FI95656C - Menetelmä analgeettisen poretabletin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä analgeettisen poretabletin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95656C
FI95656C FI911369A FI911369A FI95656C FI 95656 C FI95656 C FI 95656C FI 911369 A FI911369 A FI 911369A FI 911369 A FI911369 A FI 911369A FI 95656 C FI95656 C FI 95656C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
extract
tablet
salicis
ass
effervescent tablet
Prior art date
Application number
FI911369A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI911369A0 (fi
FI95656B (fi
Inventor
Guenter Stephan
Dieter Stephan
Hans Honerlagen
Jochen Mitschka
Original Assignee
Guenter Stephan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6363523&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI95656(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Guenter Stephan filed Critical Guenter Stephan
Publication of FI911369A0 publication Critical patent/FI911369A0/fi
Publication of FI95656B publication Critical patent/FI95656B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95656C publication Critical patent/FI95656C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/76—Salicaceae (Willow family), e.g. poplar
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

95656
MENETELMÄ ANALGEETTISEN PORETABLETIN VALMISTAMISEKSI
Tämän keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 1 johdanto-osan mukainen menetelmä analgeettisen poretabletin valmistamiseksi.
Poretabletteja käytetään usein farmaseuttisesti väliaineina vesiliukoisille ja/tai hygroskooppisille aineille niiden antamiseksi nestemuodossa. Eräs tärkeimmistä käytöistä on vitamiini- ja mineraalivalmisteiden suhteellisten suurien annosten antaminen. Kuten yleisesti tiedetään, poretabletti esittää ga-leenista muotoa aktiivisen aineen saattamiseksi muotoon, joka voi nopeasti imeytyä ihmiskehoon.
On yleisesti tunnettua (vertaa ammattijulkaisuja Acta Facultatis Pharmaceuticae, voi. XXVII, 1975, s. 7-24, erityisesti s. 12 ja 18, samoin kuin Helwig "Moderne Arzneimittel", Wiss. Verlagsgesellschaft, Stuttgart, s. 20/21 otsikoilla ”AspirinR plus C" ja ”BoxacinR") valmistaa poretabletteja käyttämällä synteettisesti saatuja analgeettisia aineita. On kuitenkin välttämätöntä hyväksyä synteettisesti tuotetun salisyylihapon 2 tärkeää kielteistä ominaispiirrettä tai vaikutusta, nimittäin a) (vatsan) limakalvojen ärsytys ja b) verihiutaleiden aggregoitumisen inhiboiminen (alentaen veren hyytymiskapasiteettia).
Lisäksi tunnetaan nykyisin aivan yleisesti asetyylisalisyylihappoon (ASS) perustuvia lääkkeitä, jotka annetaan tavanomaisesti tabletteina tai jauheina. Näillä on salisyylihappopore-tablettien tavoin karvas maku ja suhteellisen korkea pB-arvo.
2 95656
