Procédé pour causer de l'anorexie par administration buccale de naltrexone ou
d'un sel de celle-ci L'invention vise à provoquer l'anorexie chez les êtres vivants à sang chaud en leur administrant de la naltrexone par voie buccale.
La naltrexone, aussi appelée (-)-17-(cyclopropylméthyl)-
<EMI ID=1.1>
un puissant antagoniste de stupéfiants qui offre des possibilités considérables pour le traitement de l'asservissement aux opiacés chez l'homme. On peut la préparer de la façon indiquée par le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.322.950 ou le brevet canadien
<EMI ID=2.1>
L'obésité est un problème sérieux qui entraîne, notamment, un risque accru des maladies cardiovasculaires. Aucun des anorexigènes actuellement connus n'est entièrement satisfaisant.
Holtzman, J. Pharmacol. Exp. Ther.. volume 189, pages
51 à 60 (1974) a montré que la naloxone (N-allyl-14-hydroxy7,8-dihydro-normorphinone) supprime la prise de nourriture chez le rat rationné, mais non chez la souris rationnée.
Dans une étude plus récente, Holtzman a démontré que l'absorp-
<EMI ID=3.1>
réduite après l'administration sous-cutanée de naloxone, de naltrexone ou de nalorphine (N-allylmorphine); Life Sciences, volume 16, pages 1465 à 1470. Ayant observé dans l'étude précédente que l'activité anorexigène de la naloxone était liée à l'espèce, Holtzman s'est demandé, lors de sa dernière étude citée, si la naltrexone et la nalorphine présenteraient une telle activité spécifique de l'espèce.
La voie buccale d'administration des médicaments est la plus ancienne et il est possible qu'elle soit la moins dangereuse, la plus commode, la plus importante, la plus pratique et la plus économique. Toutefois, le fait qu'un médicament cause un certain effet, par exemple l'anorexie, lorsqu'il est administré par voie parentérale, ne garantit pas que le même effet soit obtenu lorsqu'on administre le médicament par voie buccale. Il est encore moins assuré que le même effet soit obtenu lorsqu'on administre le médicament par voie buccale à un dosage raisonnable. Certains médicaments peuvent être détruits par les enzymes digestifs ou par le bas pH gastrique. Il arrive que les médicaments forment avec des denrées alimentaires des complexes qui ne puissent pas être absorbés.
D'autre part, il arrive que des médicaments absorbés par la voie gastro-intestinale soient métabolisés de façon poussée par le foie avant d'accéder à la circulation générale. Dans certains cas, l'administration parentérale est essentielle pour que le médicament soit absorbé sous forme active. En outre, il peut y avoir d'autres inconvénients à administrer un médicament par voie buccale, par exemple il arrive que la muqueuse du tube digestif soit irritée par un médicament
ainsi administré et qu'il en résulte des vomissements.
On ne connaît jusqu'ici aucune étude portant sur l'utilisation de la naltrexone comme anorexigène par voie buccale. Toutefois, plusieurs études portant sur l'innocuité et l'efficacité de la naltrexone en tant qu'antagoniste des stupéfiants par voie buccale contiennent des indications, isolées et contradictoires, sur l'effet produit par cette substance sur l'appétit chez l'homme. Dans toutes ces coudes, l'effet sur l'appétit est signalé par les utilisateurs d'opiacés eux-mêmes; il n'a été observé par aucun membre de la profession médicale ou pharmaceutique.
Shecter et al., Proceedings of the National Association for the Prévention of Addiction to Narcotics, pages 754 à
765 (1974), mentionne l'administration buccale de naltrexone
à 30 sujets des deux sexes qui, tous sauf deux, étaient asservis aux opiacés. Un patient qui recevait 50 mg de naltrexone par jour a signalé une diminution d'appétit pendant la période d'entretien. Un autre patient, qui recevait un placebo, a signalé une diminution d'appétit pendant les périodes d'attaque, d'entretien et de suppression brusque;
un autre patient encore, qui recevait aussi un placebo, a signalé un accroissement d'appétit pendant ces trois périodes. D'autres patients, qui recevaient 125 mg de naltrexone un
jour sur deux de chaque semaine, ont signalé aussi bien une diminution qu'une augmentation de l'appétit (le nombre de
ces patients n'est pas donné) . Aucun de ces effets sur l'appétit n'est signalé par les deux sujets (médecins) qui n'avaient aucun antécédent d'asservissement aux opiacés.
Lewis, American Journal of Drus and Alcohol Abuse, volume 2, (3-4), pages 403 à 412 (1975), indique dans un rapport préliminaire que les six symptômes le plus fréquemment signalés par les patients de sexe masculin asservis aux opiacés, après les phases d'attaque et d'entretien avec la naltrexone par voie buccale, étaient la sueur, le bâillement, les douleurs musculaires et articulaires, l'absence d'appétit et l'absence de désir sexuel. Excepté l'absence d'appétit, tous ces symptômes existaient aussi, au même niveau ou à des niveaux supérieurs, avant les phases d'attaque et d'entretien avec la naltrexone. Lewis ne donne aucune indication de dosage. La perte d'appétit chez les patients asservis aux opiacés qui sort en période de suppression ne donne évidemment aucune indication sur l'effet anorexigène d'un médicament chez les non drogués.
Dans une étude concernant les "asservis de la rue", les patients "en phase d'entretien avec la méthadone" et les "post-asservis", menée par Bradford et al., National Institute
<EMI ID=4.1>
sur 45 recevant de la naltrexone et un patient sur 45 recevant un placebo signalent une perte d'appétit. Aucune information de dosage n'est donnée.
On a maintenant découvert un procédé permettant d'exercer un effet anorexigène chez les mammifères, y compris l'homme qui consiste à administrer par voie buccale à un mammifère une dose anorexigène efficace de naltrexone ou d'un sel pharmaceutiquement efficace de celle-ci. La naltrexone risque moins de causer des effets secondaires que l'amphétamine ou la fenfluramine, utilisées toutes deux dans la lutte contre l'obésité.
<EMI ID=5.1>
ne cause pas d'excitation du système nerveux central, de sédation, d'hypothermie, ni d'autres effets secondaires.
On a démontré l'activité anorexigène de la naltrexcne en administrant celle-ci à des animaux et en comparant les résultats à ceux que l'on obtient avec un anorexigène connu. Le chlorhydrate de naltrexone cause une moindre consommation de gouttes de lait chez la souris, le rat et le singe et les doses efficaces sont inférieures à celles du chlorhydrate de f enf luramine .
Essai d'anorexie chez la souris
Dans un local calme, on administre par voie buccale à raison de 10 ml/kg, à des souris blanches femelles pesant 19
à 21 g chacune et ayant jeûné 17 à 24 heures, du chlorhydrate de naltrexone ou du chlorhydrate de fenfluramine (le poids étant calculé en sel) , dans 1,25% de "Tween 80" et 1% de "Methocel" dans de l'eau. Trente minute plus tard, on transfère chaque souris dans un compartiment individuel en Lucite ^ transparente (13,3 x 12,7 x 1,27 cm) muni d'un fond en toile métallique à mailles de 6,4 x 6,4 mm. A l'intérieur de chaque compartiment se trouve un tronçon de barre de Lucite noire (13 x 1,2 x 1,2 cm) présentant 10 creux de
8 mm de diamètre contenant chacun 0,05 ml de lait condensé sucré dilué à 50%. Trente minutes plus tard, on compte le nombre de poches de lait consommées. On calcule le pourcentage d'anorexie d'après la consommation de lait de souris témoins traitées en même temps par le véhicule. Les résultats concernant les chlorhydrates de nalt rexone et de fenfluramine essayés concurremment sont indiquées au Tableau I. En portant les données sur uh graphique, on calcule la DE ou dose
<EMI ID=6.1>
lait relativement aux souris témoins.
<EMI ID=7.1>
Souris
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
Selon les études récapitulées au Tableau I, la DE de la naltrexone chez la souris est de 8,0 mg/kg contre
<EMI ID=10.1>
Essai d'anorexie chez le rat
On procède comme pour la souris, si ce n'est que l'on place les gouttes de lait dans des creux prévus dans des barres de laiton, à raison de <2>0 gouttes par rat. Les résultats de l'essai sont indiqués au Tableau II. On en conclut que la DE 5. du chlorhydrate de naltrexone chez le rat est de 3,2 mg/kg, contre 4,7 mg/kg pour le chlorhydrate de fenfluramine.
