JPS58131958A - Amino acid isomer and manufacture - Google Patents
Amino acid isomer and manufactureInfo
- Publication number
- JPS58131958A JPS58131958A JP57141587A JP14158782A JPS58131958A JP S58131958 A JPS58131958 A JP S58131958A JP 57141587 A JP57141587 A JP 57141587A JP 14158782 A JP14158782 A JP 14158782A JP S58131958 A JPS58131958 A JP S58131958A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- amino acid
- group
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 153
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- -1 dibromo compound Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- NTIGNJOEVBTPJJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromopentane Chemical compound CCC(Br)(Br)CC NTIGNJOEVBTPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- DWPHWVJZBHLVPI-UHFFFAOYSA-N bromophosphonic acid Chemical compound OP(O)(Br)=O DWPHWVJZBHLVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000928624 Coula edulis Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKLMEBHAXODSL-UHFFFAOYSA-N 2-methylaziridine-1-carbaldehyde Chemical compound CC1CN1C=O KYKLMEBHAXODSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 241000949473 Correa Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000287462 Phalacrocorax carbo Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LUWNPLBPEGPAQH-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-ethylbutanoylamino)propanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)C(=O)NC(C([O-])=O)C([O-])=O LUWNPLBPEGPAQH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methanidylpropane Chemical compound [Li+].CC(C)[CH2-] CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、中枢神経系の病気の処置に用いる、新規な異
性体及びその製法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel isomers and methods for their production for use in the treatment of diseases of the central nervous system.
本発明に基ずき、我々は、新規な化合物としで、一般式
％式％
で表わされ、Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でな
り、Ｘが酸性基、特に燐酸基、硫酸基、硼酸基またはテ
トラゾール基でなる、（−）−り一異性体、またはその
塩でなる。Based on the present invention, we have developed novel compounds of the general formula %, in which R is a fatty radical having 5 carbon atoms, and X is an acidic radical, in particular a phosphoric acid radical, It consists of a (-)-isomer consisting of a sulfate group, a boric acid group, or a tetrazole group, or a salt thereof.
本発明による化合物は、中枢神経系の病気に、極めて注
目される作用を示す。このように使用するとき、その化
合物は、非軽口投与すすることができる。The compounds according to the invention exhibit very remarkable effects in diseases of the central nervous system. When used in this manner, the compound can be administered parenterally.
本発明の化合物は、大脳内に注入することによって、投
与することができる。これは、治療における最終的な処
置手段になるから、中枢神経系の研究に特に重大である
。を椎哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における基体に
よって生成されるある種の化合物の作用を理解する上で
、多大の興味がある。ＣＮＳにおける、ある種の接受体
は、アミノ酸またはその誘導体によって励起される。こ
れ等の励起体は、神経の退化をもたらし、また例えばハ
ンティングトンズ コレア（）（ＵｎｔｉｎＱｔＯｎ
’ ｓ ｃｈｏｒｅａ）病に対処し得ると信じられて
いる。近時、励起体に対して接受体を阻止する拮抗物を
、確認する研究がなされている。黙しながら、どのよう
な接受体が拮抗物によって阻止されるかを決定する、こ
とに問題がある。我々は、（−）−Ｄ−アミノフォスフ
ォロベブタン酸が、イボタニツク酸−被励起接受体の阻
止体であるが、カイニック酸−被励起接受体の阻止体で
ないことを発見した。Compounds of the invention can be administered by intracerebral injection. This is particularly important for central nervous system research as it represents the ultimate treatment option in therapy. There is considerable interest in understanding the effects of certain compounds produced by vertebrate mammals in the central nervous system (CNS). Certain acceptors in the CNS are excited by amino acids or their derivatives. These excitants can lead to neural degeneration and, for example, Huntington's Correa () (UntinQtOn).
's chorea) is believed to be able to treat diseases. Recently, research has been conducted to identify antagonists that block acceptors against excitants. However, there is a problem in determining what acceptors are blocked by antagonists. We have discovered that (-)-D-aminophosphorobebutanoic acid is a blocker of the ibotanic acid-excited acceptor but not of the kainic acid-excited acceptor.
このため、本発明による化合物は、カイニック酸−被励
起接受体を拮抗物と作用するように自由に残しながら、
イボタニツク酸−被励起接受体を阻止する手段として、
ＣＮＳ研究に、大なる価値がある。For this reason, the compounds according to the invention have the advantage that, while leaving the kainic acid-excited acceptor free to interact with the antagonist,
Ibotanic acid - as a means of blocking the excited acceptor,
There is great value in CNS research.
本発明による新規な（−）−Ｄ化合物は、対応するラセ
ミ混合物よりも非常に大きな活力を有する。ある種の活
力の相違が異性体間で期待されるが、本発明による化合
物が、中枢神経系の病気に、顕著な作用を示すことは驚
きである。The new (-)-D compounds according to the invention have much greater potency than the corresponding racemic mixtures. Although some differences in vitality would be expected between the isomers, it is surprising that the compounds according to the invention show a significant effect on diseases of the central nervous system.
ＲがＣｒ”ｔｏまたは％ｌ−１，−あるを可とする・本
発明は、さらに、本発明による化合物の製法に関するも
のであり、次の通りである。R may be Cr"to or %l-1, - The present invention further relates to a method for producing the compound according to the present invention, as follows.
（ａ）化学式（Ｉ）で表わされ、Ｘが燐酸基である化合
物が必要である場合、一般化学式％式％（）
で表わされ、Ｒが上述した意味を有するジブロモ化合物
が、一般化学式
で表わされ、Ｒ′がアルキル属、望ましくはエチル属で
なり、Ｍ がアルカリ金属陽イオン、望ましくはソジウ
ムイオンでなる化合物と反応させられ、その結果得られ
る、一般化学式％式％（）
で表わされる化合物が、望ましくはエタノール内で、ジ
エチルアセトアミドマロン塩を有している状態で、加熱
し、その結果得られる、一般化学式
％式％）
（）
で表わされる沈澱物に対し、望ましくは、沸騰塩酸内、
または、特に、ヨードトリメチルシランを用いて、炭酸
基除去の処理をなして、一般化学式
％式％
（１）
で表わされる化合物を得、そして、その化合物を、（−
）−異性体の分離するまえにまたは分離して後、アミノ
属及びカルボキシル駿馬の何れか一方または双方が脂肪
親和性膜を有している化合物、また必要ならばその塩に
変換させる。(a) When a compound represented by the chemical formula (I) and in which X is a phosphoric acid group is required, a dibromo compound represented by the general chemical formula is reacted with a compound in which R' is an alkyl group, preferably an ethyl group, and M is an alkali metal cation, preferably a sodium ion, and the resulting compound is expressed by the general chemical formula % (). The compound containing the diethylacetamidomalone salt is heated, preferably in ethanol, to the resulting precipitate having the general chemical formula %) (), preferably in boiling water. In hydrochloric acid,
Alternatively, a compound represented by the general chemical formula % (1) can be obtained by removing the carbonate group using iodotrimethylsilane, and converting the compound into (-
) - Before or after the separation of the isomers, either or both of the amino group and the carboxyl group are converted into a compound having a lipophilic membrane, and if necessary, into a salt thereof.
（ｂ）一般式
％式％（）
Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、Ｘが硫酸
基でなり、△及びＢが互に独立の脂肪親和性基でなり、
またはＡ及びＢの１つの水素原子でなる（−）−Ｄ−異
性体化合物、またはその塩、若しくは？？でなるアミノ
酸異性体の製法であって、一般式
％式％（）
で表わされる化合物をソジウムサルファイドと反応させ
て、一般式
％式％（）
で表わされる化合物を生感じ、該化合物を加熱して、一
般式
％式％（）
で表わされる化合物を生成し、該化合物を硼素と反応さ
せて、一般式
％式％（１）
で表わされる化合物を生成させ、そして、ぞの化合物を
、（−）−Ｄ−異性体を分離する前にまた分離して後、
アミノ酸及びカルボキシル駿馬の何れか一方または双方
が脂肪親和性膜を有している化合物、又はその塩に変換
させる。(b) general formula % formula % () R is a fatty group having 5 carbon atoms, X is a sulfate group, Δ and B are mutually independent lipophilic groups,
Or a (-)-D-isomer compound consisting of one hydrogen atom of A and B, or a salt thereof, or? ? A method for producing an amino acid isomer consisting of a compound represented by the general formula % formula % () is reacted with sodium sulfide to obtain a raw compound represented by the general formula % formula % (), and the compound is heated. to produce a compound represented by the general formula %(); react this compound with boron to produce a compound represented by the general formula %(1); Before and after separating the (-)-D-isomers,
Either or both of amino acids and carboxyl hydrants are converted into a compound having a lipophilic membrane, or a salt thereof.
（ｃ）一般式
％式％（
（）
Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、Ｘがトリ
アゾリル基でなり、Ａ及びＢが互に独立の脂肪親和性基
でなり、またはＡ及びＢの１つが水素原子でなる（−）
−Ｄ−異性体化合物、またはその塩、若しくは、その前
駆体でなるアミノ酸異性体の製法であって、一般式
％式％）
（）
で表わされる化合物を、ゾジウムアジドと反応させて、
一般式
％式％（１）
で表わされる化合物を生成し、そして、その化合物を、
（−）−Ｄ−異性体を分子ｌｉする前にまたは分離して
後、アミノ酸及びカルボ′キシル駿馬の何れか一方また
は双方が脂肪親和性膜を有している化合物、また必要な
らばその塩に変換させる。(c) General formula % Formula % ( () R is a fatty group having 5 carbon atoms, X is a triazolyl group, A and B are mutually independent lipophilic groups, or A and one of B is a hydrogen atom (-)
A method for producing an amino acid isomer consisting of a -D-isomer compound, a salt thereof, or a precursor thereof, which comprises reacting a compound represented by the general formula % (%) () with Zodium azide,
A compound represented by the general formula % formula % (1) is produced, and the compound is
Before or after molecular separation of the (-)-D-isomer, a compound in which either or both of the amino acid and the carboxylic acid has a lipophilic membrane, and if necessary, a salt thereof. Convert it to
■
ＮＨ／ｋ ・・・・・・・・・（Ｉ）ブー
で表わされ、Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でな
り、Ｘが硼酸基でなり、Ａ及びＢが互に独立の脂肪親和
性基でなり、またはＡ及びＢの１つが水素原子でなる（
−） −Ｄ−異性体化合物、またはその塩、若しくはそ
の前駆体でなるアミノ酸異性体の製法であって、一般式
％式％（）
で表わされる化合物を、一般式
（Ｒ’Ｏ）Ｂ ・・・・・・・・・（ＸＩ）で表わ
され、Ｒ′がアルキル属でなるトリアルキル硼酸塩、特
にトリエチル硼酸塩と反応させて、一般式
％式％（）
で表わされる化合物を生成し、そして、その化合物を、
ジエチルアセトアミドマロン塩と反応させ、その結果得
られる、一般式
％式％）
で表わされる化合物に対して加水分解の処理をなして、
一般式
％式％
（１）
で表わされる化合物を生成させ、そして、その化合物を
、（−）−Ｄ−異性体を分離する前にまた分離して後、
アミノ属及びカルボキシル駿馬の何れか一方または双方
が脂肪親和性態を有している化合物、また必要ならばそ
の塩に変換させる。■ NH/k ・・・・・・・・・(I) Represented by Boo, R is a fatty group having 5 carbon atoms, X is a boric acid group, and A and B are mutually independent lipophilic groups, or one of A and B is a hydrogen atom (
-) A method for producing an amino acid isomer consisting of a -D-isomer compound, a salt thereof, or a precursor thereof, in which a compound represented by the general formula % formula % () is converted into a compound represented by the general formula (R'O)B.・・・・・・・・・(XI) is reacted with a trialkyl borate, in particular triethyl borate, in which R' is an alkyl group, to produce a compound represented by the general formula % formula % () and the compound,
The resulting compound represented by the general formula % formula %) is subjected to hydrolysis treatment,
A compound of the general formula % (1) is produced, and the compound is separated before and after separating the (-)-D-isomer,
A compound in which either or both of the amino group and the carboxyl group has a lipophilic state, and if necessary, it is converted into a salt thereof.
本発明による異性体の新規な塩において、薬学上受は入
れ得るそれ等の塩は、特に重要であり、また好ましいも
のである。Among the novel salts of the isomers according to the invention, those salts which are pharmaceutically acceptable are particularly important and preferred.
一般化学式（Ｉ）で表わされる自由な異性体及びそれ等
の塩は、適当な方法で、相互変換することができ、この
ような相互変換の方法は、当業者にとって知られている
。The free isomers of general formula (I) and their salts can be interconverted by any suitable method, and methods for such interconversion are known to those skilled in the art.
＜−＞−０−異性体の分離を、ラセミ混合物を光学的に
活性な基体と反応させ、そして形成された塩を分離する
というような１、一般的に知られている方法でなし得る
。好適な分離方法は、本発明による過程で生成されろう
セミ混合物を、し−リジンと反応させて、ジアステレオ
マーを形成し、結晶化によって（−）−Ｄ−異性体を含
む塩を分離し、次で、その塩を分解して、（−）−Ｄ−
異性体を得る、ことであることを見出した。Separation of the <->-0-isomers may be accomplished in a generally known manner, such as by reacting the racemic mixture with an optically active substrate and separating the salts formed. A preferred separation method involves reacting the wax semi-mixture produced in the process according to the invention with lysine to form diastereomers and separating the salts containing the (-)-D-isomer by crystallization. , then decompose the salt to form (-)-D-
We found that it is possible to obtain isomers.
本発明による１沫に用いる出発化合物は、公知の化合物
であるか、またはそのような公知の化合物を製造するた
めに用いると同様の製法によって製造することができる
。The starting compounds used in the preparations according to the invention are known compounds or can be prepared by methods similar to those used to prepare such known compounds.
本発明による製法は、希釈剤のような不活性有機溶剤の
存在の下でなされるのを可とする。The process according to the invention may be carried out in the presence of an inert organic solvent such as a diluent.
反応は、用いている溶剤の沸点、換言すれば、還流（ｒ
ｅｆｌｕｘ） Ｉｉ度でなされるのを可とする。The reaction takes place at the boiling point of the solvent used, in other words at reflux (r
eflux) Allows to be done at Ii degree.
次の反応は、本発明による製法を示している。The following reaction illustrates the process according to the invention.
