FR2464713A1 - Compositions biodegradables a liberation maitrisee d'agents d'amelioration de la croissance et leur utilisation chez les ruminants - Google Patents

Abstract

COMPOSITION BIODEGRADABLE A LIBERATION MAITRISEE PERMETTANT D'AMELIORER LA CROISSANCE ET L'UTILISATION DES ALIMENTS CHEZ LES RUMINANTS, CARACTERISEE EN CE QU'ELLE CONTIENT D'ENVIRON 20 A ENVIRON 80 EN POIDS D'UN ANTIBIOTIQUE DE TYPE POLYETHER INTIMEMENT DISPERSE DANS UN COPOLYMERE OBTENU A PARTIR D'ENVIRON 60 A ENVIRON 95 EN POIDS D'ACIDE LACTIQUE ET D'ENVIRON 40 A ENVIRON 5 EN POIDS D'ACIDE GLYCOLIQUE, LEDIT COPOLYMERE AYANT UNE VISCOSITE INTRINSEQUE D'ENVIRON 0,08 A ENVIRON 0,30, MESUREE DANS LE CHLOROFORME, ET AYANT UN POIDS MOLECULAIRE MOYEN EN POIDS D'ENVIRON 6000 A ENVIRON 35000.

Description

Un certain nombre d'agents sont couramment utilisés qui présentent un

effet intéressant sur la consommation et l'utilisation des aliments par les animaux, quand ils sont administrés avec des régimes alimentaires normaux. Quelques-uns des agents les plus importants sont ceux qui augmentent la production par les animaux domestiques de produits utilisés par l'homme. Par exemple, les ruminants, comme le bétail, les moutons et les chèvres, présentent une augmentation de l'efficacité de leur rendement alimentaire ainsi qu'une amélioration de la croissance de leur organisme, et une amélioration de la production de laine chez les moutons, quand on administre des quantités efficaces d'agents d'amélioration de la croissance comme la monensine, la salinomycine, le lasalocide et les composés apparentés. Un grand nombre de ces agents fonctionnent en modifiant la décomposition des aliments dans la panse de l'animal. Pour être efficaces, de tels agents doivent être déposés dans la panse

ou la partie panse et bonnet de l'animal.

Un problème important associé à l'administration de médicaments aux animaux en général est la fréquence nécessaire et l'augmentation résultante des coûts de main d'oeuvre que cela nécessite. En outre, de nombreux animaux utilisés en vue de la consommation d'aliments par l'homme, en particulier les ruminants comme le bétail et les moutons, sont élevés dans des pâturages étendus pendant des périodes de temps prolongées avant leur engraissement final, ce qui rend l'administration de médicaments par doses quotidiennes ou par additifs alimentaires

virtuellement impossible et économiquement non réalisable.

L'administration de médicaments aux animaux et à l'homme par des compositions à libération prolongée est efficace, on le sait, dans certains cas. Par exemple, on sait déposer un médicament dans une bande imprégnable à porter comme collier autour du cou d'un animal. Le médicament est libéré

lentement en vue du traitement prolongé des parasites externes.

Le brevet des E.U.A. No 4.011.312 décrit une forme posologique de médicament à libération prolongée utile pour le traitement de la mastite bovine. Une telle composition comprend un agent microbien approprié dispersé dans un copolymère fait d'environ à 80 % en moles d'acide glycolique et 20 à 40 % en moles d'acide lactique. Il est dit que ce copolymère a un poids moléculaire de moins de 2000. Bien que ce copolymère permette de libérer lentement un agent thérapeutique quand il est en contact avec les fluides du canal des mamelles, ce copolymêre ne permet pas une libération contrôlée bénéfique quand il est

soumis aux fluides de la panse.

La présente invention fournit des compositions conçues pour libérer de façon maîtrisée une quantité efficace d'un agent d'amélioration de la croissance chez un ruminant pendant une période de temps prolongée. L'invention fournit également un procédé permettant d'améliorer le rendement alimentaire chez les ruminants. Un tel procédé est particulièrement important pour le traitement des animaux élevés en pâturages étendus, car un seul traitement selon cette

invention est efficace pendant plusieurs mois.

L'invention concerne une composition à libération maîtrisée pouvant délivrer uniformément une dose efficace d'un antibiotique de type polyéther à un ruminant, sur une période de temps prolongée après une seule administration. L'invention fournit une matrice pour composition qui est biodégradable dans les substances que l'on trouve naturellement dans les systèmes biologiques,-aucun résidu indésirable ne restant dans les tissus de l'animal. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition biodégradable à libération maîtrisée utile pour améliorer la croissance et le rendement alimentaire des ruminants, qui comprendd'environ 20 à environ 80 % en poids d'un antibiotique de type polyéther intimement dispersé dans un copolymère obtenu à partir d'environ 60 à 95 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 5 % en poids d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,08 à environ 0,30 mesurée dans le chloroforme et ayant un poids moléculaire moyen en poids

d'environ 6000 à environ 35000.

Une matrice copolymère préférée utilisée dans les compositions de l'invention est une matrice obtenue à partir d'environ 60 à environ 90 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 10 % en poids d'acide glycolique, et a une viscosité intrinsèque d'environ 0,10 à environ 0,25. Une composition nettement préférée est une composition dans laquelle le copolymère contient d'environ 70 à environ 80 % en poids d'unités lactiques et d'environ 30 à environ 20 % en poids d'unités glycoliques, avec une viscosité intrinsèque d'environ 0,13 à environ 0,23 et un poids moléculaire moyen en

poids d'environ 15000 à environ 30000.