TABLEAU II
Rat
<EMI ID=11.1>
N = nombre d'animaux essayés
Essai d'anorexie chez le singe
On essaie en parallèle la naltrexone et la fenfluramine par comparaison de la réponse dose/temps, en ce qui concerne l'anorexie chez des sagouins mâles du Brésil ou de Colombie.
<EMI ID=12.1>
à un intervalle minimal de 7 jours en utilisant un motif
de carré latin. On les fait jeûner 16 à 17 heures avant l'administration. On maintient la température ambiante entre
<EMI ID=13.1>
1%) pour former les solutions de base des composés à essayer. On les traite aux ultrasons, puis on les broie pendant une heure au broyeur à billes. Les doses de naltrexone sont
de 0,0, 0,22, 0,67, 2,0 et 6,0 mg/kg. On essaie la fenfluramine à 0, 2,0, 4,0, 8,0 et 16,0 mg/kg. On administre aux singes par voie buccale des doses codées des composés à raison de 2,0 ml/kg.
Après avoir pesé les singes et leur avoir administré
<EMI ID=14.1>
1,0 et 2,0 h après l'administration, on suspend dans chaque cage 30 g de lait de banane dans un flacon de verre renversé
à bouchon rodé. Pour préparer le lait de banane, on mélange
1 boîte soit 397 g de lait condensé sucré (Borden's Eagle Brand) et 2 ml d'arôme de crème de banane (Lorann Oils) dans
1000 ml d'eau. Chaque intervalle de boisson dure 15 minutes. On pèse les flacons avant et après chaque période de boisson pour déterminer la quantité de lait de banane consommée.
Les témoins au "Methocel" boivent généralement 22 à 24 g de lait de banane à chaque intervalle.
Les résultats de l'essai sur le singe sont indiqués
aux Tableaux III, IV et V. Comme on le voit, la DE 0 de naltrexone chez le singe au bout de 0,5 heure est de 0,92 mg/ kg contre 3,3 mg/kg pour la fenfluramine. Au bout de 1,0 heure, la DE de naltrexone chez le singe est de 0,61 mg/kg contre 1,6 mg/kg pour la fenfluramine. Enfin deux heures
après l'administration, la DE de naltrexone est de 10,7 mg/kg contre 2,7 mg/kg pour la fenfluramine. On voit donc que chez les primates, la naltrexone est un anorexique près de trois fois plus puissant que la fenfluramine, au temps de pointe d'une heure. La puissance plus grande de la naltrexone 1/2 heure après l'administration indique aussi qu'elle a une action plus précoce que la fenfluramine.
TABLEAU III
Anorexie chez le singe 0,5 h après l'administration
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
TABLEAU IV
Anorexie chez le singe 1,0 h après l'administration
<EMI ID=17.1>
�N = nombre d'animaux essayés
TABLEAU V
Anorexie chez le singe 2,0 h après l'administration
<EMI ID=18.1>
*N = nombre d'animaux essayés
Effets secondaires
La naltrexone est moins toxique par voie buccale chez la souris et risque moins de causer d'autres effets secondaires que l'amphétamine ou la fenfluramine. Ces caractéristiques sont illustrées par les essais ci-après sur la souris.
A des souris blanches femelles pesant 16 à 20 g chacune et que l'on a fait jeûner pendant 17 à 24 heures, on administre par voie buccale de la naltrexone, de l'amphétamine ou de la fenfluramine à raison de 0, 4, 12, 36, 108 ou 324 mg/kg. On observe les souris au bout de 0,5, 2, 5 et 24 h après l'administration, pour déterminer le nombre de survivants et détecter les signes de mydriase, d'ataxie, de perte du
réflexe du pavillon de l'oreille, de protection contre l'électrochoc, d'hyperthermie, de stimulation du système nerveux central (excitation) et de tremblement.
Mydriase
On mesure le diamètre de la pupille à l'aide d'un . microscope de dissection dont l'oculaire est muni d'un disque micrométrique de 100 mm à divisions de 0,1 mm. Un diamètre pupillaire de 15 divisions (1,5 mm) constitue une mydriase (dilatation).
