DK170300B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af trans-1,1,2-tri phenyl-but-1-en-derivater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af trans-1,1,2-tri phenyl-but-1-en-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK170300B1 DK170300B1 DK604288A DK604288A DK170300B1 DK 170300 B1 DK170300 B1 DK 170300B1 DK 604288 A DK604288 A DK 604288A DK 604288 A DK604288 A DK 604288A DK 170300 B1 DK170300 B1 DK 170300B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trans
- phenyl
- parts
- preparation
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HFHRSBKYURPWRU-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylbut-3-enylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CC=C)C1=CC=CC=C1 HFHRSBKYURPWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFFBJZCCXOYRNN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1,2-diphenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)C(CC)C1=CC=CC=C1 VFFBJZCCXOYRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical group C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical group C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-di methylaminoethoxy Chemical group 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- MPMBRWOOISTHJV-UHFFFAOYSA-N but-1-enylbenzene Chemical compound CCC=CC1=CC=CC=C1 MPMBRWOOISTHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
DK 170300 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af trans-1,1,2-triphenyl-but-l-en-derivater.
I de senere år er en række triphenylbutenderivater blevet beskrevet, som på grund af deres anti østrogene egenskaber er ve-5 Tegnede til behandling af de hormonafhængige mammatumorer. [R. Sutherland og V.C. Jordan, "Nonsteroidal Antiestrogens" Academic Press, 1981].
Det virksomme stof l-[4'-(2-dimethyl ami noethoxy) phenyl]-transit-diphenyl-but-l-en har vundet indpas i terapien og er i jg 10 mellemtiden blevet verdenskendt under betegnelsen TAMOXIFEN (INN).
Ved syntesen af 1,1,2-triphenyl-but-l-en-derivater fremkommer ved dehydratiseringstrinnet af de diastereomere carbinoler med formlen 2, de geometriske isomere olefiner med formlerne 3 og 15 1 [cis/trans- henholdsvis E/Z-form] i blandingen.
/ 0-CH-CH *1 n c 2 v^l
20 LI
H0 2 07^ 1 z
R
25 0-CH?CH?n' , 0-CH-CH-N^*.
JL d d ΈΓ 1 2 2 'τΛ 30 I I γ || qA^ 3 b cis-fora trans-form R1 = -CHj , -CH2CH3 R2 = -H , OH .
DK 170300 B1 2
Da kun den virksomme isomer kommer på tale til klinisk anvendelse, var det nødvendigt at isolere den rene trans-form fra den fremkomne isomerblanding. Dette er hidtil sket ved kostba- * re, tabsgivende metoder, såsom fraktioneret krystallisation 5 eller kromatografi. [UK patentskrift nr. 1.013.907, US patentskrift nr. 4.536.516, EP patentskrift nr. 0.054.168, G.R. Bedford og D.N. Richardson, Nature 212, 733-734 (1966); P. Sohar et al. Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 100, 69-74 (1979); J.A. Katzenellenbogen, J. Org. Chem., 47, 2387-2393 (1982); D.V.
Robertson og P.C. Ruenitz et al, J. Med. Chem. 25, 1056-1060 (1982); R.D. Armstrong, J. Chromatrogr. 414, 192-196 (1987)].
Det utilfredstillende udbytte af Tamoxifen kunne først forbedres, da det lykkedes at underkaste de hidtil værdiløse moder-lud-fraktioner, beriget med cis-formen, en omdannelse til trans-formen. Som det fremgår af EP patentskrift nr.
0.127.128, kan cis-formen omdannes til trans-formen i stærkt saltsyremiljø ved forhøjet temperatur.
På overraskende vis kunne nu opnås en væsentlig forenkling i metoden til fremstilling af trans-1,1,2-triphenyl-but-l-en-de- 20 rivater med den almene formel I. Som vist kan carbinolforbin-delser med den almene formel 2 under bestemte betingelser i et skridt i vidt omfang omdannes til trans-olefinerne med den almene formel 1. Dermed bortfalder de i de hidtidige fremstillingsmetoder nødvendige trin: 2^ a) isolering af cis/trans-isomerblandingen efter dehydratise-ring af de diastereomere carbinoler, b) fraskillelse af transformen ved hjælp af krystallisation eller kromatografi og c) genisomerisering af de med cis-formen berigede moder 1udsfrak-tioner.