L'invention fournit des compositions à libération maitrisée permettant d'améliorer la croissance des ruminants at permettant d'améliorer l'utilisation des aliments par les ruminants. Les compositions contiennent, comme ingrédient actif, d'environ 20 à environ 80 % en poids de l'un quelconque des agents d'amélioration de la croissance des ruminants, bien connus et couramment utilisés, qui sont les antibiotiques de type polyéther comme la monensine, la narasine, le lasalocide, la

salinomycine, l'alborixine, la lysocelline, la déhydroxyméthyl-

monensine, la nigéricine, la déhydroxyméthylnigéricine, la dianémycine, l'ionomycine, la noboritomycine, la désoxynarasine,

et les agents d'amélioration de la croissance apparentés.

Une composition particulièrement préférée fournie par cette invention comprend une forme posologique biodégradable permettant d'améliorer la croissance des ruminants, comprenant d'environ 20 à environ 80 % en poids, et de préférence d'environ à environ 50 % en poids, de monensine intimement dispersée dans une matrice copolymère obtenue à partir d'environ 60 à environ 90 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 10 % en poids d'acide glycolique, ledit copolymère

ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,10 à environ 0,25.

De préférence encore le copolymère contient environ 80 % en poids d'acide lactique et environ 20 % en poids d'acide glycolique et a une viscosité intrinsèque d'environ 0,18 à

environ 0,20.

Cette invention fournit en outre un procédé permettant d'augmenter l'efficacité de l'utilisation des aliments par un ruminant, pendant une période de temps prolongée, qui consiste à administrer par voie orale à un ruminant une quantité efficace d'une composition à libération maîtrisée faite d'environ 20 à environ 80 % en poids d'un antibiotique de type polyéther intimement dispersé dans un copolymère obtenu à partir d'environ à environ 95 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 5 % en poids d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,08 à environ 0,30 mesurée dans le chloroforme, ledit copolymère ayant un poids moléculaire moyen en poids d'environ 6000 à environ 35000, ladite composition étant combinée avec des excipients et supports appropriés, de telle sorte que la composition soit retenue dans la panse ou le système panse et bonnet de l'estomac du ruminant. Selon le procédé de cette invention, les ruminants peuvent recevoir une dose efficace continue d'agents d'amélioration de la croissance sur une période

prolongée de temps après une seule administration.

Un procédé préféré selon l'invention consiste à administrer par voie orale à un ruminant une quantité efficace d'une composition comprenant environ 30 à environ 70 % en poids de sel de sodium de monensine, mélangée avec environ 70 à environ 30 % en poids d'un copolymère obtenu à partir d'environ 60 à environ 90 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 10 % en poids d'acide glycolique, avec

une viscosité intrinsèque d'environ 0,10 à environ 0,25.

La présente invention fournit une composition à libération maîtrisée qui peut être placée dans la partie panse/ bonnet d'un ruminant et qui distribuera de façon uniforme une dose efficace d'un antibiotique de type polyéther à l'animal par l'intermédiaire de la panse pendant une période d'environ à environ 160 jours. Les compositions de cette invention utilisent un matériau copolymère convenant idéalement à la libération maîtrisée d'une quantité efficace d'un agent pharmaceutique à l'animal de sorte que l'animal peut être

traité de façon efficace avec un nombre mininal d'administrations.

Ce matériau copolymère est préparé par un procédé qui permet l'élimination pratiquement totale du catalyseur de polymérisation, en permettant ainsi la dégradation totale de la matrice copolymère dans un système biologique sans accumulation conséquente de résidus toxiques dans les tissus animaux. Cet aspect de l'invention est particulièrement important pour le traitement d'animaux utilisés pour la production de viande et d'autres produits d'origine animale en vue de la consommation humaine. Les copolymères nécessaires pour les compositions de cette invention sont préparés par condensation d'acide lactique et d'acide glycolique en-présence d'un catalyseur de polymérisation facilement éliminable. De tels catalyseurs comprennent les résines échangeuses d'ions fortement acides sous forme de billes ou de structures dures similaires qui sont facilement enlevées par filtration ou par des techniques similaires. Les catalyseurs de polymérisation particulièrement préférés comprennent les résines échangeuses d'ions fortement acides disponibles dans le commerce comme Amberlite IR-118(H), Dowex HCR-W (précédemment Dowex 50W), Duolite C-20, Amberlyst , Dowex MSC-1, Duolite C-25D, Duolite ES-26 et les résines échangeuses d'ions fortement acides apparentées. Le catalyseur est ajouté à un mélange d'environ 60 à environ 95 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 5 % en poids d'acide glycolique. La quantité de catalyseur utilisée n'est pas déterminante pour la polymérisation mais est typiquement d'environ 0,01 à environ 20,0 parties en poids par rapport au poids total d'acide lactique et d'acide glycolique réunis. La polymérisation est généralement effectuée en l'absence de solvants; on peut cependant utiliser si on le désire des

solvants organiques comme le diméthylsulfoxyde ou le N,N-

diméthylformamide. La réaction de polymérisation est générale-

ment effectuée dans un dispositif réactionnel équipé d'un dispositif de condensation, ce qui permet de recueillir et d'enlever l'eau qui se forme, et ce qui facilite l'enlèvement

de tous sous-produits lactides et glycolides qui se forment.

