FR2706897A1 - - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne certains dérivés d'acides cis- et trans-2- [[[2-(hydroxyamino) -2-oxoéthyl] alkylamino] carbonyl]-cyclohexanecarboxyliques ayant la formule: (CF DESSIN DANS BOPI) où R1 = alkyle, R2 est, par exemple, un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, alcoxyméthyle, etc..., et R3 est, par exemple, H ou un groupe alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, alkylcarbonyl, phénylcarbonyle, etc..., ainsi que leurs énantiomères qui sont doués d'activité antihypertensive, leurs procédés de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques. Application au domaine pharmaceutique.The invention relates to certain derivatives of cis- and trans-2- [[[2- (hydroxyamino) -2-oxoethyl] alkylamino] carbonyl] -cyclohexanecarboxylic acids having the formula: (CF DRAWING IN BOPI) where R1 = alkyl, R2 is, for example, an alkyl, cycloalkyl, phenyl, alkoxymethyl, etc ..., and R3 is, for example, H or an alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, etc ... group, as well as their enantiomers which are endowed with antihypertensive activity, their methods of preparation and their use in pharmaceutical compositions. Application to the pharmaceutical field.
Description
La présente invention concerne certains dérivésThe present invention relates to certain derivatives
d'acides ais- et trans-2-[[[2-(hydroxyamino)-2-oxoéthyl] - of acid and trans-2 - [[[2- (hydroxyamino) -2-oxoethyl] -
alkylamino] carbonyl] cyclohexanecarboxyliques et leurs énantiomères qui sont doués d'activité antihypertensive, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des alkylamino] carbonyl] cyclohexanecarboxylic acids and their enantiomers which are endowed with antihypertensive activity, their method of preparation and their use in
compositions pharmaceutiques.pharmaceutical compositions.
Les composés de l'invention sont représentés par la formule générale 1: The compounds of the invention are represented by the general formula 1:
R3O\ R1R3O \ R1
NH TNH T
O COOR2O COOR2
! dans laquelle R' est un groupe alkyle en CQ-C4; R2 est H, un groupe alkyle en Cl-Cl2, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle, un groupe (alcoxy en Cl-C4)méthyle, un groupe 2- tétrahydrofurylméthyle, un groupe 2-di(alkyle en Cl-C4)aminoéthyle, -CH(R4) OCOR5, -CH(R4) COR6 ou un groupe N-méthylbenzamidylméthyle; R3 est l'hydrogène, un groupe (alcoxy en Cl-C6)- carbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe (alkyle en C,-Ci2)carbonyle, un groupe adamantylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle facultativement substitué par 1 à 320 substituants choisis parmi Cl, NO2 et OCH3, ou un groupe 3- pyridyl-carbonyle; R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6; Rs est un groupe alkyle en Cl-C12, un groupe adamantyle, un groupe -(CH2) 0-2- (cycloalkyle en C4-C,), un groupe (alkyle en Cl-C) - COOH, un groupe (alkyle en Cl-C6)-CONR4,un groupe 2-, 3- ou 4- pipéridinyle, un groupe 2-, 3- ou 4-pipéridine-1-benzoyle, un groupe phényle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi R4, OCH3, OH, OCOO(alkyle en C,-C4) et Cl, un groupe30 ais- ou trans-2- [[[2-(hydroxyamino)-2-oxoéthyl] (alkyle en Cl-C4)amino] carbonyl] cyclohexyle, un groupe alcoxy en CQ-C6, un groupe cycloalcoxy en C4-C6 facultativement substitué par ! wherein R 'is C 1 -C 4 alkyl; R2 is H, C1-C12alkyl, C3-C6cycloalkyl, phenyl, (C1-C4alkoxy) methyl, 2-tetrahydrofurylmethyl, 2-di (C1-C4alkyl) -C4) aminoethyl, -CH (R4) OCOR5, -CH (R4) COR6 or N-methylbenzamidylmethyl group; R3 is hydrogen, (C1-C6) alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, (C1-C12) alkylcarbonyl, adamantylcarbonyl, phenylcarbonyl optionally substituted with 1 to 320 substituents selected from Cl, NO2 and OCH3, or a 3-pyridylcarbonyl group; R4 is hydrogen or C1-C6 alkyl; Rs is a C1-C12 alkyl group, an adamantyl group, a - (CH2) 0-2- (C4-C4) cycloalkyl group, a (C1-C6) alkyl group - COOH, a (C1-C4) alkyl group; C1-C6) -CONR4, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-piperidine-1-benzoyl, phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from R4, OCH3 , OH, OCOO (C1-C4) alkyl and Cl, a -3- or trans-2 - [[[2- (hydroxyamino) -2-oxoethyl] (C1-C4 alkyl) amino] carbonyl] cyclohexyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 4 -C 6 cycloalkoxy group optionally substituted with
1 ou 2 substituants choisis parmi R4, ou un groupe diphényl- 1 or 2 substituents selected from R4, or a diphenyl-
yle; R6 est -NR7R8, un groupe 1-pipéridinyle ou un groupe 1- morpholinyle; R7 et R8, qui sont identiques ou différents, sont chacun H, un groupe alkyle en C,-C6, un groupe phényle, un groupe hydroxyalkyle en Cl-C4, CH2CON(R4)2, CH(COOH)CH2Ph ou OH, et leurs combinaisons; avec les conditions suivantes: - R2 et R3 ne sont pas simultanément H; - si R' est un groupe méthyle et R3 est l'hydrogène, alors R2 est autre chose qu'un groupe méthyle ou qu'un groupe acétyloxyméthyle; - si RI est un groupe éthyle et R2 est l'hydrogène, alors R3 est autre chose qu'un groupe acétyle; - si RI est un groupe méthyle, alors R2 et R3 ne sont yl; R6 is -NR7R8, a 1-piperidinyl group or a 1-morpholinyl group; R7 and R8, which are the same or different, are each H, C1-C6 alkyl, phenyl, C1-C4 hydroxyalkyl, CH2CON (R4) 2, CH (COOH) CH2Ph or OH, and their combinations; with the following conditions: - R2 and R3 are not simultaneously H; if R 'is a methyl group and R3 is hydrogen, then R2 is other than a methyl group or an acetyloxymethyl group; if R1 is an ethyl group and R2 is hydrogen, then R3 is other than an acetyl group; - if RI is a methyl group, then R2 and R3 are not
pas simultanément CH3.not simultaneously CH3.
L'invention inclut également les sels non toxiques, les énantiomères ou diastéréoisomères isolés et les mélanges The invention also includes non-toxic salts, isolated enantiomers or diastereoisomers and mixtures
de composés 1 entre eux.of compounds 1 between them.
Les composés exclus par les conditions précédentes sont connus d'après le brevet des E.U.A. N 5 095 137 o leurs propriétés pharmaceutiques favorables n'ont cependant Compounds excluded by the foregoing conditions are known from U.S. N 5 095 137 o their favorable pharmaceutical properties have, however,
pas été décrites ni reconnues.not described or acknowledged.
Dans les composés de Formule 1, R' est de préférence un groupe méthyle ou éthyle; R2 est de préférence l'hydrogène, un groupe alkyle en C3-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle, un groupe (alcoxy30 en C,-C4)méthyle, un groupe 2-tétrahydrofurylméthyle, un groupe 2-di(alkyle en C,-C4)aminoéthyle, CH(R4) OCOR5 ou In the compounds of Formula I, R 'is preferably a methyl or ethyl group; R2 is preferably hydrogen, C3-C12 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, phenyl, (C1-C4) alkoxy methyl, 2-tetrahydrofurylmethyl, 2- di (C 1 -C 4) alkylaminoethyl, CH (R 4) OCOR 5 or
CH(R4) COR6; R3 est de préférence l'hydrogène, un groupe (alcoxy en ClC6)carbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe (alkyle en CIC12)carbonyle, un groupe adamantyl- CH (R4) COR6; R 3 is preferably hydrogen, a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a C 1 -C 12 alkylcarbonyl group, an adamantyl group,
carbonyle ou un groupe phénylcarbonyle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi Cl, NO2 et OCH3; R4 est de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle; Rs est de préférence un groupe alkyle en C4-C12, un groupe -(CH2)12-cycloalkyle en C4-C6, un groupe (alkyle en C1-C6) -COOH, un groupe (alkyle en Cl-C6) -CONR42, un groupe 2-, 3- ou 4-pipéridinyle, un groupe 2-, 3- ou 4-pipéridine-1- benzoyle, un groupe phényle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi R4, OCH3, OH, OCOO(alkyle en carbonyl or a phenylcarbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Cl, NO2 and OCH3; R4 is preferably hydrogen or a methyl group; Rs is preferably a C4-C12 alkyl group, a - (CH2) 12-C4-C6 cycloalkyl group, a (C1-C6) alkyl -COOH group, a (C1-C6) alkyl group -CONR42, a 2-, 3- or 4-piperidinyl group, a 2-, 3- or 4-piperidine-1-benzoyl group, a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from R4, OCH3, OH, OCOO (alkyl);
C1-C_) et Cl, un groupe cis- ou trans-2- [ [ [2-(hydroxyamino)- C1-C1) and C1, a cis- or trans-2- [[[2- (hydroxyamino)] group;
2-oxoéthyl] -(alkyle en Cl-C4) amino] carbonyl] cyclohexyle, un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupe cycloalcoxy en C4-Ce facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi R4; Re est tel que défini ci-dessus; avec la condition que R2 et R3 ne soient pas simultanément de 2-oxoethyl] - (C 1 -C 4) alkylamino] carbonyl] cyclohexyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 4 -C 6 cycloalkoxy optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from R 4; Re is as defined above; with the proviso that R2 and R3 are not simultaneously
1 'hydrogène.Hydrogen.
Des classes préférées des composés de Formule 1 sont celles o: A) R3 est l'hydrogène et R2 est un groupe alkyle en C3-C12, de Preferred classes of the compounds of Formula I are those wherein A) R3 is hydrogen and R2 is a C3-C12 alkyl group,
préférence alkyle en C6-C12; un groupe 2-tétrahydrofuryl- preferably C6-C12 alkyl; a 2-tetrahydrofuryl group
méthyle, un groupe méthoxyméthyle, un groupe 2- methyl, a methoxymethyl group, a 2-
diéthylaminoéthyle ou un groupe de formule CH(R4)OCOR5 o R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 est un groupe alkyle en C4-C12; (CH2)0_-cyclohexyle, (alkyle en C3-C4)-COOH, (alkyle en C3-C4)-CONEt2; pipéridinyle; diethylaminoethyl or a group of the formula CH (R4) OCOR5 wherein R4 is hydrogen or a methyl group and R5 is a C4-C12 alkyl group; (CH 2) 0-cyclohexyl, (C 3 -C 4) alkyl-COOH, (C 3 -C 4) alkyl-CONEt 2; piperidinyl;
pipéridine-l-benzoyle; adamantyle; N-méthylbenzamidyl- piperidine-l-benzoyl; adamantyl; N-méthylbenzamidyl-
méthyle; phényle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi R4, OCH3, OH, OCOO(alkyle en C1-C4) et Cl; ou diphényle; B) R3 est l'hydrogène et R2 est un groupe de formule CH(R4)COR6 o R4 est l'hydrogène et Re est -NR7R8 o R7 et R8, qui sont identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C6; phényle, diphényle; hydroxyalkyle en Cl-C4; CH2CONH2; CH (COOH) CH2Ph; ou OH; ou bien R7 et R8, considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes, forment un cycle 1-pipéridinyle ou 1-morpholinyle; C) R3 est l'hydrogène et R2 est un groupe de formule CH (R4) OCORs o R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 est un groupe alcoxy en C1-C6; un groupe cycloalcoxy en C4-C6 facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi R4; D) R2 est l'hydrogène et R3 est un groupe (alcoxy en CI-C4)carbonyle; un groupe benzyloxycarbonyle; un groupe (alkyle en C1-CI2) carbonyle; un groupe phénylcarbonyle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi Cl, NO2 et OCH3; un groupe adamantylcarbonyle; un methyl; phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from R4, OCH3, OH, OCOO (C1-C4) alkyl and Cl; or diphenyl; B) R3 is hydrogen and R2 is a group of formula CH (R4) COR6 wherein R4 is hydrogen and Re is -NR7R8 wherein R7 and R8, which are the same or different, are each hydrogen; a C1-C6 alkyl group; phenyl, diphenyl; C1-C4 hydroxyalkyl; CH2CONH2; CH (COOH) CH 2 Ph; or OH; or R7 and R8, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 1-piperidinyl or 1-morpholinyl ring; C) R3 is hydrogen and R2 is a group of the formula CH (R4) OCORs wherein R4 is hydrogen or methyl and R5 is C1-C6 alkoxy; a C4-C6 cycloalkoxy group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from R4; D) R2 is hydrogen and R3 is (C1-C4) alkoxycarbonyl; a benzyloxycarbonyl group; a C1-C12 alkylcarbonyl group; a phenylcarbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Cl, NO2 and OCH3; an adamantylcarbonyl group; a
groupe 3-pyridylcarbonyle.3-pyridylcarbonyl group.
Les composés de départ, à savoir l'acide cis-2-[[[2- The starting compounds, namely cis-2 - [[[2-
(hydroxyamino)-2-oxoéthyllméthylamino] carbonyl]- (hydroxyamino) -2-oxoethyllmethylamino] carbonyl] -
cyclohexanecarboxylique I et l'acide trans-2-[[[2- cyclohexanecarboxylic acid I and trans-2 - [[[2-
(hydroxyamino)-2-oxoéthyl]éthylamino] carbonyl]- cyclohexanecarboxylique II, et en particulier leurs stéréoisomères biologiquement actifs, respectivement (1S,2R)- du composé I et (1R,2R)- du composé II, connus d'après le brevet italien N 1 224 627 et le brevet des E.U.A. N 5 095 137, exercent une remarquable activité inhibitrice de l'ECA (enzyme de conversion de (Hydroxyamino) -2-oxoethyl] ethylamino] carbonyl] cyclohexanecarboxylic acid II, and in particular their biologically active stereoisomers, respectively (1S, 2R) - of compound I and (1R, 2R) - of compound II, known from FIG. Italian Patent No. 1,224,627 and the US Patent N 5,095,137, exert a remarkable inhibitory activity of ACE (
l'angiotensine) et représentent une nouvelle structure d'inhibiteurs d'ECA qui n'est pas une structure d'acide aminé, en apparaissant donc comme de nouveaux agents25 thérapeutiques potentiels pour le traitement de l'hypertension. angiotensin) and represent a novel structure of ACE inhibitors that is not an amino acid structure, thus emerging as potential new therapeutic agents for the treatment of hypertension.
Les composés de Formule 1 ont des propriétés améliorées qui les rendent particulièrement utiles pour le traitement des troubles dus à l'hypertension et de30 l'insuffisance cardiaque, des néphropathies diabétiques, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertrophie cardiaque, de la prolifération vasculaire et des maladies du système nerveux central. Pour les applications thérapeutiques envisagées, les composés de l'invention sont formulés en préparations pharmaceutiques classiques convenant à l'administration orale, parentérale ou transdermique, en utilisant des procédés et excipients connus, décrits par exemple dans The compounds of Formula 1 have improved properties which make them particularly useful for the treatment of disorders due to hypertension and heart failure, diabetic nephropathies, myocardial infarction, cardiac hypertrophy, Vascular proliferation and diseases of the central nervous system. For the intended therapeutic applications, the compounds of the invention are formulated into conventional pharmaceutical preparations suitable for oral, parenteral or transdermal administration, using known methods and excipients, described for example in
"Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub. "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub.
Co., NY, E.U.A., XVIIème éd. La dose journalière dépend du plusieurs facteurs tels que la nature et la gravité de la maladie à traiter, l'état du malade (poids, sexe, âge), mais se situe en général entre 1 et 500 mg, éventuellement Co., NY, USA, 17th ed. The daily dose depends on several factors such as the nature and severity of the disease to be treated, the condition of the patient (weight, sex, age), but is generally between 1 and 500 mg, possibly
répartis en plusieurs administrations. divided into several administrations.
Les procédés, qui sont un autre objet de l'invention, pour la préparation des composés de Formule 1 comprennent la conversion, selon le Schéma I, du produit benzylé 2 en l'ester dérivé correspondant 3, par réaction avec un composé halogéné approprié (chlore, brome ou iode, de préférence le chlore) en présence d'une base organique, de préférence la triéthylamine ou DBU, dans un solvant organique tel que THF, DMF ou l'acétonitrile, de préférence DMF, à une température de 0 à 100 C, de préférence à la The processes, which are another subject of the invention, for the preparation of the compounds of Formula 1 comprise the conversion, according to Scheme I, of the benzylated product 2 to the corresponding derivative ester 3, by reaction with an appropriate halogenated compound ( chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine) in the presence of an organic base, preferably triethylamine or DBU, in an organic solvent such as THF, DMF or acetonitrile, preferably DMF, at a temperature from 0 to 100 C, preferably at the
température ambiante.ambient temperature.
Le produit de départ 2 est déjà connu (brevet des E.U.A. N 5 095 137) et les composés halogénés représentés par R2Hal sont des produits du commerce ou peuvent être préparés par des procédés connus. Le produit 3 ainsi obtenu, convenablement purifié, soumis à une hydrogénolyse du groupe benzyle protecteur par réaction avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié, en solution dans un solvant organique tel que THF ou l'acétate d'éthyle, donne les composés 1 de l'invention dans lesquels R3= H. The starting material 2 is already known (U.S. Patent No. 5,095,137) and the halogenated compounds represented by R2Hal are commercially available products or can be prepared by known methods. The product 3 thus obtained, suitably purified, subjected to hydrogenolysis of the benzyl protecting group by reaction with hydrogen in the presence of a suitable catalyst, dissolved in an organic solvent such as THF or ethyl acetate, gives the compounds 1 of the invention wherein R3 = H.
6 27068976 2706897
SCHEMA ISCHEME I
OCH2Ph OPR2Halh B CH \NHux R o \NCH2 R OCH2Ph OPR2Halh B CH \ NHux R o \ NCH2 R
00 O COOR200 O COOR2
2 32 3
H2, Pd/C HO\ NX TO 1 iH2, Pd / C HO \ NX TO 1 i
SCHEMA IISCHEMA II
mpo Pl dlo composé 4, déjàHco,avcBs c RI mpo Pl dlo compound 4, alreadyHco, avcBs c RI
\ N I I IOO\ N I I IOO
C2 N approprié tel qu'une solution aqueuse de NaOH, Na0 ou DBU, C2 N suitable such as an aqueous solution of NaOH, Na0 or DBU,
à une température de 0 à 500C, de préférence de 0 à 300C. at a temperature of 0 to 500C, preferably 0 to 300C.