Keksinnön mukaisesti on nyt mahdollista laajentaa poretablettien käyttöaluetta analgeettisesti aktiivisten aineiden väliaineina poistaen samalla kuvatut tunnettujen salisyylihappotablettien haitat, ja aikaansaada poretablettien käytölle uusia käyttöaloja. Keksinnön mukaiselle menetelmälle tunnusomaiset piirteet on esitetty patenttivaatimuksissa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaadaan aine, joka on salicis-uutetyyppinen (pajunkuoriuute) vesiliukoinen kasviuute, jossa on korkea aktiivisen aineen pitoisuus. Tämä antaa näiden yleensä äärimmäisen hygroskooppisten uutteiden galeenisesti sopivan antomuodon. Kun poretabletit liuotetaan nauttimista varten, ne voivat sisältää suuria uute/aktiivisen aineen määriä johtuen siitä tosiseikasta, että niiden koolla on vähän tai ei lainkaan merkitystä. Tällöin on erityisen tärkeää, että nämä suuret aiktiivisen aineen määrät voivat imeytyä nopeasti, ts. lääkkeen annolla haluttu vaikutus tehdään potilaan saatavaksi äärimmäisen nopeasti (C^^g-tilan saavuttaminen). Seurauksena suhteellisen suurista aktiivisen aineen määrien tasaisesta, nopeasta imeytymisestä on potilaiden pitkäaikaisen hoidon tapauksessa mahdollista tuottaa tasainen aktiivisen aineen taso pitkällä aikavälillä. Samalla saadaan hyvin suurten ostaja- ja potilasjoukkojen erittäin hyvin hyväksymä luonnontuotteiden antomuoto. Ratkaisevat erot salicis-uutteen ja salisiini-aktii-visen aineen välillä toisaalta luonnontuotteena ja ASS:nä (asetyylisalisyylihappona) synteettisenä aineena on, että salisiini on glykosidi, ts. salisyylihappo-aktiivinen aine on sitoutunut sokerimolekyyliin, joka lohkeaa pois vain suolistossa, jossa haluttu salisyylihappo muodostuu analgeettiseksi aineeksi.
Vaikka ASS:n tapauksessa salisyylihappo myös muodostuu suolessa, ASS-lähtöaineella on täydelleen erilainen kemiallinen rakenne, ASS ei esimerkiksi sisällä sokerimolekyyliä. ASS-määrä, joka on välttämätön analgeettisen vaikutuksen antamiseen, on suurempi, ja myös ASS:llä on vapaasta happoryhmästään johtuen edellä mainittu negatiivinen, ts., limakalvoja ärsyttävä vaikutus kulkiessaan vatsan läpi.
li 3 95656
Siten keksinnön mukaisella erittäin konsentroitua salicis-uut-tetta sisältävällä poretabletilla on tunnettuihin ASS-analgeet-tisiin aineisiin verrattuna erityisesti seuraavat edut: a. Vaikka salicis-uutteen tai salisiini-aktiivisen aineen tapauksessa, kuten ASS:n tapauksessa, lopullinen aktiivinen aine on salisyylihappo, se muodostuu vain glykosidin erilaisilla muutoksilla suolessa ja imeytymisellä maksassa. Siten salicis-uutteen tapauksessa ei limakalvoilla tapahdu ASS:lle tyypillisiä sivuvaikutuksia johtuen salisyylihapon muodostumisesta maksassa, kun taas, vaikka salicis-uutteen transformoitumisen seurauksena sen vaikutus alkaa myöhemmin kuin ASS:llä, se kestää pitemmän ajan.
b. Salicis-uutteen pH-arvo on alhaisempi, kuin ASS:n.
c. Salicis-uutteen katkeruus on vain minimaalinen verrattuna ASS:n kitkerään makuun.
d. Salicis-uute on luonnontuote, ja tällaiset luonnontuotteet ovat lisääntyvässä määrin hyväksyttyjä kaupallisesti verrattuna synteettisesti valmistettuihin lääkeaineisiin.
e. Koska poretabletti tekee aktiivisen aineen saatavaksi muodossa, joka imeytyy nopeasti päämääränä vaikutuksen nopea alkaminen, se käsittää optimaalisen galeenisen muodon vaikutukselle, joka alkaa myöhemmin salicis-uutteen tapauksessa, kuin ASS:llä, kun taas vaikutus kestää pitemmän ajan, ts. se yhdistää mainitut edut ja haitat ihanteellisessa muodossa.