30 Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af trans-1,1,2-triphenyl-but-l-en-derivater med den almene formel 1
V
a DK 170300 B1 3 a1 o-c32ch2< χ R2 hvor R1 = CH3, CH2CH3, og R^ = H, OH, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man opvarmer carbinoler med den almene formel 2 y T (Ol - ΪΓ 1 2 hvor R og R har den i formlen l angivne betydning i mindst 5 10 timer ved en temperatur på fra 50 til 60°C i mindst 25 vægt% saltsyre- eller mindst 40 volumen% svovlsyremiljø under udelukkelse af organiske opløsningsmidler, og at man oparbejder reaktionsproduktet ved sædvanlige metoder.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omdannes carbinoler med den almene formel 2 i fravær af organiske opløsningsmidler gennem indvirkning af saltsyre eller svovlsyre ved forhøjet temperatur direkte til trans-olefinerne med formlen 1. Under disse betingelser bliver dannelsen af cis-olefi-nen med formlen 3 praktisk talt undertrykt.
DK 170300 B1 4
Omformningen af carbinolerne ifølge formel 2 til trans-olefi-nerne med formlen 1 udføres i temperaturområdet fra 50 til 60°C. Man lader saltsyre eller svovlsyre indvirke ved forhøjet * temperatur i fortrinsvis 12 til 16 timer, dog ikke mindre end 5 10 timer.
I det følgende bliver opfindelsen nærmere uddybet ved hjælp af udførelseseksempler.
Eksempel 1 1 del 1- [4 ' - (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -1,2 - diphenyl -butan-10 l-ol røres ind i 10 dele 50 volumenprocent svovlsyre, og suspensionen opvarmes til 55*0 i 14 timer under intensiv omrøring. Reaktionsblandingen afkøles derefter og gøres under tilførsel af 2,5 dele is basisk med 12,5 dele koncentreret ammoniak. Reaktionsproduktet tages op i ethylacetat, og den orga-15 niske fase vaskes flere gange med vand. Efter fjernelse af det organiske opløsningsmiddel i vakuum resterer 0,9 dele rest med et indhold af l-^'-ta-dimethylaminoethoxyJphenylJ-trans-l^-diphenyl-but-l-en på 94% [HPLC]. Krystaller fra acetone med et smeltepunkt på 98°C. Indhold: 99,4% [HPLC].
20 Eksempel 2 1 del l-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-l,2-diphenyl-butan- l-ol røres ind i 6 dele 32 vægt% saltsyre, og suspensionen opvarmes til 52eC i 16 timer under intensiv omrøring. Reaktionsblandingen afkøles derefter og gøres under tilførsel af 2 dele 25 is basisk med 6 dele koncentreret ammoniak. Reaktionsproduktet tages op i ethylacetat, og den organiske fase vaskes flere gange med vand. Efter fjernelse af det organiske opløsningsmiddel i vakuum resterer 0,97 dele rest med et indhold af 1-[4'-(2-di methyl ami noethoxy) phenyl]-trans-1,2-di phenyl-but-l-en 30 på 96% [HPLC]. Krystaller fra methanol/vand, smeltepunkt 96- * i» 98eC, indhold: 99,7% [HPLC].
Jt DK 170300 B1 5
Eksempel 3 1 del l-[-4,-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]~l-(3'-hydroxy-phe-nyl)-2-phenyl-butan-l-ol røres ind i 9 dele 50 volumenprocent 5 svovlsyre, og suspensionen opvarmes til 52°C i 15 timer under intensiv omrøring. Reaktionsblandingen afkøles derefter og gøres under tilførsel af 3 dele is basisk med 12 dele koncentreret ammoniak. Reaktionsproduktet tages op i dichlormethan, og den organiske fase vaskes flere gange med vand. Efter fjernel-10 sen af det organiske opløsningsmiddel i vakuum resterer 0,9 dele rest med et indhold af 1 -[41-(2-dimethyl ami noethoxy)phenyl ]-trans-1-(3’-hydroxyphenyl)-2-phenyl-but-1-en 90% [HPLC]. Krystaller fra ethanol, smeltepunkt 164°C, indhold: 99,5% [HPLC].