La réaction de polymérisation est généralement effectuée à une température élevée d'environ 100 à environ 250'C, et à une telle température elle est généralement pratiquement terminée en environ 48 à environ 96 heures. La réaction peut idéalement être effectuée sous pression réduite, ce qui facilite encore

l'enlèvement de l'eau et des sous-produits.

Le copolymère ainsi formé est facilement recueilli en filtrant simplement le mélange réactionnel fondu, par exemple sur un tamis métallique, pour enlever pratiquement la totalité du catalyseur de polymérisation échangeur d'ions fortement acide. On peut également refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante puis le dissoudre dans un solvant organique approprié comme le dichlorométhane ou l'acétone puis le filtrer par des moyens normaux de façon à enlever la résine échangeuse d'ions fortement acide insoluble dans le solvant. Puis on isole le copolymère en enlevant le solvant du filtrat, par exemple par évaporation sous pression réduite. On peut effectuer une purification plus poussée du copolymère, si on le désire, en le dissolvant à nouveau dans un solvant organique approprié et en le filtrant à

nouveau, en utilisant si on le désire des adjuvants de filtra-

tion classiques.

Le copolymère ainsi formé est nécessaire dans les compositions et le procédé.de traitement fournis par cette invention. Ces copolymères, bien que l'on ne connaisse pas encore leur structure exacte, sont caractérisés comme ayant un poids moléculaire moyen en poids d'environ 6000 à environ 35000, et idéalement d'environ 25000. Les copolymères sont uniques en leur genre en ce qu'ils sont classés comme des substances de poids moléculaire élevé ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,08 à environ 0,30, mesurée par des techniques classiques en utilisant le viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a un temps de sortie d'environ 51 secondes à 250C. La viscosité inhérente des copolymères est déterminée par les équations suivantes: Lni n t/t Lr r = o nint C o nr est la viscosité relative; to est le temps de sortie du solvant t est le temps de sortie de la solution; fint est la viscosité intrinsèque; C est la concentration en grammes pour 100 ml de solvant; et

L désigne le logarithme naturel.

Les copolymères utilisés dans les compositions de cette invention sont en outre uniques en leur genre en ce qu'ils peuvent fournir une libération maîtrisée d'agents pharmaceutiques que l'on ne pouvait pas obtenir jusqu'à

présent dans les fluides des ruminants.

Les compositions envisagées par cette invention comprennent une quantité efficace d'un antibiotique de type polyéther uniformément mélangée et dispersée dans la matrice copolymère décrite ci-avant. Les compositions contiennent environ 20 à environ 80 % en poids d'ingrédient actif, idéalement de 30 à 70 % en poids. Les agents pharmacologiquement actifs que l'on peut utiliser dans les compositions comprennent les agents couramment utilisés pour améliorer la croissance et stimuler le rendement alimentaire chez les ruminants. Les antibiotiques de type polyéther couramment utilisés sont la monensine, la narasine, le lasalocide, la

salinomycine, l'alborixine, la lysocelline, la déhydroxyméthyl-

monensine, la nigéricine, la déhydroxyméthylnigéricine, la

dianémycine, l'ionomycine, la noboritomycine, la désoxy-

narasine, etc. On verra que les sels et esters de ces composés

peuvent également être utilisés. Une composition particulière-

ment préférée selon cette invention comprend l'antibiotique de type polyéther, la monensine (brevet des E.U.A. N 3.839.557) sous forme du sel de sodium. Un tel agent d'amélioration de la croissance est de préférence mélangé avec un copolymère contenant environ 70 à environ 80 % en poids d'acide lactique et environ 30 à environ 20 % en poids d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0, 13 à environ 0,23. Les compositions de l'invention peuvent, si on le désire, contenir plus d'un ingrédient actif, ainsi qu'un certain nombre de diluants, excipients et supports

pharmaceutiques couramment utilisés.

Les compositions fournies par cette invention peuvent être préparées selon diverses façons comprenant le mélange à sec, le séchage par pulvérisation, etc. Un procédé de préparation préféré consiste à dissoudre une quantité appropriée du copolymère susmentionné dans un solvant organique, solvant qui s'élimine facilement par évaporation, puis à ajouter la quantité désirée d'agent pharmacologiquement actif, puis à chasser le solvant organique. Par exemple, on peut dissoudre environ 50 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 20 % en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,18, dans environ 200 à environ 400 ml d'un solvant organique approprié comme le dichlorométhane, l'acétone, l'éther diméthylique, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, etc. On ajoute ensuite au copolymère dissous un agent d'amélioration de la croissance pharmacologiquement actif, comme la monensine-sodium, le lasalocide ou la salinomycine, à raison d'environ 40 à 50 g. On agite la solution ainsi formée pour la mélanger uniformément puis on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne une composition uniformément mélangée de copolymère et d'agent actif dans une masse solide. Le solide ainsi formé peut être placé dans une capsule appropriée pour l'administration orale commode à un ruminant. Par exemple, la composition peut être administrée par voie orale à un veau élevé en pâturage en vue de l'amélioration de la croissance et/ou de l'amélioration du rendement alimentaire sur une période de temps prolongée. Un tel traitement fournit une libération uniformément maîtrisée d'agents de promotion de croissance au ruminant, de sorte que la dose efficace d'ingrédient actif est sans risque pour l'animal. La dose efficace correspond typiquement à moins d'environ 500 mg par animal par jour. Les doses quotidiennes types seront d'environ 100 à environ 300 mg par animal. La nouvelle composition permet de traiter l'animal pendant aussi longtemps

qu'environ 160 jours.