f. Koska suuren salisiinipitoisuuden omaava salicis-uute on erittäin hygroskooppista, mutta aineella on myös poretableteissa tämä ominaisuus, poretabletti käsittää sen edullisen väliai-nemuodon.
4 95656
Salicis-uute sisältää edullisesti suunnilleen 3 - 20 ja edullisesti 7,5 paino-% salisiinia. Siksi paljon alhaisemmat sali-siiniannokset ovat mahdollisia. Siten ASS:n tapauksessa lääkkeen määrä halutun analgeettisen vaikutuksen saavuttamiseen on 250 - 500 mg, kun taas salisiinia voidaan annostella vain 40 -120 mg.
Edelleen poretabletti voi lisäksi mahdollisesti sisältää C-vi-tamiinituotteen vesiliukoista komponenttia, edullisesti Acerola- ja sitruunauutetta niin, että pääasiassa halutun analgeettisen vaikutuksen lisäksi keho varustetaan muilla suoja-aineilla farmakologisesti sopivassa muodossa.
Keksinnön mukaisesti saavutettavat kokonaisedut perustuvat ennen kaikkea siihen, että valitsemalla poretabletit väliaineiksi luonnollisille tuotteille aikaansaadaan toisaalta mahdollisuus korvata synteettisiä lääkkeitä erityisen hyväksyttävällä anto-muodolla, kun taas toisaalta tällaisten synteettisten tuotteiden sivuvaikutukset poistetaan siirtämällä muutosprosessit eri kohtiin ihmiskehossa ja saadaan pitemmät tai kestävämmät vaikutukset, jotka puolestaan alentavat annosteluvaatimuksia. Edelleen on painotettava, erityisesti ASS-tuotteisiin liittyen, että useampien tutkimusten perusteella on keksitty (vertaa esimerkiksi Medizinische Monatsschrift fiir Pharmazeuten, 7/1988, s. 230-232; Pharmazeutische Zeitung, no. 15, 1988, s. 9-13), että tällaisten tuotteiden säännöllinen anto alentaa sydäninfarktin mahdollisuutta 47 %:lla, mutta testit oli keskeytettävä suunnilleen 30 %:n kohdalla testattavista -henkilöistä ruoansulatuskanavaan liittyvistä ongelmista johtuen. Tämä haitta voitetaan pajunkuoriuutteen käytöllä koska, kuten mainittiin, salisyylihappoa muodostuu vain maksassa.
Il 95656
ESIMERKKI
Valmistettiin useita poretablettieriä, joilla oli seuraava koostumus:
Salicis Sicc. uute 800 mg natriumvetykarbonaatti 900 - 1050 mg vedetön sitruunahappo 1650 - 1750 mg polyetyleeniglykoli 6000 480 - 520 mg makeutusaine (aspartaami, syklamaatti) 60 - 80 mg sitruuna-aromi 60 - 80 mg polyvinyylipyrrolidoni 200 - 250 mg
Tabletin keskimääräinen kokonaispaino: 4400 mg
Ulkonäkö: beigenruskeita, pyöreitä tabletteja
Paksuus: 6,4 - 6,8 mm
Kovuus, kg: 2,5-4
Liukenemisaika: alle 7 minuuttia
Maku: hapahko
Liuoksen ulkonäkö: hieman samea, vaahtoisa
Salisiinipitoisuue: 60 mg/tabletti
Valmistusmenetelmä: 1. Kaikki aktiiviset aineet ja lisäaineet seulotaan Freiwitt-seulan läpi, verkkokoko 1,5 mm.
2. Makeutusaine, aromiaine ja polyvinyylipyrrolidoni sekoitetaan homogeeniseksi laboratoriosekoittimessa.
3. Salicis-uute, natriumvetykarbonaatti, sitruunahappo ja polyetyleeniglykoli 6000 punnitaan ja lisätään Rhönrad-sekoitti-meen. Nyt lisätään seos kohdasta 2., ja sekoitetaan 15 minuutin ajan. Seoksen homogeenisyys tarkistetaan näköhavainnolla.
4. Tabletit puristetaan suoraan seoksesta.

Claims (5)

6 95656
1. Menetelmä analgeettisen poretabletin valmistamiseksi, jossa käytetään salicis-uutetyyppistä (pajunkuoriuute) uutetta vaikuttavana aineena, tunnettu siitä, että uute puristetaan vesiliukoisena aineena seokseen, johon lisätään lisäksi vesiliukoista, kaasua kehittävää ja vapauttavaa sideainetta sisältävää kantaja-ainetta sekä aromiaineita poretabletin galeenisessa muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että salicis-uute sisältää noin 3-20 paino-% salisiinia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että salicis-uute sisältää noin 7,5 paino-% salisiinia.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmään lisätään lisäksi C-vita-miinituotteen vesiliukoista komponenttia.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmään lisättävä C-vitamiinikomponentti on Acero-la- ja sitruunauutetta. II 95656
FI911369A 1988-09-22 1991-03-20 Menetelmä analgeettisen poretabletin valmistamiseksi FI95656C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3832277 1988-09-22
DE3832277A DE3832277A1 (de) 1988-09-22 1988-09-22 Brausetablette
EP8901087 1989-09-19
PCT/EP1989/001087 WO1990003179A1 (de) 1988-09-22 1989-09-19 Brausetablette

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI911369A0 FI911369A0 (fi) 1991-03-20
FI95656B FI95656B (fi) 1995-11-30
FI95656C true FI95656C (fi) 1996-03-11

Family

ID=6363523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI911369A FI95656C (fi) 1988-09-22 1991-03-20 Menetelmä analgeettisen poretabletin valmistamiseksi

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5171571A (fi)
EP (1) EP0435913B1 (fi)
JP (1) JPH04500669A (fi)
KR (1) KR0145739B1 (fi)
CA (1) CA1339463C (fi)
DE (2) DE3832277A1 (fi)
DK (1) DK175258B1 (fi)
FI (1) FI95656C (fi)
MC (1) MC2112A1 (fi)
NO (1) NO179093C (fi)
WO (1) WO1990003179A1 (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19509856C2 (de) * 1995-03-17 1997-09-11 Schwabe Willmar Gmbh & Co Verwendung einer Brausezusammensetzung mit Ginkgo-Biloba Trockenextrakt zur Behandlung peripherer und cerebraler Durchblutungsstörungen
DE19615577A1 (de) * 1996-04-19 1997-10-23 Beiersdorf Ag Verwendung von Salicin als antiirritativer Wirkstoff in kosmetischen und topischen dermatologischen Zubereitungen
US5837286A (en) * 1997-01-15 1998-11-17 Pandya; Harish B. Taste masking for unplatable formulations
US5747006A (en) * 1997-05-14 1998-05-05 Amway Corporation Skin whitener composition containing acerola cherry fermentate
US6074647A (en) * 1998-04-14 2000-06-13 Amway Corporation Method of increasing skin cell renewal rate using acerola cherry fermentate
EP0911032B2 (de) * 1997-10-27 2004-09-01 Dr. Gergely & Co. Brausezubereitung mit Pflanzenextrakt
EP0919227A1 (de) * 1997-12-01 1999-06-02 Gerhard Dr. Gergely Brausezubereitung enthaltend ein Pflanzenextrakt
EP0922450B1 (de) * 1997-12-01 2003-04-23 Dr. Gergely & Co. Brausezubereitung enthaltend ein Pflanzenextrakt
DE19756677A1 (de) * 1997-12-19 1999-06-24 Krewel Meuselbach Gmbh Arzneipflanzentrockenextrakte
DE19814014A1 (de) * 1997-12-19 1999-09-30 Krewel Meuselbach Gmbh Arzneipflanzentrockenextrakte
US6184247B1 (en) 1999-05-21 2001-02-06 Amway Corporation Method of increasing cell renewal rate
KR20020016833A (ko) * 1999-06-15 2002-03-06 뉴트리-로직스, 인크. 발병 감소에 유용한 영양 제제, 관련 치료 방법 및 성분스크리닝 방법
US6299925B1 (en) * 1999-06-29 2001-10-09 Xel Herbaceuticals, Inc. Effervescent green tea extract formulation
WO2001001992A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Sca Lohnherstellungs Ag A solid formulation of glucosamine sulphate
KR100344198B1 (ko) * 1999-10-08 2002-07-19 일양약품주식회사 실데나필 시트레이트의 속효제형
US6312736B1 (en) 1999-12-09 2001-11-06 Biotech Corporation Herbal composition to relieve pain
DE10059838A1 (de) * 2000-12-01 2002-06-20 Salus Haus Gmbh & Co Kg Arzneimittelzubereitung mit anti-arteriosklerotischer Wirkung
US6770263B1 (en) 2001-10-01 2004-08-03 Naturewell, Incorporated Compositions and methods for the treatment of aches and pains
US6811793B2 (en) 2002-03-11 2004-11-02 Amerilab Technologies, Inc. Effervescent composition including stevia
US20040224039A1 (en) * 2003-02-12 2004-11-11 Donald Brucker Compositions and methods for the treatment of diseases and disorder associated with oxidative damage
US7507396B2 (en) * 2003-10-17 2009-03-24 Amerilab Technologies, Inc. Effervescent composition and method of making an effervescent composition including a viscous component
JP2006273771A (ja) * 2005-03-30 2006-10-12 Kobayashi Pharmaceut Co Ltd 西洋ヤナギの抽出成分を配合した可食性組成物
WO2013116112A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Kraft Foods Global Brands Llc Low calorie drink tablet

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6810371A (fi) * 1967-08-01 1969-02-04
AU511852B2 (en) * 1977-11-09 1980-09-11 Australian National University, The Formulating aspirin andthe like
JP2595635B2 (ja) * 1988-03-24 1997-04-02 富士電機株式会社 電子写真用感光体

Also Published As

Publication number Publication date
NO911130L (no) 1991-03-21
WO1990003179A1 (de) 1990-04-05
FI911369A0 (fi) 1991-03-20
FI95656B (fi) 1995-11-30
DE3832277A1 (de) 1990-03-29
US5171571A (en) 1992-12-15
DE58903843D1 (de) 1993-04-22
EP0435913B1 (de) 1993-03-17
KR0145739B1 (ko) 1998-08-17
CA1339463C (en) 1997-09-16
JPH04500669A (ja) 1992-02-06
DK42391A (da) 1991-03-11
KR900701294A (ko) 1990-12-01
EP0435913A1 (de) 1991-07-10
DK42391D0 (da) 1991-03-11
DK175258B1 (da) 2004-07-26
MC2112A1 (fr) 1991-07-05
NO179093C (no) 1996-08-07
NO179093B (no) 1996-04-29
NO911130D0 (no) 1991-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95656C (fi) Menetelmä analgeettisen poretabletin valmistamiseksi
Aly et al. Licorice: a possible anti-inflammatory and anti-ulcer drug
US20110014132A1 (en) Solid effervescent mixture for the oral absorption
JPS62149615A (ja) 鎮痛作用を有する沸騰組成物
CN100389751C (zh) 含扑热息痛的吞咽片剂
EP1707192A2 (en) Pharmaceutical composition
JP2818220B2 (ja) 食品用の含水有機溶剤抽出物含有組成物および医薬用の含水有機溶剤抽出物含有組成物、並びにそれらの製造方法
JP2009544706A (ja) 高用量の経口的に溶解可能／分解可能な凍結乾燥剤形
US3428728A (en) Timed release sublingual medications
KR100238565B1 (ko) 상부 위장관 통증을 치료하기 위한 섭취가능한 약학적 조성물
AU2013346766B2 (en) Effervescent tablet
RU2563190C2 (ru) Лекарственное средство на основе сухих экстрактов лекарственных растений и способ его получения (варианты)
KR101175120B1 (ko) 나테글리니드 함유 제제
RU2550927C2 (ru) Состав лекарственной композиции от кашля и способ его получения
KR20220062386A (ko) 우울한 기분 조절 작용이 있는 한약 추출물 조성물 및 그 제조 방법과 한약 제제
US20070178141A1 (en) Vitamin B12 compositions
JPH09502709A (ja) エストロン誘導体及びカルシウム塩含有の経口、水溶性製薬組成物
JPH0491029A (ja) 生薬配合チュアブル錠
Singh et al. A review on fast dissolving tablets (FDTs)
JPH0656677A (ja) 制酸剤組成物
RU2276982C2 (ru) Средство, обладающее противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим действием в форме таблетки
US20220387482A1 (en) Performance enhancement delivery system
RU2198676C1 (ru) Средство для ванн, обладающее седативным, противовоспалительным и капилляроукрепляющим действием
RU2189243C1 (ru) Композиции "гинрозин", обладающие общеукрепляющим и адаптогенным действием
KR20010019397A (ko) 발기부전 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MA Patent expired