FI94635B - Oksatsoliiniyhdisteiden valmistusmenetelmä - Google Patents
Oksatsoliiniyhdisteiden valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI94635B FI94635B FI911237A FI911237A FI94635B FI 94635 B FI94635 B FI 94635B FI 911237 A FI911237 A FI 911237A FI 911237 A FI911237 A FI 911237A FI 94635 B FI94635 B FI 94635B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- substituted
- carbon atoms
- moiety
- aryl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 94635
Oksatsoliiniyhdisteiden valmistusmenetelmä. - Förfarande för framställning av oxazolinderivat.
Esillä olevan keksinnön kohteena on uusi oksatsoliiniyhdisteiden valmistusmenetelmä. Oksatsoliiniyhdisteet ovat hyödyllisiä valmistettaessa pinta-aktiivisia aineita, detergenttejä, vahoja ja farmaseuttisten yhdisteiden, joita on esimerkiksi kuvattu US-patentissa 4,743,700, välituotteita.
Oksatsoliiniyhdisteet ovat tunnettuja, ja niitä on esitetty US-patenteissa 4,216,162; 3,813,378; 2,786,870; 2,718,520; ja 2,820,041.
Oksatsoliinien valmistusmenetelmät ovat jo tunnettuja, kuten on kuvattu Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 130,633, US-patentissa 4,235,892 ja H. Witten ja Wolfgang Seeligerin artikkelissa "Formation of Cyclic Imidic Esters by Reaction of Nitriles wit Amino Alcoholes", Liebigs Ann Chem. s 996-1009, (1974), jossa käytetään katalyyttisiä määriä eräitä metalli-suoloja. US-patentissa 2,402,198 on kuvattu menetelmä, jossa oksatsoliineja valmistetaan saattamalla monoetanoliamiini reagoimaan nitriilin kanssa alkalikatalyytin läsnäollessa. US-patentissa 2,759,001 on kuvattu isomeeristen oksatsoliinien raseemisten seosten valmistaminen saattamalla diklooriaseto-nitriili reagoimaan aminodioli-yhdisteen kanssa. US-patentissa 3,979,405 on esitetty 2-oksatsoliinien valmistaminen saattamalla aminoalkoholi reagoimaan nitriilin kanssa vedettömässä alkoholissa, kuten n-butanolissa tai sykloheksanolissa. Missään näistä viitteistä ei ole esitetty menetelmää oksatsoliinien valmistamiseksi käyttämällä kahdenarvoista tai moniarvoista alkoholiliuotinta. Toivottavaa olisi tuoda esiin sellainen menetelmä, jossa voitaisiin oksatsoliiniyhdisteitä valmistaa yhtä hyvillä tai paremmilla saannoilla, puhtaudella ja selek-tiivisyydellä kuin jo tunnetuilla menetelmillä. Edelleen olisi toivottavaa tuoda esiin menetelmä, jolla voitaisiin näitä ok- ^ 94635 satsoliiniyhdisteitä valmistaa käyttämällä yhtä vähän tai jopa vähemmän vaiheita kuin jo tunnetuilla menetelmillä. Edelleen olisi toivottavaa tuoda esiin menetelmä, joka on yhtä taloudellinen, ja mahdollisesti vieläkin taloudellisempi, kuin aikaisemmat menetelmät. Edelleen siinä tapauksessa, että voi muodostua kaksi tai useampia mahdollisia rakenneisomeerejä, olisi erittäin toivottavaa tuoda esiin menetelmä, joka on regio-selektiivinen, so. tuottaa vain yhtä rakenneisomeeriä.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa oksatsoliiniyhdisteitä, joilla on kaava R2 R3 R1— i-i—R<
V
σ R5 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin toisistaan riippumatta vety, alkyyli, haiogeenialkyyli, sykloalkyyli tai substituoitu sykloalkyyli, sykloalkalkyyli tai substituoitu sykloalkalkyyli, alkenyyli tai substituoitu alkenyyli, alkynyyli, alkenyylial-kyyli tai substituoitu alkenyylialkyyli, alkynyyliälkyyli, alkoksialkyyli tai substituoitu alkoksialkyyli, dialkyyliami-noalkyyli, aryyli tai substituoitu aryyli, aryylialkyyli tai substituoitu aryylialkyyli, aryylialkenyyli tai substituoitu aryylialkenyyli, alkoksiaryyli tai substituoitu alkoksiaryyli, aryylioksiaryyli tai substituoitu aryylioksiaryyli, aryylioksi-alkyyli tai substituoituaryylioksialkyyli, asyyli tai substi- 3 94635 tuoitu asyyli, aromaattinen heterosykli tai substituoitu aromaattinen heterosykli, heterosyklinen alkyyli tai substituoitu heterosyklinen alkyyli, heterosyklinen sykloalkyyli tai substituoitu heterosyklinen sykloalkyyli, heterosyklinen sykloal-kyylialkyyli tai substituoitu heterosyklinen sylkoalkyy1ial-kyyli, sulfoksidi tai substituoitu sulfoksidi, sulfonyyli tai substituoitu sulfonyyli, sulfidi tai substituoitu sulfidi tai hydroksialkyyli.
Menetelmä käsittää vaiheen, jossa kaavan (VIII) mukainen syanoyhdiste R5 - C=N (VIII) saatetaan kosketukseen kaavan (IX) mukaisen aminoalkoholiyh-disteen R2 R3 1 1 1 4
Rx - C-C - R4 I I (IX> OH NH2 tai sen suolan kanssa, joissa kaavoissa R1, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, emäksen ja kahdenarvoisen alkoholiliuottimen, moniarvoisen aikoholi1iuottimen tai niiden seoksen läsnäollessa. R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta mieluummin vety, sulfidi, sulfoksidi, sulfonyyli, aryyli tai substituoitu aryyli; R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli tai hydroksialkyyli; ja R5 on fenyyli, 4-nitro-fenyyli, kinnamyyli, 4-metoksikinnamyy1i tai dikloorimetyy1i. Vieläkin mieluummin R2 on 4-metyy1itiofenyyli, 4-metyy1i-S0-fenyyli tai 4-metyy1i-S02-fenyyli; R4 on hydroksimetyy1i ja R^ on fenyyli tai dikloorimetyyli, kun R1 ja R3 ovat vetyjä. Emäs ·. on mieluummin diatsabisykloundekeeni, tarkemmin sanoen 1,8-di-atsobisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai aikaiimetallikar-bonaatti, kaikkein mieluummin kaliumkarbonaatti.
• 94635
Tunnusomaista menetelmässä on se, että alkohliliuotin on kahdenarvoisen alkoholin ja moniarvoisen alkoholin seos, kaikkein mieluummin etyleeniglykolin ja glyserolin seos.
Menetelmän etuja ovat, että kaavan (X) mukainen oksatsoliini-yhdiste voidaan valmistaa hyvillä saannoilla, hyvin puhtaana, hyvin spesifisesti ja vähän sivutuotetta muodostaen käyttämällä suhteellisen lieviä reaktio-olosuhteita sekä yhtä vähän tai vähemmän vaiheita kuin jo tunnetuissa muissa menetelmissä.
Esillä olevan keksinnön etuna on lisäksi se, että sen menetelmällä voidaan valmistaa oksatsoliiniyhdisteitä yhtä taloudellisesti, ja jopa taloudellisemminkin, kuin muilla jo tunne-, tuilla menetelmillä. Esillä olevan keksinnön lisäetuna on se, että sillä voidaan valmistaa oksatsoliiniyhdisteitä, joiden stereoisomeerinen konfiguraatio voidaan etukäteen helposti määrittää pelkästään valitsemalla sopivat lähtöaineet. Esillä olevan keksinnön eräs erityisen edullinen ominaisuus on, että käytännöllisesti katsoen ei tapahtu mitään rasemisoitumista, kun käytetään kaavan IX mukaista kiraalista lähtöainetta.
Siinä erityistilanteessa, että lähtöaineena käytetty aminoal-koholi sisältää kaksi hydroksyyliryhmää, käsillä olevan menetelmän etuna on, että se on regio-selektiivinen.
Lähtöaineina käytetyillä aminoalkoholeilla, joilla on yleiskaava (IX) R2 R3
I I
R1 - C-C - CH2OH
I I
OH NH2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, menetelmä on regio-selektiivinen. Ts. vaikkain reaktio voisi johtaa kahteen tai useampaan rakenneisomeeriin, käsillä oleva menetelmä tuottaa vain yhtä näistä kahdesta tai useammasta mahdollisesta rakenneisomeeristä.
il 5 94635 Tässä kuvauksessa ja oheisissa patenttivaatimuksissa käytetyt nimitykset tarkoittavat seuraavaa, ellei toisin ole mainittu:
Nimitys "alkyyli" viittaa suoraan tyydytettyyn hiilivety-osaan (so. hiilivedyt, joissa on yksinkertaisia hiili/hiili-sidok-sia), jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai haarautuneeseen tyydytettyyn hiilivety-osaan, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli (so. -CHa), etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaava; nimitys "substituoitu alkyyli" viittaa alkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6- 15 hiiliatominen aryyli, syano (so. -CN), karboksyyli (so. -COOH) tai sen suolat, nitro (so. -NO2) ja hydroksyyli;
Nimitykset "halogeeni" ja "halo" viittaavat fluoridiin, kloridiin, bromidiin tai jodidiin.
Nimitys "halogeenialkyyli" viittaa alkyyli-osaan, jossa yksi tai useampi vetyatomi on korvattu halogeeniatomilla, kuten esimerkiksi kloorimetyyli, fluorimetyyli, bromimetyyli, tri-fluorimetyyli, dikloorimetyyli, 2-kloori-2-fluorietyyli, 6,6,6-triklooriheksyyli ja vastaavat.
• Nimitys "sykioalkyyli" viittaa tyydytettyyn karbosykliseen renkaaseen, jolle on tunnusomaista suljetut renkaat ja joissa on 3 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi syklopropyyli, syklo-butyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, ja vastaavat; nimitys "substituoitu sykloalkyyli" viittaa sykloalkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraa- 9 valla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15- hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "sykloalkalkyyli" viittaa 3-6-hiiliatomiseen syklo- « · · . 94635
O
alkyyli-osaan, joka on kovalenttisesti sidottu 1-6-hiiliato-miseen alkyyli-osaan; nimitys substituoitu "sykloalkalkyyli" viittaa sykloalkalkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano (so. -CN), karboksyyli (so. -COOH) tai sen suolat, nitro (so. -NO2) ja hydroksyyli;
Nimitys "alkenyyli" viittaa 2-6-hiiliatomiseen hiilivety-osaan tai haarautuneeseen 3-6-hiiliatomiseen hiilivety-osaan, joissa on ainakin yksi hiili/hiili-kaksoissidos, kuten etenyyli (so. -CH=CH2), propenyyli, 1-butenyyli, 2-butenyyli, isobu-tenyyli, 1-pentenyyli, 2-metyyli-l-butenyyli, 1-heksenyyli ja vastaavat; nimitys "substituoitu alkenyyli" viittaa alkenyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu substituointikelpoisessa hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "alkynyyli" viittaa suoraan 2-6 hiiliatomiseen hiilivety-osaan tai haarautuneeseen 4-6-hii1iatomiseen hiilivety-osaan, joissa on yksi hiili/hiili-kolmoissidos, kuten etynyyli (so. -CsCH), 1-propynyy1i, 1-butynyyli, 1-pentynyyli, 2-pentynyyli, 1-heksynyyli, 2-heksynyyli, 3-heksynyyli ja vastaavat; nimitys "substituoitu alkynyyli" viittaa alkynyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu substituointikelpoisessa hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "alkoksi" viittaa 1-6-hiiliatomiseen alkyyli-osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti viereiseen rakenne-elementtiin happiatomin kautta, kuten esimerkiksi metoksi (so. -OCHs), etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, pentoksi, 7 94635 heksoksi ja vastaavat; nimitys "substituoitu alkoksi" viittaa alkoksi-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hii1lato minen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "alkenyylialkyyli" viittaa 2-6-hii1iatomiseen alkenyy-li-osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti 1-6-hiiliatomiseen alkyyli-osaan; nimitys "substituoitu alkenyylialkyyli" viittaa alkenyylialkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni,· 1-6- hii liat ominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "alkynyylialkyyli" viittaa 2-6-hiiliatomiseen alky-nyyli-osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti 1-6-hiillatomiseen alkyyli-osaan; nimitys "substituoitu alkynyylialkyyli" viittaa alkynyylialkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hii1latominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "alkoksialkyyli" viittaa 1-6-hiiliatomiseen alkoksi-osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti 1-6-hiiliatomiseen alkyyli-osaan; nimitys "substituoitu alkoksialkyyli" viittaa alkoksialkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6- hii 1 latominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "amino" viittaa primääriseen (-NH2)/ sekundääriseen tai tertiääriseen amiiniin, jossa kukin vety voi olla substituoitu 1-6-hii1iatomisella alkyyli-osalla tai 6-15-hiiliatomisella aryyli-osalla.