Ataxie
On place la souris debout sur la paillasse, le dos vers l'observateur. Une incoordination motrice se manifestant par une démarche anormale ou un manque de précision pendant les mouvements volontaires constituent l'ataxie.
Réflexe de crispation du pavillon de l'oreille
On place la souris (pattes de devant) sur une barre,
à une distance horizontale de 10 à 20 cm et à une distance verticale de 9 cm d'un sifflet Galton réglé pour 13 000 Hz, l'échappement d'air se dirigeant à l'opposé de la souris. Si la souris n'aplatit pas ou ne crispe pas les oreilles après
1 ou 2 courtes émissions de son (0,5 seconde), le réflexe
du pavillon est considéré comme perdu.
Convulsions à l'électrochoc
On tient les souris par la queue et la nuque et on les place de façon telle que la cornée de leurs yeux touche des électrodes à mèche saturée de soluté physiologique. On fait passer pendant 0,2 seconde par les électrodes cornéennes
un courant alternatif supramaximal (50 mA, 70 V). Si la souris n'allonge pas ses pattes de derrière, il y a blocage de la convulsion à l'électrochoc.
Hyperthermie
On prend la température rectale au moyen d'une sonde à thermocouple KC-1. Une température dépassant de plus de 2 écarts-types la moyenne de 100 souris témoins traitées par
le véhicule constitue une hyperthermie.
Excitation
On note comme excitation (stimulation du système nerveux central) un accroissement de l'activité motrice spontanée, ou le fait que la souris coure et saute avant qu'on
ne la touche .
Tremblements
On note comme tremblements tout mouvement involontaire non conduisit, fin ou grossier, intermittent ou continu, y compris les fasciculations.
Les résultats des essais ci-dessus sont donnés au Tableau VI. Celui-ci indique la DE 50 en mg/kg de chaque médicament essayé, pour chaque symptôme observé. La DE est la dose efficace à laquelle 50% des souris traitées présentent un symptôme donné. Ces résultats indiquent clairement que la naltrexone est moins toxique et a moins d'autres effets secondaires potentiels, sur la souris, que l'amphétamine ou la fenfluramine qui sont des anorexiques courants.
TABLEAU VI
DE , voie buccale, souris, mg/kg
<EMI ID=19.1>
néant = aucun effet à la dose maximale
La dose qui constituerait une dose anorexigène efficace chez un mammifère donnée est une chose évidente pour l'homme de l' art. Sur la base des données indiquées par les tableaux ci-dessus, la dose buccale de naltrexone chez l'homme, pour l'utilisation comme anorexique, est selon l' invention de 10 à 100 mg par jour, de préférence de 20 mg administrés 3 ou 4 fois par jour, soit une dose journalière totale de 60 à 80 mg.
On donne ci-après un exemple d'une forme de dosage appropriée. On peut aussi utiliser des matières et techniques équivalentes.
<EMI ID=20.1>
On réunit le composé, une portion de l'amidon et le lactose et on granule par voie humide avec un empois d'amidon. On place les granulés humides sur des plateaux et
<EMI ID=21.1> granulés séchés, dans un broyeur, à une grosseur de particules d'environ 0,84 mm. On ajoute le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le reste de l'amidon et on mélange le tout avant de le comprimer sur une presse à comprimés appropriée. On comprime à un poids de 232 mg en utilisant un poinçon
de 8,7 mm d'une dureté de 4 kg. Ces comprimés se désagrègent en une demi-heure selon la méthode décrite dans la pharmacopée américaine (USP XVI).
REVENDICATIONS
1. Procédé pour exercer un effet anorexigène chez
un mammifère, caractérisé en ce qu'on lui administre par voie buccale une dose anorexigène efficace de naltrexone ou d'un sel pharmaceutiquement efficace de celle-ci.
Method of causing anorexia by oral administration of naltrexone or
of a salt thereof The invention aims to cause anorexia in warm-blooded living beings by administering naltrexone to them by mouth.
Naltrexone, also called (-) - 17- (cyclopropylmethyl) -
<EMI ID = 1.1>
a potent narcotic antagonist which offers considerable potential for the treatment of opioid bondage in humans. It can be prepared as indicated by the U.S. Patent. N [deg.] 3,322,950 or the Canadian patent
<EMI ID = 2.1>
Obesity is a serious problem that leads, in particular, to an increased risk of cardiovascular disease. None of the currently known appetite suppressants is entirely satisfactory.
Holtzman, J. Pharmacol. Exp. Ther .. volume 189, pages
51-60 (1974) showed that naloxone (N-allyl-14-hydroxy7,8-dihydro-normorphinone) suppresses food intake in rationed rats, but not in rationed mice.
In a more recent study, Holtzman demonstrated that the absorb-
<EMI ID = 3.1>
reduced after subcutaneous administration of naloxone, naltrexone or nalorphine (N-allylmorphine); Life Sciences, volume 16, pages 1465 to 1470. Having observed in the previous study that the appetite suppressant activity of naloxone was species-related, Holtzman wondered in his last cited study whether naltrexone and nalorphine would exhibit such species specific activity.
The oral route of administration of drugs is the oldest and may be the least dangerous, the most convenient, the most important, the most practical and the most economical. However, the fact that a drug causes a certain effect, for example anorexia, when administered parenterally, does not guarantee that the same effect is obtained when the drug is administered orally. It is even less certain that the same effect will be obtained when the drug is administered orally in a reasonable dosage. Some drugs can be destroyed by digestive enzymes or by low gastric pH. Medicines sometimes form complexes with foodstuffs which cannot be absorbed.
On the other hand, it happens that drugs absorbed by the gastrointestinal tract are extensively metabolized by the liver before entering the general circulation. In some cases, parenteral administration is essential for the drug to be absorbed in the active form. In addition, there may be other drawbacks to administering a drug by mouth, for example the lining of the digestive tract may be irritated by a drug.
so administered and vomiting results.
No studies are known to date on the use of naltrexone as an oral appetite suppressant. However, several studies examining the safety and efficacy of naltrexone as an oral antagonist of narcotic drugs contain isolated and contradictory indications on the effect produced by this substance on appetite in humans. . In all these elbows, the effect on appetite is reported by the opioid users themselves; it has not been observed by any member of the medical or pharmaceutical profession.
Shecter et al., Proceedings of the National Association for the Prevention of Addiction to Narcotics, pages 754 to
765 (1974), mentions oral administration of naltrexone
to 30 subjects of both sexes, all but two of whom were dependent on opiates. One patient who received 50 mg of naltrexone per day reported decreased appetite during the maintenance period. Another patient, who received a placebo, reported decreased appetite during periods of attack, maintenance and abrupt suppression;
yet another patient, who was also receiving a placebo, reported increased appetite during all three periods. Other patients who received 125 mg of naltrexone a
every other day of each week, reported both decreased and increased appetite (the number of
these patients is not given). None of these effects on appetite were reported by the two subjects (physicians) who had no history of opioid subjugation.
Lewis, American Journal of Drus and Alcohol Abuse, volume 2, (3-4), pages 403-412 (1975), indicates in a preliminary report that the six symptoms most frequently reported by male opioid-dependent patients, after the attack and maintenance phases with oral naltrexone were sweating, yawning, muscle and joint pain, lack of appetite and lack of sexual desire. Apart from the lack of appetite, all of these symptoms also existed, at the same level or at higher levels, before the attack and maintenance phases with naltrexone. Lewis gives no indication of dosage. The loss of appetite in opioid-dependent patients that comes out during the withdrawal period obviously gives no indication of the anorectic effect of a drug in non-drug users.
In a study of "street slaves", "methadone maintenance phase" and "post-slave" patients, conducted by Bradford et al., National Institute
<EMI ID = 4.1>
in 45 patients receiving naltrexone and 1 in 45 patients receiving placebo report loss of appetite. No dosage information is given.
We have now discovered a method for exerting an anorectic effect in mammals, including man, which consists of administering orally to a mammal an effective anorectic dose of naltrexone or a pharmaceutically effective salt thereof. Naltrexone is less likely to cause side effects than amphetamine or fenfluramine, both used in the fight against obesity.
