREOF | |
| DE1695744C3 (en) | N- [δ- (purinylthio) valeryl] amino acids and derivatives | |
| RU2067575C1 (en) | 4-acetyl-5-para-iodophenyl-1-carboxymethyl-3-hydroxy-2,5-dihyd- ropyrrol-2-one showing analgetic activity | |
| DE69310524T2 (en) | PHOSPHONO SUBSTITUTED TETRAZOLE DERIVATIVES | |
| DE69201863T2 (en) | Acylaminoalkylidene hydroxy bisphosphonic acid useful in the therapy of osteoarticular diseases. | |
| EP0009326A2 (en) | Pyrrolyl keto and amino acids and derivatives thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2016571C1 (en) | Method for treating hyperuricemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |