FI94625C - Menetelmä trans-1,1,2-trifenyylibut-1-eenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä trans-1,1,2-trifenyylibut-1-eenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94625C FI94625C FI884461A FI884461A FI94625C FI 94625 C FI94625 C FI 94625C FI 884461 A FI884461 A FI 884461A FI 884461 A FI884461 A FI 884461A FI 94625 C FI94625 C FI 94625C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- preparation
- parts
- triphenylbut
- hydrochloric acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylbut-1-en-2-ylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical group C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2- (N, N-dimethylamino) ethoxy Chemical group 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMAKJDYHJDJDO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-1-hydroxy-2-phenylbutyl]phenol Chemical compound C=1C=C(OCCN(CC)CC)C=CC=1C(O)(C=1C=C(O)C=CC=1)C(CC)C1=CC=CC=C1 MPMAKJDYHJDJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical group C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
94625
MENETELMÄ TRANS-1,1,2-TRIFENYYLIBUT-l-EENIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Viime vuosina on esitetty joukko trifenyylibuteenijohdannaisia, jotka antiestrogeenisten ominaisuukseensa vuoksi sopivat hor-moniperäisen nisäsyövän hoitoon. R. Sutherland and V.C. Jordan, "Nonsteroidal Antiestrogens” Academic Press, 1981.
Terapiakäyttöön on otettu vaikuttava aine l-[4'-(2-dimetyy-liaminoetoksi)fenyyli]-trans-l,2-difenyylibut-l-eeni, joka on maailmanlaajuisesti tullut tunnetuksi nimellä TAMOXIFEN (INN).
1,1,2-Trifenyylibut-l-eenijohdannaisten synteesissä saostuvat kaavan (2) mukaisten diastereomeeristen karbinolien dehydra-tointivaiheessa kaavojen (3) ja (1) mukaiset geometrisesta iso-meeriset olefiinit cis/trans- tai E/Z-muotojen seoksena.
/ (A ä '· 'r1 ko I X' il c 2) oo^ ;· y y ό φη· 9¾ cis-fora trans-fora R1 = -CH^ , -CH2CH5 . R2 = -H , OH .
2 94625
Koska vain vaikuttava isomeeri tulee kliinisessä käytössä kyseeseen, on välttämätöntä eristää saostuneesta isomeeriseok-sesta puhdas trans-muoto. Tämä on tähän mennessä tapahtunut vaivalloisen, vähätuottoisen menetelmän mukaan, kuten fraktion-tikiteytyksellä tai kromatografiällä. UK-patentti nro 1 013 907; US-patentti nro 4 536 516; eurooppalainen patentti nro 0 054 168; G.R. Bedford and D.N. Richardson, Nature 212, 733-734 (1966); P. Sohär et ai., Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 100, 69-74 (1979); D.W. Robertson ja J.A.Katzenellenbogen, J. Org. Chem.
47, 2387-2393 (1982); P.C. Ruenitz et ai., J. Med. Chem. 25, 1056-1060 (1982); R.D. Armstrong, J. Chromatogr. 414, 192-196 (1987).
Tamoxifenin epätyydyttävää saannon määrää voitiin nostaa vasta, kun onnistuttiin muuttamaan tähän asti arvottomat, cis-muotoa runsaasti sisältävät emäliuosfraktiot trans-muotoon. Kuten eurooppalaisesta patentista nro 0 127 128 käy ilmi, voidaan cis-muoto muuttaa trans-muotoon voimakkaasti suolahappoisessa ympäristössä kohotetussa lämpötilassa.
FI-patentista 77839 tunnetaan menetelmä l,2-difenyyli-l-(4-(2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi)£enyyli)-l-buten-4-olin (1.) valmistamiseksi, vastaavasta butan-1,4-diolista (2) väkevän suolahapon läsnäollessa, ilman orgaanista liuotinta, seuraavasti: ΗΟ,Ύ^ JÖ ---** 00* - 0 b"
L
• 2
Menetelmässä saadaan stereoselektiivisellä tavalla cistran- sisomeerisia seoksia (Ζ,Ε-seoksia), jotka sitten erotetaan trans- ja cis-isomeereiksi kiteyttämisellä tai kromatografisesti.
94625 3
Nyt on yllättäen havaittu, että voidaan olennaisesti yksinkertaistaa menetelmää yleisen kaavan (1) mukaisten trans-1,1,2-trifenyylibut-l-eenijohdannaisten valmistamiseksi. Kuten tullaan osoittamaan, voidaan yleisen kaavan (2) mukaiset karbino-liyhdisteet tietyillä ehdoilla yhdessä vaiheessa jatkuvasti muuttaa yleisen kaavan (1) mukaisiksi trans-olefiineiksi. Tällöin jäävät pois tähänastisissa valmistusmenetelmissä välttämättömät vaiheet: a) cis/trans-isomeeriseoksen erotus diastere-omeeristen karbinolien dehydratisoinnin jälkeen, b) trans-muo-don erotus kiteyttämällä tai kromatografiällä ja c) cis-muotoa paljon sisältävien emäliuosfraktioiden takaisinisomerointi.
Keksinnönmukaisessa menetelmässä yleisen kaavan (1) mukaisten trans-1,1,2-trifenyylibut-l-eenijohdannaisten valmistamiseksi: ^R1 O-CH-jCHpN^ .
R
φ° jossa R1 on CH3 tai CH2CH3 ja R2 on H tai OH, kuumennetaan ylei-·’· sen kaavan (2) mukaisia karbinoleja:
V
o-ch2ch2nNr1 {2) K° J | ςττ R2 vähintään 10 tunnin ajan lämpötilassa 50 - 60 °C väliaineessa', joka ei sisällä orgaanista liuotinta ja joka sisältää ainakin 94625 4 25 paino-% suolahappoa hai ainakin 40 til.-% rikkihappoa. Saatua reaktiotuotetta käsitellään tämän jälkeen tavanomaisin menetelmin.
Mäillä ehdoilla estetään cis-ole£iinen muodostuminen käytännössä kokonaan.
Kaavan (2) mukaisten karbinolien muuttaminen kaavan (1) mukaisiksi trans-ole£iineiksi tapahtuu edullisesti kuumentamalla 12-16 h ajan.
Seuraavassa kuvataan keksintöä lähemmin suoritusesimerkkien avulla.
Esimerkki 1 1 Osa l-[4'-(2-dimetyyliaminoetoksi)£enyyli]-l,2-difenyylibu-tan-l-olia sekoitetaan 10 osaan 50 til.-% rikkihappoa, ja suspensiota lämmitetään tehokkaasti sekoittaen 14 tuntia 55°C:ssa. Lopuksi jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi lisäämällä 2,5 osaa jäitä sekä 12,5 osaa kons. ammoniakkia. Reaktiotuote siirretään etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä. Kun orgaaninen liuotin on poistettu vakuumissa, jää jäljelle 0,9 osaa jäännöstä, jossa on 94 % l-[4'-(2-dimetyy-liaminoetoksi)£enyyli]-trans-l,2-difenyylibut-l-eenia (HPLC). Asetonista kiteyttämällä saadaan kiteitä, joiden sp. on 98°C.
*
Saanto: 99,4 % (HPLC).
Esimerkki 2 1 Osa l-[4'-(2-dimetyyliaminoetoksi)£enyyli]-l,2-difenyylibu-tan-l-olia sekoitetaan 6 osaan 32 paino-% suolahappoa ja suspensiota lämmitetään 16 tuntia tehokkaasti sekoittaen 52°C:ssa. Lopuksi jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi lisäämällä 2 osaa jäitä ja 6 osaa kons. ammoniakkia. Reaktiotuote siirretään etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä. Kun orgaaninen liuotin on poistettu vakuumissa, jää *: jäljelle 0,97 osaa jäännöstä, joka sisältää 96 % 5 94625 1-[4'-(2-dimetyyliaminoetoksi)fenyyli]-trans-1,2-difenyyli-but-l-eeniä (HPLC). Kiteyttämällä veden ja metanolin seoksesta saadaan kiteitä, joiden sp. on 96-98°C; saanto: 99,7 % (HPLC).
Esimerkki 3 1 Osa l-[4'-(2-dimetyyliaminoetoksi)£enyyli]-l-(3'-hydroksi-fenyyli)-2-fenyylibutan-l-olia sekoitetaan 9 osaan 50 til-% rikkihappoa ja suspensiota lämmitetään 15 tuntia tehokkaasti sekoittaen 52°C:ssa. Lopuksi jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi lisäämällä 3 osaa jäitä ja 12 osaa kons. ammoniakkia. Reaktiotuote siirretään dikloorimetaaniin ja orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä. Kun orgaaninen liuotin on poistettu vakuumissa, jää jäljelle 0,9 osaa jäännöstä, joka sisältää 90 % l-[4'-(2-dimetyyliaminoetoksi)-fenyyli]-trans-l-(3'-hydroksifenyyli)-2-fenyylibut-l-eenia (HPLC).
Uudelleenkiteytys etanolista; sp. 164°C; saanto 99,5% (HPLC).
Esimerkki 4 1 Osa l-[4'-(2-dimetyyliaminoetoksi)fenyyli-l-(3'-hydroksi-fenyyli)]-2-fenyylibutan-l-olia sekoitetaan 6 osaan 37 paino-% suolahappoa ja suspensiota lämmitetään 16 tuntia tehokkaasti sekoittaen 50eC:ssa. Lopuksi jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi lisäämällä 3 osaa jäitä ja 4 osaa kons. ammoniakkia. Reak-tiotuote siirretään dikloorimetaaniin ja orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä. Kun orgaaninen liuotin on poistettu vakuumissa, jää jäljelle 0,85 osaa jäännöstä, joka sisältää 93 % l-[4'-(2-dimetyyliaminoetoksi)-fenyyli]-trans-l-(3'-hydroksifenyyli)-2-£enyylibut-l-eenia (HPLC).
Uudelleenkiteytys etanolista; sp. 164eC, saanto 99,6 % (HPLC).
Esimerkki 5 1 Osa l-[4'-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyyli]-l-(3'-hydroksi-fenyyli)-2-fenyylibutan-l-olia sekoitetaan 8 osaan 37 paino-% suolahappoa ja suspensiota lämmitetään 15 tuntia tehokkaasti sekoittaen 52eC:ssa. Lopuksi jäähdytetään ja tehdään
Claims (4)
1. Menetelmä trans-l,l,2-trifenyylibut-l-eenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (1): R1
0-CH-CH-N^ , 0 φ° " jossa R1 on CH3 tai CH2CH3 ja R2 on H tai OH, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (2) mukaisia karbinoleja: y Q A <2> ho T I I] ς10 s2 7 94625 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, kuumennetaan vähintään 10 tunnin ajan lämpötilassa 50 - 60 °C väliaineessa, joka ei sisällä orgaanista liuotinta ja joka sisältää ainakin 25 paino-% suolahappoa tai ainakin 40 til.-% rikkihappoa, ja saatua reaktiotuotetta käsitellään tavanomaisin menetelmin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuumennetaan 12-16 tunnin ajan lämpötilassa 50 -60 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolahappopitoisuus on 32 - 37 paino-%.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rikkkihappopitoisuuson 45 - 50 til.-%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873736682 DE3736682A1 (de) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten |
| DE3736682 | 1987-10-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884461A0 FI884461A0 (fi) | 1988-09-28 |
| FI884461A FI884461A (fi) | 1989-04-30 |
| FI94625B FI94625B (fi) | 1995-06-30 |
| FI94625C true FI94625C (fi) | 1995-10-10 |
Family
ID=6339363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884461A FI94625C (fi) | 1987-10-29 | 1988-09-28 | Menetelmä trans-1,1,2-trifenyylibut-1-eenijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960937A (fi) |
| EP (1) | EP0313799B1 (fi) |
| AT (1) | ATE85605T1 (fi) |
| DE (2) | DE3736682A1 (fi) |
| DK (1) | DK170300B1 (fi) |
| ES (1) | ES2038263T3 (fi) |
| FI (1) | FI94625C (fi) |
| GR (1) | GR3007027T3 (fi) |
| HU (1) | HU202824B (fi) |
| NO (1) | NO169120C (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2150230C (en) * | 1993-10-25 | 1998-10-27 | Fumihiko Shinozaki | Process for producing acid-addition salt of z-isomer of triphenylethylene compound |
| US5693863A (en) * | 1994-01-03 | 1997-12-02 | Klinge Pharma Gmbh | Method for the production of E-1- 4'- (2- Dimethylaminoethoxy) - Phenyl!-1-(3-Hydroxyphenyl) -2-Phenyl-1-Butene |
| US5681835A (en) * | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
| CA2243330A1 (en) | 1996-01-20 | 1997-07-24 | Ioana Popa | Tamoxifen and analogues thereof |
| GB9715479D0 (en) * | 1997-07-23 | 1997-10-01 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
| CA2301032C (en) | 1997-08-15 | 2009-01-13 | Duke University | A method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders |
| CN114133334B (zh) * | 2021-11-09 | 2024-07-19 | 北京京丰制药(山东)有限公司 | 枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE637389A (fi) * | 1962-09-13 | |||
| GB1013907A (en) * | 1962-09-13 | 1965-12-22 | Ici Ltd | Alkene derivatives |
| DE3046719C2 (de) * | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| EP0127128B1 (en) * | 1983-05-24 | 1987-02-25 | Bristol-Myers Company | Process for the conversion of the e isomer of 1,2-diphenyl-1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl)-1-butene to tamoxifen hcl |
| GB2160202B (en) * | 1984-06-12 | 1987-12-02 | Nat Res Dev | Preparation of tamoxifen |
| CN1013859B (zh) * | 1986-11-21 | 1991-09-11 | 中国人民解放军防化研究院第四所 | 枸橼酸三苯氧胺合成方法的改进 |
-
1987
- 1987-10-29 DE DE19873736682 patent/DE3736682A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-09-19 AT AT88115306T patent/ATE85605T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-19 ES ES198888115306T patent/ES2038263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-19 DE DE8888115306T patent/DE3878394D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-19 EP EP88115306A patent/EP0313799B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-28 FI FI884461A patent/FI94625C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 NO NO884800A patent/NO169120C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 US US07/263,209 patent/US4960937A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-28 DK DK604288A patent/DK170300B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 HU HU885630A patent/HU202824B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-11 GR GR920402546T patent/GR3007027T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU202824B (en) | 1991-04-29 |
| DK170300B1 (da) | 1995-07-31 |
| GR3007027T3 (fi) | 1993-07-30 |
| EP0313799A2 (de) | 1989-05-03 |
| NO169120B (no) | 1992-02-03 |
| EP0313799B1 (de) | 1993-02-10 |
| FI884461A (fi) | 1989-04-30 |
| DE3736682A1 (de) | 1989-05-11 |
| NO884800D0 (no) | 1988-10-27 |
| DK604288A (da) | 1989-04-30 |
| ES2038263T3 (es) | 1993-07-16 |
| DE3878394D1 (de) | 1993-03-25 |
| NO884800L (no) | 1989-05-02 |
| DK604288D0 (da) | 1988-10-28 |
| EP0313799A3 (en) | 1990-05-30 |
| HUT51592A (en) | 1990-05-28 |
| US4960937A (en) | 1990-10-02 |
| ATE85605T1 (de) | 1993-02-15 |
| FI94625B (fi) | 1995-06-30 |
| FI884461A0 (fi) | 1988-09-28 |
| NO169120C (no) | 1992-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mosby | The Friedel—Crafts Reaction with γ-Valerolactone. I. The Synthesis of Various Polymethylnaphthalenes | |
| FR2962731A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane | |
| FI94625C (fi) | Menetelmä trans-1,1,2-trifenyylibut-1-eenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2983198A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane | |
| CH509961A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux esters dérivés du cyclopropane | |
| Kharasch et al. | Synthesis of polyenes. III. A new synthesis of diethylstilbestrol | |
| KR20010034010A (ko) | 트라마돌의 정제 | |
| JPH0739379B2 (ja) | トランス‐１，１，２‐トリフェニル―ブト‐１‐エン誘導体の製造方法 | |
| EP3357902A1 (en) | Method for producing acid halide solution, mixed solution, and method for producing monoester compound | |
| JP4190288B2 (ja) | （１ｒｓ，２ｒｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールを単離および精製する方法 | |
| CN1017705B (zh) | 制备光学活性棉酚的方法 | |
| US3931291A (en) | Preparation of optically active allethrorone via allethronyl acid phthalate | |
| CA2525835C (en) | Toremifene crystallization method | |
| Barfoot et al. | 293. ω-Halogenomethyl-pyridines,-quinolines, and-iso quinolines. Part VI. Compounds related to 1: 2-di-2′-quinolylethylene | |
| US3917680A (en) | 5,6,7,8,9,10-Hexahydro-5-phenyl-5,9-methanobenzocycloocten-11-amines and related compounds | |
| US2333486A (en) | Estrogenic agents | |
| CH495358A (fr) | Procédé de préparation de 4-amilino-pyridines N-substituées | |
| US4022818A (en) | 4R-Amino-1t-phenyl-1c-ethoxy-carbonylcyclohexenes-(2) and process for their preparation | |
| CH340824A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine | |
| Wilson et al. | Ephedrine. III. Di-(α-hydroxyl-β-methylaminopropyl)-benzenes | |
| JPH05186378A (ja) | トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの製造方法 | |
| CAMERON et al. | THE IDENTIFICATION OF ALCOHOLS. I. DERIVATIVES OF SOME C5 AND C6 ACYCLIC ALCOHOLS1 | |
| CH333728A (fr) | Procédé de préparation d'alcanamides halogénés | |
| CH420107A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aralcoylaminoalcoylcyclohexanes substitués | |
| CH488649A (fr) | Procédé de préparation de composés chimiques organiques cycliques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KLINGE PHARMA GMBH |