Les composés R3Hal susmentionnés, c'est-à-dire des halogénures d'acyle ou des halogénoformiates, sont des pUnroduits du commerce IIou sont préparés par des procédés connus. cLes composés de ls'invention ont évalués parction des compotests in vivodj conçus pour détecterompos Ha, chez Hal est des animaux, The aforementioned R3Hal compounds, i.e., acyl halides or haloformates, are commercial products or are prepared by known methods. The compounds of the invention have evaluated the proportion of in vivo compotests designed to detect Ha, in Hal is animals,
prfence l'activité inhibitrice d'ECA qui exprime leurs de proiétés antihypertensives poi tel qntielles, ainsi que NaOH, NaH ou DBUcomparer 25 une température de 0 à 50 C, de préférence de 0 à 300C. Preferably, the inhibitory activity of ECA which expresses antihypertensive properties such as, as well as NaOH, NaH or DBUcomparer a temperature of 0 to 50 C, preferably 0 to 300C.
Les composés R3Hal susmentionnés, c'est-à-dire des halogénures d'acyle ou des halogénoformiates, sont des produits du commerce ou sont préparés par des procédés connus. 30 Les composés de l'invention ont évalués par des tests in vivo conçus pour détecter, chez des animaux, l'activité inhibitrice d'ECA qui exprime leurs propriétés antihypertensives potentielles, ainsi que pour comparer leurs propriétés biologiques avec celles des composés The above-mentioned R3Hal compounds, i.e., acyl halides or haloformates, are commercially available products or are prepared by known methods. The compounds of the invention were evaluated by in vivo tests designed to detect, in animals, the ACE inhibitory activity which expresses their potential antihypertensive properties, as well as to compare their biological properties with those of the compounds.
révélés dans le brevet des E.U.A. N 5 095 137. disclosed in the U.S. Patent. N 5 095 137.
Comme on le sait déjà, les inhibiteurs d'ECA exercent leur activité antihypertensive en inhibant la biosynthèse, catalysée par l'ECA, de l'angiotensine II, qui est un puissant vasoconstricteur endogène, à partir de son précurseur, l'angiotensine I. L'action inhibitrice est due à la capacité qu'ont ces molécules de se lier, par des groupes fonctionnels spécifiques, au site actif de l'enzyme en compétition avec l'angiotensine I. L'activité enzymatique des inhibiteurs d'ECA est déterminée directement sur l'enzyme par des tests in vitro, tandis que l'action inhibitrice d'ECA est évaluée in vivo en mesurant la diminution de l'élévation de pression induite chez les animaux par des administrations répétées d'angiotensine I. Les composés de l'invention étudiés sur les animaux expérimentaux ont fait montre d'activité inhibitrice d'ECA aussi bien après administration intraveineuse qu'après administration orale. Le Tableau I reproduit les résultats pharmacologiques obtenus pour une large sélection des composés les plus remarquables. D'après les valeurs données dans le Tableau, il apparaît que les composés de l'invention ont également une très bonne biodisponibilité après administration orale, comme en témoignent les basses valeurs de DE50 p.o. et DE50 i.v. Les composés de l'invention se sont montrés inactifs dans le test d'inhibition d'ECA in vitro, sans doute à cause des transformations chimiques affectant leurs groupes "liants" Dans le brevet des E.U.A. précité, il est également décrit certains composés modifiés au niveau du fragment carboxyle ou hydroxamique (à savoir les composés des35 Exemples 10, 12 à 16, 42 et 43 dudit brevet des E.U.A.). Ces composés n'ont été étudiés que dans la mesure o étaient concernés les effets des transformations chimiques sur l'affinité pour l'ECA, mais l'activité inhibitrice d'ECA in vivo par voie orale n'a pas été déterminée. Ces composés ont maintenant été étudiés également après administration orale 5 et comparés aux composés de la présente invention; les résultats montrent que les composés "modifiés" As is already known, ACE inhibitors exert their antihypertensive activity by inhibiting the ACE-catalyzed biosynthesis of angiotensin II, a potent endogenous vasoconstrictor, from its precursor, angiotensin I. The inhibitory action is due to the ability of these molecules to bind, by specific functional groups, to the active site of the enzyme in competition with angiotensin I. The enzymatic activity of ACE inhibitors is determined directly to the enzyme by in vitro tests, whereas the ACE inhibitory action is evaluated in vivo by measuring the decrease in pressure elevation induced in animals by repeated administrations of angiotensin I. The invention investigated in experimental animals demonstrated ECA inhibitory activity both after intravenous administration and after oral administration. Table I reproduces the pharmacological results obtained for a wide selection of the most remarkable compounds. From the values given in the Table, it appears that the compounds of the invention also have a very good bioavailability after oral administration, as evidenced by the low values of DE50 po and DE50 iv. The compounds of the invention have been shown inactive in the in vitro CAE inhibition test, presumably because of the chemical transformations affecting their "binding" groups in the US Patent In addition, certain compounds modified at the carboxyl or hydroxamic moiety (ie the compounds of Examples 10, 12 to 16, 42 and 43 of said U.S. Patent) are also disclosed. These compounds were studied only to the extent that the effects of chemical transformations on affinity for ACE were concerned, but in vivo oral ACE inhibitory activity was not determined. These compounds have now also been studied after oral administration and compared to the compounds of the present invention; the results show that the compounds "modified"
antérieurement décrits n'ont pas une meilleure biodisponibilité que leurs précurseurs après administration orale et ne peuvent être comparés à cet égard avec les10 composés de la présente invention. previously described do not have a better bioavailability than their precursors after oral administration and can not be compared in this respect with the compounds of the present invention.
TABLEAU I - Effet sur la réponse de pression induite par l'angiotensine I chez le rat: (DE50), délai pour l'effet maximal (Tmax) et durée (T1/2) des composés administrés par les voies intraveineuse (i.v.), intraduodénale (i.d.) et orale (p.o.) TABLE I - Effect on angiotensin I-induced pressure response in the rat: (ED50), time to maximal effect (Tmax) and duration (T1 / 2) of the compounds administered by the intravenous (iv) routes, intraduodenal (id) and oral (po)
i.v. i.d. p.o.i.v. i.d. PO
ExempleExample
N DEs0a) Tmaxc T1/2d DE50 Tmax T1/2 DE50b) Tmax T1/2 jmol/kg min min umol/kg min min mol/kg min min N DEs0a) Tmaxc T1 / 2d DE50 Tmax T1 / 2 DE50b) Tmax T1 / 2 jmol / kg min min umol / kg min min mol / kg min
13 0,96 1-6 47 3,2 6 27 8,5 20-30 110 13 0.96 1-6 47 3.2 6 27 8.5 20-30 110
68 2,7 1-6 25 1,9 16-21 45 3,2 20 80 68 2.7 1-6 25 1.9 16-21 45 3.2 20 80
39 0,35 1 20 3,1 30 60 8,1 20-30 8039 0.35 1 20 3.1 30 60 8.1 20-30 80
0,21 1 15 3 11 60 9,3 30 700.21 1 15 3 11 60 9.3 30 70
38 0,57 1 22 3 6-11 55 7,1 20-30 8038 0.57 1 22 3 6-11 55 7.1 20-30 80
69 1,3 1-6 60 2,4 6-11 50 4,6 20-30 70 69 1,3 1-6 60 2,4 6-11 50 4,6 20-30 70
0,57 1 60 1,2 16-21 60 1,5 30-0.57 1 60 1.2 16-21 60 1.5 30-
12 0,83 1-6 60 2,3 6-21 60 2,1 10-20 12 0.83 1-6 60 2.3 6-21 60 2.1 10-20
0,51 1 36 3,6 16 60 7,40.51 1 36 3.6 16 60 7.4
73 1,9 1 60 2,2 6 60 3,9 20-30 9073 1.9 1 60 2.2 6 60 3.9 20-30 90
2,4 6 60 3,7 11 60 6,5 20- 30 802.4 6 60 3.7 11 60 6.5 20- 30 80
24 1,2 4,6 13 7,424 1.2 4.6 13 7.4
1,9 5,31.9 5.3
49 8 849 8 8
1 10 101 10 10
14 9,4 20-30 10014 9.4 20-30 100
TABLEAU I (suite)TABLE I (continued)
i.v. i.d. p.o.i.v. i.d. PO
Exemple 1 N DE50a) Tmaxc T1/2d DE50 Tmax T1/2 DE50b) Tmax T1/2 mol/kg min min imol/kg min min imol/kg min min Example 1 N DE50a) Tmaxc T1 / 2d DE50 Tmax T1 / 2 DE50b) Tmax T1 / 2 mol / kg min min imol / kg min min imol / kg min
72 3,9 6 40 2,1 11 60 8,8 30 9072 3.9 6 40 2.1 11 60 8.8 30 90
74 4 1 20 774 4 1 20 7
9,19.1
16 0,59 1 20 616 0.59 1 20 6
1,1 3,4 201,1 3,4 20
34 4,4 C34.44C
il 2,2 ilhe 2,2 he
33 4,833 4.8
36 6,4 2036 6.4 20
37 2,1 1037 2.1 10
66 3,8 2066 3.8 20
67 2,8 2067 2.8 20
77 3,8 2077 3.8 20
1,2 3,61,2 3,6
43 0,62 3,443 0.62 3.4
1,6 8,61.6 8.6
47 0,24 3,347 0.24 3.3
19 0,38 2,719 0.38 2.7
44 0,38 1,444 0.38 1.4
48 0,95 2,248 0.95 2.2
TABLEAU I (suite)TABLE I (continued)
i.v. i.d. p.o.i.v. i.d. PO
Exemple N DE50a) Tmaxc) T1/2 DE50 Tmax T1/2 DE50b) Tmax T1/2 Jmol/kg min min gmol/kg min min Àmol/kg min min Example N DE50a) Tmaxc T1 / 2 DE50 Tmax T1 / 2 DE50b Tmax T1 / 2 Jmol / kg min min gmol / kg min min Ammol / kg min
46 0,22 2,546 0.22 2.5
41 0,10 1 15 2,6 1041 0.10 1 15 2.6 10
42 0,12 1 15 0,93 10-2042 0.12 1 15 0.93 10-20
58 0,76 6-11 40-60 6 3058 0.76 6-11 40-60 6 30
59 8,3 3059 8.3 30
4,5 104.5 10
17 2 2017 2 20
18 1,2 2018 1.2 20
Composés de référence Ex. 12* >37 >11 Ex. 14* 4,4 6 35 30 20- 40 >60 > 8,8 Ex. 15* 1 50 16 6-11 >60 >10,3 20 70 * Composés décrits dans les exemples cités du brevet des E.U.A. N 5 095 137 Reference compounds Ex. 12 *> 37> 11 Ex. 14 * 4,4 6 35 30 20- 40> 60> 8.8 Ex. 15 * 1 50 16 6-11> 60> 10.3 20 70 * Compounds described in the cited examples of the US Patent N 5 095 137
a) Méthode pharmacologique: administration i.v. et i.d. a) Pharmacological method: i.v. and i.d.
Les animaux sont anesthésiés à l'éthyluréthanne (1,5 g/kg par voie intramusculaire). La veine fémorale droite et la veine jugulaire gauche sont munies de canules pour l'administration de tartrate de pentolinium (0,1 mg/kg/min), d'angiotensine I et du composé à examiner. Un cathéter est introduit dans l'artère carotide gauche et relié à un transducteur de pression Benthley Trantec 800 (U. Basile). Après 30 minutes, l'équilibre étant atteint, l'angiotensine I (310 mg/kg) est injectée à intervalles de 5 minutes jusqu'à ce que The animals are anesthetized with ethyl urethane (1.5 g / kg intramuscularly). The right femoral vein and left jugular vein are equipped with cannulas for the administration of pentolinium tartrate (0.1 mg / kg / min), angiotensin I and the test compound. A catheter is inserted into the left carotid artery and connected to a Benthley Trantec 800 pressure transducer (U. Basil). After 30 minutes, with equilibrium achieved, angiotensin I (310 mg / kg) is injected at 5 minute intervals until
trois réponses reproductibles aient été obtenues. three reproducible responses were obtained.
Une minute avant l'administration suivante d'angiotensine I, les composés à examiner sont administrés par voie intraveineuse ou intraduodénale. Les injections d'angiotensine I sont répétées jusqu'à ce que la réponse de pression revienne à la valeur basale. Un animal est utilisé pour tester chaque dose de chaque composé. Les valeurs de DE50 sont calculées d'après le One minute before the next administration of angiotensin I, the compounds to be examined are administered intravenously or intraduodenally. Angiotensin I injections are repeated until the pressure response returns to baseline. An animal is used to test each dose of each compound. The values of ED50 are calculated from the
pic d'activité inhibitrice. b) Méthode pharmacologique: administration p.o. peak of inhibitory activity. b) Pharmacological method: p.o.
Les animaux soumis au jeûne depuis 16 heures sont modérément anesthésiés à l'éther d'éthyle pour introduire des canules dans la veine jugulaire gauche et l'artère carotide gauche. Les autres extrémités des canules sont acheminées sous la peau et extériorisées du côté de la nuque. Les rats sont placés dans des cages individuelles et la pression sanguine moyenne est mesurée comme décrit précédemment. Après une heure, l'équilibre étant atteint, de l'angiotensine I (310 mg/kg) est injectée à intervalles de 10 minutes jusqu'à ce que trois réponses Animals subjected to fasting for 16 hours are moderately anesthetized with ethyl ether to introduce cannulas into the left jugular vein and the left carotid artery. The other ends of the cannulas are routed under the skin and externalized on the neck. The rats are placed in individual cages and the mean blood pressure is measured as previously described. After one hour, with equilibrium achieved, angiotensin I (310 mg / kg) is injected at 10-minute intervals until three responses are obtained.
reproductibles aient été obtenues. reproducible were obtained.
Dix minutes avant l'administration suivante d'angiotensine I, les composés à examiner sont administrés oralement par une sonde gastrique. Les injections d'angiotensine I sont répétées toutes les 10 minutes pendant 2 heures après l'administration du médicament. c) Délai d'apparition de l'effet maximal, en minutes après administration (1-6 signifie l'intervalle entre la première et la sixième minute). La présente invention est davantage illustrée par Ten minutes before the next administration of angiotensin I, the compounds to be examined are administered orally by a gastric tube. Angiotensin I injections are repeated every 10 minutes for 2 hours after administration of the drug. c) Time of onset of maximal effect, in minutes after administration (1-6 means the interval between the first and sixth minutes). The present invention is further illustrated by
les exemples non limitatifs suivants. the following non-limiting examples.
EXEMPLE 1 Mode opératoire général pour la préparation de composés de Formule 1 selon le Schéma I. lère étape: On ajoute 8,6 mmol de composé halogéné (R2-Hal) dans 10 ml de solvant à un mélange de 8,6 mmol du composé de départ 2, ayant la stéréoisomérie appropriée, 8,6 mmol de base, facultativement en présence de 1,72 mmol EXAMPLE 1 General procedure for the preparation of compounds of Formula 1 according to Scheme I. 1st step: 8.6 mmol of halogenated compound (R2-Hal) in 10 ml of solvent are added to a mixture of 8.6 mmol of the compound starting point 2, having the appropriate stereoisomerism, 8.6 mmol base, optionally in the presence of 1.72 mmol
de NaI comme catalyseur.NaI as a catalyst.
Le mélange réactionnel est agité pendant la durée et The reaction mixture is stirred for the duration and
à la température indiquées au Tableau 2. at the temperature indicated in Table 2.
Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est additionné d'acétate d'éthyle et d'une The reaction mixture is then evaporated to dryness and the residue is added with ethyl acetate and a
solution saturée de NaCl.saturated solution of NaCl.
Après séparation des phases, la phase organique est lavée avec HCl aqueux à 5 %, une solution aqueuse saturée de After separation of the phases, the organic phase is washed with 5% aqueous HCl, a saturated aqueous solution of
NaHCO3, une solution à 5 W de Na2S203 (au cas o NaI est utilisé comme catalyseur), de l'eau et finalement séchée sur25 MgSO4. NaHCO3, a 5 W solution of Na2S203 (in the case where Na1 is used as a catalyst), water and finally dried over MgSO4.
Après élimination du solvant par évaporation sous vide, le produit brut 3 est utilisé tel quel dans l'étape suivante, sinon il est purifié par chromatographie instantanée sur une colonne de gel de silice.30 2ème étape: Une solution de 2,1 mmol de produit 3 dans 30 ml du solvant approprié est hydrogénée à la pression After removal of the solvent by evaporation under vacuum, the crude product 3 is used as it is in the next step, otherwise it is purified by flash chromatography on a silica gel column. Step 2: A solution of 2.1 mmol of product 3 in 30 ml of the appropriate solvent is hydrogenated under pressure
ambiante et à la température ambiante en présence de 10 W en poids de catalyseur à 10 W de Pd/C. Après l'absorption théorique d'hydrogène, la suspension est filtrée, concentrée35 et évaporée à sec sous vide. ambient and at room temperature in the presence of 10 W by weight of catalyst at 10 W Pd / C. After the theoretical absorption of hydrogen, the suspension is filtered, concentrated and evaporated to dryness in vacuo.
Les produits énumérés dans le Tableau 2 ci-dessous, obtenus selon le mode opératoire décrit ci-dessus, se sont montrés purs à l'analyse par CLHP et CCM; de plus, l'analyse par RMN de 'H a confirmé la structure attendue et l'analyse élémentaire (C, H, N) était en accord avec les The products listed in Table 2 below, obtained according to the procedure described above, were pure in HPLC and TLC analysis; in addition, the 1 H NMR analysis confirmed the expected structure and the elemental analysis (C, H, N) was in agreement with the
valeurs théoriques.theoretical values.
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Mode opératoire général pour la préparation de composés de General procedure for the preparation of compounds of
Formule 1 selon le Schéma II.Formula 1 according to Scheme II.
Méthode A (Composés 24, 26, 28, 58 à 65 et 76) On ajoute 22,5 mmol de NaOH 1M à une solution aqueuse, refroidie à 0 C, de 10,7 mmol du composé de départ 4 et l'on ajoute goutte à goutte à la solution résultante ml d'une solution du composé halogéné R3-Hal dans THF. Le mélange est maintenu sous agitation à 0 C pendant la durée indiquée au Tableau 3 ci- dessous, puis il est acidifié, en maintenant la même température, avec HCl à 2 % et extrait au chlorure de méthylène (4 x 40 ml). Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau (10 ml), séchées sur Method A (Compounds 24, 26, 28, 58 to 65 and 76) 22.5 mmol of 1M NaOH are added to an aqueous solution, cooled to 0 ° C., of 10.7 mmol of the starting compound 4 and added dropwise to the resulting solution ml of a solution of the halo compound R3-Hal in THF. The mixture is stirred at 0 ° C for the time indicated in Table 3 below, then is acidified, maintaining the same temperature, with 2% HCl and extracted with methylene chloride (4 × 40 ml). The organic phases are combined and washed with water (10 ml), dried over
MgSO4 et évaporées sous pression réduite. MgSO 4 and evaporated under reduced pressure.