（ａ）０ １ （ＣＯＯ，Ｃ，Ｈ占 １ （ＨＯ） −Ｐ −Ｒ−Ｃ１１ＣＯＯＨ工 ＮＨ。(a) 0 1 (COO, C, H 1 (HO) -P -R-C11COOH engineering N.H.
（ｂ） Ｈ８Ｂｒ −
Ｒ−ＣＨ−ＣＯＯＨ→
■
ＮＨよ
Ｈ８−ＲＣＨＣＯＯＨ→
ＨＬ
ＮＨよ
「
ＮＨよ
ＣＯＯＨ
書
ＮＨ工
ＮａＮ。(b) H8Br −
R-CH-COOH→ ■ NH yo H8-RCHCOOH→ HL NH `` NH yo COOH Written NH Engineering NaN.
（ｃ ）ＣＮ−Ｒ−Ｃ−ＮＨＣＯＣＨ３→（ＣＯＯＣよ
Ｈ９）よ
１−１２
０ＯＨ
（ｄ ） （Ｃ２！−Ｉ、Ｏ）、Ｂ＋Ｍａ Ｂｒ ＲＢ
ｒ ＋（ＣＬＨ，Ｏ）、−Ｂ −Ｒ−Ｂ ｒ −＋
（ＣＩ、Ｏ）、Ｂ−Ｒ−Ｃ−ＮＨＲ→
（ＣＯＯＣＬＨｒ）ヨ
ＮＨ。(c) CN-R-C-NHCOCH3 → (COOC yo H9) yo 1-12 0OH (d) (C2!-I, O), B+Ma Br RB
r + (CLH, O), -B -R-B r -+
(CI, O), B-R-C-NHR→ (COOCLHr)yoNH.
（ＨＯ）Ｂ−Ｒ−ＣＨ
λ
ＯＯＨ
次に、脂肪親和性基がＮＨ及びＣ０ＯＨ属に加えられる
。(HO)BR-CH λ OOH Next, lipophilic groups are added to the NH and COOH groups.
本発明による異性体は、中枢神経系の病気、上述したよ
うに本発明は、中枢神経系の病気の処置において、人及
び獣医学に使用する、本発明の化合物に関する。The isomers according to the invention relate to diseases of the central nervous system. As mentioned above, the invention relates to compounds of the invention for use in human and veterinary medicine in the treatment of diseases of the central nervous system.
本発明は、薬学上の希釈剤の混和物内に本発明の化合物
を活成分として含んでいる薬学上の組成物を提供してい
る。The present invention provides pharmaceutical compositions containing a compound of the present invention as an active ingredient in admixture with a pharmaceutical diluent.
ここで使用されている「薬学上の希釈剤１は、固体、液
化ガスまたは液体を意味し、液体が溶媒である場合、表
面活性剤を含むか、または高分子重量（１５０重量以上
）を有していなければならない。As used herein, "pharmaceutical diluent 1" means a solid, liquefied gas or liquid, which, if the liquid is a solvent, contains a surfactant or has a high molecular weight (150 wt. or more). Must be.
本発明は、血液プラズマ、またはステリル（ｓｔｅｒｉ
ｌｅ ） 、若しくは双方と等張な水溶液の形で、本発
明の化合物を、活成分として含んでいる薬学上の組成物
を提供している。The present invention is directed to blood plasma, or steril
We provide pharmaceutical compositions containing a compound of the invention as an active ingredient in the form of an aqueous solution that is isotonic with .le ), or both.
本発明は、カプセルまたはアンプル、その他投与ユニッ
ト形の形の薬物を提供している。The present invention provides drugs in the form of capsules or ampoules or other dosage units.
用Ｒ「薬物」は、活性化合物が一部において、物理的に
分離凝集しており、また医学的な投与に適していること
を意味する。薬物が「投与ユニット形」であるとき、医
学的な投与に適している分離ユニットとして、担体と一
緒に作られており、且つまたは包み内に封じられている
。The term "drug" means that the active compound is in part physically separated and aggregated and is suitable for medical administration. When a drug is in "dosage unit form," it is constructed with a carrier and/or enclosed within a package as a separate unit suitable for medical administration.
本発明による薬学上の組成物は、有水または無水希釈剤
における活成分の懸架液、溶液及び乳状液の形をとり得
る。溶液及び乳状液である薬学上の組成物は、溶媒溶解
用剤及び乳剤のような、液体希釈剤を含むことができる
。液体希釈剤の例としては、水工チルアルコール、イソ
プロピルアルコール、エチル炭酸塩、エチルアセチイト
、ベンジンアルコール、ベンジルベンシネイト、プロピ
レン−フォルムアミド、油（例えばナツト油）、グリセ
ロール、テトラハイドロツーファイルアルコール、ポリ
エチレングリコール及び脂肪酸エステル等である。Pharmaceutical compositions according to the invention may take the form of suspensions, solutions and emulsions of the active ingredient in an aqueous or anhydrous diluent. Pharmaceutical compositions that are solutions and emulsions can include liquid diluents, such as solvent-soluble agents and emulsions. Examples of liquid diluents include hydrochloric alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetite, benzine alcohol, benzylbensinate, propylene-formamide, oils (e.g. nut oil), glycerol, tetrahydrofil alcohol. , polyethylene glycol and fatty acid ester.
本発明による薬学上の組成物は、全体の重さに対して０
．１〜９９％の活成分を含んでいる。本発明は、薬学上
の本発明による活性化合物の前駆体を有する。The pharmaceutical composition according to the invention has a weight of 0.
．． Contains 1-99% active ingredients. The invention comprises pharmaceutical precursors of the active compounds according to the invention.
本発明による活性な化合物の用品「前駆体」は、活性な
化合物とは異なる構造上の化学式を有する化合物を意味
するが、それでもその化合物は、動物または人間に与え
ることによって、その体内で、活性な化合物に変換され
る。By "precursor" of an active compound according to the invention is meant a compound which has a different structural formula than the active compound, but which nevertheless, by giving to an animal or human being, can be activated in the body. It is converted into a chemical compound.
好適な化合物において、ＲＧ、ｔ Ｃ，Ｈ，、Ｆ代表さ
れる。Among the preferred compounds, RG, t C, H,, F are represented.
物の状態で具備している薬学上の組成体を有する。It has a pharmaceutical composition in the form of a product.
次の例は、本発明による異性体の製法を示している。The following example illustrates the preparation of isomers according to the invention.
実施例
（ａ）（−）２−アミノ−７−７オスフオノベブタン酸
１．５−ジブロモペンタンの金成分 →ジエチル−５
−プロモペンタンフオスフオネイト
１
０
ジエチル亜燐酸塩を、無水ジエチルエーテル内に溶解さ
せ、等分子−のソジウムを、小片の状態で、半時間に亘
って加え、この反応中で水素を除去した。４分子当量の
１゜５−ジブロモペタンを、無水ジエチルエーテル内に
溶解させ、ジエチル亜燐酸塩のソジウム塩を、懸架体と
して、攪拌しながら加えた。この混合物を、３６時間攪
拌し、次に２時間放置し、その工程中で、ＮａＢ「の微
細な沈澱物を、綿状に固まらせ、そして濾過した。その
エーテルを蒸散させ、無色液にさせた。過剰なジブロモ
ベンタンを、ｌｌｌＨｇの圧力下で放散させ、５０１５
０石油エーテル／エーテルの状態でとられ、且つキーセ
ルゲル（Ｋ ｉｅｓｅｌｇｅｌ） ６０上に５０１５０
石油エーテル／エーテルの状態で通される無色油を分離
した。最初の分画が未反応ジエチル亜燐酸塩を含んでお
り、生成物が純粋なジエチルエーテル内に溶出した。Example (a) Gold component of (-)2-amino-7-7osphonobebutanoic acid 1,5-dibromopentane → diethyl-5
-Promopentane phosphonate 10 diethyl phosphite was dissolved in anhydrous diethyl ether and equimolecular sodium was added in small pieces over half an hour, removing hydrogen in the reaction. Four molecular equivalents of 1°5-dibromopeptane were dissolved in anhydrous diethyl ether and the sodium salt of diethyl phosphite was added as a suspension with stirring. The mixture was stirred for 36 hours and then allowed to stand for 2 hours, during which time a fine precipitate of NaB' flocculated and was filtered. The ether was evaporated to a colorless liquid. The excess dibromobentane was vented under a pressure of lllHg and 5015
0 petroleum ether/ether and on Kieselgel 60 50150
A colorless oil was separated which was passed in the form of petroleum ether/ether. The first fraction contained unreacted diethyl phosphite and the product eluted in pure diethyl ether.
（ｂ）ジエチル−５−ブロモベンタン燐ｌ地→アセトア
ミドアダクト
１
Ｃ−ＣＨ５
１
↓
Ｃ（ＣへＥｔ″）Ｌ
■
Ｈ
Ｃ−ＣＨＪ
１
ジエチルアセトアミドマロン塩のソジウム塩を、ソジウ
ムを僅かに過剰なエチルアルコール内に溶解し、そして
ジエチルアセトアミドマロン塩の等分子饅を加えること
によって、用意した。この混合物を、ソジウム塩が形成
されていることを示している茶色になるまで放置した。(b) Diethyl-5-bromobentane phosphorus → acetamide adduct 1 C-CH5 1 ↓ C (Et'') It was prepared by dissolving in ethyl alcohol and adding an isometric mixture of diethylacetamide malon salt. The mixture was allowed to stand until it turned brown indicating the formation of the sodium salt.
エチルアルコールを、８０℃の温度で、真空中に蒸散さ
せ、黄褐色のシロップを残し、残るアルコールを、乾燥
トルエンを用いた連続的な蒸留によって除去し、黄褐色
の固形物を残した。The ethyl alcohol was evaporated in vacuo at a temperature of 80° C., leaving a tan syrup, and the remaining alcohol was removed by continuous distillation with dry toluene, leaving a tan solid.
ソジウム塩を、乾燥トルエン内に喧嘩させ、そしてジエ
チル炭酸塩を加え、ジエチル−５−ブロモペンタン燐酸
塩を加え、そして、その混合物を、３日間放置した。得
られるＮａ Ｂｒを濾過し、そして、溶剤を蒸散させ、
粘性を有する暗褐色のシロップを残した。これをジエチ
ルエーテル内で析出し、カイセルゲル（Ｋ １ｅｓｅｌ
ｏｅｌ） ６０上に入れた。未反応のソジウムジエチル
アセトアミドマロン塩、及びジエチル−５−ブロモペン
タン燐酸塩を、ジエチルエーテルで溶出し、そして、ソ
ジウムジエチルアセトアミドマロン塩の結晶化によって
、エーテル溶液から分離した。この生成物を、黄色のビ
スコース性シロップとじクロロフォルムを用い、コラム
で浄化した。The sodium salt was stirred into dry toluene and diethyl carbonate was added, diethyl-5-bromopentane phosphate was added, and the mixture was allowed to stand for 3 days. The resulting NaBr is filtered and the solvent is evaporated,
A viscous dark brown syrup remained. This was precipitated in diethyl ether and used as Kaiser gel.
oel) I put it on 60. Unreacted sodium diethylacetamide malonate salt and diethyl-5-bromopentane phosphate were separated from the ether solution by elution with diethyl ether and crystallization of the sodium diethylacetamide malonate salt. The product was clarified in a column using yellow viscose syrup and chloroform.
（Ｃ）アセトアミドアダクト →（±）２−アミノ−
７−７オスホフノペブタン酸
（Ｃ２１−１ｓｏ）、Ｐ−
ＮＨ
Ｃ−ＣＨ。(C) Acetamide duct → (±) 2-amino-
7-7 Osphofnopebutanoic acid (C21-1so), P-NHC-CH.
１
ＮＨ
λ
このアセトアミドアダクトを６ＭＨＣｌと一緒に一夜放
置゛し、溶液を蒸発させて乾燥化し、そして固形体を５
％水性エタノール中で析出した。自由酸を、プロピレン
酸化物によって沈澱させ、濾過した。この三を水中に溶
解させ、そして「ドウエックス」（Ｄｏｗｅｘ） ５０
ｘ８ （Ｈ＋）コラムに通過された。この三を、２Ｍ水
性ピリジンを用いた浄化に続く、５ベツド鎧の水を用い
て洗浄した。分画を含むこのアミノ産を、蒸発させて乾
燥化し、そして、生成物を、水／エタノールから再結晶
化させた。1 NH λ The acetamide adduct was left overnight with 6M HCl, the solution was evaporated to dryness, and the solid was
% aqueous ethanol. The free acid was precipitated with propylene oxide and filtered. Dissolve these three in water and add "Dowex" 50
Passed to x8 (H+) column. The three were washed with five beds of water followed by purification with 2M aqueous pyridine. The amino product containing fractions were evaporated to dryness and the product was recrystallized from water/ethanol.
（ｄ）２−アミノ−７−７オスフオノスペブタン酸の溶
解
等分子−の燐酸と、Ｌ−リジンとを水中で溶解し、半時
間、６０℃に加熱した。熱メタノールの２部を加え、そ
の混合物を室温に保たせた。ジエチルエーテルを、溶液
中で僅かな曇りが生ずるまで、注意深く加え、スタンド
に残した。燐酸／リジン塩を濾過し、水中に溶解させた
。２Ｍピリジンを通過させるために、「ドウエックス」
５０×８コラムを用意し、水で洗い、リジン塩溶液をコ
ラムに通過させ、水で洗い、燐酸を通過させた。分画を
有するアミン産を集め、蒸発させて、乾燥化させ、既知
濃度の溶液を得、平面倫光の回転を、水銀灯を用いたｒ
ＴＢＬＪ自動ボラ自動−ラリメータ１４３Ｄ上た。沈澱
されるべき最初の異性体が〔−〕であることを見出し、
そして実施例２
（−）２−アミノ−７−ザルフオツベブタン酸（ａ）１
．５−ジブロムペンタンのジエチルアセトアミドアダク
トの調整
ソジウムジエチルアセトアミドマロン塩の００４モルを
ジブロモペンタンの
Ｂｒ −（Ｃ，Ｈ−−Ｂｒ−・−・−・（１）の０．５
モルと反応させた。(d) Dissolution of 2-amino-7-7-osphonospebutanoic acid Molecular phosphoric acid and L-lysine were dissolved in water and heated to 60°C for half an hour. Two parts of hot methanol were added and the mixture was kept at room temperature. Diethyl ether was carefully added until a slight cloud appeared in the solution and left on the stand. The phosphoric acid/lysine salt was filtered and dissolved in water. "Dwex" to pass 2M pyridine
A 50×8 column was prepared, washed with water, the lysine salt solution was passed through the column, washed with water, and the phosphoric acid was passed through the column. The amine product with fractions was collected, evaporated and dried to obtain a solution of known concentration, and the rotation of the planar light was performed using a mercury lamp.