On peut également préparer les compositions de l'inven-

tion enmélangeant d'abord le copolymère approprié et l'agent actif à l'état pulvérulent à sec pour obtenir un mélange pulvérulent uniforme. Puis on chauffe le mélange à environ 80 à environ 1000C pendant environ 6 à environ 10 heures pour obtenir une composition granulée uniformément mélangée. On extrude ensuite la composition ainsi formée, par exemple à l'aide d'une extrudeuse Killion classique, en obtenant ainsi une masse uniforme ramollie que l'on peut introduire directement dans une capsule. Les compositions fournies par cette invention peuvent contenir, en plus de la matrice copolymère et de l'ingrédient actif, d'autres substances couramment utilisées dans des compositions médicinales. Des diluants, supports, liants, excipients et adjuvants utilisés de façon classique dans de telles compositions comprennent la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mais, la gélatine, l'acide alginique, le stéarate de magnésium, le monostéarate d'aluminium, Span 80, Tween 80, le monostéarate de sorbitanne, le distéarate d'hexaglycéryle, le distéarate de glycéryle, le saccharose, le lactose, le méthylparaben, le propylparaben, la cire d'abeille, le mannitol, le propylèneglycol, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidone, le beurre de cacao, le monolaurate de polyoxyéthylènesorbitanne, le lactate d'éthyle, le trioléate de sorbitanne, le stéarate de calcium, le talc, etc. Les compositions envisagées ici peuvent, si on le désire, comprendre plus d'un agent actif sur le plan pharmacologique. Certains antibiotiques de type polyéther, par exemple, ont une action immédiate, tandis que d'autres ne peuvent être totalement efficaces que si le traitement normal a été effectué de façon répétée. Selon cette invention, on peut combiner un antibiotique de polyéther à action rapide avec la matrice copolymère susmentionnée, ainsi qu'avec un agent actif agissant plus lentement. L'administration d'une telle composition est alors efficace pour augmenter le rendement alimentaire et améliorer la croissance chez l'animal hôte pendant plusieurs mois après une seule administration. Une composition particulièrement préférée contenant plus d'un antibiotique de type polyéther actif est une composition

contenant de la monensine et du lasalocide.

Les compositions de cette invention sont utiles quand on les administre à un ruminant et qu'elles sont retenues dans la partie panse/bonnet de l'estomac de ce ruminant. Pour qu'elle agisse comme envisagé, la composition doit être administrée dans une capsule ou un appareil de maintien pouvant être retenu dans la partie panse/bonnet de l'animal et ayant une superficie exposée suffisante pour que les fluides de la panse viennent en contact de la composition de façon à obtenir la libération maîtrisée désirée de l'agent actif. Un certain nombre de capsules conçues pour être conservées dans la panse ou la partie panse/bonnet d'un animal peuvent être utilisées pour délivrer une composition fournie par cette invention. Des dispositifs types pour l'administration de substances thérapeutiques biologiquement actives à des ruminants sont décrits en détail dans le brevet des E.U.A. No 3.844.285. Ces dispositifs présentent cependant l'inconvénient d'avoir une surface exposée moins qu'idéale. Un réceptacle particulièrement préféré pour administrer les compositions de cette invention est un cylindre métallique ouvert aux deux extrémités. Plus particulièrement, un cylindre d'acier mesurant environ 20 à environ 35 mm de diamètre et environ 20 à environ 80 mm de longueur, pesant d'environ 60 à environ 120 grammes à vide, convient idéalement pour l'administration à un ruminant. Une telle capsule d'acier a un poids suffisant pour rester dans la panse/bonnet du ruminant. Une telle capsule en acier peut être faite d'acier doux ou d'acier similaire et, si on le désire, plaqué d'un métal approprié comme le nickel. Idéalement, un tel cylindre en acier est muni de rainures internes espacées de façon appropriée et représentant environ 30 à environ 50 % de l'épaisseur de la paroi du cylindre. De telles rainures internes amélioreront la rétention de la composition quand le

dispositif est logé dans le système panse/bonnet de l'animal.

Des broches et traverses similaires peuvent être prévues comme

moyens de rétention supplémentaires, sion le désire.

Pour'l'administration à des ruminants comme les boeufs, le bol d'acier décrit précédemment sera garni par environ 35 à environ 60 g d'une composition à libération maîtrisée de l'invention. Un tel bol est alors prêt pour l'administration orale à un veau pour la' libération uniforme de l'agent d'amélioration de la croissance et/ou d'amélioration du rendement

alimentaire, sur une période d'environ 80 à environ 160 jours.

Pour des ruminants comme les moutons, on peut garnir une capsule en acier d'environ 10 mm à environ 20 mm de diamètre et d'environ 20 à environ 30 mm de longueur, ouverte aux deux extrémités, avec une composition de cette invention pour la libération maîtrisée de l'agent d'amélioration de la croissance désiré. De tels agents, par exemple la monensine,

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provoquent une augmentation du rendement alimentaire et/ou améliorent la croissance du mouton non seulement dans son

poids mais également pour la production de laine.

La libération maîtrisée de l'agent actif à partir de compositions selon cette invention a été montrée dans des essais in vitro et in vivo. Dans un essai in vitro type, une capsule en acier mesurant 25 mm par 25 mm est garnie de 11,0 g d'une composition à 50 % en poids de monensine dans une matrice copolymère obtenue à partir d'environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 20 % en poids d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,18. Le bol ainsi préparé (poids total 39,25 g) est placé dans un flacon en matière plastique contenant 200 ml de fluide de panse artificiel à pH 7,0, préparé selon la méthode de Cheng et al., Journal of Dairy Science, 38, 1225 (1955). Le flacon en matière plastique contient également douze roulements à

billes en acier inoxydable mesurant chacun 9 mm de diamètre.

On fait tourner le flacon rapidement à 34 tours par minute à une température constante de 390C. Ces conditions simulent le mouvement et les effets abrasifs des aliments dans la panse d'un animal. A des intervalles de 24 heures pendant une période d'essai de onze jours, on enlève la capsule, on la pèse et on la sèche. On enlève la solution aqueuse du flacon à des intervalles de 24 heures et on titre sa teneur en monensine par la méthode calorimétrique de Golab et al., Journal A.O.A.C., 56, 171 (1973). On place de la solution fraîche dans le flacon à des

intervalles de 24 heures.

Les résultats d'une telle expérience in vitro sont donnés dans les Tableaux I et Il ci-dessous. Le Tableau I donne la réduction de poids quotidienne du bol de monensine et le Tableau Il donne la quantité de monensine que l'on trouve

chaque jour dans le fluide de type fluide de panse.

TABLEAU I

Changement de poids in vitro de la capsule de monensine Jours 0

39,25 38,57 38,2 37,7

4 5

37,2 36,7 36,25 35

7 8 9

8 35,45 34,8

11

34,3 33,75

Changement de poids par jour (g) -0,5

-0,55 -0,5

-0,5 -0,5

-0,45

-0,45 -0,35 -0,65

-1,05 -1,55 -2,05 -2,55 -3,0

-3,45 -3,8

-4,45

-4,95 -5,5

Poids (g) Changement de poids cumulatif (g) -0,5 -0,5 -0,55 j-" 0% -4 -.à L4

TABLEAU II

Teneur quotidienne en monensine dans le fluide de panse in vitro mg trouvés mg théoriques % de la valeur théorique Jours 1

86 83

92 84

83 80 110

86 83 103

w rm 0% -P4 Lm Les résultats in vitro des Tableaux I et II montrent que, dans un milieu de panse simulé, la composition à libération maîtrisée de cette invention permet de délivrer efficacement une dose quotidienne maîtrisée et pratiquement uniforme d'ingrédient actif sur une période de temps prolongée. Les compositions à libération maîtrisée fournies par cette invention ont en outre été essayées dans des systèmes in vivo. Dans une telle étude, du bétail adulte est équipé d'une fistule pour un accès facile à la partie panse/bonnet de l'estomac. Des bols d'acier prétarés, contenant une composition comprenant environ 50 % en poids de sel de sodium de monensine et 50 % en poids d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 20 % en poids d'acide glycolique, sont placés par l'intermédiaire de la fistule dans la panse de chacune de trois génisses. On laisse les animaux paître comme ils le désirent et on les laisse boire de l'eau à volonté. Le bol rempli de composition est enlevé des animaux, par l'intermédiaire de la fistule, à des intervalles de 7 à 13 jours sur une période d'essai d'environ trois mois. Chaque bol est pesé pour déterminer la quantité d'ingrédient actif qui a été administrée à chaque animal puis on replace chaque bol

dans la panse/bonnet par l'intermédiaire de la fistule.

L'administration d'ingrédient actif-à chacun des trois animaux

d'essai est indiquée dans le Tableau III.

TABLEAU III

Administration de monensine à partir de compositions placées dans la panse de bétail équipé de fistule Animal n 1 Animal n 2 Animal n 3 Poids net du bol Poids du bol vide Poids net de la composition (50 % de monensine) 142,8 g 98,8 g 44,0 g Périodes d'administration 0-7 7-14 14-21 21-29 29-42 42-52 52-63 63-72 73-79 79-86 142,3 g 97,9 g 44,4 g 143,3 g 99,0 g 44,3 g Administration estimée de monensine mg/jour/tête (perte de poids du bol divisée par 2) ro 0A% _e Ls Selon les résultats du Tableau III, l'administration quotidienne moyenne de monensine, à partir d'une composition de cette invention contenant 50 % en poids de sel de sodium de monensine, est environ 169 mg/jour/tête pour l'animal n' 1, 160 mg/tête/jour pour l'animal n0 2 et 181 mg/tête/jour pour l'animal n' 3, soit une dose quotidienne moyenne d'environ mg/tête. Une telle dose uniforme se poursuit pendant environ trois mois. Une fois que toute la composition contenue dans la capsule d'acier a été libérée, la capsule vide a un poids tel

qu'elle reste tout simplement dans la partie panse/bonnet.

D'autres capsules remplies peuvent être administrées si nécessaire, et ces capsules peuvent être récupérées au moment de l'abattage. De telles capsules peuvent alors être nettoyées et garnies à nouveau avec une composition identique ou différente et administrées à nouveau à desruminants, ce qui

améliore les avantages économiques de la présente invention.

Un autre mode de réalisation de cette invention est un procédé permettant d'améliorer la croissance des animaux ruminants et d'augmenter l'efficacité de l'utilisation des

aliments par les ruminants sur une période de temps prolonaée.

Un tel traitement consiste à administrer par voie orale à un ruminant une quantité, suffisante pour améliorer la croissance, d'une composition à libération maîtrisée comprenant un agent d'amélioration.de la croissance mélangé à un copolymère obtenu à partir d'environ 60 à environ 95 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 5 % en poids d'acide glycolique et

ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,08 à environ 0,30.

Le traitement consiste à administrer une seule dose d'une composition telle que décrite ci-avant, administration qui permet de délivrer de façon maîtrisée à la partie panse/bonnet d'un ruminant une dose quotidienne efficace de l'agent actif d'amélioration de la croissance sur une période prolongée de temps d'environ 80 à environ 160 jours. D'autres doses uniques de telles compositions de libération.maîtrisée peuvent être administrées de façon à obtenir le traitement désiré sur une période indéfinie avec un nombre minimal de telles administrations. Ce traitement convient idéalement pour améliorer la croissance de ruminants qu'il est difficile de traiter par des additifs alimentaires. Ceci permet d'améliorer la croissance d'animaux élevés en pâturages, de façon particulièrement intéressante et économique. Le traitement consiste à administrer une composition à libération maîtrisée contenant une quantité efficace de l'agent d'amélioration de la croissance de sorte que la dose quotidienne d'agent actif administrée à l'animal soit sans risque, et cependant efficace pour stimuler l'utilisation des aliments et/ou améliorer la croissance quand l'animal utilise la source alimentaire disponible. Le traitement sera mis en oeuvre par administration par voie orale d'une quantité efficace d'une composition de libération maîtrisée à un ruminant pesant, dans le cas des moutons, environ 18 à environ 90 kg et, pour les bovins, environ 90 à environ 900 kg. Le procédé convient de préférence au bétail pesant entre environ 90 et environ 725 kg. Des veaux élevés en pâturage traités selon cette invention péseront

typiquement d'environ 160 à environ 270 kg.

La dose quotidienne d'ingrédient actif distribuée à un animal hôte selon cette invention sera d'environ 25 à environ 1000 mg, et une telle dose quotidienne sera de préférence d'environ 25 à environ 500 mg/tête. Il sera évidemment évident que la dose quotidienne fournie à un animal hôte variera quelque peu selon la concentration en ingrédient actif utilisée dans la composition à libération maîtrisée, et également selon l'agent d'amélioration de la croissance particulier incorporé dans la composition et la matrice copolymère particulière utilisée. Un procédé préféré selon l'invention consiste à administrer une composition à libération maîtrisée d'un agent d'amélioration de la croissance comme la monensine, la salinomycine ou le lasalocide, de sorte que la dose type soit, pour les moutons, environ 5 à environ 20 mg/ tête/jour pour un animal pesant environ 18 à environ 70 kg, et pour les veaux environ 50 à environ 200 ma/tête/jour pour des animaux pesant environ 180 à environ 360 kg. Il est également préféré que ce procédé soit effectué en utilisant-une composition pouvant distribuer la dose quotidienne désirée de

façon uniforme sur une période d'environ 80 à environ 120 jours.

Le procédé selon cette invention comprend une administration répétée de façon à obtenir le traitement désiré pendant une

période de temps prolongée désirée.

Le procédé de cette invention peut être mis en oeuvre sur un quelconque ruminant, comprenant le bétail élevé pour la production de viande, les vaches utilisées pour la production de lait ou la reproduction, les moutons qui sont élevés pour la production de viande ou de laine, et pour les chèvres utilisées pour la production de viande, lait, etc. Pour mieux illustrer des aspects particuliers de cette invention, on donne les exemples détaillés suivants de préparation des copolymères et des compositions finales de l'invention. Les exemples sont donnés uniquement à titre représentatif et ne doivent en aucun cas être considérés comme

limitatifs.

EXEMPLE 1

Dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on place 864,0 a d'acide lactique, 201,0 a d'acide glycolique et 12,0 a de résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H. On aaite et on chauffe le mélange à 130'C pendant trois heures, période pendant laquelle on distille et on recueille 400 ml d'eau. Après rejet de l'eau ainsi produite, on poursuit l'agitation et le chauffage et l'on réduit progressivement la pression pour atteindre un vide en trois heures, après quoi la température du mélange réactionnel

est montée à 150'C à une pression finale de 6,65 millibars.

On ajoute 12,0 g supplémentaires de catalyseur Dowex-HCR-W2-H au mélange réactionnel puis on le chauffe à 170'C à 6,65 millibars pendant 24 heures puis à 1850C à 6,65 millibars pendant 48 heures supplémentaires. On filtre ensuite le mélange réactionnel fondu pour enlever la majeure partie du catalyseur de polymérisation et on laisse le filtrat refroidir jusqu'à la température ambiante, ce qui donne 700 a d'un copolymère à 80 % d'acide lactique et 20 % d'acide glycolique. On analyse le copolymère par spectrométrie de résonance magnétique nucléaire des protons et on montre qu'il contient 76 % en poids d'unités

acides lactiques.

On détermine la viscosité du copolymère dans un

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viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a un temps de sortie de 51 secondes à 25 C. On dissout le copolymère dans du chloroforme à une concentration de 0,50 g pour 100 ml de solvant. On détermine ensuite la viscosité intrinsèque du copolymxre selon les formules: tL = t int C o o: nr = viscosité relative to = temps de sortie du solvant (CHC13) t = temps de sortie de la solution nint = viscosité intrinsèque

C = concentration en g/100 ml.

On détermine que la viscosité intrinsèque du

copolymère ainsi préparé est de 0,19 dl/g.

EXEMPLE 2

En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, on condense 432 g d'acide lactique et 101 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12, 0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Amberlyst 15 et l'on obtient 350 g d'un copolymère comprenant 80 % environ de motifs

acides lactiques et environ 20 % de motifs acides glycoliques.

Le copolymère a la viscosité intrinsèque suivante: 0,18 dl/g.

EXEMPLE 3

En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, on condense 422,0 g d'acide lactique avec 144,0 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H. Après enlèvement du catalyseur par filtration du mélange réactionnel fondu, on obtient 350 g d'un copolymère dérivé d'environ 75 % en poids d'acide lactique et d'environ 25 % en poids d'acide glycolique. Le copolymère présente la viscosité

intrinsèque suivante: 0,19 dl/g.

EXEMPLE 4

En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, on condense 1080 g d'acide lactique avec 252 g d'acide glycolique en présence d'un total de 30,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient, après enlèvement du catalyseur, 750 g d'un copolymère dont la RMN des protons montre qu'il contient environ 79 % d'unités lactiques et environ 21 % d'unités glycoliques. Le copolymère présente la viscosité intrinsèque suivante: 0,20 dl/g.

EXEMPLE 5

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on condense 1080 g d'acide lactique avec 120 g d'acide glycolique

en présence d'un total de 15,0 g de catalyseur de polymérisa-

tion qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient, après traitement, 630 g d'un copolymère contenant environ 90 % en poids d'acide lactique et environ 10 % en poids d'acide glycolique. Le copolymère a une viscosité intrinsèque

de 0,20 dl/g.

EXEMPLE 6

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on condense 710 g d'acide lactique avec 190 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient 500 g d'un copolymère comprenant environ 70 % d'unités lactiques et environ 30 % d'unités glycoliques. Le copolymère a

une viscosité intrinsèque de 0,12 après 24 heures à 175 C.

EXEMPLE 7

On suit le mode opératoire de l'Exemple 1 pour condenser 1080 g d'acide lactique avec 120 g d'acide glycolique en présence d'un total de 30,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex-HCR-W2-H. Apres traitement, on recueille 750 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 89 % en poids d'acide lactique et environ 11 % en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque de

0,20 dl/g.

Les copolymères fournis par cette invention ont en outre été caractérisés par chromatographie de perméabilité sur gel (chromatographie liquide sous pression élevée) et détermination conséquente du poids moléculaire. La chromatographie de perméabilité sur gel sépare les molécules de l'échantillon en raison des différences de la taille moléculaire effective en solution. La séparation est effectuée en raison de

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la distribution de dimension de pores dans le matériau de garniture. Cette technique analytique permet les déterminations du poids moléculaire moyen en poids, du poids moléculaire moyen en nombre, de la distribution des poids moléculaires et de l'indice de dispersion des matériaux polymères. Plusieurs expériences similaires ont été effectuées sur les copolymères de cette invention. On a utilisé des colonnes chromatographiques de perméabilité sur gel classiques

et le support dans chaque cas est du pStyragel du commerce.

Tous les échantillons et références sont dissous dans une solution de 80 parties de tétrahydrofuranne et de 20 parties de

dichlorométhane. On a utilisé la méthode indirecte (c'est-à-

dire la méthode du Facteur Q) d'étalonnage des colonnes chromatographiques de perméabilité sur gel pour obtenir les

poids moléculaires moyens pour les copolymères de l'invention.

On utilise dans l'étalonnage le polystyrène du commerce avec un Facteur Q de 41,3. Le tableau suivant donne plusieurs déterminations du poids moléculaire par des techniques chromatographiques classiques décrites précédemment. On trouvera une discussion plus détaillée de la technique utilisée dans Slade, Polymer Molecular Weights, Marcel Deckker, Inc., 1975. Dans le tableau, la colonne I donne les proportions relatives de motifs lactiques et de motifs glycoliques composant le copolymère analysé. La colonne Il donne la viscosité intrinsèque de chaque copolymère analysé. La colonne III indique la résine échangeuse d'ions fortement acide utilisée pour préparer le copolymère que l'on analyse. La colonne IV donne la dimension moyenne "en poids" en angstrôms, déterminée par la durée de rétention chromatographique pour le copolymère particulier. La colonne V donne les poids moléculaires moyens "en poids" pour les divers copolymères préparés par le procédé de cette invention. Les poids moléculaires moyens en poids sont déterminés en multipliant le Facteur Q du polystyrène (41,3) par la dimension moyenne "en poids" en angstr8ms pour le copolymère particulier que l'on analyse. La colonne VI donne le numéro

de l'exemple correspondant.

Comme le montre le tableau, les copolymères préférés de cette invention ont un poids moléculaire d'environ 15000 à environ 35000, et idéalement d'environ 15000 à environ

30000.

r. L ú9S5 'MS H-ZM-UDH-XGMOU oz'0 01:06 9 IS'91 S'00t H-ZM-ZDH-XMOG zI'0 0ú:0L S 96'0ú ú'6L H-EM-UDH-XGMOQ o0Eo 01:06 i60'Eú I'LLL H-ZM-UDH-XMOG 0o'0 Z0:08

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EXEMPLE 8

A une solution agitée de 150 mg de dichlorométhane contenant 22,0 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 20 % en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,19, on ajoute en une fois 22,0 g de sel de sodium de monensine. On agite la solution à la température ambiante pendant 10 minutes puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On broie la masse solide que l'on a ainsi obtenue et on la chauffe à environ 1000C et on l'introduit dans une capsule en acier mesurant 35 mm x 50 mm et pesant 98,8 g. Le

poids final de la capsule remplie est de 142,8 g.

EXEMPLE 9

A une solution agitée de 200 ml de chloroforme contenant 40,0 g du copolymère obtenu à partir d'environ 90 % en poids d'acide lactique et environ 10 % en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,20, on ajoute 50,0 g de salinomycine, 40 g de cire d'abeille et 500 mg de monostéarate de sorbitanne. On agite la solution à 250C pendant plusieurs minutes puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme frais et on le sèche par pulvérisation par des moyens classiques pour obtenir une composition à libération maîtrisée de salinomycine, convenant idéalement pour l'administration par voie orale sous forme d'une pilule moulée

que l'on tare avec suffisamment de limaille de fer.

EXEMPLE 10

On extrude en barres une composition comprenant 5,0 g de sel de sodium de monensine dans 7,0 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 60 % en poids d'acide lactique et environ % en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,20, puis on la fond à 1000C et on l'introduit dans un cylindre en acier mesurant 10 mm de diamètre et 20 mm de longueur, ce cylindre étant ouvert aux deux extrémités. On administre par voie orale le bol ainsi obtenu à un mouton pesant 32 kg pour améliorer de façon

efficace sa croissance sur une période de quatre mois.

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Claims (13)

REVENDICATIONS

1. Composition biodégradable à libération maîtrisée permettant d'améliorer la croissance et l'utilisation des aliments chez les ruminants, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 20 à environ 80 % en poids d'un antibiotique de type polyéther intimement dispersé dans un copolymère obtenu à partir d'environ 60 à environ 95 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 5 % en poids d'acide glycolique, ledit copolymere ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0, 08 à environ 0,30, mesurée dans le chloroforme, et ayant un poids moléculaire moyen en poids

d'environ 6000 à environ 35000.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antibiotique de type polyéther actif est la monensine, la narasine, le lasalocide, la salinomycine, l'alborixine, la lysocelline, la déhydroxyméthylmonensine, la nigéricine, la déhydroxyméthylnigéricine, la dianémycine, l'ionomycine, la noboritomycine ou la désoxynarasine ainsi que les sels et esters pharmaceutiquement acceptables de ces

composés quand cela est approprié.

3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'antibiotique est la monensine, le sel de sodium de la monensine, le lasalocide, la narasine, la salinomycine ou la nigéricine.

4. Composition selon la revendication 3, caractérisée

en ce que l'antibiotique est le sel de sodium de la monensine.

5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antibiotique de type polyéther actif représente

d'environ 30 à environ 70 % en poids.

6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le sel de sodium de la monensine est présent à

raison d'environ 40 à 50 % en poids.

7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le copolymère est obtenu à partir d'environ 60 à environ 90 % en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 10 % en poids d'acide glycolique et a une viscosité

intrinsèque d'environ 0,10 à environ 0,25.

8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le copolymère est obtenu à partir-d'environ 70 à environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 30 à

environ 20 % en poids d'acide glycolique.

9. Composition selon la revendication 8, caractéri-

sée en ce que le copolymère est obtenu à partir d'environ 70 à environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 30 à environ 20 % en poids d'acide glycolique et a une viscosité

intrinsèque d'environ 0,13 à environ 0,23.

10. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le copolymère est obtenu à partir d'environ 80 % en poids d'acide lactique et d'environ 20 %

en poids d'acide glycolique.

11. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est garnie ou comprimée dans un cylindre en acier à extrémités ouvertes mesurant environ 30 à environ 35 mm de diamètre et environ 20 à environ 80 mm de

longueur, contenant environ 35 à environ 60 g de composition.

12. Utilisation de la composition selon la revendication 1, par administration par voie orale à un ruminant de façon que la composition soit retenue dans la panse ou la partie panse/bonnet de l'estomac du ruminant, en vue d'améliorer l'efficacité de l'utilisation des aliments par ce

ruminant pendant une période de temps prolongée.

13. -Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la composition administrée est l'une

quelconque des compositions selon les revendications 1 à 11.