<EMI ID = 5.1>
does not cause central nervous system excitement, sedation, hypothermia, or other side effects.
The appetite suppressant activity of naltrexcne has been demonstrated by administering it to animals and comparing the results to those obtained with a known appetite suppressant. Naltrexone hydrochloride causes less consumption of milk drops in mice, rats and monkeys and the effective doses are lower than those of f enf luramine hydrochloride.
Mouse Anorexia Trial
In a quiet room, it is administered orally at a rate of 10 ml / kg, to female white mice weighing 19
to 21 g each and having fasted 17 to 24 hours, naltrexone hydrochloride or fenfluramine hydrochloride (the weight being calculated as salt), in 1.25% "Tween 80" and 1% "Methocel" in l 'water. Thirty minutes later, each mouse was transferred to an individual transparent Lucite ^ compartment (13.3 x 12.7 x 1.27 cm) with a 6.4 x 6.4 mm mesh wire mesh bottom. . Inside each compartment is a section of black Lucite bar (13 x 1.2 x 1.2 cm) with 10 hollows of
8 mm in diameter, each containing 0.05 ml of sweetened condensed milk diluted to 50%. Thirty minutes later, the number of bags of milk consumed is counted. The percent anorexia was calculated from the milk consumption of control mice concomitantly treated with the vehicle. The results for the nalt rexone and fenfluramine hydrochlorides tested concurrently are shown in Table I. Plotting the data on a graph, the ED or dose is calculated.
<EMI ID = 6.1>
milk relative to control mice.
<EMI ID = 7.1>
Mouse
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
Based on the studies summarized in Table I, the ED of naltrexone in mice is 8.0 mg / kg versus
<EMI ID = 10.1>
Rat anorexia test
The procedure is as for the mouse, except that the drops of milk are placed in hollows provided in brass bars, at a rate of <2> 0 drops per rat. The results of the test are shown in Table II. It is concluded that the ED 5 of naltrexone hydrochloride in the rat is 3.2 mg / kg, compared to 4.7 mg / kg for fenfluramine hydrochloride.
TABLE II
Rat
<EMI ID = 11.1>
N = number of animals tested
Monkey anorexia test
In parallel, naltrexone and fenfluramine are tested by comparison of the dose / time response for anorexia in male sago males from Brazil or Colombia.
<EMI ID = 12.1>
at a minimum interval of 7 days using a pattern
Latin square. They are made to fast 16 to 17 hours before administration. The ambient temperature is maintained between
<EMI ID = 13.1>
1%) to form the basic solutions of the compounds to be tested. They are treated with ultrasound, then they are ground for one hour in a ball mill. Doses of naltrexone are
of 0.0, 0.22, 0.67, 2.0 and 6.0 mg / kg. Fenfluramine is tested at 0, 2.0, 4.0, 8.0 and 16.0 mg / kg. The monkeys are administered orally in coded doses of the compounds at 2.0 ml / kg.
After weighing the monkeys and giving them
<EMI ID = 14.1>
1.0 and 2.0 h after administration, 30 g of banana milk is suspended in each cage in an inverted glass vial
with ground cap. To prepare banana milk, mix
1 can 397 g of sweetened condensed milk (Borden's Eagle Brand) and 2 ml of banana cream flavoring (Lorann Oils) in
1000 ml of water. Each drinking interval lasts 15 minutes. The vials are weighed before and after each drinking period to determine the amount of banana milk consumed.
Methocel controls generally drink 22 to 24 g of banana milk at each interval.
The results of the monkey test are shown
in Tables III, IV and V. As can be seen, the ED 0 of naltrexone in the monkey after 0.5 hour is 0.92 mg / kg against 3.3 mg / kg for fenfluramine. After 1.0 hour, the ED of naltrexone in monkeys is 0.61 mg / kg compared to 1.6 mg / kg for fenfluramine. Finally two hours
after administration, the ED of naltrexone is 10.7 mg / kg compared to 2.7 mg / kg for fenfluramine. We therefore see that in primates, naltrexone is an anorexic nearly three times more potent than fenfluramine, at the peak time of one hour. The greater potency of naltrexone 1/2 hour after administration also indicates that it has an earlier action than fenfluramine.