TBLJ automatic bora automatic - Rarimeter 143D was raised. found that the first isomer to be precipitated is [-],
and Example 2 (-)2-amino-7-sulfotsubebutanoic acid (a) 1
．． Preparation of diethylacetamide adduct of 5-dibromopentane 004 moles of sodium diethylacetamide malone salt are converted to 0.5 moles of Br -(C,H--Br-.--.--(1)) of dibromopentane.
reacted with moles.
その生成物を、溶媒を蒸散させ、また得られる液体を真
空蒸留して、過剰なジブロモペンタンを駆逐させること
によって、Ｎａ５ｒを濾過させて後、分離した。残る油
をシリカのコラム内に通し、残るジブロモペンタンを、
ジエチルエーテル１：ベロトリウムエーテル１：の状態
になし、その後生成物に同じエルアント（ｅｌｕａｎｔ
）を用い、未反応ジエチルアセトアミツマ０ン塩を、エ
ルエンド（ｅｌｕｅｎｔ）を純粋なジエチルエーテルに
替えることによってコラムから除去した。この生成物は
、エーテル／ベトロジウムエーテル：融点５０℃、収１
０，０１８６モル（４７％）の白い結晶化された固体で
ある。The product was isolated after filtration of Na5r by evaporating the solvent and vacuum distilling the resulting liquid to drive off excess dibromopentane. The remaining oil is passed through a silica column to remove the remaining dibromopentane.
1 part diethyl ether: 1 part verotrium ether, and then the product was added with the same eluant.
) and unreacted diethylacetamizuma salt was removed from the column by replacing the eluent with pure diethyl ether. The product is ether/vethrodium ether: melting point 50°C, yield 1
0.0186 moles (47%) of a white crystallized solid.
１ ２ ３ ４ −ＣＨ，７Ｇ−（Ｃｏ、Ｅｔ ）。1 2 3 4 -CH,7G-(Co, Et).
１
Ｎ 、Ｈ−ＣＯ−ＣＨ
・・・・・・・・・（ＩＩ）
カーボン１〜５ ２３．４ ： ２８．４ ： ３２
．７ ： ３３．０ ：３４．１５ｐｐｍ
カーボン６ ５７．１２ｐｐｍ
アセトアミドＣＨ６７、ｌｐｐｍ
エステルＣＨ１４，６Ｄｐ１
エステルＤ −ＣＩ−１６２，９Ｅ）ｌ）１エステルカ
ルボキシルＣ−０
１６．８ｐｐｍ
アセトアミドカルボキニルＣ＝０
１７０．９ｐｐｌｒｅｌ ＴＭＳ
（ｂ）２−アミノ−７，７′〜ジシオビスベブタン（ｄ
ｉｔｈｉｏｂｉｓｈｅｐｔａｎｅ）カルボキシル酸の調
整
（ＩＩ） Ｎａ５ＨＨ８−（ＣＨ２）、−一一一一
一一一一２
−Ｃ（ＣＯ２Ｃ，Ｈ，）よ
ＮＨ−Ｃｏ−ＣＨ３
・・・・・・・・・（ＩＩ［）
（１）、、 Ｈ８−（ＣＨ，）、−〇 （ＧＯ，Ｎａ
）よ〜印Ｆ１１
Ｎ Ｈ−ＣＯ−ＣＨ。1 N, H-CO-CH (II) Carbon 1-5 23.4: 28.4: 32
．． 7: 33.0: 34.15ppm Carbon 6 57.12ppm Acetamide CH67,lppm Ester CH14,6Dp1 Ester D -CI-162,9E)l) 1 Ester carboxyl C-0 16.8ppm Acetamide carboxyl C=0 170. 9pplrel TMS (b) 2-amino-7,7'-disiobisbebutane (d
(II) Preparation of carboxylic acid (II) [) (1),, H8-(CH,),-〇 (GO,Na
) Yo ~ mark F11 N H-CO-CH.
・・・・・・・・・（ｒＶ）
Ｎ Ｈ−ＣＯ−ＣＨ３
・・・・・・・・・ （Ｖ）
Ｓ−（ＣＨ古−ＣＨ−Ｃ０，Ｈ
・・・・・・・・・ （ＴＶ）
調整（ａ ）からのジエチルアセトアミドブＯモアルカ
ンジカルホキシ塩（ＴＩ）を、ジエチルアセトアミドジ
オアルカンジカルボキシ
セドアミドシオアルカンジカルボキシルソジウム塩（ｒ
Ｖ）に変換した。後者を、アセトアミドジシオビイスー
アルカンジカルボキシル酸（Ｖ）に変換し、（Ｖ）を、
２−アミドージシオビスーアルカン力ルボキシルＩＩ（
ＴＶ）に変換した。この反応は、ビグニアウド（ Ｖ
ｉｇｎｅａｕｄ ）他によって示されているように精密
になされた。（化合物（１）を調整するとき、再触媒Ｎ
ａ ＳＨを、ソジウム硫化物（結晶化の水に溶解してい
る）の溶液を通ったＨＳを沸騰させて調整した。・・・・・・・・・(rV) NH-CO-CH3 ・・・・・・・・・(V) S-(CH old-CH-C0,H ・・・・・・・・・(TV) The diethylacetamidobuO moalkanedicarboxy salt (TI) from preparation (a) was converted into the diethylacetamidodioalkanedicarboxycedoamide thioalkanedicarboxylsodium salt (r
V). The latter is converted to acetamidodisiobis-alkanedicarboxylic acid (V), and (V) is
2-Amidodisiobis-alkaneylboxyl II (
TV). This reaction is called Bigniaud (V
igneaud) was carried out precisely as shown by et al. (When preparing compound (1), recatalyst N
a SH was prepared by boiling HS through a solution of sodium sulfide (dissolved in the water of crystallization).
反応性ソジウムハイドロサルファイドが加水分解するこ
とを避けるために、余分の湿気を排除することが必要で
あることを発見した。）。It has been discovered that it is necessary to exclude excess moisture to avoid hydrolyzing the reactive sodium hydrosulfide. ).
ジャーナル オブ バイオ０ジカル ケミストリ、Ｖｏ
ｌ１０６ 、 ｐｐ４０１ − ４０７（１９３４）を
参照されたい。Journal of Biochemical Chemistry, Vo
1106, pp401-407 (1934).
５Ｍ ＮａＯＨを有する最終的溶液の中和によって分
離された生成分を、水から結晶化されている白い固体に
した。収量０．００４７モル２５（％）
分析ニ
ア、９５ ： ８１９．２５ ： Ｃ４６、６４ ：
Ｈ ７．７４ ： Ｈ
７、８８ ・
Ｃ ＮＭＲ：
・・・・・・・・・ （Ｖｌ）
カーボン１〜５ ２４．５ ： ２７．８ ： ２８
．７ ： ３０，４ ；３８、８３ｐｐｍ
カーボン６５３，７ｐｐＨ
カルボキシルＣ ＝ ０ １７３，Ｏｐｐｍ ｒｅｌ
Ｔ Ｍ Ｓ（Ｃ ）ジシオビオスアミノ産（Ｖｌ）の
ブロミンー水酸化ジシオビスアミノ産を、冷水内に微粉
末として懸架し、磁気攪拌器上に配した。ブロミンを投
下して加えた。各条件において、ブロミンに対し分散し
、黄色がみられない時間とした。反応の終りに近ずくに
つれて、ジシオビスアミノ酸が溶液内に向い、黄色が長
時開演えなかった。生成物を蒸発乾燥させた。プＤミン
塩をプロピレン酸化物で破壊させた。固形物を少量の水
に溶かし、アンバーライト（Ａ ５ｂｅｒｌｉｔｅ）Ｉ
ＲＡ４５コラム上に配した。コラムを洗浄し、５Ｍアセ
チック酸でエルート（ｅｌｕｔｅ ） Ｌ／た。Neutralization of the final solution with 5M NaOH resulted in a white solid that crystallized from water. Yield 0.0047 mol 25 (%) Analysis near, 95: 819.25: C46, 64:
H 7.74: H 7,88 ・C NMR: ...... (Vl) Carbon 1-5 24.5: 27.8: 28
．． 7: 30,4; 38, 83ppm Carbon 653,7ppH Carboxyl C = 0 173, Oppm rel
The bromine-hydroxylated disiobiosamino product (Vl) of T M S (C ) disiobiosamino product was suspended as a fine powder in cold water and placed on a magnetic stirrer. Bromine was dropped and added. In each condition, the time was defined as the time at which bromine was dispersed and no yellow color was observed. Towards the end of the reaction, the dithiobisamino acid went into solution and the yellow color did not develop for a long time. The product was evaporated to dryness. The Dmine salt was destroyed with propylene oxide. Dissolve the solid in a small amount of water and add Amberlite I
It was placed on the RA45 column. The column was washed and eluted with 5M acetic acid.
アミノ酸を乾燥させた。残るアセチック酸を駆逐した。The amino acids were dried. The remaining acetic acid was expelled.
サルフォノアミノ酸を水及びエタノールから結晶化し、
結晶固体を得た。融点２３９〜２４１℃、収９０．００
４５モル（９３％）。Crystallizing sulfonoamino acids from water and ethanol,
A crystalline solid was obtained. Melting point 239-241℃, yield 90.00
45 moles (93%).
分析：
、６２ ： Ｓ１４．２２ ： Ｃ３６，９；Ｈ６，６
４： Ｎ ６．５３ ： Ｓ
１４．１
１）
とｅＮＭＲ：
・・・・・・・・・ （Ｖｌ）
カーボン２〜５ ２４．６ ： ２８，６ ： ３０
．６１ ： ３１，２ｐｐ−
カーボン１及び６ ５１，６８ ： ５４．２８ｐｐｍ
アルボキシルＣ＝０
１７３．７４ｐｐ−ｒｅｌ Ｔ Ｍ Ｓ（ｄ ）
（−） ２−アミノ−７−スルフオツベブタン酸（■）
の分解
スルフォノベブタン塩の０．０２モルをし一リジンの０
．０２モルを有する水中に溶解した。溶解物を６０℃、
１時間加温した。Analysis: , 62: S14.22: C36,9; H6,6
4: N 6.53: S 14.1 1) and eNMR: ...... (Vl) Carbon 2-5 24.6: 28, 6: 30
．． 61: 31,2pp- Carbon 1 and 6 51,68: 54.28ppm
Alboxyl C=0 173.74pp-rel TMS(d)
(-) 2-amino-7-sulfotsubebutanoic acid (■)
Decomposition of 0.02 mole of sulfonobetane salt and 0.0 mole of lysine
．． Dissolved in water with 0.02 mol. The lysate was heated to 60°C.
It was heated for 1 hour.
加熱メタノールを加え、これに応じて水の量を調整した
。溶液が沈澱を始め、これを濾過し、残る溶液をジメチ
ルエーテルで処理した。最初の塩が、２時間後詰晶化し
、これを濾過した。この塩を水中に入れ、イオン交換樹
脂コラムに通した。溶液を蒸発乾燥させた。化合物を１
０ｇ／ｌ ００ｇ１ Ｌの溶液中で得た。生成分のＴＬ
Ｃは士アミノスルフォノベブタン塩と同じであった。Hot methanol was added and the amount of water was adjusted accordingly. The solution started to precipitate and was filtered and the remaining solution was treated with dimethyl ether. The initial salt crystallized after 2 hours and was filtered. The salt was placed in water and passed through an ion exchange resin column. The solution was evaporated to dryness. 1 compound
Obtained in a solution of 0g/l 00g1 L. Generated TL
C was the same as the aminosulfonobebutane salt.
回転をソーン偏光メータで測定した。Rotation was measured with a Thorne polarimeter.
最初の２−アミノ−７−スルフオツペブタン酸の回転
空＝ ０．００゜
試料−−０，１１２
α −５，６’
第２番目の２−アミノ−７−スルフオツベプタン塩の回
転
空＝ ｏ、ｏｏｏ。Rotation space of the first 2-amino-7-sulfotubeptanoic acid = 0.00° Sample - 0,112 α -5,6' Rotation of the second 2-amino-7-sulfotubeptan salt Sky = o, ooo.
試料＝＋ ０．１０１゜ α −＋５．０５゜ 実施例３ （ａ ）ブロモ燐酸塩の調整 。Sample = +0.101° α −+5.05゜ Example 3 (a) Preparation of bromophosphate.
Ｉ
ブチルリチウム（５０モル）を、乾燥テトラハイドフラ
ン（１２■１）中における、窒素が存在し、−７８℃で
、ジメチルメチル燐酸塩（６，２ｏ 、５０モル）の溶
液中に、加えた。I Butyllithium (50 mol) was added to a solution of dimethyl methyl phosphate (6,2o, 50 mol) in dry tetrahydrofuran (12 1) at -78°C in the presence of nitrogen. .
混合物を攪拌し、ジブ０モブタン（１２，８４ｇ、６０
１モル）を乾燥テトラハイドフラン（１００１１）に加
えた。温度を一１０℃にし、次に室温とした。Stir the mixture and add dibu0mobutane (12.84 g, 60
1 mol) was added to dry tetrahydrofuran (10011). The temperature was brought to -10°C and then to room temperature.
溶媒を除去し、残りを水で分解（エーテルを抽出した。The solvent was removed and the residue was dissolved with water (the ether was extracted).
Ｍｏｎｏを乾燥し、濾過し、エチルアセライトを用い、
次に１−クルアセライト／エタノール（５：１及び４：
１）を用いてシリカゲル上の油を与えた。最初の分画は
ブロムブタンと反応せず、次の分画は純粋なブロモ燐酸
塩（７，３５９，４２％）であった。Dry the Mono, filter it, use ethyl acetate,
Next, 1-cruacerite/ethanol (5:1 and 4:
1) was used to provide oil on silica gel. The first fraction did not react with bromobutane and the next fraction was pure bromophosphate (7,359,42%).
（ｂ）ジエチルアセトアミドマ０ンナイトアダＣ’ｉＥ
←
メタノール（３０ｍ ＋ ）内におけるソジウムジエチ
ルアセトアミドマロン塩溶液（２３０１ｇ、ソジウム、
２．１７マロン塩、１０−モル）に対し、窒素下で、ブ
ロモ燐酸塩（２，５７ｔＪ）を用意し、室温でメタノー
ル（１０ｍ１）を加えた。混合物を２４時間加熱した。(b) Diethylacetamidoma Otoniteada C'iE
← Sodium diethylacetamidomalon salt solution (2301 g, sodium,
Under nitrogen, bromophosphate (2,57 tJ) was prepared for 2.17 malonate (10-mol) and methanol (10 ml) was added at room temperature. The mixture was heated for 24 hours.
用
溶媒を蒸発して後、残りを水にとかし、 Ｉエチル
アセチイト（４Ｘ５０１１ ）を抽出した。Ｍ（＋８０
を乾燥、濾過し、黄色い油を得た。After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in water and I ethyl acetite (4X5011) was extracted. M(+80
was dried and filtered to obtain a yellow oil.
（Ｃ）アミノ酸の調整
υ
Ｉ
Ｎ’ｔ ’ −”ｔ−ＣＨＬ−ＬＭ −（Ｈ−（ｌｆ＞
−（ｈｌｔ−／’ （”Ｉ）ｚ（
←Ｄよこ
アセトアミノアダクト（１，９８ｇ、 ５ｍモル）を６
Ｍ ＨＣＩ （２５ｍ ｌ ＞中に溶解し、加熱し
た。次に溶解物を蒸発させ、アミノ酸をイオン交換によ
って分離した。純粋な酸（７７０ｅｇ 、７０％）が結
晶化した。(C) Adjustment of amino acids υ I N't' −”t-CHL-LM −(H-(lf>
-(hlt-/'("I)z( ← D horizontal acetamino adduct (1,98 g, 5 mmol)
Dissolved in M HCI (>25 ml) and heated. The melt was then evaporated and the amino acids were separated by ion exchange. The pure acid (770 eg, 70%) crystallized.
本発明による化合物の中枢神経系に対４６作は、アミノ
酸拮抗材の痙撃活力度でみて、表の通りであった。The effect of the compound according to the present invention on the central nervous system was as shown in the table in terms of the convulsive activity of the amino acid antagonist.
手続補正書
昭和５７年１１膚糾５日
特許庁長官 若 杉 和 夫 殿１、事件の
表示 昭和５７年特許願第１４１５８７号２、発明の
名称 アミノ酸異性体及びその製法３、補正をする者
事付との関係 特許出願人
住所 イギリス国 ロンドン イージー３１名称 シテ
ィ ・オブ ロンドン ポリテクニック
（国ｎ＞イギリス国
１、代理人
住所 〒１０２ 東京都千代田区麹町５丁目７番地
秀和紀尾井町ＴＢＲ８２０号
電話０３−２３０−４６４４
氏名 （６４４５）弁理士 １）中 正 冶７門ン
明 細 書
１、発明の名称 アミノ酸異性体及びその製法２、特
許請求の範囲
１、一般式
％式％
Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、Ｘが酸性
基、特に硫酸基、硼酸基またはテトラゾール基でなるこ
とができる、（−）−Ｄ−異性体化合物またはその塩で
なることを特徴とするアミノ酸異性体。Procedural amendment filed on November 5th, 1982 Kazuo Wakasugi, Commissioner of the Patent Office 1. Indication of the case: Patent Application No. 141587 of 1987 2. Title of the invention: Amino acid isomers and their production method 3. Person making the amendment Relationship with Patent Applicant Address UK London Easy 31 Name City of London Polytechnic (Country n > UK Country 1, Agent address 5-7 Kojimachi, Chiyoda-ku, Tokyo 102 Japan)
Hidekazu Kioicho TBR 820 Phone 03-230-4644 Name (6445) Patent attorney 1) Seiji Naka 7 Specification 1, Title of the invention Amino acid isomers and their manufacturing process 2, Claims 1, General formula % (-)-D-isomeric compounds or salts thereof, in which R is a fatty group with 5 carbon atoms and X can be an acidic group, in particular a sulfate, borate or tetrazole group; Amino acid isomers characterized by:
２、特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸異性体におい
て、ＲがＣ，Ｈ，。でなることを特徴とするアミノ酸異
性体。2. In the amino acid isomer according to claim 1, R is C, H. An amino acid isomer characterized by:
３、一般式
％式％
（
Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、Ｘが燐酸
基でなる（−）−Ｄ−異性体化合物、またはその塩でな
るアミノ酸異性体の製法であって、
一般式
％式％
で表わされるジブロモ化合物を、一般式ＩＩ
Ｒ’ＯＰｅ）ＭＯ・・・・・・・・・（ＩＩ）で表わさ
れ、Ｒ′がアルキル属でなり、ＭＯがアルカリ金属陽イ
オンでなる化合物と反応させ、その結果得られる、一般
式
％式％（）
で表される化合物を、ジエチルアセトアミドマロン塩を
有している状態で加熱し、その結果得られる、一般式
％式％（）
で表わされる沈澱物に対し、炭酸基除去の処理をなして
、一般式
％式％
（１）
で表わされる化合物を得、そして、その化合物を、（−
）−Ｄ−異性体を分離するまえにまたは分離して後、そ
の塩に変換させることを特徴とするアミノ酸異性体の製
法。3. General formula % Formula % (Process for producing amino acid isomers consisting of (-)-D-isomer compounds in which R is a fatty group having 5 carbon atoms and X is a phosphoric acid group, or a salt thereof) A dibromo compound represented by the general formula %formula % is represented by the general formula II R'OPe)MO (II), where R' is an alkyl group and MO is The resulting compound represented by the general formula % formula % () is heated in a state containing diethylacetamidomalone salt, and the resulting general The precipitate represented by the formula % formula % () is treated to remove carbonate groups to obtain a compound represented by the general formula % formula % (1), and the compound is converted into (-
) A method for producing amino acid isomers, which comprises converting the -D-isomers into salts thereof before or after separation.
４、特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸異性体の一法
において、Ｒ′がエチル属でなることを特徴とするアミ
ノ酸異性体の製法。4. A method for producing an amino acid isomer according to claim 3, wherein R' is an ethyl group.
５、特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸異性体の製法
において、（ＩＶ）式で表わされている化合物を、エタ
ノール中において、ジエチルアセトアミドマロン塩を有
している状態で加熱することを特徴とするアミノ酸異性
体の製法。5. In the method for producing an amino acid isomer according to claim 3, the compound represented by the formula (IV) is heated in ethanol in a state containing diethylacetamidomalon salt. Characteristic method for producing amino acid isomers.
６、一般式
％式％
（）
Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、Ｘが硫酸
基でなる（−）−Ｄ−異性体化合物、またはその塩でな
るアミノ酸異性体の製法であって、一般式
％式％（）
で表わされる化合物をソジウムサルファイドと反応させ
て、一般式
％式％（）
で表わされる化合物を生成し、該化合物を加熱して、一
般式
％式％（）
で表わされる化合物を生成し、該化合物を硼素と反応さ
せて、一般式
％式％（１）
で表わされる化合物を生成させ、そして、その化合物を
、（−）−Ｄ−異性体を分離する前にまた分離して後、
その塩に変換させることを特徴とするアミノ酸異性体の
製法。6, General formula % Formula % () A method for producing an amino acid isomer consisting of a (-)-D-isomer compound in which R is a fatty group having 5 carbon atoms and X is a sulfuric acid group, or a salt thereof A compound represented by the general formula % () is reacted with sodium sulfide to produce a compound represented by the general formula % (), and the compound is heated to form a compound represented by the general formula % (). %(), reacting the compound with boron to produce a compound having the general formula %(1), and converting the compound into the (-)-D-isomer. Before separating and after separating,
A method for producing amino acid isomers, characterized by converting them into salts.
７、一般式
％式％
（）
Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、Ｘがトリ
アゾリル基でなる（−）−Ｄ−異性体化合物、またはそ
の塩でなるアミノ酸異性体の製法であって、一般式
％式％（）
で表わされる化合物を、ゾジウムアジドと反応させて、
一般式
％式％（１）
で表わされる化合物を生成し、そして、その化合物を、
（−）−Ｄ−異性体を分離する前にまたは分離して後、
その塩に変換させることを特徴とするアミノ酸異性体の
製法。7. Method for producing an amino acid isomer consisting of a (-)-D-isomer compound in which R is a fatty group having 5 carbon atoms and X is a triazolyl group, or a salt thereof A compound represented by the general formula % formula % () is reacted with Zodium azide,
A compound represented by the general formula % formula % (1) is produced, and the compound is
Before or after separating the (-)-D-isomers,
A method for producing amino acid isomers, characterized by converting them into salts.
８、一般式
％式％
（）
Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなリ、Ｘが硼酸
基でなる（−）−Ｄ−異性体化合物、またはその塩でな
るアミノ酸異性体の製法であって、
一般式
％式％（）
で表わされる化合物を、一般式
（Ｒ’Ｏ）、Ｂ ・−・−・−・（ＸＩ）で表わさ
れ、Ｒ′がアルキル属でなるトリアルキル硼酸塩と反応
させて、一般式
％式％）
で表わされる化合物を生成し、そして、その化合物を、
ジエチルアセトアミドマロン塩と反応させ、その結果得
られる、一般式
％式％）
（）
で表わされる化合物に対して加水分解の処理をなして、
一般式
％式％
（１）
で表わされる化合物を生成させ、そして、その化合物を
、（−）−Ｄ−異性体を分離する前にまた分離して後、
その塩に変換させることを特徴とするアミノ酸異性体の
製法。8. General formula % Formula % () R is not a fatty group having 5 carbon atoms, and X is a boric acid group (-)-D-isomer compound, or an amino acid isomer consisting of a salt thereof A manufacturing method, in which a compound represented by the general formula % formula % () is converted into a compound represented by the general formula (R'O), B . is reacted with an alkyl borate to form a compound having the general formula %), and the compound is
The resulting compound represented by the general formula %) () is subjected to hydrolysis treatment,
A compound of the general formula % (1) is produced, and the compound is separated before and after separating the (-)-D-isomer,
A method for producing amino acid isomers, characterized by converting them into salts.
３、発明の詳細な説明
本発明は、中枢神経系の病気の処置に用いる、新規な、
異性体及びその製法に閣する。3. Detailed Description of the Invention The present invention provides a novel method for treating diseases of the central nervous system.
Regarding isomers and their production methods.
本発明に基ずき、我々は、新規な化合物として、一般式
％式％
で表わされ、Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でな
り、Ｘが酸性基、特に燐酸基、硫酸基、硼酸基またはテ
トラゾール基でなる、（−）−Ｄ−異性体、またはその
塩でなるアミノ酸異性体を提案する。Based on the present invention, we have developed novel compounds of the general formula %, in which R is a fatty group having 5 carbon atoms and X is an acidic group, in particular a phosphoric acid group, a sulfuric acid group, We propose amino acid isomers consisting of a (-)-D-isomer, or a salt thereof, consisting of a boric acid group or a tetrazole group.
本発明による化合物は、中枢神経系の病気に、極めて注
目される作用を示す。このように使用するとき、その化
合物は、非経口投与をすることができる。The compounds according to the invention exhibit very remarkable effects in diseases of the central nervous system. When used in this manner, the compounds can be administered parenterally.
本発明の化合物は、大脳内に注入することによって、投
与することができる。これは、治療における最終的な処
置手段になるから、中枢神経系の研究に゛特に重大であ
る。を椎哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における基体
によって生成されるある種の化合物の作用を理解する上
で、多大の興味がある。ＣＮＳにおける、ある種の接受
体は、アミノ酸またはその誘導体によって励起される。Compounds of the invention can be administered by intracerebral injection. This is of particular importance in the study of the central nervous system, as it represents the ultimate treatment option in therapy. There is considerable interest in understanding the effects of certain compounds produced by vertebrate mammals in the central nervous system (CNS). Certain acceptors in the CNS are excited by amino acids or their derivatives.
これ等の励起体は、神経の退化をもたらし、また例えば
ハンティングトンズ コレア（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ
’ ｓ Ｃｈｏｒｅａ ）病に対処し得ると信じられ
ている。近時、励起体に対して接受体を阻止する拮抗物
を確認する研究がなされている。黙しながら、どのよう
な接受体が拮抗物によって阻止されるかを決定すること
に問題がある。我々は、（−）−Ｄ−アミノフォスフォ
ロベブタン酸が、イボタニツク（１ｂＯｔａｎｉｃ）酸
−被励起接受体の阻止体であるが、カイニック（ｋａｉ
ｎｉｃ）酸−被励起接受体の阻止体でないことを発見し
た。このため、本発明による化合物は、カイニック酸−
被励起接受体を拮抗物と作用するように自由に残しなが
ら、イボタニツク酸−被励起接受体を阻止する手段とし
て、ＣＮＳの研究に、大なる価値がある。These excitants can lead to neural degeneration and, for example, Huntington's
's Chorea) is believed to be able to treat the disease. Recently, research has been conducted to identify antagonists of excitants that block acceptors. However, there is a problem in determining what acceptors are blocked by antagonists. We have shown that (-)-D-aminophosphorobebutanoic acid is a blocker of the ibotanic acid-excited acceptor but not of the kainic (kainic) acceptor.
nic) was found to be not a blocker of acid-excited acceptors. For this reason, the compounds according to the invention are kainic acid-
There is great value in studying the CNS as a means of blocking the ibotanic acid-excited acceptor while leaving the excited acceptor free to interact with the antagonist.
本発明による新規な（−）−〇化合物は、対応するラセ
ミ混合物よりも非常に大きな活力を有する。ある種の活
力の相違が異性体間で期待されるが、本発明による化合
物が、中枢神経系の病気に、顕著な作用を示すことは驚
きである。The novel (-)-○ compounds according to the invention have much greater potency than the corresponding racemic mixtures. Although some differences in vitality would be expected between the isomers, it is surprising that the compounds according to the invention show a significant effect on diseases of the central nervous system.
ＲがＣ５ＨｌｏまたはＣ，Ｈ，であるを可とする。R may be C5Hlo or C,H.
本発明は、さらに、本発明による化合物の製法に関する
ものであり、次の通りである。The invention further relates to a method for producing the compound according to the invention, as follows.