„ 94635
Nimitys "dialkyyliaminoalkyyli" viittaa typpiatomiin, joka on sitoutunut kovalenttisesti kolmeen alkyyliosaan, joissa kussakin alkyyli-osassa on 1 - 6 hiiliatomia, ja yksi alkyyli-osa on sitoutunut viereiseen rakenne-elementtiin.
Nimitys "aryyli" viittaa karbosykliseen osaan, jossa on ainakin yksi bentsenoidi-tyyppinen rengas, jolloin aryyliryhmissä on mieluummin 6-15 hiiliatomia, esimerkiksi fenyyli, naftyyli, indenyyli, indanyyli ja vastaavat; nimitys "substituoitu aryyli" viittaa aryyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hii1latominen alkyyli, 6-15-hii1latominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "aryylialkyyli" viittaa 6-15-hii1latomiseen aryyli-osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti 1-6-hiiliatomiseen alkyyli-osaan, kuten esimerkiksi bentsyyli, fenyylietyyli ja vastaavat; nimitys "substituoitu aralkyyli” viittaa aralkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "aryylialkenyyli" viittaa 6-15-hiiliatomiseen aryyli-osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti 2-6-hiiliatomiseen analkenyyli-osaan, kuten esimerkiksi 2-fenyyli-l-etenyyli (kinnamyyli), 4-fenyyli-2-butenyyli ja vastaavat; nimitys "substituoitu aryylialkenyyli" viittaa aryylialkenyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6- 15-hii1latominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "aryylialkoksi" viittaa 1-6-hiiliatomiseen aryyliosaan, 9 94635 joka on sitoutunut kovalenttisesti 1-6-hiiliatomiseen alkoksi-osaan; nimitys "substituoitu aryylialkoksi" viittaa aryylial-koksi-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiillatominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "aryylioksi" viittaa aryyli-osaan, joka. on sitoutunut kovalenttisesti happiatomin (so. -O-) kautta, kuten esimerkiksi fenoksi ja vastaavat; nimitys "substituoitu aryylioksi" viittaa aryylioksi-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6- hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "alkoksiaryyli" viittaa 1-6-hiiliatomiseen alkoksi-osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti 6-15-hiiliatomiseen aryyli-osaan, kuten esimerkiksi 2-metoksifenyyli, 2- tai 4-etoksinaftyyli, 6-propoksi-indenyyli ja vastaavat; nimitys "substituoitu alkoksiaryyli" viittaa alkoksiaryyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hii1latominen alkyyli, 6- 15-hii1latominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "aryylioksiaryyli" viittaa edellä määriteltyyn aryylioksi-osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti 6-15-hiiliatomiseen aryyli-osaan, kuten esimerkiksi fenoksifenyyli, 1-naftyylioksifenyyli ja vastaavat; nimitys "substituoitu aryylioksiaryyli" viittaa aryylioksiaryyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hii1latominen alkyyli, 6-15- hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli; 10 94635
Nimitys "aryylioksialkyyli" viittaa edellä määriteltyyn aryy1ioksi-osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti 1-6-hii1iatomiseen alkyyli-osaan, kuten esimerkiksi fenoksimetyyli, 1-naftyylioksietyyli ja vastaava; nimitys "substituoitu aral-kyyli" viittaa aralkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
O
V
Nimitys "asyyli" viittaa karbonyyli-osaan (-C-), joka on sitoutunut vetyyn, alkyyli-, aryyli-, alkoksi-, amino- tai
O
I)
aryylioksiryhmään, kuten formyyli-osa (H-C-), alkanoyyli-osa O
(alkyyli-C-), jossa on 1 - 6 hiiliatomia alkyyliosassa,
O
t> aroyyliosa (aryyli-C-), jossa on 6 - 15 hiiliatomia aryyli- 0 1 · osassa, esteri-osa (alkoksi-C-), jossa on 1 - 6 hiiliatomia
O
ti alkoksiosassa, amidi-osa (amino-C-) tai aryylioksi-osa. Tyypillisiä asyyliryhmiä ovat asetyyli, bentsoyyli, etoksikarbonyy1i ja vastaavat; nimitys "substituoitu asyyli" viittaa asyyliosan alkyyli-, aryyli-, alkoksi-, amino-, aryylioksi-, alkanoyyli-, aroyyli-, esteri-, amidi- tai aryylioksiosaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiili- atominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "aromaattinen heterosykli" viittaa sykliseen osaan, jossa on ainakin yksi rengasrakenteen katkaiseva O-, S- ja/tai N-heteroatomi ja jossa on aromaattisen luonteen antamaan 94635 riittävä määrä tyydyttymättömiä hiili/hiili-kaksoissidoksia, typpi/hii1i-kaksoissidoksia ja vastaavia, jolloin aromaattiset heterosykliset ryhmät sisältävät mieluummin 2-14 hiiliatomia, esimerkiksi 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 2- tai 3-furyyli, 2- tai 3-tienyyli, 2-, 4- tai 5-tiatsolyyli, 2-, 4- tai 5-imidatsolyyli, 2- , 4- tai 5-pyrimidinyy1i, 2-pyratsinyy1i, 3- tai 4-pyridat-sinyyli, 3-, 5- tai 6-[1,2,4-triatsinyyli], 3- tai 5-[l,2,4-tiadiatsolyyli], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- tai 7-bentsofuranyy1i, 2-, 3- , 4-, 5-, 6- tai 7-indolyyli, 3-, 4- tai 5-pyratsolyyli, 2-, 4- tai 5-oksatsolyyli, ja vastaava; nimitys "substituoitu aromaattinen heterosykli" viittaa aromaattiseen heterosykliseen osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä tai heteroato-missa yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1- 6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli; *
Nimitys "heterosyklinen alkyyli" viittaa edellä määriteltyyn aromaattiseen 2-14-hiiliatomiseen heterosykliseen osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti 1-6-hiiliatomiseen alkyyli-osaan; nimitys "substituoitu heterosyklinen alkyyli" viittaa heterosykliseen alkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä tai heteroatomissa yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiiliato- minen aryyli, syano tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "heterosyklinen sykioalkyyli" viittaa tyydytettyyn 2-6-hii1iatomiseen karbosykliseen renkaasen, jossa on ainakin yksi rengasrakenteen katkaiseva happi-, rikki- tai typpiatomi tai niiden yhdistelmä ja joka on substituoitu hiiliatomissa, kuten 2- , 3- tai 4-piperidyyli, 2-dioksanyyli, 2- tai 3-oksatsetidi-v nyyli, 2-oksiranyyli tai 3-, 4-, 5- tai 6-tiatsinyyli ja vastaavat; nimitys "substituoitu heterosyklinen sykioalkyyli" viittaa heterosykliseen sykloalkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiili- . · 12 94635 atominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "heterosyklinen sykloalkyylialkyyli" viittaa 2-6-hii1iatomiseen heterosykliseen sykloalkyyli-osaan, joka on sitoutunut kovalenttisesti 1-6-hii1iatomiseen ai kyy1i-osaan; nimitys "substituoitu sykioalkalkyyli" viittaa sykioalkalkyyli-osaan, joka on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hii1latominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "sulfoksidi" viittaa sulfoksidi-osaan (so. R-SO-R-), jossa kukin R on toisistaan riippumatta 1-6-hiiliatominen alkyyli-osa tai 6-15-hiiliatominen aryyli-osa, kuten esimer- CHn-SO——/oV · kiksi J \__/ nimitys "substituoitu sul f oksidi" viittaa edellä määriteltyyn sulfoksidi-osaan, jossa "R" -ryhmä on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6- 15-hii1latominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "sulfonyyli" viittaa sulfonyyli-osaan (so. R-SO2-R-), jossa kukin R on toisistaan riippumatta 1-6-hiiliatominen alkyyli tai 6-12-hii1latominen aryyli, kuten esimerkiksi CH3-S02 \^y~ ' nimitys "substituoitu sulfonyyli" viittaa edellä määriteltyyn sulfonyyli-osaan, jonka "R"-ryhmä on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiiliato- minen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "sulfidi" viittaa sulfidi-osaan (so. R-S-R-), jossa 94635 kukin R on toisistaan riippumatta 1-6-hiiliatominen alkyyli, hiiliatomia tai 6-12-hii1latominen aryyli, kuten esimerkiksi alkyylitioalkyyli tai alkyylitioaryyli, kuten CH3 •s—(D~ ; nimitys "substituoitu sulfidi" viittaa edellä määriteltyyn sulfidi-osaan, jonka "R"-ryhmä on edelleen substituoitu hiilessä yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä: halogeeni, 1-6-hiiliatominen alkyyli, 6-15-hiiliatominen aryyli, syano, karboksyyli tai sen suolat, nitro ja hydroksyyli;
Nimitys "hydroksialkyyli" viittaa alkyyli-osaan, jossa yksi tai useampi vety on korvattu hydroksi-osalla, kuten esimerkiksi hydroksimetyyli (so. -CH2OH), hydroksietyyli, 1-hydroksipropyy-li, 2-hydroksipropyyli, 3-hydroksibutyyli, 4-hydroksiheksyyli ja vastaavat.
Tässä menetelmässä käytetty emäs on mikä tahansa aine, joka poistaa protonin osan I ί —c-c- OH NH2 t hydroksyylistä (-0H), jotta aminoalkoholi (IX) voitaisiin syklisoida syanoyhdisteen (VIII) kanssa halutuksi oksatsolii-niyhdisteeksi (X). Emäs ei ole aminoalkoholi (IX) eikä syanoyh-diste (VIII).
V Emäksiä, joita voidaan käsillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttää, voi olla ei-vesipitoinen emäs, kuten litiumdi-isopropyyliamidi, litiumheksametyylisilatsidi, natriumheksametyylisilatsidi ja kaliumheksametyylisilatsidi; tai kalium t-butoksidi ja natriummetoksidi. Emäs voi olla 14 94635 alkalimetallikarbonaatti, kuten natrium-, kalium-, litium-tai keesiumkarbonaatti tai maa-alkalimetallikarbonaatti, kuten kalsium- tai bariumkarbonaatti; hydroksidi, kuten natrium- ja kaiiumhydroksidi; ja hydridi, kuten natrium-tai kaiiumhydridi. Emäs voi myös olla ammoniakki (NH3) tai orgaaninen emäs mukaanlukien urea; sekundäärinen amiini, kuten dimetyyliamiini, di-fenyyliamiini, N-metyyli N-propyyliamiini, dietyyliamiini, di-isopropyyliamiini, N-metyylianiliini, piperatsiini, piperidiini, pyrrolidiini; tai tertiäärinen amiini, kuten trimetyyliamiini, dimetyylianiliini, Ν,Ν-dimetyylipropyyliamiini, Ν,Ν-dimetyylipiperidiini, N,N-dimetyylibutyyliamiini, trietyyliamiini. Emäs voi myös olla heterosyklinen typpipitoinen yhdiste, kuten isokinoliini, morfoliini, puriini, pyridiini, pyratsiini, pyramidiini, kinoliini tai polyvinyylipyridiini, mieluummin DBU. Muita emäksiä, joita voidaan sopivasti käyttää tässä keksinnössä, ori esitetty kirjassa "Modern Synthetic Reactions", H. House, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, Kalifornia, 1972, 856 sivua. Tarvittaessa voidaan käyttää minkä tahansa edellä mainittujen emästen seoksia.
Emästä käytetään niin paljon, että haluttu protoni voidaan poistaa hydroksi-osasta. Nämä määrät moolisuhteina (emästen moolimäärä : aminoalkoholin (IX) moolimäärä) voivat olla välillä noin 1.000 - 0,001:1, mieluummin noin 10 - 0,01:1, vieläkin mieluummin noin 1 - 0,1:1, kaikkein mieluummin noin 0,15:1.
Tässä keksinnössä käytetty alkoholiliuotin on mieluummin kahdenarvoinen (kahden OH-ryhmän diolit), kuten C-2 - C-10-glykolit ja johdokset. Tyypillisiä C-2 - C-10-glykoleja ja johdoksia ovat etyleeniglykoli, propyleeniglykoli, 1,2-butaanidioli, 1,4-butaanidioli, pentaanidiolit ja vastaavat, vieläkin mieluummin etyleeniglykoli.
94635 Tässä keksinnössä käytetty alkoholiliuotin on myös mieluummin moniarvoinen (kolmen tai useamman OH-ryhmän polyolit). Tyypillisiä moniarvoisia alkoholeja ovat glyseroli (1,2,3-propaanitrioli), 1,2,4-butaanitrioli, penta-erytritoli ja vastaava, vieläkin mieluummin glyseroli. Tarvittaessa voidaan käsillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttää kahdenarvoisen ja moniarvoisen alkoholin seosta, kaikkein mieluummin etyleeniglykolia ja glyserolia tilavuussuhteessa 1:2 (etyleeniglykoli:glyseroli).
Esillä olevasa keksinnössä käytettyä alkoholiliuotinta voidaan käyttää määrässä, joka vaihtelee määrästä, joka on riittävä ainakin osittain liuottamaan toisen tai molemmat reaktanteista ja/tai halutusta tuotteesta molempien lähtöaineiden ylimäärään. Yleensä alkoholiliuottimen määrä on noin 1 - 5.000 prosenttia tai enemmän yksittäisen reaktantin painosta, edullisesti noin 100 - 1.000 painoprosenttia, kaikkein edullisimmin noin 100 - 300 prosenttia.
Kaavan (X) mukaisen oksatsoliiniyhdisteen valmistusmenetelmässä saatetaan syanoyhdiste (VIII) kosketukseen aminoalkohoIin (IX) kanssa sellaisina määrinä ja sellaisissa olosuhteissa, että saadaan haluttu kaavan (X) mukainen oksatsoliiniyhdiste. Syanoyhdiste (VIII) saatetanan kosketukseen aminoalkoholin (IX) kanssa lämpötiloissa välillää noin -10 - noin 200°C, mieluummin noin 70 - noin 150°C:ssa, kaikkein mieluummin noin 100 - noin 110°C:ssa. Kosketukseen saattaminen suoritetaan ympäristön paineissa, vaikkakin voidaan käyttää ympäristön painetta suurempia tai pienempiä paineita. Reaktiokomponenttien kosketukseen saattaminen voidaan suorittaa noin 5 minuutin - noin 72 tunnin tai pidemmän ajan kuluessa, kunnes reaktio on tapahtunut oleellisesti loppuun, mieluummin noin 1 tunnin - noin 48 tunnin aikana. Lisäksi on suotavaa, että reaktiokomponentteja sekoitetaan kosketukseen saattamisen aikana. Syanoyhdiste (VIII) voi- 16 94635 daan saattaa kosketukseen kaavan (IX) mukaisen aminoalkohdin kanssa moolisuhteissa, jotka ovat noin 100 - 0,1:1; (syano-yhdisteen (VIII) moolimäärä: aminoalkoholin (IX) moolimäärä), mieluummin noin 10 - 1:1, kaikkein mieluummin noin 2 - 1:1.
Oksatsoliiniyhdisteiden (X) stereokemia säilyy samana kuin lähtöaineiden stereokemia. Esimerkiksi, kun aminoalkoholi, jolla on S,S'-konfiguraatio, saatetaan kosketukseen bentso-nitriilin kanssa, saadulla oksatsoliinilla (X) on stereoiso-meerinen S,S'-konfiguraatio.
Reaktion tapahduttua loppuun voidaan haluttu oksatsoliiniyh-diste (X) ottaa talteen tavanomaisilla erotus- ja talteen-ottomenetelmillä, kuten erottamalla faasit, tislaamalla tai haihduttamalla mahdolliset mukana olevat liuottimet, kiteyttämällä, kromatografoimalla, suodattamalla ja vastaavasti. Reaktioseos voidaan esimerkiksi laimentaa vedellä ja oksatso-liiniyhdiste (X) ottaa talteen suodattamalla.
Lähtöaineiden valmistaminen
Syanoyhdisteet (VIII) ovat tunnettuja, ja ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi dehydratoimal1 a vastaava amidi dehydratointiaineella, kuten fosforioksiklori-dilla. Dehydratointireaktio voidaan esittää seuraavasti:
Dehydra- . tointiaine tf-CO-NHj t R5-C= N (Vili) jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä. Muita syanoyhdisteiden (VIII) valmistusmenetelmiä on esitetty sellaisissa viitteissä kuin H.O. House, Modern Synthetic Reactions, toinen painos, W.A. Benjamin Inc., (1979) ss. 79 ja 623-628, jonka tiedot valmistavoista on esitetty tässä yhteydessä viitteenä.
Il 17 94635
Aminoalkoholi-yhdisteet (IX) ovat tunnettuja, ja ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi epok-sointimenetelmässä epoksoimalla vastaava olefiini (V), minkä jälkeen epoksidirengas (VI) avataan atsidin avulla ja saatu atsidoyhdiste (VIII) pelkistetään pelkistimellä halutuksi aminoalkoholiksi (IX).
et b3 QfJ
\ / Epoksoin- R1v 0 R3 R1v I R3 /==% ti aine V/ \/ Atsidi \j / RJ R1 | R1 (V) (VI) (VII)
Pelkis tin
OH
"SL·/' r4 nh2 (IX) joissa R1, R2, R3 ja R< tarkoittavat samaa kuin edellä. Tyypillisissä epoksointimenetelmissä käytetään mitä tahansa sopivaa perhappo-reaktiokomponenttia, kuten esimerkiksi pertrifluorietikkahappoa (CF3COOH), perbentsoehappoa (CeHsCOOH), peretikkahappoa (CH3COOH) ja vastaavia, sekä haiohydriinin muodostamista ja sen jälkeen emästä.
18 94635
Tilanteissa, joissa jokin olefiiniyhdisteen (V) ryhmistä Rl, R2, R3 tai R4 sisältää hapettuvan funktionaalisuuden, kuten tyydyttämättömän sidoksen, voidaan olefiiniyhdiste (V) epok-soida selektiivisesti ja/tai näin valmistettu tarvittava epoksidirengas-yhdiste (VI) voidaan edelleen eristää atsido-yhdisteen (VII) valmistamiseksi. Tyypillisiä atsideja ovat maa-alkalimetallien atsidit, kuten natriumatsidi, kaiiumatsidi, litiumatsidi ja vastaavat.
Nimitys "pelkistin" viittaa mihin tahansa aineeseen, joka elektronien helpon luovuttamiskykynsä vuoksi antaa elektroneja niin, että elektroneja saava atsidoyhdiste (VII) pelkistyy halutuksi aminoalkoholiksi (IX). Esimerkkejä pelkistämistä, niihin kuitenkaan rajoittumatta, ovat hydrausaineet ja metal-lihydridit, kuten litiumalumiinihydridi (LiAlH4).
Nimitys "hydrausaine" käsittää tarvittavan hydrauskatalyytin (-katalyytit) ja vety (H2) -lähteen, jotka pelkistävät atsi-doyhdisteen (VII) aminoalkoholiksi (IX). Erilaisia valittuja katalyyttejä ja olosuhteita on kuvattu kirjassa "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis", (1978) Morris Freifelder, kappale 4, Olefins, s 15-25, John Wiley ja Sons. Hydrauskata-lyytti voi olla esimerkiksi nikkeli, palladium, platina, platinaoksidi, platina/hiili ja näiden seos.
Samoin tilanteissa, joissa atsidoyhdisteen (VII) R1, R2, R3 tai R4 sisältää pelkistyvän funktionaalisuuden, kuten tyydyttymät-tömän sidoksen tai rikkiatomin, atsidoyhdiste (VII) voidaan pelkistää selektiivisellä pelkistimellä ja/tai näin valmistettu tarvittava aminoalkoholi (IX) voidaan edelleen eristää oksatso-1iiniyhdisteen (X) valmistamiseksi.
Muita tyypillisiä kaavan (IX) mukaisten aminoalkoholien valmistusmenetelmiä on kuvattu julkaisuissa: Leroy G. Wade, Jr., Voi. 5, John Wiley ja Sons, (1984) s 430-431 ja Calvin Buchler ja - 94635 19
Donald Pearson, Survey of Organic Synthesis. Voi. 1, Wiley Interscience, New York (1970), s 226, 466 ja 475. Näiden julkaisujen valmistustavat on mainittu tässä yhteydessä viitteinä.
Aminoalkoholin (IX) suoloja voidaan valmistaa saattamalla aminoalkoholi (IX) kosketukseen orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Tyypillisiä orgaanisia happoja ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, oksaali-, viini-, etikka-, trifluori-etikka-, sitruuna-, maleiinihappo ja vastaavat. Tyypillisiä epäorgaanisia happoja ovat suola-, rikki- tai fosforihappo, jolloin happoa on aminoalkoholiin nähden suurinpiirtein yhtä suuri moolimäärä tai alle ekvimolaarinen määrä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä tavalla, jolla se voidaan toteuttaa, mutta niitä ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina.
94635 ESIMERKKI 1
D-2-FENYYLI-4-(4-METYYLIMERKAPTOFENYYLI1-2-0KSATS0L0-5-METAN0LIN VALMISTAMINEN
/=\°H Γ2 /=\
CH3-5-—^ Λ— CH-CH-CHjGH ♦ ^ Λ—CN
k2C03 Etyleeniglykoli Glyseroli 9 /=\ ch3—s—^ ch-ch-ch2oh
Suspensio, jossa on 5 grammaa (g) (23,5 millimoolia (mmol)) D(-)-2-amino-l-(4-metyylimerkaptofenyyli)-l,3-propaanidiolia (Fuji Chemical Co., Japani), 0,5 g (3,6 mmol) kaliumkarbonaattia (K2CO3), 7,5 millilitraa (ml) etyleeniglykolia ja 4,1 ml glyserolia, kuumennetaan sekoittaen 105°C lämpötilaan. Lisätään bentsonitriiliä (4 ml, 39,2 mmol, 1,67 ekv.) ja seosta sekoitetaan 105°C:ssa 18 h typpikaasun alla. Reaktion tapahtuminen loppuun määritetään ohutlevykromatograafisesti (TLC) silikagee-Iillä (9:1 - metyleenikloridi:metanoli). Tuote eristetään saostamalla veteen, jolloin saadaan tuotetta 6,8 g (puhtaus 2i 94635 97%, 22,0 mmol) 93 prosentin saannolla.
ESIMERKKI 2
5-METYYLT-2-FENYYLI-2-OKSATSOLIININ VALMISTAMINEN
H CH, h~Hth
V
Ϊ l ir^V" Κί00] 1 H—o—u CH3 * Π \ Etyleeniglykoli OH NH2 Glyseroli H \
Seokseen, joka on kuumennettu 105°C:een ja jossa on viisi ml 2-aminopropanolia (62,8 mmol) ja 273 milligrammaa (mg) kaliumkarbonaattia (37,7 mmol) etyleeniglykolissa (20,5 ml) ja glyserolissa (11,5 ml), lisätään bentsonitriillä (9,8 ml; 96,4 mmol)). Reaktioseosta sekoitetaan 105°C:ssa 18 tuntia, laimennetaan heksaanilla ja pestään vedellä. Liuotin ja ylimääräinen bentsonitriili poistetaan orgaanisesta kerroksesta tislaamalla, jolloin saadaan 10,45 g (puhtaus 85 prosenttia (%)) otsikkoyh-distettä, saanto 92 %.
• · · 22 94635 ESIMERKKI 3
P-(2-(P-NITROFENYYLI). 4-(4-METYYLIMERKAPTO-FENYYL1),4-(4-METYYLIMERKATPOFENYYLI). -2-OKSAT SOLO-5-METANOLIN VALMISTAMINEN
/=\ 0H NHa
CH3 S—/ CH-CH-CHzOH ♦ N02—^ CN
K.CO, Etyleeniglykoli Glyseroli .. " no2 ch3—s—/ V-ch*ch-ch2oh
Seokseen, joka on kuumennettu 100°c:een ja jossa on 1 g D(-)-2-amino-1-(4-metyylimerkaptofenyy1i)-1,3-propaanidiolia (4,7 mmol) ja 0,1 g kaliumkarbonaattia, 1,5 ml etyleeniglykolia ja 0,8 ml glyserolia, lisätään 1,0 g bentsonitriiliä ja sekoitetaan 3 tuntia. Reaktioseoksen analysointi korkeapaineneste-kromatografialla antaa otsikkoyhdisteen saannoksi 85 prosenttia.
r 23 94635 ESIMERKKI 4
Ώ-(-)-TREO-4-HYDROKSIMETYYL1-5-Γ 4- (METYYLISULFONYYLI )FENYYL11 -2-FENYYLI-2-OKSATSOLIININ VALMISTAMINEN
O
CHa^ * o'Y^l Γ* /=\ + £ y—cn 5h
Glyseroli K2CO3
O f .OH
"fo-Λ
Seokseen, jossa 5 g D-(-)-treo-2-amino-l-(4-(metyylisulfonyy-: 1i)-fenyy1i)-1,3-propaanidiolia (20,4 mmol), 10 ml glyserolia ja 0,43 g kaliumkarbonaattia (3,1 mmol), kuumennetaan lämpötilaan 115°C, 3,5 g bentsonitrii1iä (33,9 mmol) lisätään ja sekoitetaan 18 tuntia lämpötilassa 115°C. Seos jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan kylmää vettä tuotteen saostamiseksi.
