BE876382A - Procede pour causer de l'anorexie par administration buccale de naltrexone ou d'un sel de celle-ci - Google Patents

Procede pour causer de l'anorexie par administration buccale de naltrexone ou d'un sel de celle-ci

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BE876382A BE0/195262A BE195262A BE876382A BE 876382 A BE876382 A BE 876382A BE 0/195262 A BE0/195262 A BE 0/195262A BE 195262 A BE195262 A BE 195262A BE 876382 A BE876382 A BE 876382A
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    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
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Description


  Procédé pour causer de l'anorexie par administration buccale de naltrexone ou

  
d'un sel de celle-ci L'invention vise à provoquer l'anorexie chez les êtres vivants à sang chaud en leur administrant de la naltrexone par voie buccale.

  
La naltrexone, aussi appelée (-)-17-(cyclopropylméthyl)-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
un puissant antagoniste de stupéfiants qui offre des possibilités considérables pour le traitement de l'asservissement aux opiacés chez l'homme. On peut la préparer de la façon indiquée par le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.322.950 ou le brevet canadien

  
 <EMI ID=2.1> 

  
L'obésité est un problème sérieux qui entraîne, notamment, un risque accru des maladies cardiovasculaires. Aucun des anorexigènes actuellement connus n'est entièrement satisfaisant.

  
Holtzman, J. Pharmacol. Exp. Ther.. volume 189, pages
51 à 60 (1974) a montré que la naloxone (N-allyl-14-hydroxy7,8-dihydro-normorphinone) supprime la prise de nourriture chez le rat rationné, mais non chez la souris rationnée.

  
Dans une étude plus récente, Holtzman a démontré que l'absorp-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
réduite après l'administration sous-cutanée de naloxone, de naltrexone ou de nalorphine (N-allylmorphine); Life Sciences, volume 16, pages 1465 à 1470. Ayant observé dans l'étude précédente que l'activité anorexigène de la naloxone était liée à l'espèce, Holtzman s'est demandé, lors de sa dernière étude citée, si la naltrexone et la nalorphine présenteraient une telle activité spécifique de l'espèce.

  
La voie buccale d'administration des médicaments est la plus ancienne et il est possible qu'elle soit la moins dangereuse, la plus commode, la plus importante, la plus pratique et la plus économique. Toutefois, le fait qu'un médicament cause un certain effet, par exemple l'anorexie, lorsqu'il est administré par voie parentérale, ne garantit pas que le même effet soit obtenu lorsqu'on administre le médicament par voie buccale. Il est encore moins assuré que le même effet soit obtenu lorsqu'on administre le médicament par voie buccale à un dosage raisonnable. Certains médicaments peuvent être détruits par les enzymes digestifs ou par le bas pH gastrique. Il arrive que les médicaments forment avec des denrées alimentaires des complexes qui ne puissent pas être absorbés.

   D'autre part, il arrive que des médicaments absorbés par la voie gastro-intestinale soient métabolisés de façon poussée par le foie avant d'accéder à la circulation générale. Dans certains cas, l'administration parentérale est essentielle pour que le médicament soit absorbé sous forme active. En outre, il peut y avoir d'autres inconvénients à administrer un médicament par voie buccale, par exemple il arrive que la muqueuse du tube digestif soit irritée par un médicament

  
ainsi administré et qu'il en résulte des vomissements.

  
On ne connaît jusqu'ici aucune étude portant sur l'utilisation de la naltrexone comme anorexigène par voie buccale. Toutefois, plusieurs études portant sur l'innocuité et l'efficacité de la naltrexone en tant qu'antagoniste des stupéfiants par voie buccale contiennent des indications, isolées et contradictoires, sur l'effet produit par cette substance sur l'appétit chez l'homme. Dans toutes ces coudes, l'effet sur l'appétit est signalé par les utilisateurs d'opiacés eux-mêmes; il n'a été observé par aucun membre de la profession médicale ou pharmaceutique.

  
Shecter et al., Proceedings of the National Association for the Prévention of Addiction to Narcotics, pages 754 à

  
765 (1974), mentionne l'administration buccale de naltrexone

  
à 30 sujets des deux sexes qui, tous sauf deux, étaient asservis aux opiacés. Un patient qui recevait 50 mg de naltrexone par jour a signalé une diminution d'appétit pendant la période d'entretien. Un autre patient, qui recevait un placebo, a signalé une diminution d'appétit pendant les périodes d'attaque, d'entretien et de suppression brusque;

  
un autre patient encore, qui recevait aussi un placebo, a signalé un accroissement d'appétit pendant ces trois périodes. D'autres patients, qui recevaient 125 mg de naltrexone un

  
jour sur deux de chaque semaine, ont signalé aussi bien une diminution qu'une augmentation de l'appétit (le nombre de

  
ces patients n'est pas donné) . Aucun de ces effets sur l'appétit n'est signalé par les deux sujets (médecins) qui n'avaient aucun antécédent d'asservissement aux opiacés.

  
Lewis, American Journal of Drus and Alcohol Abuse, volume 2, (3-4), pages 403 à 412 (1975), indique dans un rapport préliminaire que les six symptômes le plus fréquemment signalés par les patients de sexe masculin asservis aux opiacés, après les phases d'attaque et d'entretien avec la naltrexone par voie buccale, étaient la sueur, le bâillement, les douleurs musculaires et articulaires, l'absence d'appétit et l'absence de désir sexuel. Excepté l'absence d'appétit, tous ces symptômes existaient aussi, au même niveau ou à des niveaux supérieurs, avant les phases d'attaque et d'entretien avec la naltrexone. Lewis ne donne aucune indication de dosage. La perte d'appétit chez les patients asservis aux opiacés qui sort en période de suppression ne donne évidemment aucune indication sur l'effet anorexigène d'un médicament chez les non drogués.

  
Dans une étude concernant les "asservis de la rue", les patients "en phase d'entretien avec la méthadone" et les "post-asservis", menée par Bradford et al., National Institute

  
 <EMI ID=4.1> 

  
sur 45 recevant de la naltrexone et un patient sur 45 recevant un placebo signalent une perte d'appétit. Aucune information de dosage n'est donnée.

  
On a maintenant découvert un procédé permettant d'exercer un effet anorexigène chez les mammifères, y compris l'homme qui consiste à administrer par voie buccale à un mammifère une dose anorexigène efficace de naltrexone ou d'un sel pharmaceutiquement efficace de celle-ci. La naltrexone risque moins de causer des effets secondaires que l'amphétamine ou la fenfluramine, utilisées toutes deux dans la lutte contre l'obésité.

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ne cause pas d'excitation du système nerveux central, de sédation, d'hypothermie, ni d'autres effets secondaires.

  
On a démontré l'activité anorexigène de la naltrexcne en administrant celle-ci à des animaux et en comparant les résultats à ceux que l'on obtient avec un anorexigène connu. Le chlorhydrate de naltrexone cause une moindre consommation de gouttes de lait chez la souris, le rat et le singe et les doses efficaces sont inférieures à celles du chlorhydrate de f enf luramine .

Essai d'anorexie chez la souris

  
Dans un local calme, on administre par voie buccale à raison de 10 ml/kg, à des souris blanches femelles pesant 19

  
à 21 g chacune et ayant jeûné 17 à 24 heures, du chlorhydrate de naltrexone ou du chlorhydrate de fenfluramine (le poids étant calculé en sel) , dans 1,25% de "Tween 80" et 1% de "Methocel" dans de l'eau. Trente minute plus tard, on transfère chaque souris dans un compartiment individuel en Lucite ^ transparente (13,3 x 12,7 x 1,27 cm) muni d'un fond en toile métallique à mailles de 6,4 x 6,4 mm. A l'intérieur de chaque compartiment se trouve un tronçon de barre de Lucite noire (13 x 1,2 x 1,2 cm) présentant 10 creux de

  
8 mm de diamètre contenant chacun 0,05 ml de lait condensé sucré dilué à 50%. Trente minutes plus tard, on compte le nombre de poches de lait consommées. On calcule le pourcentage d'anorexie d'après la consommation de lait de souris témoins traitées en même temps par le véhicule. Les résultats concernant les chlorhydrates de nalt rexone et de fenfluramine essayés concurremment sont indiquées au Tableau I. En portant les données sur uh graphique, on calcule la DE ou dose

  
 <EMI ID=6.1> 

  
lait relativement aux souris témoins.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
Souris

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
Selon les études récapitulées au Tableau I, la DE de la naltrexone chez la souris est de 8,0 mg/kg contre 

  
 <EMI ID=10.1>  

Essai d'anorexie chez le rat

  
On procède comme pour la souris, si ce n'est que l'on place les gouttes de lait dans des creux prévus dans des barres de laiton, à raison de <2>0 gouttes par rat. Les résultats de l'essai sont indiqués au Tableau II. On en conclut que la DE 5. du chlorhydrate de naltrexone chez le rat est de 3,2 mg/kg, contre 4,7 mg/kg pour le chlorhydrate de fenfluramine.

TABLEAU II

  
Rat

  

 <EMI ID=11.1> 


  
N = nombre d'animaux essayés

Essai d'anorexie chez le singe

  
On essaie en parallèle la naltrexone et la fenfluramine par comparaison de la réponse dose/temps, en ce qui concerne l'anorexie chez des sagouins mâles du Brésil ou de Colombie.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
à un intervalle minimal de 7 jours en utilisant un motif

  
de carré latin. On les fait jeûner 16 à 17 heures avant l'administration. On maintient la température ambiante entre

  
 <EMI ID=13.1> 

  
1%) pour former les solutions de base des composés à essayer. On les traite aux ultrasons, puis on les broie pendant une heure au broyeur à billes. Les doses de naltrexone sont

  
de 0,0, 0,22, 0,67, 2,0 et 6,0 mg/kg. On essaie la fenfluramine à 0, 2,0, 4,0, 8,0 et 16,0 mg/kg. On administre aux singes par voie buccale des doses codées des composés à raison de 2,0 ml/kg.

  
Après avoir pesé les singes et leur avoir administré

  
 <EMI ID=14.1> 

  
1,0 et 2,0 h après l'administration, on suspend dans chaque cage 30 g de lait de banane dans un flacon de verre renversé

  
à bouchon rodé. Pour préparer le lait de banane, on mélange

  
1 boîte soit 397 g de lait condensé sucré (Borden's Eagle Brand) et 2 ml d'arôme de crème de banane (Lorann Oils) dans
1000 ml d'eau. Chaque intervalle de boisson dure 15 minutes. On pèse les flacons avant et après chaque période de boisson pour déterminer la quantité de lait de banane consommée.

  
Les témoins au "Methocel" boivent généralement 22 à 24 g de lait de banane à chaque intervalle.

  
Les résultats de l'essai sur le singe sont indiqués

  
aux Tableaux III, IV et V. Comme on le voit, la DE 0 de naltrexone chez le singe au bout de 0,5 heure est de 0,92 mg/ kg contre 3,3 mg/kg pour la fenfluramine. Au bout de 1,0 heure, la DE de naltrexone chez le singe est de 0,61 mg/kg contre 1,6 mg/kg pour la fenfluramine. Enfin deux heures

  
après l'administration, la DE de naltrexone est de 10,7 mg/kg contre 2,7 mg/kg pour la fenfluramine. On voit donc que chez les primates, la naltrexone est un anorexique près de trois fois plus puissant que la fenfluramine, au temps de pointe d'une heure. La puissance plus grande de la naltrexone 1/2 heure après l'administration indique aussi qu'elle a une action plus précoce que la fenfluramine. 

TABLEAU III

  
Anorexie chez le singe 0,5 h après l'administration

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1> 

TABLEAU IV

  
Anorexie chez le singe 1,0 h après l'administration

  

 <EMI ID=17.1> 


  
&#65533;N = nombre d'animaux essayés 

TABLEAU V

  
Anorexie chez le singe 2,0 h après l'administration

  

 <EMI ID=18.1> 


  
*N = nombre d'animaux essayés

  
Effets secondaires

  
La naltrexone est moins toxique par voie buccale chez la souris et risque moins de causer d'autres effets secondaires que l'amphétamine ou la fenfluramine. Ces caractéristiques sont illustrées par les essais ci-après sur la souris.

  
A des souris blanches femelles pesant 16 à 20 g chacune et que l'on a fait jeûner pendant 17 à 24 heures, on administre par voie buccale de la naltrexone, de l'amphétamine ou de la fenfluramine à raison de 0, 4, 12, 36, 108 ou 324 mg/kg. On observe les souris au bout de 0,5, 2, 5 et 24 h après l'administration, pour déterminer le nombre de survivants et détecter les signes de mydriase, d'ataxie, de perte du

  
réflexe du pavillon de l'oreille, de protection contre l'électrochoc, d'hyperthermie, de stimulation du système nerveux central (excitation) et de tremblement.

  
Mydriase

  
On mesure le diamètre de la pupille à l'aide d'un . microscope de dissection dont l'oculaire est muni d'un disque micrométrique de 100 mm à divisions de 0,1 mm. Un diamètre pupillaire de 15 divisions (1,5 mm) constitue une mydriase (dilatation).

  
Ataxie

  
On place la souris debout sur la paillasse, le dos vers l'observateur. Une incoordination motrice se manifestant par une démarche anormale ou un manque de précision pendant les mouvements volontaires constituent l'ataxie.

  
Réflexe de crispation du pavillon de l'oreille

  
On place la souris (pattes de devant) sur une barre,

  
à une distance horizontale de 10 à 20 cm et à une distance verticale de 9 cm d'un sifflet Galton réglé pour 13 000 Hz, l'échappement d'air se dirigeant à l'opposé de la souris. Si la souris n'aplatit pas ou ne crispe pas les oreilles après

  
1 ou 2 courtes émissions de son (0,5 seconde), le réflexe

  
du pavillon est considéré comme perdu.

  
Convulsions à l'électrochoc

  
On tient les souris par la queue et la nuque et on les place de façon telle que la cornée de leurs yeux touche des électrodes à mèche saturée de soluté physiologique. On fait passer pendant 0,2 seconde par les électrodes cornéennes

  
un courant alternatif supramaximal (50 mA, 70 V). Si la souris n'allonge pas ses pattes de derrière, il y a blocage de la convulsion à l'électrochoc.

  
Hyperthermie

  
On prend la température rectale au moyen d'une sonde à thermocouple KC-1. Une température dépassant de plus de 2 écarts-types la moyenne de 100 souris témoins traitées par

  
le véhicule constitue une hyperthermie.

  
Excitation

  
On note comme excitation (stimulation du système nerveux central) un accroissement de l'activité motrice spontanée, ou le fait que la souris coure et saute avant qu'on

  
ne la touche .

  
Tremblements

  
On note comme tremblements tout mouvement involontaire non conduisit, fin ou grossier, intermittent ou continu, y compris les fasciculations.

  
Les résultats des essais ci-dessus sont donnés au Tableau VI. Celui-ci indique la DE 50 en mg/kg de chaque médicament essayé, pour chaque symptôme observé. La DE est la dose efficace à laquelle 50% des souris traitées présentent un symptôme donné. Ces résultats indiquent clairement que la naltrexone est moins toxique et a moins d'autres effets secondaires potentiels, sur la souris, que l'amphétamine ou la fenfluramine qui sont des anorexiques courants.

TABLEAU VI

  
DE , voie buccale, souris, mg/kg

  

 <EMI ID=19.1> 


  
néant = aucun effet à la dose maximale

  
La dose qui constituerait une dose anorexigène efficace chez un mammifère donnée est une chose évidente pour l'homme de l' art. Sur la base des données indiquées par les tableaux ci-dessus, la dose buccale de naltrexone chez l'homme, pour l'utilisation comme anorexique, est selon l' invention de 10 à 100 mg par jour, de préférence de 20 mg administrés 3 ou 4 fois par jour, soit une dose journalière totale de 60 à 80 mg.

  
On donne ci-après un exemple d'une forme de dosage appropriée. On peut aussi utiliser des matières et techniques équivalentes.

  

 <EMI ID=20.1> 


  
On réunit le composé, une portion de l'amidon et le lactose et on granule par voie humide avec un empois d'amidon. On place les granulés humides sur des plateaux et

  
 <EMI ID=21.1>  granulés séchés, dans un broyeur, à une grosseur de particules d'environ 0,84 mm. On ajoute le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le reste de l'amidon et on mélange le tout avant de le comprimer sur une presse à comprimés appropriée. On comprime à un poids de 232 mg en utilisant un poinçon

  
de 8,7 mm d'une dureté de 4 kg. Ces comprimés se désagrègent en une demi-heure selon la méthode décrite dans la pharmacopée américaine (USP XVI). 

REVENDICATIONS

  
1. Procédé pour exercer un effet anorexigène chez

  
un mammifère, caractérisé en ce qu'on lui administre par voie buccale une dose anorexigène efficace de naltrexone ou d'un sel pharmaceutiquement efficace de celle-ci.

Claims (1)

  1. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mammifère est un être humain.
    3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la dose efficace est de 10 à 100 mg par jour.
    4. Composition à effet anorexigène, caractérisée en ce qu'elle contient une dose efficace de naltrexone ou d'un sel pharmaceutiquement efficace de celle-ci.
BE0/195262A 1978-05-19 1979-05-18 Procede pour causer de l'anorexie par administration buccale de naltrexone ou d'un sel de celle-ci BE876382A (fr)

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