（ａ）一般式
Ｘ−Ｒ−ＣＨ−ＣＯＯＨ
「
Ｎ）−１２
・・・・・・・・・・・・・・・ （Ｉ）で表わされ、
Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、Ｘが燐酸
基でなる（−）−Ｄ−異性体化合物、またはその塩が必
要である場合、一般化学式
％式％（）
で表わされ、Ｒが上述した意味を有するジブロモ化合物
を、一般化学式
％式％（）
で表わされ、Ｒ′がアルキル属、望ましくはエチル属で
なり、ＭΦがアルカリ金属陽イオン、望ましくはソジウ
ムイオンでなる化合物と反応させ、その結果得られる、
一般化学式
％式％（）
で表わされる化合物を、望ましくはエタノール内で、ジ
エチルアセトアミドマロン塩を有している状態で、加熱
し、その結果得られる、一般化学式
％式％（）
で表わされる沈澱物に対し、望ましくは、５ｉｌｌ塩酸
内、または、特に、ヨードトリメチルシランを用いて、
炭酸基除去の処理をなして、一般化学式
％式％
（１）
で表わされる化合物を得、そして、必要ならば、その化
合物を、（−）−Ｄ−１１性体を分離する前にまたは分
離して後、その塩に変換させる。(a) Represented by the general formula X-R-CH-COOH "N)-12 ......
If a (-)-D-isomer compound, or a salt thereof, in which R is a fatty group having 5 carbon atoms and X is a phosphoric acid group, is required, it is represented by the general chemical formula %(). A dibromo compound in which R has the above-mentioned meaning is represented by the general chemical formula %(), R' is an alkyl group, preferably an ethyl group, and MΦ is an alkali metal cation, preferably a sodium ion. react with a compound, resulting in
A compound of the general formula % () is heated, preferably in ethanol, in the presence of diethylacetamidomalon salt, resulting in a precipitate of the general formula % (). preferably in 5ills hydrochloric acid or, in particular, using iodotrimethylsilane,
A process of removing the carbonate group is carried out to obtain a compound represented by the general chemical formula % (1), and if necessary, the compound is subjected to separation or separation before separating the (-)-D-11 isomer. and then convert it into salt.
（ｂ）一般式
％式％
（
Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、Ｘが硫酸
基でなる（−）−Ｄ−異性体化合物、またはその塩でな
るアミノ酸異性体の製法であって、一般式
％式％（）
で表わされる化合物をソジウムサルファイドと反応させ
て、一般式
％式％（）
で表わされる化合物を生成し、該化合物を加熱して、一
般式
％式％（
で表わされる化合物を生成し、該化合物を硼素と反応さ
せて、一般式
・・・・・・・・・（１ｂ）
で表わされる化合物を生成させ、そして、必要ならば、
その化合物を、（−）−Ｄ−異性体を分離する前にまた
分離して後、その塩に変換させる。(b) General formula % Formula % (method for producing an amino acid isomer consisting of a (-)-D-isomer compound in which R is a fatty group having 5 carbon atoms and X is a sulfuric acid group, or a salt thereof) A compound represented by the general formula % () is reacted with sodium sulfide to produce a compound represented by the general formula % (), and the compound is heated to form a compound represented by the general formula % (). %( ), reacting the compound with boron to produce a compound having the general formula (1b), and if necessary,
The compound is converted into its salt before and after separation of the (-)-D-isomer.
（Ｃ）一般式
％式％
（）
Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、Ｘがトリ
アゾリル基でなる（−）−Ｄ−異性体化合物、またはそ
の塩でなるアミノ酸異性体の製法であって、一般式
％式％（）
で表わされる化合物を、ゾジウムアジドと反応させて、
一般式
％式％（１）
で表わされる化合物を生成し、そして、必要ならば、そ
の化合物を、（−）−Ｄ−異性体を分離する前にまたは
分離して後、その塩に変換させる。(C) General formula % Formula % () (-)-D-isomer compound in which R is a fatty group having 5 carbon atoms and X is a triazolyl group, or an amino acid isomer consisting of a salt thereof A manufacturing method, in which a compound represented by the general formula % formula % () is reacted with Zodium azide,
A compound of the general formula % (1) is produced and, if necessary, the compound is converted into its salt before or after separation of the (-)-D-isomer. .
（ｄ）一般式
％式％
（
で表わされ、Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でな
り、Ｘが硼酸基でなる（−）−Ｄ−異性体化合物、また
はその塩でなるアミノ酸異性体の製法であって、
一般式
％式％（）
で表わされる化合物を、一般式
（Ｒ’Ｏ）、Ｂ −−−−・−・−・（ＸＩ）で表
わされ、Ｒ′がアルキル属でなるトリアルキル硼酸塩、
特にトリエチル硼酸塩と反応させて、一般式
％式％（［）
で表わされる化合物を生成し、そして、その化合物を、
ジエチルアセトアミドマロン塩と反応させ、その結果骨
られる、一般式
％式％（）
で表わされる化合物に対して加水分解の処理をなして、
一般式
％式％
（１）
で表わされる化合物を生成させ、そして、必要ならば、
その化合物を、（−）−Ｄ−異性体を分離する前にまた
分離して後、その塩に変換させる。(d) A (-)-D-isomer compound represented by the general formula % ( ), in which R is a fatty group having 5 carbon atoms and X is a boric acid group, or a salt thereof A method for producing amino acid isomers, wherein a compound represented by the general formula % formula % () is converted into a compound represented by the general formula (R'O), B -----・--・- (XI), R' a trialkyl borate in which is in the alkyl genus,
In particular, it is reacted with triethyl borate to form a compound of the general formula %([);
A compound represented by the general formula % (%), which is reacted with diethylacetamidomalon salt and is thus broken down, is subjected to a hydrolysis treatment,
A compound represented by the general formula % formula % (1) is produced, and if necessary,
The compound is converted into its salt before and after separation of the (-)-D-isomer.
本発明による異性体の新規な塩において、薬学上受は入
れ得るそれ等の塩は、特に重要であり、また好ましいも
のである。Among the novel salts of the isomers according to the invention, those salts which are pharmaceutically acceptable are particularly important and preferred.
一般化学式（Ｉ）で表わされる自由な異性体及びそれ等
の塩は、適当な方法で、相互変換することができ、この
ような相互変換の方法は、当業者にとって知られている
。The free isomers of general formula (I) and their salts can be interconverted by any suitable method, and methods for such interconversion are known to those skilled in the art.
（−）−〇−異性体の分離を、ラセミ混合物を光学的に
活性な基体と反応させ、そして形成された塩を分離する
というような、一般的に知られ−Ｃいる方法でなし得る
。好適な分離方法は、本発明による過程で生成されるラ
セミ混合物を。Separation of the (-)-0-isomers may be accomplished by commonly known -C methods such as reacting the racemic mixture with an optically active substrate and separating the salt formed. A preferred separation method is to separate the racemic mixture produced in the process according to the invention.
Ｌ−リジンと反応させて、ジアステレオマーを形成し、
結晶化によって（−）−Ｄ−異性体を含む塩を分離し、
次で、その塩を分解して、（−）−Ｄ−異性体を自由酸
として得、またはその塩を得ることであることを見出し
た。reacting with L-lysine to form diastereomers;
Separating the salt containing the (-)-D-isomer by crystallization;
It has been found that the salt can then be decomposed to obtain the (-)-D-isomer as the free acid, or to obtain the salt thereof.
本発明による製法に用いる出発化合物は、公知の化合物
であるか、またはそのような公知の化合物を製造するた
めに用いると同様の製法によって製造することができる
。The starting compounds used in the process according to the invention are known compounds or can be made by similar processes used to make such known compounds.
本発明による製法は、希釈剤のような不活性有機溶剤の
存在の下でなされるのを可とする。The process according to the invention may be carried out in the presence of an inert organic solvent such as a diluent.
反応は、用いている溶剤の沸点、換言すれば、還流（ｒ
ｅｆｌｕｘ） ｇ度でなされるのを可とする。The reaction takes place at the boiling point of the solvent used, in other words at reflux (r
eflux) Allows to be done in g degree.
次の反応は、本発明による製法を示している。The following reaction illustrates the process according to the invention.
Ｂｒ −Ｒ−Ｂｒ −＋ （Ｃ２Ｈ５０）２Ｐ−ＲＢ
ｒ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）２
Ｎ Ｈよ
（ｂ）
Ｈ，Ｓ
Ｂｒ −Ｒ−ＣＨ−ＣＯＯＨ
ＮＨ２
Ｈ８−ＲＣＨＣＯＯＨ
ＮＨ２
ＮＨよ
ＮＨ２
ＣＯＯＨ
ＨＯ３Ｓ −Ｒ−ＣＨ
ＮＨ２
（Ｃ”）
ａＮ３
ＣＮ −Ｒ−Ｃ−Ｎ ＨＣＯＣＨ３
（ＣＯＯＣ２Ｈ，）２
ＮＨ２
（ｄ ）
（Ｃ，Ｈ６０）、Ｂ十Ｍａ Ｂｒ ＲＢｒ（Ｃ２Ｈ５０
）２− Ｂ −Ｒ−Ｂ ｒ（Ｃ２Ｈ３Ｏ）２Ｂ −Ｒ−
Ｃ−Ｎ ＨＲ（ＣＯＯＣ２Ｈ，）２
Ｈ２
（ＨＯ）２Ｂ−Ｒ−ＣＨ
ＯＯＨ
本発明による異性体は、中枢神経系の病気、特にアルゼ
イマーズ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｙ’ ｓ ）病、ハントン
ズ病及び成る癲瘉の処理に使用する。Br −R-Br −+ (C2H50)2P-RB
r(COOC2H5)2 NH (b) H,S Br -R-CH-COOH NH2 H8-RCHCOOH NH2 NH2 COOH HO3S -R-CH NH2 (C”) aN3 CN -R-C-N HCOCH3 ( COOC2H,)2 NH2 (d) (C,H60), B1 Ma Br RBr (C2H50
)2- B -R-Br (C2H3O)2B -R-
C-N HR(COOC2H,)2 H2 (HO)2B-R-CH OOH The isomer according to the invention is useful for the treatment of diseases of the central nervous system, in particular Alzheimer's disease, Huntons disease and epilepsy. use.
上述したように本発明は、中枢神経系の病気の処置にお
いて、人及び獣医学に使用する、本発明の化合物に関す
る。As mentioned above, the present invention relates to compounds of the invention for use in human and veterinary medicine in the treatment of diseases of the central nervous system.
さらに、本発明は、薬学上の希釈剤の混和物内に本発明
の化合物を活成分として含んでいる薬学上の組成物を提
供している。Additionally, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising a compound of the present invention as an active ingredient in admixture with a pharmaceutical diluent.
ここで使用されている「薬学上の希釈剤」は、固体、液
化ガスまたは液体を意味し、液体が溶媒である場合、表
面活性剤を含むか、または＾分子重置（１５０重論以上
）を有していなければならない。As used herein, "pharmaceutical diluent" means a solid, liquefied gas, or liquid, which, if the liquid is a solvent, contains a surfactant or contains molecular superposition (more than 150 diluents). must have.
ざらし゛、本発明は、血液プラズマ、またはステリル（
５ｔｅｒｉｌｅ ） 、若しくは双方と等張な水溶液の
形で、本発明の化合物を、活成分として含んでいる薬学
上の組成物を提供している。The present invention is based on blood plasma, or steril (
Pharmaceutical compositions are provided which contain a compound of the invention as an active ingredient in the form of an aqueous solution isotonic with 5terile) or both.
また、本発明は、カプセルまたはアンプル、その他投与
ユニット形の形の薬物を提供している。The invention also provides medicaments in the form of capsules or ampoules or other dosage units.
用語「薬物」は、活性化合物が一部において、物理的に
分離凝集しており、また医学的な投与に適していること
を意味する。薬物が「投与ユニット形」であるとき、医
学的な投与に適している分離ユニットとして、担体と一
緒に作られており、且つまたは包み内に封じられている
。The term "drug" means that the active compound is in part physically separated and aggregated and suitable for medical administration. When a drug is in "dosage unit form," it is constructed with a carrier and/or enclosed within a package as a separate unit suitable for medical administration.
本発明による薬学上の組成物は、有水または無水希釈剤
における活成分の懸架液、溶液及び乳状液の形をとり得
る。溶液及び乳状液である薬学上の組成物は、溶媒溶解
用剤及び乳剤のような、液体希釈剤を含むことができる
。液体希釈剤の例としては、水、エチルアルコール、イ
−ツブ０ビルアルコール、エチル炭酸塩、エチルア
セチイト、ベンジンアルコール、ベンジルベンシネイト
、プロピレン−フォルムアミド、油（例えばナツト油）
、グリセロール、テトラハイドロツーファイルアルコー
ル、ポリエチレングリコール及び脂肪酸エステル等であ
る。Pharmaceutical compositions according to the invention may take the form of suspensions, solutions and emulsions of the active ingredient in an aqueous or anhydrous diluent. Pharmaceutical compositions that are solutions and emulsions can include liquid diluents, such as solvent-soluble agents and emulsions. Examples of liquid diluents include water, ethyl alcohol, ethyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzine alcohol, benzyl benzinate, propylene formamide, oils (e.g. nut oil).
, glycerol, tetrahydrofil alcohol, polyethylene glycol and fatty acid ester.
本発明による薬学上の組成物は、全体の重さに対して０
．１〜９９％の活成分を含んでいる。本発明は、薬学上
の本発明による活性化合物の前駆体を有する。The pharmaceutical composition according to the invention has a weight of 0.
．． Contains 1-99% active ingredients. The invention comprises pharmaceutical precursors of the active compounds according to the invention.
本発明による活性な化合物の用語「前駆体」は、活性な
化合物とは異なる構造上の化学式を有する化合物を意味
するが、それでもその化合物は、動物または人聞に与え
ることによって、その体内で、活性な化合物に変換され
る。The term "precursor" of an active compound according to the invention means a compound that has a different structural formula than the active compound, but which nevertheless can be used in an animal or human body by giving it to the body. converted into active compounds.
好適な化合物において、ＲはＣＨで代表される。In preferred compounds R is represented by CH.
物の状態で具備している薬学上の組成体を有する。It has a pharmaceutical composition in the form of a product.
次の例は、本発明による異性体の製法を示しでいる。The following examples illustrate the preparation of isomers according to the invention.
実施例
（ａ ） （−） ２−アミノ−７−７オスフオノベ
ブタン酸１，５−ジブロモペンタンの金成分
−一一一一→ジエ
チルー５−プロモベンタンフォスフォネイト
Ｂ ｒ ＣＨ，（ＣＨ，）、ＣＨ２８ｒ 十１
８ ｒ ＣＨ２（ＣＨ，）３ＣＨ２Ｐ （Ｃ２Ｈ，Ｏ）
２１
ジエチル亜燐酸塩を、無水ジエチルエーテル内に溶解さ
せ、等分子量のソジウムを、小片の状態で、半時間に亘
って加え、この反応中で水素を除去した。４分子当量の
１゜５−ジブロモペタンを、無水ジエチルエーテル内に
溶解させ、ジエチル亜燐酸塩のソジウム塩を、懸架体と
して、攪拌しながら加えた。この混合物を、３６時間攪
拌し、次に２時間放置し、その工程中で、ＮａＢｒの微
細な沈澱物を、綿状に固まらせ、そして濾過した。その
エーテルを蒸散させ、無色液にさせた。過剰なジブロモ
ベンタンを、１１１１−１１；ｌの圧力下で放散させ、
５０１５０石油エーテル／エーテルの状態でとられ、且
つキーセルグル（Ｋ １ｅｓｅｌｏｅｌ） ６０上に５
０１５０石油エーテル／エーテルの状態で通される無色
油を分離した。最初の分画が未反応ジエチル亜燐酸塩を
含んでおり、生成物が純粋なジエチルエーテル内に溶出
した。Example (a) (-) Gold component of 2-amino-7-7osphonobebutanoic acid 1,5-dibromopentane
-1111→diethyl-5-promobentanephosphonate B r CH, (CH,), CH28r 11 8 r CH2(CH,)3CH2P (C2H,O)
21 Diethyl phosphite was dissolved in anhydrous diethyl ether and an equal molecular weight of sodium was added in small pieces over half an hour, removing hydrogen during the reaction. Four molecular equivalents of 1°5-dibromopeptane were dissolved in anhydrous diethyl ether and the sodium salt of diethyl phosphite was added as a suspension with stirring. The mixture was stirred for 36 hours and then allowed to stand for 2 hours during which time a fine precipitate of NaBr flocculated and was filtered. The ether was evaporated to a colorless liquid. the excess dibromobentane is stripped off under a pressure of 1111-11;l;
50150 taken in the form of petroleum ether/ether and Kieseloel 60
A colorless oil was separated which passed in the form of 0150 petroleum ether/ether. The first fraction contained unreacted diethyl phosphite and the product eluted in pure diethyl ether.
（ｂ ）ジエチル−５−ブロモペンタン燐酸塩１
（Ｃ，Ｈ，Ｏ）２Ｐ −ＣＨ２（ＣＨ２）、 ＣＨ２Ｂ
ｒ ＋ＮａΦＣｅ（ＣＯ２Ｅｔ）２
Ｎ
Ｃ−ＣＨ３
１
Ｈ
曝
Ｃ−ＣＨ３
１
ジエチルアセトアミドマロン塩のソジウム塩を、ソジウ
ムを僅かに過剰なエチルアルコール内に溶解し、そして
ジエチルアセトアミドマロン塩の等分子量を加えること
によって、用意した。この混合物を、ソジウム塩が形成
されていることを示している茶色になるまで放置した。(b) Diethyl-5-bromopentane phosphate 1 (C,H,O)2P -CH2(CH2), CH2B
r + NaΦCe(CO2Et)2 N C-CH3 1 H exposed C-CH3 1 Sodium salt of diethylacetamidomalon salt by dissolving the sodium in a slight excess of ethyl alcohol and adding an equal molecular weight of diethylacetamidomalon salt. Prepared by. The mixture was allowed to stand until it turned brown indicating the formation of sodium salts.
エチルアルコールを、８０℃の温度で、真空中に蒸散さ
せ、黄褐色のシロップを残し、残るアルコールを、乾燥
トルエンを用いた連続的な蒸留によって除去し、黄褐色
の固形物を残した。The ethyl alcohol was evaporated in vacuo at a temperature of 80° C., leaving a tan syrup, and the remaining alcohol was removed by continuous distillation with dry toluene, leaving a tan solid.
ソジウム塩を、乾燥トルエン内に＠嘩させ、そしてジエ
チル炭酸塩を加え、ジエチル−５−ブロモペンタン燐酸
塩を加え、そして、その混合物を、３日間放置した。得
られるＮａ Ｂｒを濾過し、そして、溶剤を蒸散させ、
粘性を有する暗褐色のシロップを残した。これをジエチ
ルエーテル内で析出し、カイセルゲル（Ｋ １ｅｓｅｌ
ｏｅｌ＞ ６０上に入れた。未反応のソジウムジエチル
アセトアミドマロン塩、及びジエチル−５−ブＯモベン
タン燐酸塩を、ジエチルエーテルで溶出し、そして、ソ
ジウムジエチルアセトアミドマロン塩の結晶化によって
、エーテル溶液から分離した。この生成物を、黄色のビ
スコース性シロップとじクロ０フオルムを用い、コラム
で浄化した。The sodium salt was stirred in dry toluene and diethyl carbonate was added, diethyl-5-bromopentane phosphate was added and the mixture was allowed to stand for 3 days. The resulting NaBr is filtered and the solvent is evaporated,
A viscous dark brown syrup remained. This was precipitated in diethyl ether and used as Kaiser gel.
I put it on oil > 60. Unreacted sodium diethylacetamidomalone salt and diethyl-5-buOmobentane phosphate were separated from the ether solution by elution with diethyl ether and crystallization of the sodium diethylacetamidomalonate salt. The product was clarified in a column using a yellow viscose syrup and chlorine foam.
（ｃ）アセトアミドアダクト
（±）２−アミノー７−７ォスホフノベプタン酸
１
Ｈ
＋ （ｄ
Ｃ−ＣＨ３
１
Ｈ２
このアセトアミドアダクトを６ＭＨＣｌと一緒に一夜放
置し、溶液を蒸発させて乾燥化し、そして固形体を５％
水性エタノール中で析出した。自由酸を、プロピレン酸
化物によって沈澱させ、濾過した。この三を水中に溶解
させ、そして「ドウエックス」（［）ｏｗｅｘ、） ５
０Ｘ８ （Ｈ＋） コラムに通過された。この酸を、２
Ｍ水性ピリジンを用いた浄化に続く、５ベツドｌの水を
用いて洗浄した。分画を含むこのアミノ酸を、蒸発させ
て乾燥化し、そして、生成物を、水７・′エタノールか
ら再結晶化させた。(c) acetamide adduct (±) 2-amino-7-7phosphonovobeptanoic acid 1 H + (d C-CH3 1 H2) This acetamide adduct was left overnight with 6M HCl, the solution was evaporated to dryness, and 5% solids
Precipitated in aqueous ethanol. The free acid was precipitated with propylene oxide and filtered. Dissolve these three in water and make "Dowex" ([)owex,) 5
Passed to 0X8 (H+) column. This acid, 2
Purification with M aqueous pyridine was followed by washing with 5 bed liters of water. The amino acid containing fractions were evaporated to dryness and the product was recrystallized from water 7' ethanol.
）２−アミノ−７−７オスフオノスペブタン酸の溶解
等分子量の燐酸と、Ｌ−リジンとを水中で溶解し、半時
間、６０℃に加熱した。熱メタノールの２部を加え、そ
の混合物を室温に保たせた。ジエチルエーテルを、溶液
中で僅かな曇りが生ずるまで、注意深く加え、スタンド
に残した。燐酸／リジン塩を濾過し、水中に溶解させた
。２Ｍピリジンを通過させるために、「ドウエックス」
５０Ｘ８コラムを用意し、水で洗い、リジン塩溶液をコ
ラムに通過させ、水で洗い、燐酸を通過させた。分画を
有するアミン産を集め、蒸発させて、乾燥化させ、既知
濃度の溶液を得、平面偏光の回転を、水銀灯を用いたｒ
ＴＢＬＪ自動ボラ自動−ラリメータ１４３Ｄ上た。沈澱
されるべき最初の異性体が〔−〕であることを見出し、
そして、円形２色性検査り形を有するものとして示され
た。) Dissolution of 2-amino-7-7-osphonospebutanoic acid Phosphoric acid of equivalent molecular weight and L-lysine were dissolved in water and heated to 60° C. for half an hour. Two parts of hot methanol were added and the mixture was kept at room temperature. Diethyl ether was carefully added until a slight cloud appeared in the solution and left on the stand. The phosphoric acid/lysine salt was filtered and dissolved in water. "Dwex" to pass 2M pyridine
A 50X8 column was prepared, washed with water, the lysine salt solution was passed through the column, washed with water, and the phosphoric acid was passed through the column. The amine product with fractions was collected, evaporated to dryness to obtain a solution of known concentration, and the rotation of plane polarized light was performed using a mercury lamp.
TBLJ automatic bora automatic - Rarimeter 143D was raised. found that the first isomer to be precipitated is [-],
It was shown to have a circular dichroism test shape.
実施例２
（−）２−アミノ−７−サルフオツベブタン酸の合成
（ａ）１．５−ジブ０ムペンタンのジエチルアセトアミ
ドアダクトの調整
ソジウムジエチルアセトアミドマロ
ン塩の０．０４モルをジブロモペンタンの
Ｓｒ −（ＣＨ２）５−Ｂｒ−・・−・−・（１）の０
．２モルと反応させた。Example 2 Synthesis of (-)2-amino-7-sulfotsubebutanoic acid (a) Preparation of diethylacetamide adduct of 1,5-dibutompentane 0.04 mol of sodium diethylacetamide malonate was added to dibromopentane. Sr-(CH2)5-Br-・・−・−・0 of (1)
．． 2 mol.
その生成物を、溶媒を蒸散させ、また得られる液体を真
空蒸留して、過剰なジブロモペンタンを駆逐させること
によって、ＮａＢｒを濾過させて後、分離した。残る油
をシリカのコラム内に通し、残るジブロモペンタンを、
ジエチルエーテル１：ベロトリウムエーテル１：の状態
になし、その後生成物に同じエルアント（ｅｌｕａｎｔ
）を用い、未反応ジエチルアセトアミノマロン塩を、エ
ルエンド（ｅｌｕｅｎｔ）を純粋なジエチルエーテルに
替えることによってコラムから除去した。この生成物は
、エーテル／ベトロリウムエーテル：融点５０℃、収量
０．０１８６モル（４７％）の白い結晶化された固体で
ある。The product was isolated after filtering the NaBr by evaporating the solvent and vacuum distilling the resulting liquid to drive off excess dibromopentane. The remaining oil is passed through a silica column to remove the remaining dibromopentane.
1 part diethyl ether: 1 part verotrium ether, and then the product was added with the same eluant.
) and unreacted diethylacetaminomalon salt was removed from the column by replacing the eluent with pure diethyl ether. The product is an ether/betolium ether: a white crystallized solid with a melting point of 50° C. and a yield of 0.0186 mol (47%).
試料１３をＣＮＭＲ分析に供した。Sample 13 was subjected to CNMR analysis.
１３ＯＮＭＲ：
５６１
Ｎ Ｈ−ＣＯ−ＣＨＪ
・・・・・・・・・ （［）
カーボン１〜５ ２３，４ ： ２８．４ ： ３２
．７ ： ３３，０ ：３４．１５ｐｐｌ
カーボン６ ５７．１２ＥＩＥ１ｍアセトアミド
ＣＨ，６７、ｌｐｐｍ
エステルＣＨ１４，６１）ＤＩ
エ
ステル
エステルカルボキシルＣ＝Ｏ
１６、８Ｅ）Ｉ）−
アセトアミドカルホキニルＣ＝０
１７０、９ｐｐｍ ｒｅｌ Ｔ Ｍ Ｓ（ｂ）２−アミ
ノ−７、７′−ジシオビスペブタン（ ｄｉｔｈｉｏｂ
ｉｓｈｅｐｔａｎｅ）カルボキシル酸の調整
Ｎ Ｈ − Ｇ Ｏ − Ｃ Ｈ。13ONMR: 561 N H-CO-CHJ ・・・・・・・・・ ([) Carbon 1-5 23,4: 28.4: 32
．． 7: 33,0:34.15ppl Carbon 6 57.12EIE1m Acetamide CH,67,lppm Ester CH14,61)DI Ester Ester Carboxyl C=O 16,8E)I)- Acetamidecarfokinyl C=0 170,9ppm rel TMS(b) 2-amino-7,7'-dichiobispebutane (dithiob
isheptane) Preparation of carboxylic acids NH-GO-CH.
・・・・・・・・・ （Ｉｎ） （ＩＩ［）アルコール Ｎａ ＯＨ ＨＳ−（ＣＨ，）、−Ｃ （Ｃｏ，Ｎａ ）。・・・・・・・・・(In) (II[) Alcohol Na OH HS-(CH,), -C (Co, Na).
Ｎ Ｈ − Ｃ Ｏ − Ｃ ＨＪ ・・・・・・・・・（ｒＶ） （ｒＶ） ０。N H - C O - C HJ ・・・・・・・・・(rV) (rV) 0.
Ｎ Ｈ − Ｃ Ｏ − Ｃ Ｈｊ
・・・・・・・・・ （Ｖ）
（Ｖ） ６ＭＨＣ＋
Ｈ
と
・・・・・・・・・ （ｒＶ）
調整（ａ）からのジエチルアセトアミドジオアルカンジ
カルボキシ塩（ＩＩ）を、ジエチルアセトアミドジオア
ルカンジカルボキシ
セトアミドジオアルカンジカルボキシル酸ソジウム塩（
ＩＶ）に変換した。後者を、アセトアミドジシオビイス
ーアルカンジカルボキシル酸（Ｖ）に変換し、（Ｖ）を
、２ーアミドージシオビスーアルカンカルボキシル酸（
ｍＶ）に変換した。この反応は、ビグニアウド（ Ｖ
ｉａｎｅａｕｄ ）他によって示されているように精密
になされた。（化合物（ＩＩＩ）を調整するとき、再触
媒Ｎａ ＳＨを、ソジウム硫化物（結晶化の水に溶解し
ている）の溶液を通ったＨＳを沸騰させて調整した。反
応性ソジウムハイドロサルファイドが加水分解すること
を避けるために、余分の湿気を排除することが必要であ
ることを発見した。）。ジャーナル オブ バイオロジ
カル ケミストリ、Ｖｏｌ， １０６ 、 Ｅ）ｐ４０
１ − ４０７（１９３４）を参照されたい。N H - C O - C Hj ...... (V) (V) 6MHC+ H and ...... (rV) Diethylacetamidodioalkanedicarboxy from preparation (a) Salt (II) was converted into diethylacetamidodioalkanedicarboxycetamidodioalkanedicarboxylic acid sodium salt (
IV). The latter is converted to acetamidodisiobis-alkanedicarboxylic acid (V), which is converted into 2-amidodisiobis-alkanedicarboxylic acid (V).
mV). This reaction is called Bigniaud (V
ianeaud) was done precisely as shown by et al. (When preparing compound (III), the recatalyzed NaSH was prepared by boiling HS through a solution of sodium sulfide (dissolved in the water of crystallization). We have found that it is necessary to exclude excess moisture to avoid hydrolysis). Journal of Biological Chemistry, Vol, 106, E) p40
1-407 (1934).
５Ｍ ＮａＯＨを有する最終的溶液の中和によって分
離された生成分を、水から結晶化されている白い固体に
した。収−０，００４７モル（２５％）であった。Neutralization of the final solution with 5M NaOH resulted in a white solid that crystallized from water. The yield was -0,0047 mol (25%).
分析：
ＣＨＮＯ３の計量： Ｃ４４，７： Ｈ７，９５； Ｎ
２２ｇλＶ２
７．９５ ； Ｓ １９．２５ ； Ｃ４６，６４：
Ｈ７，７４： Ｎ
７．８８
１３ＣＮＭＲ：
５−ＣＨＪ−ＣＨ，−ＣＨＬ−ＣＨ，７ＣＨＪ−ＣＨ−
Ｃｏ、Ｈ・・・・・・・・・（Ｖｌ）
カーボン１〜５ ２４，５ ； ２７，８ ： ２８．
７ ： ３０．４ ：３８．８３ｐｐｍ
カーボン６ ５３．７ｐｐ園
カルボキシ）Ｌｔ Ｃ＝ ０ １７３．０ｐｐｉ＋ ｒ
ｅｌ Ｔ Ｍ ５（Ｃ）ジシオビオスアミノ酸（Ｖｌ）
のブロミンー水酸化ジシオビスアミノ酸を、冷水内に微
粉末として懸架し、磁気攪拌器上に配した。ブロミンを
投下して加えた。各条件において、ブ０ミンに対し分散
し、黄色がみられない時間とした。反応の終りに近ずく
につれて、ジシオビスアミノ酸が溶液内に向い、黄色が
艮時開演えなかった。生成物を蒸発乾燥させた。ブＯミ
ン塩をプロピレン酸化物で破壊させた。固形物を少量の
水に溶かし、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）Ｉ
ＲＡ４５コラム上に配した。コラムを洗浄し、５Ｍアセ
チック酸でエルート（ｅｌｕｔｅ ） Ｌ／た。Analysis: Weighing of CHNO3: C44,7: H7,95; N
22gλV2 7.95; S 19.25; C46,64:
H7,74: N 7.88 13CNMR: 5-CHJ-CH, -CHL-CH, 7CHJ-CH-
Co, H... (Vl) Carbon 1-5 24,5; 27,8: 28.
7: 30.4: 38.83ppm Carbon 6 53.7pp Carboxy) Lt C= 0 173.0ppi+ r
el T M 5 (C) dithiobios amino acid (Vl)
of bromine-hydroxydisiobisamino acid was suspended as a fine powder in cold water and placed on a magnetic stirrer. Bromine was dropped and added. In each condition, the time was defined as the time at which buomine was dispersed and no yellow color was observed. Toward the end of the reaction, the dithiobisamino acid went into solution and no yellow color appeared. The product was evaporated to dryness. Buomine salt was destroyed with propylene oxide. Dissolve the solid in a small amount of water and add Amberlite I.
It was placed on the RA45 column. The column was washed and eluted with 5M acetic acid.
アミノ酸を乾燥させた。残るアセチック酸を駆逐した。The amino acids were dried. The remaining acetic acid was expelled.
サルフォノアミノ酸を水及びエタノールから結晶化し、
結晶固体を得た。融点２３９〜２４１℃、収量０．００
４５モル（９３％）。Crystallizing sulfonoamino acids from water and ethanol,
A crystalline solid was obtained. Melting point 239-241℃, yield 0.00
45 moles (93%).
分析：
Ｃ，Ｈ，、Ｎ％Ｓの計量： Ｃ３７，３： Ｈ６，６
７： Ｎ ６．６２ ： Ｓ１４．２２ ： Ｃ３６，
９：Ｈ６，６４： Ｎ ６．５３ ； Ｓ１４．１
１３０ ＮＭＲ：
１ ２３４５６
・・・・・・・・・ （Ｖｌ）
カーボン２〜５ ２４．６ ； ２８．６ ： ３０
．６１ ： ３１．２ｐｐ園
酸カーボン１及び６ ５
１，６８ ：ｓａ、２ａｐｐ鋤アルボキシルＣ＝０
１７３．７４ｐｐｇｉ ｒｅｌ Ｔ Ｍ Ｓ
（ｄ ） （−） ２−アミノ−７−スルフオツペブ
タン酸（■）の分解
スルフオノペブタン塩の０．０２モルをし ターリ
ジンの０．０２モルを有する水中に溶解した。溶解物を
６０℃、１時間加温した。Analysis: C, H,, N% S weighing: C37,3: H6,6
7: N 6.62: S14.22: C36,
9:H6,64: N 6.53; S14.1 130 NMR: 1 23456 (Vl) Carbon 2-5 24.6; 28.6: 30
．． 61: 31.2pp garden
acid carbon 1 and 6 5
1,68: sa, 2app plow alkoxyl C=0 173.74ppgi rel TMS
(d) (-) Decomposition of 2-amino-7-sulfotupetanoic acid (■) 0.02 mole of the sulfonopebutane salt was dissolved in water with 0.02 mole of terlysine. The lysate was heated to 60°C for 1 hour.
加熱メタノールを加え、これに応じて水の量を調整した
。溶液が沈澱を始め、これを濾過し、残る溶液をジメチ
ルエーテルで処理した。最初の塩が、２時間後結晶化し
、これを濾過した。この塩を水中に入れ、イオン交換樹
脂コラムに通した。溶液を蒸発乾燥させた。化合−を１
０９ ／１００１ Ｌの溶液中で得た。生成分のＴＬＧ
は士アミノスルフォノペプタン塩と同じであった。Hot methanol was added and the amount of water was adjusted accordingly. The solution started to precipitate and was filtered and the remaining solution was treated with dimethyl ether. The first salt crystallized after 2 hours and was filtered. The salt was placed in water and passed through an ion exchange resin column. The solution was evaporated to dryness. compound -1
09/1001 L of solution. Generated TLG
was the same as the aminosulfonopeptan salt.
１転をソーン偏光メータで測定した。One turn was measured with a Thorne polarization meter.
初の２−アミノ−７−スルフオツベブタンの回転 空＝ ｏ、ｏｏ ” 試料＝−０，１１２゜ ２＋「 α ＝−５，６゜ 鵜 第２番目の２−アミノ−７−スルフオツベプン塩の回転 空−ｏ、ｏｏｏ。First rotation of 2-amino-7-sulfotubebutane Sky = o, oo” Sample = -0,112° 2 + " α=-5,6゜ Cormorant Rotation of the second 2-amino-7-sulfotube salt Sky-o, ooo.
試料＝＋ ０．１０１”
α −＋ ５．０５ ’
実施例３
（ａ）ブロモ燐酸塩の調整
ブチルリチウム（５０モル）を、乾燥テトラハイドフラ
ン（１：２ｅｌ）中における、窒素が存在し、−７８℃
で、ジメチルメチル燐酸塩（６，２Ｑ 、５０モル）の
溶液中に、加えた。Sample = + 0.101" α - + 5.05 ' Example 3 (a) Preparation of Bromophosphate Butyllithium (50 mol) in dry tetrahydrofuran (1:2 el) in the presence of nitrogen, -78℃
and added to a solution of dimethyl methyl phosphate (6,2Q, 50 mol).
混合物を攪拌し、ジブロモブタン（１２，８４ｇ、６０
−モル）を乾燥テトラハイドフラン（１００ｍ１ ）に
加えた。温度を一７０’Ｃにし、次に室温とした。The mixture was stirred and dibromobutane (12.84 g, 60
-mol) was added to dry tetrahydrofuran (100ml). The temperature was brought to -70'C and then to room temperature.
溶媒を除去し、残りを水で分解（エーテルを抽出した。The solvent was removed and the residue was dissolved with water (the ether was extracted).
ＭＩＩＩＳＯを乾燥し、濾過し、■チルアセライトを用
い、次にエーラルアセライト／エタノール（５：１及び
４：１）を用いてシリカゲル上の油を与えた。最初の分
画はブロムブタンと反応せず、次の分画は純粋なブロモ
燐酸塩（７，３５ｇ、４２％）であった。The MIIISO was dried, filtered, and given an oil on silica gel using Tilacelite and then Eralacelite/ethanol (5:1 and 4:1). The first fraction did not react with bromobutane and the next fraction was pure bromophosphate (7.35 g, 42%).
（ｂ）ジエチルアセトアミドマロンナイトアダクトの調
整
メタノール（３０１１１）内におけるソジウムジエチル
アセトアミドマロン塩溶液（２３０１ｇ、ソジウム、２
．１７マロン塩、１０−モル）に対し、窒素下で、ブロ
モ燐酸塩（２，５７１７）を用意し、室温でメタノール
（１〇−１）を加えた。混合物を２４時間加熱した。(b) Preparation of diethylacetamidomalonite adduct Sodium diethylacetamidomalonite salt solution (2301 g, sodium, 2
．． Bromophosphate (2,5717) was prepared under nitrogen and methanol (10-1) was added to 17 malonate (10-mol) at room temperature. The mixture was heated for 24 hours.
溶媒を蒸発して後、残りを水にとかし、エチルアセチイ
ト（４Ｘ５０１１ ）を抽出した。Ｍ（１１８０を乾燥
、濾過し、黄色い油を得た。After evaporating the solvent, the residue was dissolved in water and ethyl acetite (4×5011) was extracted. M (1180) was dried and filtered to give a yellow oil.
（Ｃ）アミノ酸の調整
）２
アセトアミノアダクト（１，９ｇｏ、 ５ｓモル）を６
Ｍ ＨＣＩ （２５膳１）中に溶解し、加熱した。(C) Adjustment of amino acids) 2 acetamino adduct (1,9go, 5 smol)
Dissolved in M HCI (25 servings 1) and heated.
次に溶解物を蒸発させ、アミノ酸をイオン交換によって
分離した。純粋な酸（７７０ｍａ 、７０％）が結晶化
した。The lysate was then evaporated and the amino acids were separated by ion exchange. Pure acid (770 ma, 70%) crystallized.
本発明による化合物の中枢神経系に対する作用は、アミ
ノ酸拮抗材の痙撃活力度でみて、表■の通りであった。The action of the compound according to the present invention on the central nervous system was as shown in Table 2 in terms of the convulsive activity of the amino acid antagonist.
また、（±）−″アミノー７−７オスフオノペブタン酸
の効果は次の通りであった。Furthermore, the effects of (±)-''amino-7-7osphonopebutanoic acid were as follows.
うな従来の方法によって生成物に加えることができる。It can be added to the product by conventional methods such as
本発明による（−） −り一異性体が、反けいれん剤と
しての活力を呈することは、驚きである。必要な投薬量
が、癲瘉用の既知薬に比較して有利である。本発明によ
る化合物の活力のスペクトラムと、化合物が投与される
ことのできるルートが、特に顕著である。特に、活性な
化合物が、血液−脳障壁を通り、脳の室内投与に加えて
、腹膜内投与及び静脈内投与することも驚きである。従
って、本発明による化合物は、当業界にとって予期せざ
る進歩性を有する。It is surprising that the (-)-monoisomer according to the invention exhibits potency as an anticonvulsant. The required dosage is advantageous compared to known drugs for epilepsy. The spectrum of activity of the compounds according to the invention and the routes by which they can be administered are particularly striking. In particular, it is also surprising that the active compound crosses the blood-brain barrier and, in addition to intracerebral administration, is administered intraperitoneally and intravenously. The compounds according to the invention therefore represent an unexpected inventive step for the art.
手続補正−醐式）
昭和５８年３月１ 日
特許庁長官 若 杉 和 夫 殿
１、事件の表示 昭和５７年特許願第１４１５８７号
２、発明の名称 アミノ酸異性体及びその製法３、補
正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 イギリス国 ロンドン イージー３ニー ７ビー
ユー、ハウンディチ
１１７−１１９
名称 シティ オブ ロンドン ポリテクニック
代表者 ジヱイ エム エドワーズ
（国 籍）イギリス国
４、代理人
住所 〒１０２ 東京都千代田区麹陶５丁目７番地
秀和紀尾井町ＴＢＲ８２０号
５、補正命令の日付 自発補正
６、補正の対象
昭和５７年１１月１５日付手続補正書の差出書昭和５７
年１１月１５日付手続補正書に添付の表Ｉ及び表■
７、補正の内容
（１）昭和５７年１１月１５日付手続補正書の差出書を
別紙のとおり訂正する。Procedural amendment - Rinshiki) March 1, 1980 Director of the Japan Patent Office Kazuo Wakasugi 1. Indication of the case 1982 Patent Application No. 141587 2. Title of the invention Amino acid isomers and their production method 3. Amendments are made. Patent applicant address 117-119 Hounditch, Easy 3 K 7 B.U., London, United Kingdom Name City of London Polytechnic Representative G.M. Edwards (nationality) United Kingdom 4, agent address 102 Chiyoda-ku, Tokyo Kojito 5-7
Hidekazu Kioicho TBR No. 820 5, Date of amendment order Voluntary amendment 6, Subject of amendment Letter of submission of procedural amendment dated November 15, 1982
Table I and Table ■ 7 attached to the procedural amendment dated November 15, 1982. Contents of the amendment (1) The letter of reference for the procedural amendment dated November 15, 1980 is corrected as shown in the attached sheet.