TABLE III
Anorexia in monkeys 0.5 h after administration
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
TABLE IV
Anorexia in monkeys 1.0 h after administration
<EMI ID = 17.1>
� N = number of animals tested
TABLE V
Anorexia in monkeys 2.0 h after administration
<EMI ID = 18.1>
* N = number of animals tested
Side effects
Naltrexone is less toxic by the oral route in mice and is less likely to cause other side effects than amphetamine or fenfluramine. These characteristics are illustrated by the tests below on mice.
Female white mice weighing 16 to 20 g each and fasted for 17 to 24 hours were given orally naltrexone, amphetamine or fenfluramine at a rate of 0, 4, 12 , 36, 108 or 324 mg / kg. The mice were observed at 0.5, 2, 5 and 24 h after administration to determine the number of survivors and to detect signs of mydriasis, ataxia, loss of blood.
pinna reflex, protection against electroshock, hyperthermia, central nervous system stimulation (excitation) and tremor.
Mydriasis
The diameter of the pupil is measured using a. dissection microscope with the eyepiece fitted with a 100 mm micrometric disk with 0.1 mm divisions. A pupillary diameter of 15 divisions (1.5 mm) constitutes mydriasis (dilation).
Ataxia
The mouse is placed upright on the bench, its back towards the observer. Motor incoordination manifested by abnormal gait or lack of precision during voluntary movements constitutes ataxia.
Tightening reflex of the pinna of the ear
We place the mouse (front paws) on a bar,
at a horizontal distance of 10 to 20 cm and a vertical distance of 9 cm from a Galton whistle set for 13,000 Hz, with the air exhaust directed away from the mouse. If the mouse does not flatten or cringe the ears after
1 or 2 short sound emissions (0.5 seconds), the reflex
flag is considered lost.
Electric shock convulsions
The mice are held by the tail and the back of the neck and placed so that the corneas of their eyes touch wick electrodes saturated with physiological saline. Pass for 0.2 seconds through the corneal electrodes
a supramaximal alternating current (50 mA, 70 V). If the mouse does not extend its hind legs, the electroshock convulsion is blocked.
Hyperthermia
Rectal temperature is taken using a KC-1 thermocouple probe. A temperature exceeding by more than 2 standard deviations the average of 100 control mice treated with
the vehicle constitutes hyperthermia.
Excitation
We note as excitation (stimulation of the central nervous system) an increase in spontaneous motor activity, or the fact that the mouse runs and jumps before
don't touch it.
Tremors
We note as tremors any involuntary movement not conducted, fine or coarse, intermittent or continuous, including fasciculations.
The results of the above tests are given in Table VI. This indicates the ED 50 in mg / kg of each drug tested, for each symptom observed. ED is the effective dose at which 50% of treated mice show a given symptom. These results clearly indicate that naltrexone is less toxic and has fewer other potential side effects on mice than amphetamine or fenfluramine which are common anorexics.
TABLE VI
ED, oral route, mouse, mg / kg
<EMI ID = 19.1>
none = no effect at maximum dose
The dose which would constitute an effective anorectic dose in a given mammal is obvious to those skilled in the art. On the basis of the data indicated by the tables above, the oral dose of naltrexone in humans, for use as anorexic, is according to the invention from 10 to 100 mg per day, preferably 20 mg administered 3 or 4 times a day, for a total daily dose of 60 to 80 mg.
The following is an example of a suitable dosage form. Equivalent materials and techniques can also be used.
<EMI ID = 20.1>
The compound, a portion of the starch and the lactose are combined and wet granulated with a starch paste. The wet granules are placed on trays and
<EMI ID = 21.1> dried granules, in a mill, to a particle size of about 0.84 mm. The magnesium stearate, stearic acid and the rest of the starch are added and mixed together before being compressed on a suitable tablet press. Compressed to a weight of 232 mg using a punch
of 8.7 mm with a hardness of 4 kg. These tablets disintegrate in half an hour according to the method described in the American Pharmacopoeia (USP XVI).
CLAIMS
1. Method for exerting an anorectic effect in
a mammal, characterized in that it is administered orally an effective anorectic dose of naltrexone or a pharmaceutically effective salt thereof.