Kiinteä tuote erotetaan suodattamalla, pestään kiinteä aines : kylmällä vedellä ja mety1eenikloridi11 a. Tuote kuivataan tyhjössä, jolloin saadaasn 6,4 g (97 % puhdas) otsikkoyhdis- tettä sp. 206 - 209°C [α]£6= +116,4° (DMF) 24 94635 Käyttämällä lähtöyhdisteitä, pääasiassa samaa menetelmää kuin esimerkissä 4 on kuvattu ja seuraavassa esitettyjä emäksiä ja liuottimia saadaan seuraavassa taulukossa esitetty tulos valmistettaessa D-(-)-treo-4-hydroksimetyyli-5-[4-(metyylisul-fonyyli)fenyyli]-2-fenyyli-2-oksatsoliinia.
Liuotin_Suhde1 Lämpöt. Emäs Saanto2 Isomeeri* metanoli 5:1 100°C DBUt 81% 11 % n-butanoli 5:1 120°C DBU 83% 11 % etyleeniglykoli 5:1 165°C DBU 84% 1 % etyleeniglykoli 3:1 90°C K2C03 90% 1 % glyseroli 3:1 95°C K2C03 86% 0,5% 1.4- buteenidioli 3:1 95°C K2C03 81% 2,9% 1.2- butaanidioli 3:1 95°C K2C03 54% 9,4% 1.4- butaanidioli 3:1 95°C K2C03 48% 11 % 1.3- propaanidioli 3:1 95°C K2C03 9% 11 % etyleeniglykoli ja glyseroli (1:1) 3:1 95°C K2C03 94 % 0,5% 1 liuottimen suhde aminoalkoholiin (ml/g) 2 halutun tuotteen eristetty saanto * muodostuneen isomeerisen oksatsoliinin %-osuus t DBU = 1,8-diatsobisyklo[5.4.0]undek-7-eeni
Vaikkakin tätä keksintöä on kuvattu edellä annettujen spesifisten suoritusmuotojen avulla, monet sen vaihtoehdot, modifikaatiot ja muutokset ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä.
Kaikki tällaiset vaihtoehdot, modifikaatiot ja muunnokset kuuluvat käsillä olevan keksinnön henkeen ja piiriin.
Il
Claims (12)
1. Menetelmä valmistaa oksatsoliiniyhdistettä, jolla on kaava: R2 R3 1 1 1 4 R1 - C-C - R4 I I W °-c^N R5 saattamalla syanoyhdiste, jolla on kaava R5 - C=N (VIII) kosketukseen aminoalkoholi-yhdisteen, jolla on kaava R2 R3 R1 - C-C - R4 I I <IX> OH NH2 tai sen suolan kanssa, *' joissa kaavoissa R1, R2, R3, R4 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin toisistaan riippumatta vety, alkyyli, haiogeenialkyyli, sykloalkyyli tai substituoitu sykioalkyy1i, sykloalkyyli tai substituoitu sykloalkyyli, alkenyyli tai substituoitu alkenyyli, alkynyyli, alkenyylial-kyyli tai substituoitu alkenyylialkyyli, alkynyy1ialkyyli, alkoksialkyyli tai substituoitu alkoksialkyyli, dialkyy-liaminoalkyyli, aryyli tai substituoitu aryyli, aryylialkyyli tai substituoitu aryylialkyyli, aryylialkenyyli tai substituoitu aryylialkenyyli, alkoksiaryyli tai substituoitu alkok-siaryyli, aryylioksiaryyli tai substituoitu aryylioksiaryyli, 94635 aryylioksialkyyli tai substituoitu aryy1ioksialkyy1i, asyyli tai substituoitu asyyli, aromattinen heterosykli tai substituoitu aromaattinen heterosykli, heterosyklinen alkyyli tai substituoitu heterosyklinen alkyyli, heterosyklinen sykloal-kyyli tai substituoitu heterosyklinen sykloalkyyli, heterosyk-linen sykioalkyylialkyyli tai substituoitu heterosyklinen sykioa1 kyy 1ialkyy 1i, sulfoksidi tai substituoitu sulfoksidi, sulfonyyli tai substituoitu sulfonyyli, sulfidi tai substituoitu sulfidi tai hydroksialkyyli, emäksen läsnäollessa, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään kahdenar-voista tai moniarvoista alkoholiliuotinta tai niiden seosta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aminoal kohol issa (IX) R^ ja ovat toisistaan riippumatta vety,' sulfidi, sulfoksidi, sulfonyyli, aryyli tai substituoitu aryyli; ja R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai -CH2OH.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että r! ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety tai ,—. ,—. . CH3-S—(0)“ ' ch3"S0-(O)- ' CH3-S02-<pV; ja R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai -CH2OH.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syanoyhdisteessä (VIII) R^ on fenyyli, 4-nitrofenyy1i, kinnamyyli, 4-metoksikinnamyyli tai dikloori-metyy1i.
5. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on diatsabisykloundekeeni tai kaliumkarbonaatti.
6. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emästä käytetään määrä, joka on noin 10 - 0,01 moolia emästä aminoalkoholin yhtä moolia kohti. Il 27 94635
7. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholiliuotin on etyleeniglyko- li.
8. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholiliuotin on ety-leeniglykolin ja glyserolin seos.
9. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kosketukseen saattaminen tehdään lämpötiloissa välillä noin 70 - noin 150°C.
10. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kosketukseen saattaminen tehdään lämpötiloissa välillä noin 100 - noin 110°C. t · 94635
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24412688A | 1988-09-14 | 1988-09-14 | |
| US24412688 | 1988-09-14 | ||
| US8903827 | 1989-09-12 | ||
| PCT/US1989/003827 WO1990002738A1 (en) | 1988-09-14 | 1989-09-12 | Process for preparing oxazoline compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911237A0 FI911237A0 (fi) | 1991-03-13 |
| FI94635B true FI94635B (fi) | 1995-06-30 |
| FI94635C FI94635C (fi) | 1995-10-10 |
Family
ID=22921470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911237A FI94635C (fi) | 1988-09-14 | 1991-03-13 | Oksatsoliiniyhdisteiden valmistusmenetelmä |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0434731A1 (fi) |
| JP (1) | JPH0670022B2 (fi) |
| AT (1) | ATE109775T1 (fi) |
| CY (1) | CY1834A (fi) |
| DE (1) | DE68917394T2 (fi) |
| ES (1) | ES2057137T3 (fi) |
| FI (1) | FI94635C (fi) |
| HK (1) | HK62295A (fi) |
| HU (1) | HU215919B (fi) |
| NO (1) | NO180633C (fi) |
| SG (1) | SG25995G (fi) |
| WO (1) | WO1990002738A1 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227494A (en) * | 1988-09-14 | 1993-07-13 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
| ES2067958T3 (es) * | 1990-10-25 | 1995-04-01 | Schering Corp | Procedimiento para preparar florfenicol, sus analogos y productos intermedios de la oxazolina para dicho procedimiento. |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US6228868B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-05-08 | Abbott Laboratories | Oxazoline antiproliferative agents |
| PL366100A1 (en) | 2000-09-22 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2402198A (en) * | 1944-09-06 | 1946-06-18 | Du Pont | Preparation of oxazolines |
| HU167760B (fi) * | 1972-10-20 | 1975-12-25 | ||
| DE3310905A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von 2-isopropenyloxazolinen |
-
1989
- 1989-09-12 WO PCT/US1989/003827 patent/WO1990002738A1/en active IP Right Grant
- 1989-09-12 HU HU895577A patent/HU215919B/hu unknown
- 1989-09-12 DE DE68917394T patent/DE68917394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-12 AT AT89309235T patent/ATE109775T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-12 EP EP89910484A patent/EP0434731A1/en active Pending
- 1989-09-12 ES ES89309235T patent/ES2057137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-12 JP JP1509848A patent/JPH0670022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-12 EP EP89309235A patent/EP0359516B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-07 NO NO910911A patent/NO180633C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 FI FI911237A patent/FI94635C/fi active
-
1995
- 1995-02-17 SG SG25995A patent/SG25995G/en unknown
- 1995-04-27 HK HK62295A patent/HK62295A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-27 CY CY183496A patent/CY1834A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK62295A (en) | 1995-05-05 |
| JPH03504726A (ja) | 1991-10-17 |
| WO1990002738A1 (en) | 1990-03-22 |
| DE68917394T2 (de) | 1994-12-01 |
| ES2057137T3 (es) | 1994-10-16 |
| EP0359516B1 (en) | 1994-08-10 |
| HU895577D0 (en) | 1991-06-28 |
| NO180633B (no) | 1997-02-10 |
| JPH0670022B2 (ja) | 1994-09-07 |
| SG25995G (en) | 1995-08-18 |
| FI94635C (fi) | 1995-10-10 |
| AU617542B2 (en) | 1991-11-28 |
| AU4311489A (en) | 1990-04-02 |
| NO180633C (no) | 1997-05-21 |
| FI911237A0 (fi) | 1991-03-13 |
| HU215919B (hu) | 1999-03-29 |
| NO910911D0 (no) | 1991-03-07 |
| EP0434731A1 (en) | 1991-07-03 |
| DE68917394D1 (de) | 1994-09-15 |
| HUT56083A (en) | 1991-07-29 |
| ATE109775T1 (de) | 1994-08-15 |
| EP0359516A1 (en) | 1990-03-21 |
| CY1834A (en) | 1996-09-27 |
| NO910911L (no) | 1991-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5227494A (en) | Process for preparing oxazoline compounds | |
| US6107519A (en) | Process to produce oxazolidinones | |
| JP2014523916A (ja) | Ｎ−置換環状アルキレン尿素を合成する方法 | |
| FI94635B (fi) | Oksatsoliiniyhdisteiden valmistusmenetelmä | |
| WO2010084514A2 (en) | A process for the preparation of (5s)-(n)-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl) phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide | |
| NZ235728A (en) | Substituted oxazoles, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4597903A (en) | Process for the direct preparation of N,N-disubstituted derivatives for 4,13-diaza-18-crown-6 | |
| HU176897B (en) | Process for preparing 3-/cyanimino/-3-amino-propionitrile derivatives | |
| WO2010015211A1 (en) | Synthesis of oxazoline compounds | |
| KR870001899B1 (ko) | 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논의 제조방법 | |
| US4687844A (en) | Process for the direct preparation of N,N-disubstituted derivatives for 4,13-diaza-18-crown-6 | |
| AU617542C (en) | Process for preparing oxazoline compounds | |
| Zhou et al. | A novel double addition of isocyanoacetamide to N-sulfonylimines for the synthesis of trisubstituted oxazoles | |
| JP3634207B2 (ja) | 光学活性なα−アミノニトリル並びにα−アミノ酸類の製造方法 | |
| US5235063A (en) | Process of preparing by condensation certain | |
| FI92054C (fi) | Menetelmä 3-(o-metoksifenoksi)-1,2-propaanidioli-1-karbamaatin valmistamiseksi | |
| KR0136706B1 (ko) | 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0244810B1 (en) | Process for producing 2-oxazolidinones | |
| Romdhane et al. | Novel synthesis of 1, 2, 4-oxadiazoles by condensation of arylamidoximes with N-substituted iminoethers | |
| US20080200717A1 (en) | Process For Producing Ethers | |
| JPWO2002076958A1 (ja) | ５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物の製造方法 | |
| WITHzyxwvutsrqponmlkihgfedcbaVTSRPONMLHFCBA et al. | NOVEL SYNTHESIS OF 1, 2, 4-OXADIAZOLES | |
| WO1995008530A1 (fr) | Procede de production d'un derive de 3-amino-2-hydroxy-1-propanol | |
| Kumar et al. | A one pot synthesis of ethyl 3, 5-dicyano-4, 6-diaryl-piperid-2-one-5-carboxylates | |
| KR20160140367A (ko) | 광학활성 (s)-(4,5-다이하이드로이소옥사졸-5-일)카복실레이트 화합물과 이 화합물의 비대칭합성방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |