LU84336A1 - NOVEL ISOMERATED AMINOACIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR MEDICAL APPLICATION - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à certains nouveaux isomères qui trouvent leur application dans le traitement d'affections du système nerveux central et à des procédés pour leur préparation.The present invention relates to certain new isomers which find their application in the treatment of disorders of the central nervous system and to methods for their preparation.
5 La présente invention a pour objet, à titre de composés nouveaux, les (-)-D-isomères des composés de ; formule générale : X-R-CH-COOH (I)The subject of the present invention is, as new compounds, the (-) - D-isomers of the compounds of; general formula: X-R-CH-COOH (I)
10 I10 I
nh2 où R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone qui peut éventuellement être substitué, et 15 X représente un radical acide, spécialement un radical d'acide phosphonique, d'acide sulfonique, d'acide boronique ou de têtrazole, et leurs sels.nh2 where R represents an aliphatic radical of 5 carbon atoms which may optionally be substituted, and X represents an acid radical, especially a radical of phosphonic acid, sulfonic acid, boronic acid or tetrazole, and their salts .
Les composés de 11 invention exercent un effet 20 très marqué dans la lutte contre certaines affections du système nerveux central. A cette fin, ces composés peuvent être administrés, par exemple par voie parentérale.The compounds of the invention exert a very marked effect in the fight against certain affections of the central nervous system. To this end, these compounds can be administered, for example parenterally.
Les composés de l'invention peuvent être 25 administrés aussi par injection intracérébrale. Cette voie d'administration constituerait un dernier recours en thérapeutique, mais elle offre une importance particulière dans la recherche sur les affections du système nerveux central. La compréhension de la façon 30 dont certains composés produits dans l'organisme agissent sur le système nerveux central des mammifères vertébrés suscite beaucoup d'intérêt. Certains récepteurs du système nerveux central sont excités par divers aminoacides ou leurs dérivés. Ces agents d'exci-35 tation provoquent une dégénérescence de neurones et 2 sont, croit-on, à l'origine, par exemple, de la chorée de Huntington. La recherche actuelle vise à identifier des antagonistes qui bloquent les récepteurs à l'égard de ces agents d'excitation. Il reste toutefois diffi-5 eile de déterminer quels récepteurs sont bloqués par • quels antagonistes. La Demanderesse a découvert à présent, avec surprise, que l'acide (-)-D-aminophos-The compounds of the invention can also be administered by intracerebral injection. This route of administration would constitute a last resort in therapy, but it is of particular importance in research on disorders of the central nervous system. There is much interest in understanding how certain compounds produced in the body act on the central nervous system of vertebrate mammals. Certain receptors in the central nervous system are excited by various amino acids or their derivatives. These excitants cause degeneration of neurons and 2 are believed to be the cause, for example, of Huntington's chorea. Current research aims to identify antagonists that block receptors for these stimulants. However, it remains difficult to determine which receptors are blocked by which antagonists. The Applicant has now discovered, with surprise, that the acid (-) - D-aminophos-
SS
phoroheptanoïque est un agent de blocage des récepteurs excités par l'acide iboténique, mais n'est pas un agent 10 de blocage des récepteurs excités par l'acide Kaïnique. Ce composé offre donc beaucoup d'intérêts dans la ? recherche sur le système nerveux central comme moyen de bloquer les récepteurs excités par l'acide iboténique en laissant les récepteurs excités par l'acide Kaïnique 15 sensibles à l'action des agents antagoniste à examiner.Phoroheptanoic is a blocking agent for receptors excited by ibotenic acid, but is not a blocking agent for receptors excited by Kainic acid. This compound therefore offers a lot of interest in the? research on the central nervous system as a means of blocking receptors excited by ibotenic acid by leaving receptors excited by Kainic acid sensitive to the action of the antagonist agents to be examined.
Les nouveaux (-)-D-isomères faisant l'objet de l'invention ont considérablement plus d'activité que le mélange racémique correspondant. Bien qu'une certaine différence d'activité soit prévisible entre les iso-20 mères,- il est surprenant que les composés de l'invention manifestent une telle amélioration de l'effet contre les maladies du système nerveux central. Les nouveaux composés de l'invention augmentent donc de manière utile le nombre des composés actifs disponibles 25 en pharmacie.The new (-) - D-isomers which are the subject of the invention have considerably more activity than the corresponding racemic mixture. Although some difference in activity is expected between the iso-20 mothers, it is surprising that the compounds of the invention exhibit such an improvement in the effect against diseases of the central nervous system. The new compounds of the invention therefore usefully increase the number of active compounds available in pharmacies.
De préférence, R représente C5H10 ou C5H8· L'invention a, en outre, pour objet des : procédés pour préparer les composés de l'invention, suivant lesquels :Preferably, R represents C5H10 or C5H8. The subject of the invention is also: processes for preparing the compounds of the invention, according to which:
30 (a) pour obtenir un composé de formule (i) où X(A) to obtain a compound of formula (i) where X
représente un radical d'acide phosphonique, un composé dibromé de formule générale :represents a phosphonic acid radical, a dibromo compound of general formula:
Br-R-Br (II) 35 3 où R a la signification ci-dessus est mis à réagir avec un composé de formule générale : 0Br-R-Br (II) 35 3 where R has the above meaning is reacted with a compound of general formula: 0
5 II5 II
' R10 Ρ0Μ@ (III) j où R' représente un radical alcoyle, de préférence un radical éthyle, 10 M 0 représente un cation de métal alcalin, de préférence un cation sodium, : et le composé résultant de formule générale :'R10 Ρ0Μ @ (III) j where R' represents an alkyl radical, preferably an ethyl radical, 10 M 0 represents an alkali metal cation, preferably a sodium cation: and the resulting compound of general formula:
OO
15 I * (R'0)2P-R-Br (IV) est chauffé, de préférence dans l'éthanol, avec l'acé-tamidomalonate de diêthyle, puis le produit de conden-20 sation résultant de formule générale : (COOC2H5)2 0 / 25 (R'0)2P-R-C (V) NHC CH315 I * (R'0) 2P-R-Br (IV) is heated, preferably in ethanol, with diethyl acé-tamidomalonate, then the resulting condensation product of general formula: (COOC2H5 ) 2 0/25 (R'0) 2P-RC (V) NHC CH3
IIII
OO
30 est soumis à la décarboxylation, de préférence dans l'acide chlorhydrique bouillant ou, spécialement au moyen d'iodotriméthylsilane, pour la formation d'un composé conforme à 11 invention de formule générale : 35 430 is subjected to decarboxylation, preferably in boiling hydrochloric acid or, especially by means of iodotrimethylsilane, for the formation of a compound according to the invention of general formula: 35 4
O COOHO COOH
Il IHe I
(HO)2-P-R-CH (la)(HO) 2-P-R-CH (la)
5 I5 I
NH2 * ou bien (b) pour la préparation d'un composé de formule (X) où 10 X représente un radical d'acide sulfonique un composé de formule générale : NH2 / 15 Br-R-CH (VI) \NH2 * or else (b) for the preparation of a compound of formula (X) where 10 X represents a radical of sulfonic acid a compound of general formula: NH2 / 15 Br-R-CH (VI) \
COOHCOOH
où R a la signification ci-dessus, 20 est mis à réagir avec le sulfure de sodium pour la formation d'un composé de formule générale : NH2 / 25 HS-R-CH (VII) \where R has the above meaning, 20 is reacted with sodium sulfide to form a compound of general formula: NH2 / 25 HS-R-CH (VII) \
COOHCOOH
qui est alors chauffé pour la formation d'un composé de 30 formule générale : 35 f ''f 5 nh2 /which is then heated to form a compound of general formula: 35 f '' f 5 nh2 /
S - R - CHS - R - CH
5 \5 \
‘ COOH‘COOH
(VIII) nh2 /(VIII) nh2 /
. S -R -CH. S -R -CH
\\
COOHCOOH
qui est à son tour mis à réagir avec du brome pour la 15 formation d'un composé conforme à 11 invention de formule générale :which in turn is reacted with bromine to form a compound according to the invention of general formula:
COOHCOOH
/ 20 - ‘ HO3S-R-CH (Ib) \ nh2 ou bien 25 (c) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical triazolyle, un composé de formule générale : NHCOCH3 30 / CN-R-C (IX) \ (COOC2H5)2 35 6 est mis à réagir avec l'azide de sodium pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale : 5 N-N NH2 \ / C R -CH ( le ) / \/ 20 - 'HO3S-R-CH (Ib) \ nh2 or else 25 (c) for the preparation of a compound of formula (I) where X represents a triazolyl radical, a compound of general formula: NHCOCH3 30 / CN- RC (IX) \ (COOC2H5) 2 35 6 is reacted with sodium azide to form a compound in accordance with the invention of general formula: 5 NN NH2 \ / CR -CH (le) / \
N- N COOHN- N COOH
10 ou bien (d) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide boronique, un composé de formule générale 1510 or else (d) for the preparation of a compound of formula (I) where X represents a boronic acid radical, a compound of general formula 15
MgBr - R - Br (X) où R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec un borate de trialcoyle, spécia-20 lement. le borate de triéthyle, de formule générale : (R'0)3B (XI) * où R' représente un radical alcoyle, 25 pour la formation d'un composé de formule générale : (R'0)2B - R - Br (XII) qui est à tour mis à réagir avec un acétamidomalonate 30 de diéthyle, après quoi le produit de formule générale : 35 7 (R'0)2B - R - C - (COOC2H5)2 I (XIII) NHR 5 ‘ est hydrolyse en un composé conforme à l'invention de formule générale :MgBr - R - Br (X) where R has the above meaning, is reacted with a trialkyl borate, especially. triethyl borate, of general formula: (R'0) 3B (XI) * where R 'represents an alkyl radical, for the formation of a compound of general formula: (R'0) 2B - R - Br ( XII) which is in turn reacted with a diethyl acetamidomalonate, after which the product of general formula: 35 7 (R'0) 2B - R - C - (COOC2H5) 2 I (XIII) NHR 5 'is hydrolyzed into a compound according to the invention of general formula:
(HO)2B - R - CH - COOH(HO) 2B - R - CH - COOH
10 I (Id) nh2 et le produit de la variante de réaction a), b), c) ou d) de formule (la), (Ib), (le) ou (Id), respectivement, 15 est converti, avant ou après séparation du (-)-D-isomère, en un de ses sels, si la chose est nécessaire.10 I (Id) nh2 and the product of reaction variant a), b), c) or d) of formula (la), (Ib), (le) or (Id), respectively, is converted before or after separation of the (-) - D-isomer, into one of its salts, if necessary.
Parmi les nouveaux sels des isomères conformes à l'invention, les sels pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement importants et préférés.Among the new salts of the isomers in accordance with the invention, the pharmaceutically acceptable salts are particularly important and preferred.
20 Les nouveaux isomères libres de formule générale (I) et leurs sels peuvent être convertis les uns en les autres de toute manière appropriée et des modes opératoires convenant à cet effet sont classiques.The new free isomers of general formula (I) and their salts can be converted to one another in any suitable manner and procedures suitable for this purpose are conventional.
25 La séparation du (-)-D--isomère peut être exécutée suivant des techniques généralement connues, par exmple par réaction du mélange racémique avec une base optiquement active et séparation des sels résultants. Un procédé approprié de séparation s'est révélé 30 être la réaction du mélange racémique que donne le procédé de l'invention avec le L-lysine conduisant à des diastéréoisomères, la séparation du sel contenant le (-)-D-isomère par cristallisation, puis conversion du sel, si la chose est désirée, en le (-)-D-isomère, à 35 l'état d'acide libre ou en un autre sel.The separation of the (-) - D - isomer can be carried out according to generally known techniques, for example by reaction of the racemic mixture with an optically active base and separation of the resulting salts. A suitable method of separation has proved to be the reaction of the racemic mixture which gives the method of the invention with L-lysine leading to diastereoisomers, the separation of the salt containing the (-) - D-isomer by crystallization, then conversion of the salt, if desired, to the (-) - D-isomer, in the form of free acid or to another salt.
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Les composés de départ utilisés dans les variantes du procédé de l'invention sont des composés connus ou qui peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux appliqués à la synthèse de ces com- 5 posés connus.The starting compounds used in the variants of the process of the invention are known compounds or which can be obtained by methods analogous to those applied to the synthesis of these known compounds.
Toutes les variantes du procédés sont de préférence exécutées en présence d'un solvant organique inerte de dilution. Il est préférable que les réactions soient exécutées au point d'ébullition du solvant, 10 c'est-à-dire à la température de reflux.All variants of the process are preferably carried out in the presence of an inert organic diluting solvent. It is preferable that the reactions be carried out at the boiling point of the solvent, i.e. at reflux temperature.
Les schémas de réaction ci-après illustrent les procédés conformes à l'invention :The reaction schemes below illustrate the processes according to the invention:
OO
15 (a) Br - R - Br->(C2H50)2P ~ RBr ->15 (a) Br - R - Br -> (C2H50) 2P ~ RBr ->
0 O0 O
Il IIHe II
(C2H5O)2P(R-C-NHCOCH3 > (HO)2~P-R-CHCOOH(C2H5O) 2P (R-C-NHCOCH3> (HO) 2 ~ P-R-CHCOOH
(COOC2H5)2 NH2 20(COOC2H5) 2 NH2 20
H2SH2S
(b) Br-R-CH-COOH-> HS-RCHCOOH->(b) Br-R-CH-COOH-> HS-RCHCOOH->
I II I
NH2 nh2 25 NH2NH2 nh2 25 NH2
I COOHI COOH
S R CHCOOH IS R CHCOOH I
I HO3S-R-CHI HO3S-R-CH
30 S- R-CHCOOH30 S- R-CHCOOH
nh2 nh2 35 9nh2 nh2 35 9
NaN3 (c) CN-R-C-NHCOCH3 ->N-N NH2NaN3 (c) CN-R-C-NHCOCH3 -> N-N NH2
- R - CH- R - CH
/ I/ I
(COOC2H5)2 N-N COOH(COOC2H5) 2 N-N COOH
5 (d) (C2H50)2B + MgBrRBr—> (02Η5θ)2 - B - R - Br nh25 (d) (C2H50) 2B + MgBrRBr—> (02Η5θ) 2 - B - R - Br nh2
-> (C2H50)2B - R - Ç - NHR-> (HO)2B - R - ÇH-> (C2H50) 2B - R - Ç - NHR-> (HO) 2B - R - ÇH
1° (COOC2H5 )2 COOH1 ° (COOC2H5) 2 COOH
Les isomères faisant 1' objet de 1'invention trouvent leur application dans le traitement d'affections du système nerveux central, en particulier la 15 maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, de même que certaines formes d'épilepsie.The isomers subject of the invention find their application in the treatment of central nervous system disorders, in particular Alzheimer's disease and Huntington's chorea, as well as certain forms of epilepsy.
Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne aussi les composés de l'invention trouvant leur application en médecine humaine ou vétérinaire pour le 20 traitement de certaines affections du système nerveux central.As indicated above, the invention also relates to the compounds of the invention which find their application in human or veterinary medicine for the treatment of certain affections of the central nervous system.
L'invention a, en outre, pour objet une composition pharmaceutique comprenant comme principe actif, un composé de l'invention en mélange avec un 25 diluant pharmaceutique.The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredient a compound of the invention in admixture with a pharmaceutical diluent.
Par "diluant pharmaceutique" il convient d'entendre un solide, un gaz liquéfié ou un liquide et, lorsque le liquide est un solvant, celui-ci doit contenir un agent tensio-actif ou avoir un poids 30 moléculaire élevé (un "poids moléculaire élevé" étant à entendre aux fins de 1'invention comme supérieur à 150).By "pharmaceutical diluent" is meant a solid, a liquefied gas or a liquid and, when the liquid is a solvent, this must contain a surfactant or have a high molecular weight (a "molecular weight high "is to be understood for the purposes of the invention as greater than 150).
L'invention a de plus pour objet une composition pharmaceutique contenant comme principe actif, un 35 composé de l'invention sous forme d'une solution 10 aqueuse isotonique avec le sang et/ou stérile.The invention further relates to a pharmaceutical composition containing as active ingredient, a compound of the invention in the form of an aqueous solution isotonic with blood and / or sterile.
L'invention a par ailleurs pour objet un médicament sous forme de capsules ou d'ampoules ou toute autre forme de dose unitaire.The subject of the invention is also a medicament in the form of capsules or ampoules or any other form of unit dose.
5 Par "médicament" il y a lieu d ' entendre aux ‘ fins de l'invention que le principe actif est réparti en rations qui sont physiquement distinctes et cohérentes et se prêtent à l'administration à des fins médicales. Lorsqu'un médicament est présenté sous , 10 "forme de dose unitaire", il se trouve associé à un excipient et/ou contenu dans une enveloppe sous forme de doses distinctes se prêtant à l'administration â des fins médicales, lesquelles unités apportent chacune la dose journalière ou un multiple ou une fraction de 15 celle-ci. Il est évident que la dimension de la dose unitaire est en relation directe avec la fréquence d'administration.5 For the purposes of the invention, "medicinal product" should be understood to mean that the active principle is divided into rations which are physically distinct and coherent and which are suitable for administration for medical purposes. When a drug is presented in "unit dosage form", it is associated with an excipient and / or contained in an envelope in the form of separate doses suitable for administration for medical purposes, which units each provide the daily dose or a multiple or fraction thereof. It is obvious that the size of the unit dose is directly related to the frequency of administration.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent prendre la forme, par exemple, de 20 suspensions, de solutions et d'émulsions du principe actif dans des diluants aqueux ou non aqueux.The pharmaceutical compositions according to the invention may take the form, for example, of suspensions, solutions and emulsions of the active principle in aqueous or non-aqueous diluents.
Les compositions pharmaceutiques qui sont des solutions ou émulsions peuvent contenir des diluants liquides (à l'exclusion évidente précitée des solvants 25 exempts d'agents tensio-actifs et des solvants qui n'ont pas un haut poids moléculaire) tels que des solvants, agents de dissolution et émulsionnants; des exemples spécifiques de tels diluants étant l'eau, l'éthanol, 1'isopropanol, le carbonate d'éthyle, 30 l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylèneglycol, le 1,3-butylèneglycol, le dimêthylformamide et les huiles (par exemple l'huile d'arachide), le glycérol, l'alcool tétrahydrofurfuryli-que, les polyoxyéthylèneglycols et les esters d'acides 35 gras du sorbitol, outre leurs mélanges.Pharmaceutical compositions which are solutions or emulsions may contain liquid diluents (with the abovementioned obvious exclusion of solvents free of surfactants and solvents which do not have a high molecular weight) such as solvents, agents dissolution and emulsifiers; specific examples of such diluents being water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3 -butylene glycol, dimethylformamide and oils (eg peanut oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyoxyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitol, in addition to their mixtures.
1111
Pour l'administration par voie parentérale, les solutions et émulsions doivent être stériles et, suivant le cas, isotoniques avec le sang.For parenteral administration, solutions and emulsions should be sterile and, as appropriate, isotonic with blood.
Les compositions pharmaceutiques qui sont des 5 suspensions peuvent contenir des diluants liquides, comme l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, outre des ; agents tensio-actifs (par exemple les alcools isostéa- ryliques éthoxylés, le polyoxyéthylènesorbitol et les esters de sorbitan), de la cellulose microcristalline, 10 du métahydroxyde d'aluminium, de la bentonite, de la gélose, de la gomme adragante ou un mélange de telles substances.Pharmaceutical compositions which are suspensions may contain liquid diluents, such as water, ethanol, propylene glycol, in addition to; surfactants (e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylenesorbitol and sorbitan esters), microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, gum tragacanth or a mixture such substances.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention contiennent généralement 0,1 à 99% du 15 principe actif, sur base du poids de la composition complète.The pharmaceutical compositions according to the invention generally contain 0.1 to 99% of the active principle, based on the weight of the complete composition.
Les compositions pharmaceutiques et médicaments conformes à l'invention peuvent contenir, outre un composé de l'invention, d'autres composés pharmaceu-20 tiquement actifs. Ces compositions et médicaments peuvent aussi comprendre plusieurs composés de 1'invention.The pharmaceutical compositions and medicaments in accordance with the invention may contain, in addition to a compound of the invention, other pharmaceutically active compounds. These compositions and medicaments can also comprise several compounds of the invention.
1 Les diluants dans les médicaments conformes à 1'invention peuvent être 1 ' un quelconque de ceux 25 mentionnés ci-dessus à propos des compositions pharma ceutiques de l'invention. Toutefois, de tels médicaments peuvent également comprendre comme unique diluant, des solvants qui ne sont pas des solvants de haut poids moléculaire.The diluents in the medicaments according to the invention may be any of those mentioned above in connection with the pharmaceutical compositions of the invention. However, such drugs may also include, as the sole diluent, solvents which are not high molecular weight solvents.
30 La forme ou l'emballage en vue de l'admini stration à des fins médicales conduit normalement à des rations cohérentes distinctes constituant le médicament conforme à 1'invention, par exemple en capsules et ampoules.The form or packaging for administration for medical purposes normally leads to separate coherent rations constituting the medicament according to the invention, for example in capsules and ampoules.
35 La préparation des compositions pharmaceuti- 12 ques et médicaments précités est exécutée de la manière habituelle, par exemple par mélange du ou des principes actifs avec le ou les diluants pour la formation d'une composition pharmaceutique et suivant les besoins par 5 façonnage de la composition en rations distinctes du médicament.The preparation of the abovementioned pharmaceutical compositions and medicaments is carried out in the usual manner, for example by mixing the active principle (s) with the diluent (s) for the formation of a pharmaceutical composition and as necessary by shaping the composition. composition in separate rations of the drug.
L'invention a de plus pour objet les composés de 1'invention destinés à combattre (notamment prévenir, soulager ou soigner) certaines affections du 10 système nerveux central chez l'homme et les animaux.A further subject of the invention is the compounds of the invention intended for combating (in particular preventing, relieving or treating) certain disorders of the central nervous system in humans and animals.
Il est envisagé que les principes actifs soient administrés de préférence par voie parentérale (par exemple intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse).It is envisaged that the active ingredients are preferably administered parenterally (for example intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous or intravenous).
15 Les compositions pharmaceutiques et médica ments préférés se prêtent donc â l'administration, par exemple, par voie parentérale. Le mode d'administration préféré aux fins de 1 ' invention est la voie parentérale.The preferred pharmaceutical compositions and medicaments are therefore suitable for administration, for example, parenterally. The preferred mode of administration for the purposes of the invention is the parenteral route.
20 - Néanmoins, lorsque d'autres modes d'admi nistration se révèlent appropriés, il est aisé pour le spécialiste de préparer des compositions pharmaceutiques et médicaments se prêtant à cet autre mode d'administration.20 - Nevertheless, when other modes of administration prove appropriate, it is easy for the specialist to prepare pharmaceutical compositions and medicaments suitable for this other mode of administration.
25 L'invention a de plus pour objet les biopré curseurs pharmaceutiquement acceptables des composés actifs de l'invention.The invention further relates to the pharmaceutically acceptable bioprecursors of the active compounds of the invention.
Aux fins de l'invention, par bioprécurseurs pharmaceutiquement acceptables d'un composé actif de 30 l'invention, il y a lieu d'entendre un composé ayant une formule de structure différente de celle du composé actif, mais qui néanmoins, par administration à l'homme ou à l'animal, est converti en le composé actif dans l'organisme de ce dernier.For the purposes of the invention, by pharmaceutically acceptable bioprecursors of an active compound of the invention, is meant a compound having a structural formula different from that of the active compound, but which nevertheless, by administration to man or animal, is converted into the active compound in the latter's organism.
35 Les exemples suivants illustrent un procédé de 13 production d'un isomère conforme à l'invention.The following examples illustrate a process for producing an isomer according to the invention.
EXEMPLE 1.- (a) Synthèse de l'acide (-)2-amino-7-phosphonohepta-noïque 5 1,5-dibromopentane-> 5-bromopentanephosphonate de diéthyleEXAMPLE 1.- (a) Synthesis of (-) 2-amino-7-phosphonohepta-noic acid 5 1,5-dibromopentane-> 5-bromopentanephosphonate
Br CH2(CH2)3CH2Br + Na© P©(C 2^0)2->Br CH2 (CH2) 3CH2Br + Na © P © (C 2 ^ 0) 2->
OO
1010
BrCH2(CH2)3CH2P(C2H50)2 OBrCH2 (CH2) 3CH2P (C2H50) 2 O
On dissout du phosphite de diéthyle dans de 15 l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute en une demi-heure une quantité équimolaire de sodium par petits morceaux, la réaction s’accompagnant d'un dégagement d'hydrogène. On dissout 4 équivalents molaires de 1,5-dibromopentane dans de l'éther diéthylique anhydre et 20 on y ajoute sous agitation le sel de sodium du phosphite de diéthyle sous forme de suspension. On agite le mélange pendant 36 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 2 heures, opération au cours de laquelle il y a floculation du fin précipité de NaBr qu'on sépare par 25 filtration. On chasse l'éther par évaporation pour laisser subsister un liquide incolore. On chasse l’excès de dibromopentane par distillation sous 1 mm Hg (0,13 kPa) pour laisser subsister une huile incolore qu'on reprend dans l'éther de pétrole/éther 50/50 et 30 qu'on fait passer sur une colonne de Kieselgel 60 dans l'éther de pétrole/éther 50/50. La première fraction contient du phosphite de diéthyle qui n'a pas réagi et le produit passe avec l'éther diéthylique pur.Diethyl phosphite is dissolved in anhydrous diethyl ether and an equimolar amount of sodium is added thereto in small pieces in half an hour, the reaction being accompanied by evolution of hydrogen. 4 molar equivalents of 1,5-dibromopentane are dissolved in anhydrous diethyl ether and the sodium salt of diethyl phosphite is added thereto with stirring. The mixture is stirred for 36 hours, then heated at reflux for 2 hours, an operation in which the fine precipitate of NaBr is flocculated and separated by filtration. The ether is removed by evaporation to leave a colorless liquid. The excess dibromopentane is removed by distillation under 1 mm Hg (0.13 kPa) to leave a colorless oil which is taken up in petroleum ether / ether 50/50 and 30 which is passed through a column. of Kieselgel 60 in petroleum ether / ether 50/50. The first fraction contains unreacted diethyl phosphite and the product passes with pure diethyl ether.
35 14 (b) 5-Bromopentanephosphonate de diéthyle-acétamide d'addition 0 5 (C2H50)2 P-CH2(CH2)3CH2Br + Na Ç(C02Et)2 ->35 14 (b) Diethyl 5-bromopentanephosphonate-addition acetamide 0 5 (C2H50) 2 P-CH2 (CH2) 3CH2Br + Na Ç (C02Et) 2 ->
HNHN
/-CH3/ -CH3
OO
10 O10 O
(C2H50)2P-CH2(CH2)4-Ç(C02Et)2(C2H50) 2P-CH2 (CH2) 4-Ç (C02Et) 2
NHNH
\î-CH3\ î-CH3
OO
1515
On prépare le sel de sodium de l'acétamido-malonate de diéthyle en dissolvant du sodium dans un petit excès d'éthanol et en y ajoutant une quantité équimolaire d1acétamidomalonate de diéthyle. On chauffe 20 le mélange au reflux jusqu'à ce qu'une coloration brune indique la formation du sel de sodium. On chasse 1'éthanol par évaporation à 80 °C sous vide pour obtenir un sirop jaunâtre, puis on chasse l'alcool résiduel par des distillations successives avec du toluène sec, de 25 manière à laisser subsister un solide jaunâtre. On met le sel de sodium en suspension dans du toluène sec et on y ajoute du carbonate de diéthyle, puis le 5-bromo-pentanephosphonate de diéthyle, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 3 jours. On sépare par 30 filtration le NaBr résultant et on évapore les solvants pour obtenir un sirop poisseux brun foncé. On reprend celui-ci dans l'éther diéthylique et on le fait passer sur une colonne de Kieselgel 60. L'acétamidomalonate de diéthyle sodique et le 5-bromopentanephosphonate de 35 diéthyle qui n'ont pas réagi passent avec l'éther 15 diéthylique et on les sépare par cristallisation de 11acétamidomalonate de diéthyle sodique à partir de la solution éthérée. On élue le produit de la colonne au moyen de chloroforme, sous la forme d'un sirop visqueux 5 jaune clair.The sodium salt of diethyl acetamido-malonate is prepared by dissolving sodium in a small excess of ethanol and adding to it an equimolar amount of diethyl acetamidomalonate. The mixture is heated to reflux until a brown color indicates the formation of the sodium salt. The ethanol is removed by evaporation at 80 ° C under vacuum to obtain a yellowish syrup, then the residual alcohol is removed by successive distillations with dry toluene, so as to leave a yellowish solid. The sodium salt is suspended in dry toluene and diethyl carbonate is added thereto, followed by diethyl 5-bromo-pentanephosphonate, after which the mixture is heated at reflux for 3 days. The resulting NaBr is filtered off and the solvents are evaporated to give a dark brown sticky syrup. This is taken up in diethyl ether and passed through a column of Kieselgel 60. Sodium diethyl acetamidomalonate and unreacted 5-bromopentanephosphonate pass with diethyl ether and they are separated by crystallization of sodium diethyl acetamidomalonate from the ethereal solution. The product is eluted from the column using chloroform, in the form of a light yellow viscous syrup.
; (c) Acétamide d'addition-> acide (±)2-amino-7-phos~ phonoheptanoîque (c2H50)2 P-CH2(CH2)3CH2 Ç(C02Et)2 1° 0 NH + HCl \ C-CHo; (c) Acetamide of addition-> acid (±) 2-amino-7-phos ~ phonoheptanoic (c2H50) 2 P-CH2 (CH2) 3CH2 Ç (C02Et) 2 1 ° 0 NH + HCl \ C-CHo
// J O// J O
-> H203P-CH2(CH3)3ÇH2CH C02H-> H203P-CH2 (CH3) 3ÇH2CH C02H
15 NH215 NH2
On chauffe 1'acétamide d'addition au reflux jusqu'au lendemain avec de l'acide chlorhydrique 6N, puis on évapore la solution â siccité et on reprend le 20 solide dans de l'éthanol aqueux à 5%. On précipite l'acide libre par addition prudente d'oxyde de propy-lène et on le recueille par filtration. On dissout l'acide dans de l'eau et on le fait passer sur une colonne de "Dowex" 50 x 8 (H+). On lave l'acide avec 25 5 volumes de lit d'eau, puis on l'élue avec de la pyridine aqueuse 2N. On évapore à siccité les fractions contenant l'aminoacide et on recristallise le produit final dans 1'eau/éthanol.The addition acetamide is heated to reflux overnight with 6N hydrochloric acid, then the solution is evaporated to dryness and the solid is taken up in 5% aqueous ethanol. The free acid is precipitated by careful addition of propylene oxide and collected by filtration. The acid is dissolved in water and passed through a 50 x 8 (H +) "Dowex" column. The acid is washed with 5 bed volumes of water and then eluted with 2N aqueous pyridine. The fractions containing the amino acid are evaporated to dryness and the final product is recrystallized from water / ethanol.
(d) Résolution de l'acide 2-amino-7-phosphonohepta-30 noïque(d) Resolution of 2-amino-7-phosphonohepta-30 noic acid
On dissout des quantités équimolaires de l'acide phosphonique et de L-lysine dans de l'eau et on chauffe la solution pendant une demi-heure à 60°C. On ajoute ensuite 2 volumes de méthanol chaud et on ramène 35 le mélange à la température ambiante. On ajoute prüdem- 16 ment de l'éther diéthylique jusqu'à léger trouble dans la solution qu'on laisse alors reposer. On sépare par filtration le sel d'acide phosphonique et de lysine et on le dissout dans de l'eau. On prépare une colonne de 5 "Dowex" 50 x 8 en faisant passer de la pyridine 2M dans la colonne et en la lavant à l'eau, après quoi on fait descendre la solution du sel de lysine dans la colonne qu'on lave à l'eau, l'acide phosphonique étant êlué immédiatement. On recueille les fractions contenant 10 l'aminoacide et on les évapore à siccité, puis on en prépare une solution de concentration connue et on enregistre la rotation du plan de la lumière polarisée à l'aide d'un polarimètre automatique "TBL" équipé d'une lampe à mercure 143D. Le premier isomère à 15 précipiter se révèle être le (-)isomère et les études du dichroïsme circulaire indiquent qu'il a la configuration D.Equimolar amounts of the phosphonic acid and L-lysine are dissolved in water and the solution is heated for half an hour at 60 ° C. 2 volumes of hot methanol are then added and the mixture is brought to room temperature. Diethyl ether is added until slightly cloudy in the solution which is then left to stand. The phosphonic acid and lysine salt are filtered off and dissolved in water. A column of 5 "Dowex" 50 x 8 is prepared by passing 2M pyridine through the column and washing it with water, after which the solution of the lysine salt is lowered into the column which is washed with water, phosphonic acid being immediately eluted. The fractions containing the amino acid are collected and evaporated to dryness, then a solution of known concentration is prepared and the plane of the polarized light is recorded using an automatic "TBL" polarimeter equipped with '' a 143D mercury lamp. The first isomer to precipitate turns out to be the (-) isomer and studies of circular dichroism indicate that it has the D configuration.
EXEMPLE 2.-EXAMPLE 2.-
Synthèse de l'acide (-)2-amino-7-sulfonoheptanoïque.Synthesis of (-) 2-amino-7-sulfonoheptanoic acid.
20 (a) Préparation du produit d'addition d'acétamide diéthylique du 1,5-dibromopentane.(A) Preparation of the diethyl acetamide adduct of 1,5-dibromopentane.
On fait réagir 0,04 mole de l'acétamido-malonate de diéthyle sodique avec 0,2 mole de dibromo-pentane : 250.04 mole of sodium diethyl acetamido-malonate is reacted with 0.2 mole of dibromo-pentane: 25
Br-(CH2)5-Br (i)Br- (CH2) 5-Br (i)
Après avoir séparé le NaBr par filtration, on isole le produit par évaporation du solvant et distillation sous 30 vide du liquide résultant pour chasser l'excès de dibromopentane. On fait passer l'huile restante sur une colonne de silice en entraînant le dibromopentane résiduel dans l'éther diéthylique: éther de pétrole 1:1, le produit passant ensuite dans le même éluant et on 35 élimine de la colonne 1'acétamidomalonate de diéthyle 17 qui n'a pas réagi en remplaçant l'éluant par de l'éther diéthylique pur. Le produit qui est un solide cristallin blanc, P. F. 50°C, à partir de 11éther/éther de pétrole est obtenu en quantité de 0,0186 mole (47%).After separating the NaBr by filtration, the product is isolated by evaporation of the solvent and vacuum distillation of the resulting liquid to remove excess dibromopentane. The remaining oil is passed over a column of silica, entraining the residual dibromopentane in diethyl ether: petroleum ether 1: 1, the product then passing through the same eluent and the ethyl acetamidomalonate is removed from the column. 17 which did not react by replacing the eluent with pure diethyl ether. The product which is a white crystalline solid, m.p. 50 ° C, from ether / petroleum ether is obtained in an amount of 0.0186 mole (47%).
5 On soumet un échantillon à l'analyse par RMN5 A sample is subjected to NMR analysis
13c :13c:
Br-CH2“CH2-CH2-CH2-CH2-C-(C02Et)2 (il) NH-CO-CH3 10 1 2 3 4 5 6 atomes de carbone 1 à 5 23,4? 28,4; 32,7; 33,0; 34,15 ppm atome de carbone 6 57,12 ppm 15 CH3 d'acêtamido 67,1 ppm CH3 d'ester 14,6 ppm 0-CH2 d'ester 62,9 ppm C=0 carboxylique d'ester 168,8 ppm C=0 carbonylique 170,9 ppm par rapportBr-CH2 “CH2-CH2-CH2-CH2-C- (C02Et) 2 (il) NH-CO-CH3 10 1 2 3 4 5 6 carbon atoms 1 to 5 23.4? 28.4; 32.7; 33.0; 34.15 ppm carbon atom 6 57.12 ppm 15 acetamido CH3 67.1 ppm ester CH3 14.6 ppm ester 0-CH2 62.9 ppm C = ester carboxylic 168.8 ppm C = 0 carbonyl 170.9 ppm relative
20 <3 ' acétamido a TMS20 <3 'acetamido to TMS
(b) Préparation de l'acide 2-amino-7,7‘-dithiobis-heptanecarboxylique :(b) Preparation of 2-amino-7,7‘-dithiobis-heptanecarboxylic acid:
NaSHNaSH
25 (II) -> HS-(CH2)5-C(C02C2H5)2 (III) NH-CO-CH325 (II) -> HS- (CH2) 5-C (C02C2H5) 2 (III) NH-CO-CH3
NaOHNaOH
(III) -> HS-(CH2)5-Ç(C02Na)2 (IV) 30 alcoolique NH-CO-CH3 35 02 18 (IV) -> S-(CH2)5-C(C02Na)2 (V) NH-C0-CH3 S-(CH2)5”C(CO2)Na)2 5 NH-CO-CH3(III) -> HS- (CH2) 5-Ç (C02Na) 2 (IV) 30 alcoholic NH-CO-CH3 35 02 18 (IV) -> S- (CH2) 5-C (C02Na) 2 (V) NH-C0-CH3 S- (CH2) 5 ”C (CO2) Na) 2 5 NH-CO-CH3
HCl 6MHCl 6M
(V) -> S-(CH2)5-CH-CO2H (VI) I NH2(V) -> S- (CH2) 5-CH-CO2H (VI) I NH2
10 S-(CH2)5-ÇH-CO2H10 S- (CH2) 5-ÇH-CO2H
NH2NH2
On convertit 11acétamidobromoalcanedicarboxy-late de diéthyle (il) de la préparation (a) en l'acéta- 15 midothioalcanedicarboxylate de diéthyle (III) qu'on convertit, à son tour, en le sel de sodium d'acide acétamidothioalcanedicarboxylique (IV). On convertit ce dernier en l'acide acétamidodithiobisalcanedicarbo-xylique (V) qu'on convertit lui-même en l'acide 2- 20 amino--dithiobisalcanecarboxylique (VI ). On exécute cette série de réactions précisément comme décrit par du Vigneaud et al. sans modifications. (Pour la préparation du composé (III), on prépare le réactif NaSH par barbotage de H2S dans une solution de sulfure de sodium 25 (dissoute dans sa propre eau de cristallisation). Il se révèle nécessaire d'exclure un supplément d'humidité pour éviter l'hydrolyse de 1'hydrosulfure de sodium réactif). Voir Journal of Biological Chemistry, Vol. 106, pages 401-407 (1934).The diethyl acetamidobromoalkanedicarboxy-late (II) of preparation (a) is converted to diethyl acetamidothioalkanedicarboxylate (III) which is in turn converted to the sodium salt of acetamidothioalkanedicarboxylic acid (IV). The latter is converted into acetamidodithiobisalcanedicarboxylic acid (V) which is itself converted into 2- amino-dithiobisalcanecarboxylic acid (VI). This series of reactions is carried out precisely as described by du Vigneaud et al. without modifications. (For the preparation of compound (III), the NaSH reagent is prepared by bubbling H2S into a solution of sodium sulfide (dissolved in its own water of crystallization). It turns out to be necessary to exclude additional humidity to avoid hydrolysis of reactive sodium hydrosulfide). See Journal of Biological Chemistry, Vol. 106, pages 401-407 (1934).
30 Par neutralisation avec du NaOH 5 M de la solution acide finale, on isole le produit qui précipite sous la forme d'un solide blanc qu'on cristallise dans l'eau. Production 0,0047 mole (25%).By neutralization with 5 M NaOH of the final acid solution, the product which precipitates is isolated in the form of a white solid which is crystallized from water. Production 0.0047 mole (25%).
35 1935 19
Analyse pour C14H28N2O4S2 :Analysis for C14H28N2O4S2:
Calculé Î C, 44,77; H, 7,95; N, 7,95; S, 19,25%. Trouvé : C, 46,64; H, 7,74; N, 7,88%.Calculated Î C, 44.77; H, 7.95; N, 7.95; S, 19.25%. Found: C, 46.64; H, 7.74; N, 7.88%.
5 RMN 13c î S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-CO2H5 NMR 13c î S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-CO2H
NH2 1 2 3 4 5 6 (VI) nh2NH2 1 2 3 4 5 6 (VI) nh2
S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-CO2HS-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-CO2H
10 atomes de carbone 1 à 5 24,5; 27,8; 28,7; 30,4; 38,83 ppm atome de carbone 6 53,7 ppm C=0 carboxylique 173,0 ppm par rapport 15 à TMS.10 carbon atoms 1 to 5 24.5; 27.8; 28.7; 30.4; 38.83 ppm carbon atom 6 53.7 ppm C = 0 carboxylic 173.0 ppm relative to TMS.
(c) Oxydation du dithiobisaminoacide (VI) par de l'eau de brome.(c) Oxidation of the dithiobisamino acid (VI) with bromine water.
On met le dithiobisaminoacide en suspension à l'état de poudre fine dans l'eau distillée et on place 20 la suspension sur un agitateur magnétique. On ajoute du brome goutte à goutte et à chaque addition, on laisse s'écouler le temps nécessaire pour que le brome se disperse et pour que la coloration jaune disparaisse. Vers la fin de la réaction, tout le dithiobisaminoacide 25 passe en solution et la coloration jaune persiste plus longtemps. La réaction est achevée au moment où la coloration jaune persiste pendant plus de 1 heure. On évapore la solution presque à siccité à 60°C à l'évapo-rateur rotatif et on reprend le résidu brun fumant dans 30 11 éthanol. On détruit le bromure salin par addition prudente d'oxyde de propylène, de sorte que le produit précipite de la solution sous la forme d'un solide blanc poisseux.The dithiobisamino acid is suspended in the form of a fine powder in distilled water and the suspension is placed on a magnetic stirrer. Bromine is added dropwise and with each addition, the time necessary for the bromine to disperse and for the yellow coloring to disappear is allowed to elapse. Towards the end of the reaction, all of the dithiobisamino acid 25 goes into solution and the yellow color persists longer. The reaction is complete when the yellow color persists for more than 1 hour. The solution is almost evaporated to dryness at 60 ° C. on a rotary evaporator and the smoldering brown residue is taken up in 30 11 ethanol. Salt bromide is destroyed by careful addition of propylene oxide, so that the product precipitates from the solution as a tacky white solid.
On dissout le solide dans une petite quantité 35 d'eau et on applique la solution sur une colonne 20 d'Amberlite IRA 45. On lave la colonne avec 3 volumes de lit d'eau et on élue ensuite l'aminoacide avec de l'acide acétique 5 M. On combine les fractions contenant l'aminoacide et on les évapore à siccité/ puis on 5 chasse l'acide acétique résiduel par dissolution et évaporation répétées. On recristallise le sulfono-aminoafcide dans 1'eau et 1'éthanol pour obtenir un solide cristallin blanc, P. F. 239-241°C (décomposition); production 0,0045 mole (93%).The solid is dissolved in a small amount of water and the solution is applied to a column 20 of Amberlite IRA 45. The column is washed with 3 bed volumes of water and then the amino acid is eluted with 5 M acetic acid. The amino acid-containing fractions are combined and evaporated to dryness / then the residual acetic acid is removed by repeated dissolution and evaporation. The sulfono-amino acid is recrystallized from water and ethanol to obtain a white crystalline solid, m.p. 239-241 ° C (dec.); production 0.0045 mole (93%).
10 Analyse pour C7H15NO5S :10 Analysis for C7H15NO5S:
Calculé : C, 37,3; H, 6,67; N, 6,62; S, 14,22% trouvé : C, 36,9; H, 6,64; N, 6,53; S, 14,1%.Calculated: C, 37.3; H, 6.67; N, 6.62; S, 14.22% found: C, 36.9; H, 6.64; N, 6.53; S, 14.1%.
RMN 13c î HO3S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-CO2H 15 NH2 (VII) 1 2 3 4 5 6 atomes de carbone 2 à 5 24,6; 28,06; 30,61; 31,2 ppm 20 atomes de carbone 1 et 6 51,68; 54,28 ppm C=0 carboxylique 173,74 ppm par rapport à TMS.13c NMR HO3S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH-CO2H 15 NH2 (VII) 1 2 3 4 5 6 carbon atoms 2 to 5 24.6; 28.06; 30.61; 31.2 ppm 20 carbon atoms 1 and 6 51.68; 54.28 ppm C = 0 carboxylic 173.74 ppm relative to TMS.
(d) Résolution de l'acide (-)-2-amino-7-sulfono-heptanoîque (VII).(d) Resolution of (-) - 2-amino-7-sulfono-heptanoic acid (VII).
25 On dissout 0,02 mole du sulfonoheptanoate dans de l'eau avec 0,02 mole de L-lysine. On chauffe la solution à 60eC pendant 1 heure, on ajoute 2 volumes de mêthanol chaud et on ajuste le volume d'eau â mesure qu'on ajoute le mêthanol pour empêcher une précipi-30 tation immédiate. Au repos, la solution commence à déposer une petite quantité d'une matière flocculante qu'on sépare par filtration, puis on ajoute à la solution restante de l'éther diéthylique jusqu'à ce • qu'une faible turbidité soit observée dans la solution. 35 Le premier sel se dépose en cristaux après 2 heures de 21 repos et on le sépare par filtration. On reprend le sel dans de l'eau et on fait passer la solution sur une colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 45 ΕΟΈΓ J. On lave-la colonne avec 3 volumes de lit d'eau 5 jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de substance colorée par la ninhydrine dans les eaux de lavage. Cette substance analysée par chromatographie en couche mince se révèle identique à un échantillon de L-lysine examiné simultanément. On lave ensuite la colonne avec de l'acide 10 acétique aqueux 5 M et on recueille toutes les fractions colorées par la ninhydrine. On évapore la solution combinée à siccité et on chasse l'acide acétique résiduel par dissolution et évaporation répétées. Une chromatographie en couche mince du produit révèle qu1 il 15 est identique à un échantillon de ± aminosulfono-heptanoate.0.02 mole of the sulfonoheptanoate is dissolved in water with 0.02 mole of L-lysine. The solution is heated at 60 ° C for 1 hour, 2 volumes of hot methanol are added and the volume of water is adjusted as the methanol is added to prevent immediate precipitation. At rest, the solution begins to deposit a small amount of flocculating material which is separated by filtration, then diethyl ether is added to the remaining solution until • a low turbidity is observed in the solution . The first salt is deposited in crystals after 2 hours of standing and is separated by filtration. The salt is taken up in water and the solution is passed through a column of ion exchange resin Amberlite IRA 45 ΕΟΈΓ J. The column is washed with 3 volumes of water bed 5 until there is no longer any substance colored by ninhydrin in the washing water. This substance, analyzed by thin layer chromatography, is identical to a sample of L-lysine examined simultaneously. The column is then washed with 5 M aqueous acetic acid and all fractions stained with ninhydrin are collected. The combined solution is evaporated to dryness and the residual acetic acid is removed by repeated dissolution and evaporation. Thin layer chromatography of the product reveals that it is identical to a sample of ± aminosulfono-heptanoate.
On amène le composé à l'état de solution d'une concentration de 10 g par 100 ml et on mesure la rotation dans un polarimètre automatique Thorn à 20 546 nm.The compound is brought to the solution state with a concentration of 10 g per 100 ml and the rotation is measured in a Thorn automatic polarimeter at 20,546 nm.
Rotation du 2-amino-7-sulfonoheptanoate séparé le . premier de la solution.Rotation of the 2-amino-7-sulfonoheptanoate separated on. first of the solution.
25 Témoin blanc = 0,00°25 White indicator = 0.00 °
Echantillon = -0,112° 25 c< = -5,6° 546 30 On fait passer la liqueur mère sur une colonne d'Amberlite ^OH”_/ qu'on lave à l'eau. On élue le produit à l'acide acétique aqueux 5 M et on isole le produit comme ci-dessus. Une chromatographie en couche mince du produit révèle qu'il est identique à un 35 échantilon de dt aminosulfonoheptanoate. On amène 22 l'échantillon à l'état de solution à 100 g pour 100 ml d'eau et on détermine la rotation comme ci-dessus.Sample = -0.112 ° 25 c <= -5.6 ° 546 30 The mother liquor is passed through a column of Amberlite ^ OH ”_ / which is washed with water. The product is eluted with 5 M aqueous acetic acid and the product is isolated as above. Thin layer chromatography of the product reveals that it is identical to a sample of dt aminosulfonoheptanoate. The sample is brought to the state of a solution at 100 g per 100 ml of water and the rotation is determined as above.
Rotation du 2-amino-7-sulfonoheptanoate séparé le 5 second de la solution.Rotation of the 2-amino-7-sulfonoheptanoate separated the second 5 from the solution.
Témoin blanc = 0,00°White indicator = 0.00 °
Echantillon = +0,101° of25 = +5,05° 10 546Sample = + 0.101 ° of25 = + 5.05 ° 10,546
Les exemples 1 et 2 illustrent la préparation d'un composé où R est un radical saturé. L'exemple ci-après concerne la préparation d'un composé où R est un 15 radical insaturé.Examples 1 and 2 illustrate the preparation of a compound where R is a saturated radical. The following example relates to the preparation of a compound where R is an unsaturated radical.
EXEMPLE 3.- (a) Préparation du bromophosphonate : 0EXAMPLE 3 (a) Preparation of bromophosphonate: 0
IIII
20 . Br - CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 - P(OCH3)220. Br - CH2 - CH = CH - CH2 - CH2 - P (OCH3) 2
On ajoute lentement du butyllithium (50 millimoles) à une solution de méthylphosphonate de dimêthyle (6,2 g, 50 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec 25 (120 ml) sous azote à -78°C. On maintient la tempé rature au-dessous de -70°C pendant l'addition. On agite le mélange pendant encore 10 minutes à -78°C au terme de l'addition, puis on ajoute graduellement du dibromo-butène (12,84 g, 60 millimoles) dans du tétrahydro-30 furanne sec (100 ml). On maintient la température à nouveau au-dessous de -70°C. Au terme de l'addition, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on poursuit l'agitation jusqu'au lendemain.Butyllithium (50 millimoles) was added slowly to a solution of dimethyl methylphosphonate (6.2 g, 50 millimoles) in dry tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogen at -78 ° C. The temperature is kept below -70 ° C during the addition. The mixture is stirred for a further 10 minutes at -78 ° C at the end of the addition, then dibromobutene (12.84 g, 60 millimoles) is gradually added in dry tetrahydro-furan (100 ml). The temperature is again kept below -70 ° C. At the end of the addition, the mixture is allowed to warm to room temperature and the stirring is continued overnight.
On chasse le solvant sous vide et on dissout 35 le résidu dans de l'eau (120 ml), puis on l'extrait 23 dans l'éther (4x100 ml). Par séchage sur MgS04, filtration et évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile jaune qu'on chromatographie sur du gel de silice (450 g) en utilisant initialement de l'acétate 5 d'éthyle comme éluant, puis de l'acétate d'éthyle/êtha- nol (5:1 et 4:1). La première fraction est formée de bromobutène qui n'a pas réagit et la seconde de bromo-phosphonate pur (7,35 g, 42%).The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in water (120 ml), then extracted with ether (4x100 ml). By drying over MgSO4, filtration and evaporation of the solvent under vacuum, a yellow oil is obtained which is chromatographed on silica gel (450 g) using initially ethyl acetate as eluent, then acetate ethyl / ethanol (5: 1 and 4: 1). The first fraction consists of unreacted bromobutene and the second of pure bromo-phosphonate (7.35 g, 42%).
(b) Préparation du produit d'addition d'acéta-10 midomalonate de diéthyle : Ç02Et 0(b) Preparation of the adduct of diethyl aceta-midomalonate: C02And 0
AcHN-C-CH2-CH=CH-CH2-CH2~f> ( OMe ) 2 C02Et 15AcHN-C-CH2-CH = CH-CH2-CH2 ~ f> (OMe) 2 C02Et 15
On ajoute lentement à la température ambiante, le bromophosphonate (2,57 g, 10 millimoles) préparé antérieurement dans du méthanol (10 ml) à une solution d'acétamidomalonate de diéthyle sodique (230 mg de 20 sodium, 2,17 g de malonate, 10 millimoles) dans du méthanol (30 ml), sous azote. On chauffe le mélange ensuite au reflux pendant 24 heures.Bromophosphonate (2.57 g, 10 millimoles) previously prepared in methanol (10 ml) is slowly added at room temperature to a solution of sodium diethyl acetamidomalonate (230 mg of sodium, 2.17 g of malonate , 10 millimoles) in methanol (30 ml), under nitrogen. The mixture is then heated at reflux for 24 hours.
Après évaporation du solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'eau (30 ml) et on l'extrait 25 dans l'acétate d'éthyle (4x50 ml). Par séchage sur MgS04* filtration et évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile jaune foncé. La chromatographie sur gel de silice (50 g) initialement au moyen d'acétate d'éthyle (pour éliminer le malonate qui n'a 30 éventuellement pas réagi), puis au moyen d'acétate d'éthyle/éthanol (5:1 et 3:1) on obtient le produit d'addition acétamidique pur (3,15 g, 81%).After evaporation of the solvent in vacuo, the residue is dissolved in water (30 ml) and extracted into ethyl acetate (4x50 ml). By drying over MgSO 4 * filtration and evaporation of the solvent under vacuum, a dark yellow oil is obtained. Chromatography on silica gel (50 g) initially using ethyl acetate (to remove any unreacted malonate), then using ethyl acetate / ethanol (5: 1 and 3: 1) the pure acetamide adduct (3.15 g, 81%) is obtained.
35 0 24 (c) Préparation de l'aminoacide :35 0 24 (c) Preparation of the amino acid:
H2N-CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-P(OH)2 5 HO2CH2N-CH-CH2-CH = CH-CH2-CH2-P (OH) 2 5 HO2C
On dissout le produit d'addition acétamidigue (1,98 g, 5 millimoles) dans du HCl 6 M (25 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 18 heures. On 10 évapore ensuite le solvant sous vide et on isole l'aminoacide par échange d'ions (résine Dowex 50W-X8). Par recristallisation dans 1'eau/méthanol on obtient l'acide pur (770 mg, 70%).The acetamid adduct (1.98 g, 5 millimoles) is dissolved in 6 M HCl (25 ml) and the solution is heated at reflux for 18 hours. The solvent is then evaporated in vacuo and the amino acid is isolated by ion exchange (Dowex 50W-X8 resin). By recrystallization from water / methanol, pure acid is obtained (770 mg, 70%).
L'action des composés de l'invention sur le I5 système nerveux central est illustrée par les exemples suivants d'épreuves biologiques.The action of the compounds of the invention on the 15 central nervous system is illustrated by the following examples of biological tests.
EXEMPLE A.-EXAMPLE A.-
Activité anticonvulsivante des antagonistes des amino-acides d'excitation chez la souris DBA/2.Anticonvulsant activity of excitation amino acid antagonists in DBA / 2 mice.
20 On choisit des souris DBA/2 comme appartenant à une souche sélectionnée ou, dans une gamme d'âges critiques, une séquence fixée de réponse convulsive peut être induite par un son puissant. Sous légère anesthésie à l'éther, on injecte par voie intracérébro-25 ventriculaire 10 /ul de solution du médicament ou de tampon phosphaté seul (pH 7,3) à des souris DBA/2 rassemblées en groupes (N=6 à 10) et âgées de 21 à 28 jours. On réalise une stimulation auditive (sonnette électrique produisant 109 dB au niveau de la souris) 2® 45 minutes plus tard pendant 60 secondes ou jusqu'à une observation d'une extension tonique et on enregistre l'apparition et la durée des phases de réponse convulsive. Celles-ci comprennent une phase initiale de course sauvage (CS) suivie de myoclonie, de flexion -3 jr J tonique et d'extension et fréquemment d'un arrêt 25 respiratoire. On évalue la réponse convulsive comme décrit dans Eur. J. Pharmacol 59, 75 (1979) et on réalise les comparaisons entre les groupes d'animaux témoins et d'animaux recevant le médicament en appli-5 quant le test de probabilité exact de Fisher. On essaie des doses successives de raison géométrique 3 jusqu'à pouvoir établir une courbe log dose-réponse adéquate (trois à six points) pour chaque antagoniste pour chaque phase de la réponse convulsive et on détermine 10 graphiquement les valeurs de DE50· On attribue â chaque antagoniste une cote de pouvoir anticonvulsivant par comparaison avec les données ionophorétiques, 0 déno tant une activité nulle et X à XXXX dénotant une activité progressivement croissante.DBA / 2 mice are chosen as belonging to a selected strain or, in a range of critical ages, a fixed sequence of convulsive response can be induced by a loud sound. Under light ether anesthesia, 10 µl of drug solution or phosphate buffer alone (pH 7.3) is injected intracerebro-25 ventricularly into DBA / 2 mice grouped together (N = 6-10) and aged 21 to 28 days. Hearing stimulation is performed (electric doorbell producing 109 dB in the mouse) 2® 45 minutes later for 60 seconds or until a tonic extension is observed and the appearance and duration of the response phases are recorded. convulsive. These include an initial phase of wild stroke (SC) followed by myoclonus, tonic flexion -3 d J and extension and frequently respiratory arrest. The convulsive response is evaluated as described in Eur. J. Pharmacol 59, 75 (1979) and comparisons are made between the groups of control animals and of animals receiving the drug using the Fisher's exact probability test. We try successive doses of geometric reason 3 until we can establish an adequate dose-response log curve (three to six points) for each antagonist for each phase of the convulsive response and we determine the ED50 values graphically. each antagonist has an anticonvulsant power rating by comparison with the iontophoretic data, 0 denoting zero activity and X to XXXX denoting progressively increasing activity.
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Effet de l’acide (±)-2-amino-7-phosphonoheptanoîque sur les convulsions induites chez la souris par voie audiogène et par le pentylènetétrazole 5 On exécute des études des convulsions audio gènes comme décrit dans l'exemple A. Pour 1'administra-. tion intrapéritonéale, on injecte l’antagoniste avec 0,1 ml de solution physiologique salée 45 minutes avant l'épreuve. On étudie l'antagonisme des convulsions dues 10 au pentylènetétrazole (PTZ, seuil) chez des souris de race suisse élevées au hasard (souche Tuck T/O : âgées de 28 jours, 20 à 23 g). On administre le pentylènetétrazole (85 mg/kg : solution à 0,85% dans le chlorure de sodium à 0,9%) aux souris des groupes (N=10) par 15 voie sous-cutanée dans un pli libre de la peau de 1'arrière du cou 45 minutes après une administration intracérébroventriculaire ou intrapéritonéale de médicament ou de véhicule. Durant les 30 minutes d'observation, des contorsions cloniques rythmées 20 persistantes avec spasmes toniques se manifestent chez 90 à 100% des souris témoins. On enregistre l'apparition et la durée des épisodes cloniques, l’absence des contorsions cloniques persistantes (pas d'épisode d'une durée de 5 secondes ou davantage) étant définie comme 25 étant la protection. On estime les valeurs de DE50 et les limites de fiabilité à 95% en utilisant le procédé des moyennes mobiles (suivant le procédé décrit dans Biométries 8^, 249 (1952)) au moyen des données collectées pour quatre doses échelonnées successives.Effect of (±) -2-amino-7-phosphonoheptanoic acid on convulsions induced in mice by audiogenic route and by pentyleenetetrazole 5 Studies of the audio gene convulsions are carried out as described in Example A. For 1 ' admin-. intraperitoneally, the antagonist is injected with 0.1 ml of physiological saline solution 45 minutes before the test. The antagonism of convulsions due to pentylenetetrazole (PTZ, threshold) is studied in mice of Swiss breed bred at random (Tuck T / O strain: 28 days old, 20 to 23 g). Pentylenetetrazole (85 mg / kg: 0.85% solution in 0.9% sodium chloride) was administered to the mice of the groups (N = 10) subcutaneously in a free fold of the skin. The back of the neck 45 minutes after intracerebroventricular or intraperitoneal administration of drug or vehicle. During the 30 minutes of observation, persistent rhythmic clonic contortions with tonic spasms appeared in 90 to 100% of the control mice. The appearance and duration of clonic episodes are recorded, the absence of persistent clonic contortions (no episode lasting 5 seconds or more) being defined as 25 being protection. The ED50 values and the reliability limits are estimated at 95% using the moving average method (following the method described in Biometrics 8 ^, 249 (1952)) using the data collected for four successive staggered doses.
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Le présent exemple montre que l'administration intrapéritonéale peut également être effectuée avec le mélange racémique indiqué et dès lors, que le (-)-D-isomère peut aussi être administré de cette façon. Il 5 est à prévoir également pour cette voie d'administration que la dose pour le composé de 1 ' invention soit réduite par rapport au mélange racémique dans une mesure semblable à celle indiquée à l'exemple A.The present example shows that the intraperitoneal administration can also be carried out with the indicated racemic mixture and therefore that the (-) - D-isomer can also be administered in this way. It is also to be expected for this route of administration that the dose for the compound of the invention is reduced relative to the racemic mixture to an extent similar to that indicated in Example A.
L'administration intraveineuse du composé de 10 1 ' invention à la dose de 1,0 mmoles/kg aux babouins et aux singes papios se révèle également supprimer, les réponses épileptiques de photosensibilité.Intravenous administration of the compound of the invention at a dose of 1.0 mmol / kg to baboons and papio monkeys also appears to suppress, the epileptic responses to photosensitivity.
Il est surprenant que les (-)-D-isomères faisant l'objet de l'invention manifestent une activité 15 anticonvulsivante. Les doses requises subissent favorablement la comparaison avec les médicaments d'usage courant contre l'épilepsie. Le spectre d'activité des composés de 1'invention et les voies d'administration possibles sont spécialement remarquables. En parti-20 culier-, il est surprenant que les composés actifs franchissent la barrière sang-cerveau et se prêtent à une administration intrapéritonéale ou intraveineuse en plus de l'administration intracérébroventriculaire. (Par conséquent, même la possibilité d'une administra-25 tion par voie orale est digne d'intérêt.) Les composés conformes à 1'invention apportent donc un progrès inattendu dans ce domaine.It is surprising that the (-) - D-isomers subject of the invention exhibit anticonvulsant activity. The required doses are favorably compared with the drugs in common use against epilepsy. The spectrum of activity of the compounds of the invention and the possible routes of administration are especially remarkable. In particular, it is surprising that the active compounds cross the blood-brain barrier and lend themselves to intraperitoneal or intravenous administration in addition to intracerebroventricular administration. (Therefore, even the possibility of oral administration is worthy of interest.) The compounds according to the invention therefore provide unexpected progress in this area.
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