（２）昭和５７年１１月１５日付手続補正書に添付の表
■及び表■の浄書 別紙のとおり（内容に変更なし）
以 上
続補正書＋＋＋＋−（訂迂）
昭和５７年１１月１５日
テ長官 若 杉 和 夫 殿斗の表示 昭
和５７年特許願第１４１５８７号用の名称 アミノ酸
異性体及びその製払二をする者
１件との関係 特許出願人
香 イギリス国 ロンドン イージー３１−７ビーユー
、ハウンディチ
Ｎ７−１１９
１ シティ オブ ロンドン ポリデクニック
１者 ジェイ エム エドワーズ
籍）イギリス国
理 人
−〒１０２ 東京都千代田区麹町５丁目７番地 秀和
紀尾井町ＴＢＲ８２０号
５、補正命令の日付 自発補正
６．補正の対象 明細書の全文
優先権証明書及びその訳文
７、補正の内容 別紙のとおり
以 上(2) An engraving of Tables ■ and Table ■ attached to the Written Amendment dated November 15, 1980, as shown in the appendix (no changes to the contents) Continuing Amendment +++++- (revised) November 15, 1988 Indication of Director Kazuo Wakasugi Tonoto Name for Patent Application No. 141587 of 1980 Amino acid isomers and their relationship with one person who manufactures and disposes of them Patent applicant: London, United Kingdom Easy 31-7 BEU, Houndichi N7-119 1 City of London Polytechnic 1 J.M. Edwards) United Kingdom National Government Person - 5-7 Kojimachi, Chiyoda-ku, Tokyo 102 Hidekazu Kioicho TBR No. 820 No. 5, Date of amendment order Voluntary amendment 6. Subject of amendment: Full text priority certificate of the description and its translation 7, Contents of amendment: As shown in the attached document.
Claims (1)
基でなり、Ａ及びＢが互に独立の脂肪親和性基でなるこ
とを特徴とするアミノ酸異性体。 ２、特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸異性体におい
て、ＲがＣＨでなることを特徴と １０ するアミノ酸異性体。 ３、一般式 ％式％） （） Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、またはそ
の塩でなるアミノ酸異性体の製法であって、 一般式 ％式％ で表わされるジブロモ化合物を、一般式１ θ ◇ Ｒ’ＯＰＭ ・・・・・・・・・・（Ｉｆ）で表
わされ、Ｒ′がアルキル属でなり、Ｍがアルカリ金属−
イオンでなる化合物と反応させ、その結果骨られる、一
般式 で表される化合物を、ジエチルアセトアミドマロン塩を
有している状態で加熱し、ぞの結梁得られる、一般式 １１ ％式％（） で表わされる沈澱物に対し、炭酸基除去の処理をなして
、一般式 ％式％ （１） で表わされる化合物を得、そして、その化合物を、（−
）−異性体の分離するまえにまたは分離して後、その塩
に変換させることを特徴とするアミノ酸異性体の製法。 ４、特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸異性体の製法
において、Ｒ′がエチル属でなることを特徴とするアミ
ノ酸異性体の製法。 ５、特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸異性体の製法
において、（ｒＶ）式で表わされている化合物を、エタ
ノール中において、ジエチルアセトアミドマロン塩を有
している状態で加熱することを特徴とするアミノ酸異性
体の製法。 ＮＨ戻 ・・・・・・・・・（Ｉ）λ で表わされ、 Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、Ｘが硫酸
基でなり、Ａ及びＢが互に独立の脂肪親和性基でな（−
）−Ｄ−異性体化合物、またはその塩なるアミノ酸異性
体の製法であって、一般式 ％式％（） で表わされる化合物をソジウムサルファイドと反応させ
て、一般式 ％式％） で表わされる化合物を生成し、該化合物を加熱して、一
般式 ％式％（） で表わされる化合物を生成し、該化合物を硼で表わされ
る化合物を生成させ、そして、その化合物を、（−）−
Ｄ−異性体を分離する前にまた分離して後、その塩に変
換させることを特徴とするアミノ酸異性体の製法。 ＮＨＦｇ３ ・・・・・・・・・（Ｉ）で表わされ、 Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でなり、化合物、
またはその塩でなるアミノ酸異性体の製法であって、一
般式 ％式％（） で表わされる化合物を、ゾジウムアジドと反応させて、
一般式 ％式％（１） で表わされる化合物を生成し、そして、その化合物を、
（−）−り一異性体を分ｍ する前にまたは分離して後
、その塩に変換させることを特徴とするアミノ酸異性体
の製法。 Ｎリ ・・・・・・・・・（Ｉ） で表わされ、Ｒが５個の炭素原子を有する脂肪質基でな
り、Ｘが硼酸基でなり、Ａ及びＢが互に独立の脂肪親和
性基でなり、またはＡ及びＢの１つが水素原子でなる（
−）−Ｄ−異性体化合物、またはその塩でなるアミノ酸
異性体の製法であって、 一般式 ％式％（） で表わされる化合物を、一般式 （Ｒ’Ｏ）Ｂ ・・・・・・・・・（ＸＩ）） で表わされ、Ｒ′がアルキル属でなるトリアルキル硼酸
塩と反応させて、一般式 ％式％） で表わされる化合物を生成し、そして、その化合物を、
ジエチルアセトアミドマロン塩と反応させ、その結果得
られる、一般式 ％式％） で表わされる化合物に対して加水分解の処理をなして、
一般式 ％式％ （１） で表わされる化合物を生成させ、そして、その化合物を
、（−）−Ｄ−異性体を分離する前にまた分離して後、
その塩に変換させることを特徴とするアミノ酸異性体の
製法。[Claims] 1. General formula % Formula % R is a fatty group having 5 carbon atoms, X is an acidic group, and A and B are mutually independent lipophilic groups. Amino acid isomers characterized by 2. The amino acid isomer according to claim 1, wherein R is CH. 3. A method for producing an amino acid isomer in which R is a fatty group having 5 carbon atoms or a salt thereof, in which a dibromo compound represented by the general formula % is , general formula 1 θ ◇ R'OPM ...... (If), R' is an alkyl group, and M is an alkali metal group.
A compound represented by the general formula, which is reacted with a compound consisting of ions, and as a result of which is formed, is heated in a state containing diethylacetamidomalon salt to obtain a bond of the general formula 11% formula% ( ) The precipitate represented by (-
) - A process for producing amino acid isomers, which is characterized in that the isomers are converted into their salts before or after separation. 4. The method for producing an amino acid isomer according to claim 3, wherein R' is an ethyl group. 5. In the method for producing an amino acid isomer according to claim 3, the compound represented by the formula (rV) is heated in a state containing diethylacetamidomalon salt in ethanol. Characteristic method for producing amino acid isomers. NH return......(I) Represented by λ, R is a fatty group having 5 carbon atoms, X is a sulfate group, and A and B are mutually independent Not a lipophilic group (−
)-D-isomer compound or a salt thereof, which is a method for producing an amino acid isomer, in which a compound represented by the general formula % formula % () is reacted with sodium sulfide, and the compound represented by the general formula % formula %) is forming a compound, heating the compound to form a compound represented by the general formula %(), forming the compound into a compound represented by boron, and converting the compound into (-)-
1. A method for producing amino acid isomers, which comprises converting the D-isomers into salts before and after separating the D-isomers. NHFg3 is represented by (I), R is a fatty group having 5 carbon atoms, and a compound,
or a salt thereof, which comprises reacting a compound represented by the general formula % with zodium azide,
A compound represented by the general formula % formula % (1) is produced, and the compound is
A method for producing amino acid isomers, which comprises converting the (-)-isomer into its salt before or after separation. N-ri......(I), where R is a fatty group having 5 carbon atoms, X is a boric acid group, and A and B are mutually independent fatty groups. affinity group, or one of A and B is a hydrogen atom (
A method for producing an amino acid isomer consisting of a -)-D-isomer compound or a salt thereof, in which a compound represented by the general formula % formula % () is converted into a compound represented by the general formula (R'O)B... ...(XI)) and R' is a group of alkyl groups to produce a compound represented by the general formula %), and the compound is
The resulting compound represented by the general formula % formula %) is subjected to hydrolysis treatment,
A compound of the general formula % (1) is produced, and the compound is separated before and after separating the (-)-D-isomer,
A method for producing amino acid isomers, characterized by converting them into salts.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8124900 | 1981-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58131958A true JPS58131958A (en) | 1983-08-06 |
Family
ID=10523951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57141587A Pending JPS58131958A (en) | 1981-08-14 | 1982-08-14 | Amino acid isomer and manufacture |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58131958A (en) |
| BE (1) | BE894117A (en) |
| CH (1) | CH653686A5 (en) |
| DE (1) | DE3229892A1 (en) |
| FR (1) | FR2511379B1 (en) |
| HK (1) | HK17986A (en) |
| IT (1) | IT1201956B (en) |
| LU (1) | LU84336A1 (en) |
| NL (1) | NL8203166A (en) |
| SE (1) | SE8204641L (en) |
| SG (1) | SG94085G (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018193999A1 (en) * | 2017-04-17 | 2018-10-25 | 国立大学法人京都大学 | Optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid, optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid salt, and hydrates of these |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3405165A (en) * | 1965-10-23 | 1968-10-08 | Parke Davis & Co | Sulfonic acid compound |
| US4001322A (en) * | 1969-05-28 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | 3-substituted phenylalkyl amines |
| US3860636A (en) * | 1972-12-06 | 1975-01-14 | Merck & Co Inc | Substituted indenyl phosphonic acids having anti-inflammatory activity |
-
1982
- 1982-08-10 SE SE8204641A patent/SE8204641L/en unknown
- 1982-08-11 DE DE19823229892 patent/DE3229892A1/en not_active Withdrawn
- 1982-08-12 NL NL8203166A patent/NL8203166A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-08-13 CH CH4870/82A patent/CH653686A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 IT IT22835/82A patent/IT1201956B/en active
- 1982-08-13 LU LU84336A patent/LU84336A1/en unknown
- 1982-08-13 FR FR8214109A patent/FR2511379B1/en not_active Expired
- 1982-08-13 BE BE0/208818A patent/BE894117A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-14 JP JP57141587A patent/JPS58131958A/en active Pending
-
1985
- 1985-12-07 SG SG940/85A patent/SG94085G/en unknown
-
1986
- 1986-03-13 HK HK179/86A patent/HK17986A/en unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018193999A1 (en) * | 2017-04-17 | 2018-10-25 | 国立大学法人京都大学 | Optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid, optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid salt, and hydrates of these |
| CN110520432A (en) * | 2017-04-17 | 2019-11-29 | 株式会社Nahls | Optically active 2- amino-phosphono alkanoic acid, optically active 2- amino-phosphonoalkyl hydrochlorate and their hydrate |
| JPWO2018193999A1 (en) * | 2017-04-17 | 2020-05-14 | 株式会社ナールスコーポレーション | Optically active 2-amino-phosphonoalkanoic acid, optically active 2-amino-phosphonoalkanate, and hydrates thereof |
| US11220521B2 (en) | 2017-04-17 | 2022-01-11 | Nahls Corporation Co., Ltd. | Optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid, optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid salt, and hydrates of these |
| CN110520432B (en) * | 2017-04-17 | 2022-08-02 | 株式会社Nahls | Optically active 2-amino-phosphonoalkanoic acid, optically active 2-amino-phosphonoalkanoic acid salt and hydrate thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK17986A (en) | 1986-03-21 |
| IT1201956B (en) | 1989-02-02 |
| DE3229892A1 (en) | 1983-03-03 |
| IT8222835A0 (en) | 1982-08-13 |
| SG94085G (en) | 1986-07-25 |
| FR2511379B1 (en) | 1986-02-07 |
| CH653686A5 (en) | 1986-01-15 |
| FR2511379A1 (en) | 1983-02-18 |
| SE8204641D0 (en) | 1982-08-10 |
| LU84336A1 (en) | 1983-02-28 |
| SE8204641L (en) | 1983-02-15 |
| NL8203166A (en) | 1983-03-01 |
| BE894117A (en) | 1983-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105330576B (en) | The phosphate analogs of aryl bicyclic sphingol 1 | |
| JPH07507046A (en) | Novel phosphonosuccinic acid derivatives, their production methods and pharmaceuticals containing these compounds | |
| JPS6338024B2 (en) | ||
| JPS58131957A (en) | Amino acid isomer and manufacture | |
| DD294265A5 (en) | SUBSTITUTED AMINOALKYLPHOSPHINSAEUREN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| GB2104079A (en) | >New aminoacid isomers, their production and their medicinal use | |
| JP4156795B2 (en) | New derivatives of aminoalkanesulfonic acids, phosphonic acids and phosphinic acids, their preparation and their use as drugs | |
| JPS58131958A (en) | Amino acid isomer and manufacture | |
| JPH0812631A (en) | Production of iminodisuccinic acid and its alkali metal salt and a biodegradable chelating agent containing the same | |
| JPH05508147A (en) | Method of inhibiting L-glutamate transport | |
| JPH10502050A (en) | N-[{4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracen-yl} carbonyl] amino acids useful in the treatment of osteoarthritis | |
| GB2104078A (en) | New amino acid isomers, their production and their medicinal use | |
| JP2951004B2 (en) | Method for producing crystalline magnesium valproate | |
| KR20020091077A (en) | Novel Process for the Preparation of α-(2-4-Disulfophenyl)-N-tert-Butylnitrone and Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof | |
| Pyman | LXI.—The synthesis of glyoxaline derivatives allied to pilocarpine | |
| US3651138A (en) | Resolution of dl-diacetyllysine | |
| PT93675B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF UNATURATED AMINODYCARBOXYL ACIDS, CONTAINING PHOSPHORUS | |
| Southwick et al. | Stereospecific and Stereoconvergent Rearrangement, Solvolysis and Elimination Reactions Involving Ethylenimonium Ketone Intermediates | |
| JPH0592982A (en) | Optically active diacetyl ester and racemic hydrated diacetyl ester of alpha-glycero- phosphoryl-choline | |
| EP0091078B1 (en) | A process for the preparation of derivatives of 2-diethylamino-1-methyl ethyl cis-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate | |
| JPS59101458A (en) | Novel thiaprostaglandin derivative and its preparation | |
| JPS59110656A (en) | Optical resolution of 1-phenyl-2-(p-tolyl)ethylamine | |
| US2956061A (en) | Process for the preparation of murexine | |
| IL37224A (en) | Pharmaceutical compositions containing 3-acyloxypropyl-2-(trimethylammonium)-ethyl phosphates | |
| US3607910A (en) | Process for producing dimethyliminodiacetate |