Méthode B (Composé 25) On ajoute 14,2 mmol de DBU à une solution de ,7 mmol de composé 4 dans 20 ml de DMF et l'on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de Method B (Compound 25) 14.2 mmol of DBU was added to a solution of 7 mmol of compound 4 in 20 ml of DMF and a solution of water was added dropwise at room temperature.
5,7 mmol de composé halogéné (voir Tableau 3) dans 10 ml de DMF. 5.7 mmol of halogenated compound (see Table 3) in 10 ml of DMF.
Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures, après quoi le solvant est éliminé par évaporation et le résidu, additionné The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours, after which the solvent is removed by evaporation and the residue, added
de chlorure de méthylène, est lavé avec HCl à 5 % et de l'eau, séché sur MgSO4 et évaporé à sec. of methylene chloride, is washed with 5% HCl and water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness.
Méthode C (Composé 27) On ajoute par portions 16,8 mmol de NaH (suspension à 60 % dans la paraffine) à une solution de 8,0 mmol de composé 4 dans 30 ml de DMF, puis on ajoute goutte à goutte une suspension de 8,0 mmol de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle dans 20 ml de DMF. Le mélange réactionnel est Method C (Compound 27) 16.8 mmol of NaH (60% suspension in paraffin) are added portionwise to a solution of 8.0 mmol of compound 4 in 30 ml of DMF and then a suspension is added dropwise. 8.0 mmol of nicotinoyl chloride hydrochloride in 20 ml of DMF. The reaction mixture is
agité pendant une nuit à la température ambiante, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCl et de l'eau, séché sur MgSO4 et évaporé à 5 sec. stirred overnight at room temperature, then diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous NaCl solution and water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness.
Les produits bruts obtenus selon les méthodes A, B ou C, se révèlent déjà purs dans certains cas, comme montré par CLHP et CCM; dans d'autres cas, ils sont purifiés par cristallisation dans des solvants ou mélanges de solvants10 appropriés. Pour tous les produits énumérés au Tableau 3, l'analyse par RMN de 'H a confirme la structure attendue et The crude products obtained according to the methods A, B or C, are already pure in some cases, as shown by HPLC and TLC; in other cases, they are purified by crystallization in appropriate solvents or solvent mixtures. For all the products listed in Table 3, the NMR analysis of 'H' confirms the expected structure and
l'analyse élémentaire était en accord ( 0,4 %). elemental analysis was in agreement (0.4%).
TABLEAU 2TABLE 2
Préparation de composés de formule 1 selon le schéma I (R3 = H) Stéréoisomérie Composé Composé 2 R1 R2 R2Hal N Composé 1 1 Cis-RAC CH3 CH20CH3 CCH OCH Preparation of compounds of formula 1 according to scheme I (R3 = H) Stereoisomeria Compound Compound 2 R1 R2 R2Hal N Compound 1 1 Cis-RAC CH3 CH20CH3 CCH OCH
-CH20 Cî3CCH2OCH3-CH20 C13CH2OCH3
2 Cis-(lS,2R) CH3 -CH2CH2NEt2 C1CH2CH2NEt2 3 Cis-RAC CH3 2-têtrahydrofurylmethyle. bromofurfurol 4 Cis-RAC CH3 -CH20COCH3 I-CH2OCOCH3 Cis-(IS1j2R) CH3 -CH2OCOC(CH3)3 C1-CH2OCOC(CH3)3 6 Ci-s-RAC CH3 - CH2OCO(CH2)3COOH Cli-CH2OCQO(CH 2)3COOCH2Ph 7 Cis-(1S,2R) CH3 C1-CH2OCO(CH 2)3CONEt2 C1-CH2OCO(CH2)3CONEt2 Cis (1S, 2R) CH3-CH2CH2NEt2 ClCH2CH2NEt2 Cis-RAC CH3 2-tetrahydrofurylmethyl. bromofurfurol 4 Cis-RAC CH3 -CH2OCOCH3 I-CH2OCOCH3 Cis- (IS1j2R) CH3-CH2OCOC (CH3) 3 C1-CH2OCOC (CH3) 3 6 Ci-s-RAC CH3-CH2OCO (CH2) 3COOH Cl-CH2OCQO (CH2) 3COOCH2Ph 7 Cis- (1S, 2R) CH3C1-CH2OCO (CH2) 3CONEt2C1-CH2OCO (CH2) 3CONEt2
8 Cis-RAC CH3 piperidine4-carbonyloxymethyle- N- benzoyloxycarbonyl- 8 Cis-RAC CH3 piperidine4-carbonyloxymethyl-N-benzoyloxycarbonyl-
pipéridine-4-carboxylate de chlorométhyle chloromethyl piperidine-4-carboxylate
9 Cis-(1S,2R) CH3 N-benzoylpiperidint3-carbonyl- N- benzoylpipéridine-3- Cis- (1S, 2R) CH3 N-benzoylpiperidint3-carbonyl-N-benzoylpiperidine-3-
ox/yméthyle- carboxylate de chlorométhyle chloromethyl oxyethyl-carboxylate
Cis-(1S,2R) CH3 3,4,5-trimethoxybenzoyloxyméthylt chlorure de 3,4,5triméthoxy- 3,4,5-trimethoxybenzoyloxymethyl chloride 3,4,5-trimethoxy-
benzoyloxyméthylebenzoyloxymethyl
il Cis-(lS,2R) CH adamantoyloxymethyle- chlorure d'adamantoyloxy- Cis (1S, 2R) CH adamantoyloxymethyl-adamantoyloxy chloride
3À ' méthyle 12 Cis-(lS,2R) CH - CH(CH3)OCOCH(CH2CH3)2 C1-CH(CH3)OCOCH(CH2CH3)2 Methyl Cis- (1S, 2R) CH-CH (CH 3) OCOCH (CH 2 CH 3) 2 Cl-CH (CH 3) OCOCH (CH 2 CH 3) 2
3 3 2 3 2 33 3 2 3 2 3
TABLEAU 2 (suite) Stéréoisomérie Composé Composé % R1 R2 R2Hal N Composé 1 13 Cis-RAC CH3 -CH(CH3)OCOC(CH3)3 I-CH<CH3)OCOC(CH3)3 14 Trans-RAC CH2CH3 -CH(CH3)OCOC(CH3)3 I- CH(CH3)OCOC(CH3)3 TABLE 2 (cont.) Stereoisomeria Compound Compound R1 R2 R2Hal N Compound 1 13 Cis-RAC CH3-CH (CH3) OCOC (CH3) 3 I-CH <CH3) OCOC (CH3) 3 14 Trans-RAC CH2CH3-CH (CH3 ) OCOC (CH3) 3 I- CH (CH3) OCOC (CH3) 3
Trans-RAC CH2CH3 1-(cyclohexylacétyloxy)éthyl acétate de 1- iodoéthyl- Trans-RAC CH2CH3 1- (cyclohexylacetyloxy) ethyl acetate of 1-iodoethyl
cyclohexyle 16 Cis-RAC CH3 1 avec R = CH-, R = CH3 3 avec R = CH3, R = CH2C1 17 Cis-(LS,2R) CH3 - CH20COOCH3 CICH2OCOOCH3 18 Cis-(IS,2R) CH3 CH20COOCH2C(CH3)3 C1CH2OCOOCH2C(CH3>3 19 Cis-(1S,2R) CH3 -CH(CH3)OCOOCH2CH3 C1CH(CH3)OCOOCH2CH3 Trans-(1S, 2R) CH2CH3 -CH(CH3)OCOOCH(CH3)2 C1-CH(CH3IOCOOCH(CH3)2 21 Cis-RAC CH3 -CH2CON{CH3)2 CI- CH2CON{CH3)2 22 Cis-RAC CH3 -CH2COOH Br-CH2COOCH2Ph 23 Cis-RAC CH3 -CH2CONHCH(CH2Ph)COOH Br-CH2CONHCH(CH2Ph)COOCH2Ph 29 Cis-(LS,2R) CH3 (CH2)11-CH3 Br-(CH2)ll-CH3 cyclohexyl 16 Cis-RAC CH3 1 with R = CH-, R = CH3 3 with R = CH3, R = CH2Cl 17 Cis- (LS, 2R) CH3-CH20COOCH3 CICH2OCOOCH3 18 Cis- (IS, 2R) CH3 CH20COOCH2C (CH3) C1CH2OCOOCH2C (CH3) 3 C- (1S, 2R) CH3-CH (CH3) OCOOCH2CH3 ClCH (CH3) OCOOCH2CH3 Trans- (1S, 2R) CH2CH3-CH (CH3) OCOOCH (CH3) 2 C1-CH (CH3IOCOOCH ( CH3) 21 Cis-RAC CH3-CH2CON (CH3) 2 Cl-CH2CON (CH3) 2 22 Cis-RAC CH3-CH2COOH Br-CH2COOCH2Ph 23 Cis-RAC CH3-CH2 CONCH (CH2Ph) COOH Br-CH2 CONCH (CH2Ph) COOCH2 Ph 29 Cis- (LS, 2R) CH3 (CH2) 11-CH3 Br- (CH2) ll-CH3
Cis-(IS,2R) CH3 -CH2OCO(CH23CH3 chlorure de 10- undécénoyloxy- Cis- (1S, 2R) CH 3 -CH 2 OCO (CH 2 CH 3) 10-undecenoyloxy chloride
méthyle 31 Cis-RAC CH -CH2OCO(CH2) 4COOH Ci- CH2OCO(CH2)4COOCH2Ph Methyl 31 Cis-RAC CH-CH2OCO (CH2) 4COOH C1-CH2OCO (CH2) 4COOCH2Ph
3 2 24, 243 2 24, 24
TABLEAU 2 (suite) Stéréoisomérie Composé Composé 2 R1 R2 R2Hal N Composé 1 TABLE 2 (continued) Stereoisomerism Compound Compound 2 R1 R2 R2Hal N Compound 1
32 Cis-RAC CH3 pipéridint3-carbonyloxy- N- benzoyloxycarbonylpipéridine- 32 Cis-RAC CH3 piperidint3-carbonyloxy-N-benzoyloxycarbonylpiperidine-
methyle 3-carboxylate de chlorométhyle 33 Cis- RAC CH3 -CH2OCOPh Cl-CH20COPh chloromethyl methyl-3-carboxylate 33 Cis-RAC CH3-CH2OCOPh Cl-CH20COPh
34 Cis-'lS,2R) CH3 3,5-ditert-butyl-4-hydroxy- chlorure de 3, 5-ditert-butyl-4- Cis-1 S, 2R) CH3 3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-3,5-ditert-butyl-4-hydroxychloride
benzoyloxy me thyl- hydroxybenzoyloxyméthyle Cis-(lS,2R) CH 3,5-dimethoxy-4-éthoxycar- chlorure de 3,5-diméthoxy-4- HO bonyloxy methyle éthoxycarbonyloxyméthyle benzoyloxy methyl-hydroxybenzoyloxymethyl Cis- (1S, 2R) CH 3,5-dimethoxy-4-ethoxycarboxylic chloride 3,5-dimethoxy-4-HO-bonyloxy methyl ethoxycarbonyloxymethyl
36 Cis-(lS,2R) CH 2,6-dimethylbenzoyloxy chlorure de 2,6- diméthyl- 36 Cis- (1S, 2R) 2,6-dimethylbenzoyloxy 2,6-dimethyl-
m3thyl. benzoyloxyméthylem3thyl. benzoyloxymethyl
37 Cis-{(1S,2R)CH3 2,6-dichlorobenzoyloxy chlorure de 2,6- dichloro- 37 Cis - {(1S, 2R) 2,6-Dichlorobenzoyloxy 2,6-dichlorobenzoyl chloride
m4thyl benzoyloxyméthyle 38 Cis-RAC CH3 -CH(CH3)OCOC6Hl I-CH(CH3)0COC6Hll 39 Cis-RAC CH3 -CH(CH3)OCOCH2C6H1l I-CH(CH3)OCOCH2C6Hll Trans-RAC CH2CH3 -CH(CH3)OCOC6H!! I-CH(CH3>0COC6Hl1 41 Cis-(!S,2R) CH3 -CH2OCOOCH2CH3 Cl-CH2QCoOCE2CH3 42 Cis-(IS,2R) CH3 - CH2-OCOOCH(CH3}2 C1-CH2OCOOCH(CH3)2 43 Cis-(1S,2R) CH3 - C(CH)OCOCCH C-CH(CH3))OCOOCH(CH32 ## STR4 ## ## ## STR1 ## Cis (IS, 2R) CH3-CH2-OCOOCH (CH3) 2C1-CH2OCOOCH (CH3) 2 Cis- (CH3) CHOCOCH2Cl3 Cl-CH2ClCOOCE2CH3 1S, 2R) CH3-C (CH) OCOCCHC-CH (CH3)) OCOOCH (CH3)
C-HC3)OOCHC3)23 2C-HC3) OOCHC3) 23 2
TABLEAU 2 (suite) Stéréoisomérie Composé Composé Z R1 R2 R2Hal N Composé 1 44 Cis-(LS,2R] CH3 -CH(CH3)OCO(CH2)3CH3 C1-CH(CH3)OCOO(CH2>3CH3 Cis{!St2R) CH3 -CH(CH3)OCOOC(CH3)3 Cl-CH(CH3)OCOOC(CH3)3 46 Cis-(lS,2R) CH3 -CH(CH3)O0COOCH2C(Ct3)3 C1- CH(CH3)OCOOCH2C{CH3>3 47 Cis-(1S,2R) CH3 -CH(CH3)OCOOC6Hl CI-CE(CH3)OCOOC6 Hl1 TABLE 2 (continued) Stereoisomerism Compound Compound Z R1 R2 R2Hal N Compound 1 44 Cis (LS, 2R) CH3-CH (CH3) OCO (CH2) 3CH3 Cl-CH (CH3) OCOO (CH2> 3CH3 C18 (St2R) CH 3 -CH (CH 3) OCOOC (CH 3) 3 Cl-CH (CH 3) OCOOC (CH 3) 3 Cis- (1 S, 2R) CH 3 -CH (CH 3) CO CO 2 CH 2 C (Ct 3) 3 C1-CH (CH 3) OCOOCH 2 C (CH 3) > 3 47 Cis- (1S, 2R) CH3-CH (CH3) OCCOOC6H1 CI-CE (CH3) OCOOC6 H11
48 Cis-(1S,2R) CH 1-(2,6-dimethylcyclahexyl- 48 Cis- (1S, 2R) CH 1- (2,6-dimethylcyclohexyl)
3 2,6-diméthylcyclohexyl-2,6-dimethylcyclohexyl
oxycarbonyloxy)éthyle- carbonate de l-chloroéthyle 49 Cis-RAC CH3 -CH2CONEt2 C1-CH2CONEt2 Cis-RAC CH3 -CR2CONPh2 1-CH2CONPh2 51 Cis-RAC CH3 -CH2CON[CH(CH 3)22 C1-CH2CON[CH(CH3)2]2 52 Cis- RAC CH3 -CH2CONECH(CH3)2 CL-CH2CONHCH(CH3)2 53 Cis-RAC CH3 -CH 2CON(CH3)C2CH 2OH CI-CH2CON(CH3)CH2CH2 OH 54 Cis-RAC CH3 -CH2 CON(CH3)CH2CONH2 C1CH2CON(CH3)CH2CONH2 Cis-RAC CH3 -CH2CONnBu 2 C1-CH2CONnBu2 56 Cis-RAC CH3 -CH2CO-(l-piperidy1 C1-CH2CO-(1-piperidylt 57 Cis-RAC CH -CH2CO-l-rorpholin C-C-(1-morpholin CH3 2 {1-rnorphoiin4Cl-ORCDC- (1muorpholinê 3 22 oxycarbonyloxy) ethyl-1-chloroethyl carbonate Cis-RAC CH3-CH2CONEt2 C1-CH2CONEt2 Cis-RAC CH3 -CR2CONPh2 1-CH2CONPh2 Cis-RAC CH3-CH2CON [CH (CH 3) 22 C1-CH2CON [CH (CH3) 2] 2 Cis-RAC CH3 -CH2CONECH (CH3) 2 CL-CH2CONHCH (CH3) 2 53 Cis-RAC CH3-CH2CON (CH3) C2CH2OH CI-CH2CON (CH3) CH2CH2 OH 54 Cis-RAC CH3-CH2 CON (CH3) CH2CONH2C1CH2CON (CH3) CH2CONH2 Cis-RAC CH3-CH2CONnBu2 C1-CH2CONnBu2 Cis-RAC CH3-CH2CO- (1-piperidyl) C1-CH2CO- (1-piperidyl) 57 Cis-RAC CH-CH2CO-1-rorpholin CC- (1-morpholin CH3 2 {1-morpholin-4Cl-ORCDC- (1mulpholin) 3
66 Cis-RAC CH3 4-mdthoxyphênylcarbonyloxy chlorure de 4- méthoxyphényl- Cis-RAC CH3 4-methoxyphenylcarbonyloxy-4-methoxyphenyl chloride
mdthylt carbonyloxyméthyle TABLEAU 2 (suite) Stéréoisomérie Composé Composé Z R' R2 R2Hal N Composé 1 Methyl carbonyloxymethyl TABLE 2 (continued) Stereoisomerism Compound Compound Z R 'R2 R2Hal N Compound 1
67 Cis-RAC CH3 3-méthoxyphenylcarbonyloxy- chlorure de 3-méthoxyphényl- 67 Cis-RAC CH3 3-methoxyphenylcarbonyloxy-3-methoxyphenyl chloride
m thylt carbonyloxyméthyle 68 Cis-RAC CH3 -CH(CH3)OCOCH(CH2CH3>2 Ci-CH(CH3)OCOCH(CH2CH3)2 69 Cis-RAC CH3 -CH20COC(CH3)3 Ci-CH2OCOC(CH3)3 Cis-RAC CH2CH3 -CH20COCH(CH2CH 3)2 C1- CH20COCH(CH2CH32 o 71 Trans-RAC CH3 - CH(CH3)OCOCH(CH2CH3)2 Cl-CH(CH3)OCOCH(CH2CH3)2 72 Cis-RAC CH2CH3 -CH2OCOCH{CEH2CH3)2 Cl-CH2OCOCH{CH2CH3)2 73 Cis-RAC CH3 -CH20COCH(CH2CH3)2 Cl-CH2OCOCH(CH2CH3)2 74 Cis-RAC CH3 -CH2N(CH3)COPh C1- CH2N(CH3)COPh Cis-RAC CH3 -CH(CH3>OCOOCH(CH3)2 C!-CH(CH3)OCOOCH<CH3)2 carbonyloxymethyl myl 68 Cis-RAC CH3-CH (CH3) OCOCH (CH2CH3> 2C1-CH (CH3) OCOCH (CH2CH3) 2 69 Cis-RAC CH3-CH2OCOC (CH3) 3 Ci-CH2OCOC (CH3) 3 Cis-RAC CH 2 CH 3 CH 2 CO 3 (CH 2 CH 3) 2 C1-CH 2 OCOCH (CH 2 CH 3 O) CH 2 CH 3 CHOCH (CH 3) OCOCH (CH 2 CH 3) 2 Cl-CH (CH 3) OCOCH (CH 2 CH 3) 2 Cis-RAC CH 2 CH 3 -CH 2 OCOCH (CEH 2 CH 3) 2 Cl-CH2OCOCH (CH2CH3) 2 73 Cis-RAC CH3-CH2COCH (CH2CH3) 2 Cl-CH2OCOCH (CH2CH3) 2 74 Cis-RAC CH3-CH2N (CH3) COPh C1-CH2N (CH3) COPh Cis-RAC CH3-CH (CH3> OCOOCH (CH3) 2 C! -CH (CH3) OCOOCH <CH3) 2
77 Cis-RAC CH3 2-phénylbenzoyloxym4thylt chlorure de 2-phénylbenzoyl- Cis-RAC CH3 2-phenylbenzoyloxymethyl-2-phenylbenzoyl chloride
oxyméthyle TABLEAU 2 (suite) Composé Base Cata- Solvant Température Durée de Solvant [a]D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique No ( C) (oC) 1 NEt3 NaI DMF ambiante 20 h THF résine oxymethyl TABLE 2 (continued) Compound Base Catalyst Solvent Temperature Solvent Duration [a] D 20 PF Lyser State 1st reaction stage reaction 2nd stage (1%, EtOH) Physical No (C) (oC) 1 NEt3 NaI DMF ambient 20 h THF resin
2 DBU - DMF ambiante 7 THF - - résine- 2 DBU - ambient DMF 7 THF - - resin-
3 DBU - DMF 55 6 THF - - résine 4 NEt3 - THF ambiante 2 h THF - - résine DBU - DMF ambiante 4 EtOAc +200 - rsine (C=1%,ETOH) - résine 3 DBU - DMF 55 6 THF - - resin 4 NEt3 - ambient THF 2 h THF - - DBU resin - ambient DMF 4 EtOAc +200 - resin (C = 1%, ETOH) - resin
6 DBU - DMF ambiante 3 ' EtOAc - - résine. 6 DBU - ambient DMF 3 'EtOAc - - resin.
7 DBU - DMF ambiante 3 EtOAc - - résine 8 NEt3 NaI DMF ambiante 3 THF 132-135 cristaux incolores 9 NEt3 NaI DMF ambiante 4 THF - 65-67 solide blanc DBU - DMF ambiante 4 EtOAc +7 44 58- 63 solide blanc 7 DBU - ambient DMF 3 EtOAc - - resin 8 NEt3 NaI DMF ambient 3 THF 132-135 colorless crystals 9 NEt3 NaI DMF ambient 4 THF - 65-67 solid white DBU - ambient DMF 4 EtOAc +7 44 58- 63 solid white
(C=I%,ETOH) - resine.(C = 1%, ETOH) - resin.
il11 DBU - DMF ambiante 24 h CH30OH - resine- DBU - room DMF 24 h CH30OH - resine
12 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - rési ne 13 NEt3 - THF ambiante 12 h TEF - résine TABLEAU 2 (suite) Composé Base Cata- Solvant Température Durée de Solvant [a]D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique 12 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - Resin 13 NEt3 - Ambient THF 12 h TEF - Resin TABLE 2 (continued) Compound Base Catalyst Solvent Temperature Solvent Time [a] D 20 PF Lyser State 1st reaction stage reaction 2nd Step (1%, EtOH) Physical
N (OC) ( C)N (OC) (C)
14 NEt3 - THF ambiante 12 h THF - - résine 14 NEt3 - Ambient THF 12 h THF - - resin
NEt3 - THF ambiante 12 h THF - - resine- NEt3 - ambient THF 12 h THF - - resin
16 KOH - DMF ambiante 24 h THF 102-109 solide blanchâtre 17 DBU - DMF ambiante 5 EtOAc - - résine 18 NEtiPr2 - DMF ambiante 4 EtOAc +147 0 resine (C=1%tETOH) 19 NEt3 NaI DMF ambiante 3* THF -11Z0 - résine NEt3 NaI DMF ambiante 6 THF - - resine 21 NEt3 NaI DMF ambiante 24 h THF - 98-101 solide blanc 22 NEt3 NaI DMF ambiante 24 h THF 123-126 solide blanc 23 NEt3 NaI DMF ambiante 20 h THF 103-111 solide jaune pâle 29 NEt NaI DMF ambiante 2 THF liquide incolore TABLEAU 2 (suite) Composé Base CataSolvant Température Durée de Solvant [],D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique NO (OC) (oc) DBU - DMF ambiante 3 EtOAc +14,9 79-81 solide {C=1%eETOH) blanc {ClX"To) blanc 31 DBU - DMF ambiante 7 EtOAc - - resine 32 NEt3 NaI DMF ambiante 3 THF 128-132 cristaux incolores 33 DBU - DMF ambiante 4 EtOAc - 49-50 solide blanc 34 DBU - DMF ambiante 20 h THF - - resine DBU - DMF ambiante 20 h THF - 78- 84 solide 36 DBU - DMF ambiante 18 h EtOAc +24,5 55-56 solide (C=0O5%,ETOH) blanc 37 DBU - DMF ambiante 18 h EtOAc +22;3 75-78 solide (C=l105%,ETOH) blanc 38 NEt - THF ambiante 12 h THF - - résine 39 NEt THF ambiante 12 h THF - résine NEt3.. - THF ambiante 12h THF - - rsine 41 DBU - DMF ambiante 2 EtOAc +14 i - résine {C=l%,ETOH) TABLEAU 2 (suite) Composé Base Cata- Solvant Température Durée de Solvant [a]D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique NO (Oc) (oc) lu J 16 KOH - ambient DMF 24 h THF 102-109 whitish solid 17 DBU - ambient DMF 5 EtOAc - - resin 18 NEtiPr2 - ambient DMF 4 EtOAc +147 0 resin (C = 1% tETOH) 19 NEt3 NaI ambient DMF 3 * THF - 11Z0 - resin NEt3 NaI DMF room temperature 6 THF - - resin 21 NEt3 NaI DMF room temperature 24 h THF - 98-101 white solid 22 NEt3 NaI DMF room temperature 24 h THF 123-126 white solid 23 NEt3 NaI DMF room temperature 20 h THF 103-111 light yellow solid 29 NEt NaI DMF ambient 2 Colorless liquid THF TABLE 2 (continued) Compound Base CataSolvent Temperature Solvent Duration [], D 20 PF State lyser 1st reaction stage reaction 2nd stage (1%, EtOH) physical NO (OC) (oc) DBU - room DMF 3 EtOAc + 14.9 79-81 solid (C = 1% eETOH) white (ClX "To) white 31 DBU - room DMF 7 EtOAc - - resin 32 NEt3 NaI ambient DMF 3 THF 128- 132 colorless crystals 33 DBU - ambient DMF 4 EtOAc - 49-50 white solid 34 DBU - room DMF 20 h THF - - DBU resin - room DMF 20 h THF - 78- 84 solid 36 DBU - room DMF 18 h EtOAc +24, 55-56 solid (C = 0O5%, ETOH) white 37 DBU - room DMF 18 h EtOAc +22; 75-78 solid (C = 1105%, ETOH) white 38 NEt - ambient THF 12 h THF - - resin 39 NEt Ambient THF 12 h THF - NEt3 resin. - Ambient THF 12 hrs THF - - Resin 41 DBU - Ambient DMF 2 EtOAc + 14 i - Resin (C = 1%, ETOH) TABLE 2 (continued) Compound Base Catalyst Temperature Solvent Duration [a] D 20 PF lyser state 1st reaction stage reaction 2nd step (1%, EtOH) physical NO (Oc) (oc) lu
42 DBU - DMF ambiante 2 EtOAc +161 - résine- 42 DBU - ambient DMF 2 EtOAc +161 - resin-
(C=17 ETOH) 43 DBU - DMF ambiante 3 EtOAc +1073" - résine(C = 17 ETOH) 43 DBU - room DMF 3 EtOAc +1073 "- resin
(C=1%,ETOH)(C = 1%, ETOH)
44 NEt NaI DMF ambiante 3 THF +11;9 - resine 44 NEt NaI DMF Ambient 3 THF +11; 9 - Resin
(C=1%,ETOH)(C = 1%, ETOH)
DBU - DMF ambiante 3 THF +8,8 - rsine- DBU - ambient DMF 3 THF +8.8 - resin
(C=1%,ETOH)(C = 1%, ETOH)
46 NEt3 NaI DMF ambiante 3 THF +9 - resine- 46 NEt3 ambient NaI DMF 3 THF +9 - resin
(C=17%tETOH) 47 NEt3 NaI DMF ambiante 3j THF +77 - r-sine (C = 17% tETOH) 47 NEt3 NaI DMF Ambient 3j THF +77 - r-sine
(C=1%,ETOH)(C = 1%, ETOH)
48 NEt3 NaI DMF ambiante 3 THF +7 6a 45-53 solide (C=I,ETOH) blanc 49 NEt3 NaI DMF ambiante 24 h THF 123-124 solide blanc ambiante NEt3 NaI DMF 24 h THF - 133-135 solide blanc TABLEAU 2 (suite) Composé Base Cata- Solvant Température Durée de Solvant [a]D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique 48 NEt3 NaI DMF room temperature 3 THF +7 6a 45-53 solid (C = I, ETOH) white 49 NEt3 room temperature NaI DMF 24 h THF 123-124 room white solid NEt3 NaI DMF 24 h THF - 133-135 white solid TABLE 2 (continued) Compound Base Catalyst Solvent Temperature Solvent Duration [a] D 20 PF State lyser 1st reaction stage reaction 2nd stage (1%, EtOH) physical
N (OC) (OC)N (OC) (OC)
51 NEt3 NaI DMF ambiante 24 h TBF - 58-59 solide blanc 52 NEt NaI DMF ambiante 24 h THF - 76 solide 3 blanc 53 NEt NaI DMF ambiante 24 h THF - cireux 54 NEt NaI DMF ambiante 24 h THF - 84-85 solide blanc NEt3 NaI DMF ambiante 24 h THF - - cireux 56 NEt3 NaI DMF ambiante 24 THF - 49 solide blanc 57 NEt3 NaI DMF ambiante 24 h THF - 41-45 solide blanc 66 DBU - DMF ambiante 4 EtOAc - 62-64 solide blanc 67 DBU - DMF ambiante 4 EtOAc 49-51 solide blanc 51 NEt3 NaI DMF room 24 h TBF-58-59 white solid 52 NEt NaI DMF room 24 h THF-76 solid 3 white 53 NEt NaI DMF room 24 h THF-waxy 54 NEt NaI DMF room 24 h THF-84-85 solid white NEt3 NaI DMF ambient 24 h THF - - Waxy 56 NEt3 Room temperature NaI DMF 24 - 49 white solid 57 NEt3 Room temperature NaI DMF 24 h THF - 41-45 solid white 66 DBU - room DMF 4 EtOAc - 62-64 solid white 67 DBU - Ambient DMF 4 EtOAc 49-51 solid white
68 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - reésine- 68 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - reesin-
TABLEAU 2 (suite) Composé Base Cata- Solvant Température Durée de Solvant [O]D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique No (OC) (oC) 69 DBU - DMF ambiante 4 THF - - résine TABLE 2 (continued) Compound Base Catalyst Solvent Temperature Solvent Duration [O] D 20 PF Lyser State 1st reaction stage reaction 2nd Stage (1%, EtOH) Physical No (OC) (oC) 69 DBU - Ambient DMF 4 THF - - resin
DBU - DMF ambiante 4 THF - - resine- DBU - ambient DMF 4 THF - - resin
71 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - resine 72 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - liquide 71 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - resin 72 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - liquid
73DBU -_ DM ambiante 4. EtOAc - - résine. 73DBU -_ Ambient DM 4. EtOAc - - resin.
73 DBU - DMF ambiante 4 EtOAc - - resine- 73 DBU - ambient DMF 4 EtOAc - - resin-
74 DBU - DMF ambiante 3 EtOAc - - resin'- 74 DBU - ambient DMF 3 EtOAc - - resin'-
NEt3 NaI DMF ambiante 3 THF - - resine- NEt3 ambient NaI DMF 3 THF - - resin
77 DBU - DMF ambiante 4 EtOAc - 60-64 solide blanc 77 DBU - Ambient DMF 4 EtOAc - 60-64 solid white
TABLEAU 3TABLE 3
Préparation de composés de formule 1 selon le schéma II (R2 = H) Stéréoisomérie Composé Composé 4 R' R2 R2Hal N Composé 1 24 Cis-1S,2R) CH23 - COC(CH3)3 CICOC(CH3)3 Cis-(1S,2R) CH3 -CO-adamantyle chlorure de 1-adamantancarbonyle Preparation of compounds of formula 1 according to scheme II (R2 = H) Stereoisomeria Compound Compound 4 R 'R2 R2Hal N Compound 1 24 Cis-1S, 2R) CH23-COC (CH3) 3 CICOC (CH3) 3 Cis (1S, 2R) CH3 -CO-adamantyl 1-adamantancarbonyl chloride
26 Cis-(1S,2R) CH 3,4,5-trimethoxybenzoyle chlorure de 3,4,5-triméthoxy- Cis (1S, 2R) CH 3,4,5-trimethoxybenzoyl 3,4,5-trimethoxy chloride
benzoyle 27 Cis-(1S,2R) CHR pyridint-3-carbonyle. chlorure de nicotinoyle 28 Cis-(lS,2R) CH3 - COO(CH2)3CH3 CICOO(CH2)3CH3 58 Cis-(1S,2R) CH3 -COCH3 C1COOCH3 59 Cis-(l1S,2R) CH3 -COCH(CH2CH3)2 C1COCH(CH2CH3)2 Cis- (lS,2R) CH3 -CO(CH2)10CH3 Cl- CO(CH2)10CH3 61 Cis-(1S,2R) CH3 -COPh Ci-COPh 62 Cis-(lS,2R) CH3 2-chlorobenzoyle chlorure de 2-chlorobenzoyle 63 Cis-(1S,2R) CH3 2- nitrobenzoyle chlorure de 2-nitrobenzoyle 64 Cis-(1S,2R) CH3 -COOCHCH3 C-COOCH2CH Cis-(1S, 2R) CH3 -COOCH2Ph CI-COOCH2Ph 76 Trans-RAC CH2CH3 -COPh C1-COPh Ns aqdowome @ aPTIOSo99-Z9 _.0ú O âanao H HOsSN 2 aqdxoule N appTTiosoO-9OL - 0E 0 aHi/O H HOEN 19 XN xneIsTa.D oZS'-ETI o1'+ DVOIS,05 0 aHI/OQH HOEN 09 xne;sT.DOEú-8ZI o' z3V0O3, 0E 0 aHl/OEH HOrN 69 XflESTFD fT-Z-EToE'0- o'o4 OE O SHOZH 0O11N H2 @qiDuIq auTs9X - +0I q E O &W/O H HOeN 8Z eun-eC e pfIsQ IO-tSEo9gZE+ J;a/oo DO q IZT GlUeTqc I HRK LZ DU-Efl 6' 9- JAI O t &HLI/OZHHOPN 9? ouelq apTIoS99- S 6Cz- aHj- o 0 úH/Our HOeN 9a SDUE Tq GPTIos5 SI-E So6(OZ q E aqueTqwu aNG flG SZ souPeq xneqsTFa 01-[IO X o 0 E6T+DVO I3,0ú0 HHW/O3HHOrNt' (Do) (Do) oN @nbTsLd UOTIeSTIITeST.XDUOT1DE9a apuoTqDEaJ ap UOTq E9a ap 2;q *a * od 0 v Z[D]ap qUeAloSep eana axn;eadmeL IUEATOSeseesodmoD (aTFns) E flfTSvL 8Z Co s xqsTueO 0-9 N ah', XflEIuSTD OSL-B- q Eú o a/OH HON 9L Gqdaowe ' GPTIos 9- 08 O- q Cú O HMH0 S9 auneC eptlos_ Gilt q O JHL/O0H HfON 9 aqdowme apTIos o0-Z9,0ú[ 0 AHA/O H HOeN ú9 (Do) (Do) oN enbFs d UQUoTTeSTIITeSTaD UOT;DEJa ep uoTDEaI9a p UOTDe9a Gp Ieq ' a 0 dO [D] ep;uelIos ep ee9ne eanEcqtduaew ueAIoS ses sS sodwoD benzoyl Cis- (1S, 2R) CHR pyridint-3-carbonyl. nicotinoyl chloride Cis- (1S, 2R) CH3-COO (CH2) 3CH3 CICOO (CH2) 3CH3 58 C18- (1S, 2R) CH3 -COCH3 C1COOCH3 Cis- (18S, 2R) CH3 -COCH (CH2CH3) 2 C1COCH (CH2CH3) 2 Cis- (1S, 2R) CH3-CO (CH2) 10CH3Cl- CO (CH2) 10CH3Cl- (1S, 2R) CH3 -COPhCi-COPh 62Cis- (1S, 2R) CH3 2 2-Chlorobenzoylchlorobenzoyl Cis- (1S, 2R) CH 2 -Nitrobenzoyl 2-nitrobenzoyl chloride 64 C- (1S, 2R) CH 3 -COOCHCH 3 C-COOCH 2 CH- (1S, 2R) CH 3 -COOCH 2 Ph-C COOCH2Ph 76 Trans-RAC CH2CH3 -COPh C1-COPh Ns aqdowome @ aPTIOSo99-Z9 _.0u O a nana H HOsSN 2 aqdxoule N appTTiosoO-9OL - 0E 0 aHi / OH HOEN 19 XN xneIsTa.D oZS'-ETI o1 '+ DVOIS ## STR1 ## wherein X is the same as that of the above-mentioned formula, wherein X is at least one of the following groups: ## STR1 ## ## STR1 ## ouelq apTIoS99- S 6Cz- aHj- o 0 úH / Our HOeN 9a SDUE Tq GPTIos5 SI-E So6 (OZ q Eqquqquqquqqquqqquqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqi Do) (Do) oN @nbTsLd UOTIeSTIITeST.XDUOT1DE9a apoTqDEaJ ap UOTq E9a ap 2; q * a * od 0 v Z [D] ap qUeAloSep eana axn; eadmeL IUEATOSeseesodmoD (aTFns) E flfTSvL 8Z Co s xqsTueO 0-9 N ah ', XflEIuSTD OSL-B- q Eo oa / OH HON 9L Gqdaowe' GPTIos 9- 08 O-q C o O HMH0 S9 auneC eptlos_ Gilt q O JHL / O0H HfON 9 aqdowme apTIos o0-Z9,0u [0 AHA / OH HOeN ú9 (Do) (Do) oUrbFs of UQUOttESTIITeSTaD UOT; tHe epuoTDEaI9a pUOTof9a Gp Ieq 'a 0 dO [D] epelecos ep ee9ne eanEcqtduaew ueAIoS its sS sodwoD
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