15
Eksempel 4 1 del 1-[41 - (2-dimethylaminoethoxyJphenyl]-1-(31-hydroyphenyl) -2-phenyl-butan-l-ol røres ind i 6 dele 37 vægt% saltsyre, og 20 suspensionen opvarmes til 50eC i 16 timer under intensiv omrøring. Reaktionsblandingen afkøles derefter og gøres under tilførsel af 3 dele is basisk med 4 dele koncentreret ammoniak. Reaktionsproduktet tages op i dichlormethan, og den organiske fase vaskes flere gange med vand. Efter fjernelsen af det or-25 ganiske opløsningsmiddel i vakuum resterer 0,85 dele rest med et indhold af 1-[4’-(2-dimethyl ami noethoxy)-phenyl]-trans-1-(31-hydroxyphe-ny1)-2-phenyl-but-l-en på 93% [HPLC]. Krystaller fra ethanol, smeltepunkt 164°C, indhold: 99,6% [HPLC].
30 Eksempel 5 1 del l-[-4,-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-l-(3’-hydroxyphe-nyl)-2-phenyl-butan-l-ol røres ind i 8 dele 37 vægt% saltsyre, og suspensionen opvarmes til 52°C i 15 timer under intensiv omrøring. Reaktionsblandingen afkøles derefter og gøres under tilførsel af 4 dele is basisk med 5 dele koncentreret ammoniak. Reaktionsproduktet tages op i dichlormethan, og den organiske fase vaskes flere gange med vand. Efter fjernelsen af
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af trans-1,1,2-triphenyl-but-l-en-derivater med den almene formel 1 10 a1 o-ch2ch2<^i 15 i R2 20 hvor R1 = CH3, CH2CH3 og Rz = H, OH, kendetegnet ved, at man opvarmer carbinoler med den almene formel 2 β1 25 V ri, 2 kqJ I I) . R 4 DK 170300 B1 hvor R1 og R2 har den i formlen 1 angivne betydning i mindst 10 timer ved en temperatur på fra 50 til 60°C i mindst 25 vægt% saltsyre- eller mindst 40 volumen% svovlsyremiljø under udelukkelse af organiske opløsningsmidler, og at man oparbej-5 der reaktionsproduktet ved sædvanlige metoder.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man opvarmer i 12 til 16 timer ved 50 til 60°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at saltsyrekoncentrationen andrager 32 til 37 vægt%.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at svovlsyrekoncentrationen andrager 45 til 50 volumen%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873736682 DE3736682A1 (de) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten |
| DE3736682 | 1987-10-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK604288D0 DK604288D0 (da) | 1988-10-28 |
| DK604288A DK604288A (da) | 1989-04-30 |
| DK170300B1 true DK170300B1 (da) | 1995-07-31 |
Family
ID=6339363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK604288A DK170300B1 (da) | 1987-10-29 | 1988-10-28 | Fremgangsmåde til fremstilling af trans-1,1,2-tri phenyl-but-1-en-derivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960937A (da) |
| EP (1) | EP0313799B1 (da) |
| AT (1) | ATE85605T1 (da) |
| DE (2) | DE3736682A1 (da) |
| DK (1) | DK170300B1 (da) |
| ES (1) | ES2038263T3 (da) |
| FI (1) | FI94625C (da) |
| GR (1) | GR3007027T3 (da) |
| HU (1) | HU202824B (da) |
| NO (1) | NO169120C (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2150230C (en) * | 1993-10-25 | 1998-10-27 | Fumihiko Shinozaki | Process for producing acid-addition salt of z-isomer of triphenylethylene compound |
| US5693863A (en) * | 1994-01-03 | 1997-12-02 | Klinge Pharma Gmbh | Method for the production of E-1- 4'- (2- Dimethylaminoethoxy) - Phenyl!-1-(3-Hydroxyphenyl) -2-Phenyl-1-Butene |
| US5681835A (en) * | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
| CA2243330A1 (en) | 1996-01-20 | 1997-07-24 | Ioana Popa | Tamoxifen and analogues thereof |
| GB9715479D0 (en) * | 1997-07-23 | 1997-10-01 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
| CA2301032C (en) | 1997-08-15 | 2009-01-13 | Duke University | A method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders |
| CN114133334B (zh) * | 2021-11-09 | 2024-07-19 | 北京京丰制药(山东)有限公司 | 枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE637389A (da) * | 1962-09-13 | |||
| GB1013907A (en) * | 1962-09-13 | 1965-12-22 | Ici Ltd | Alkene derivatives |
| DE3046719C2 (de) * | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| EP0127128B1 (en) * | 1983-05-24 | 1987-02-25 | Bristol-Myers Company | Process for the conversion of the e isomer of 1,2-diphenyl-1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl)-1-butene to tamoxifen hcl |
| GB2160202B (en) * | 1984-06-12 | 1987-12-02 | Nat Res Dev | Preparation of tamoxifen |
| CN1013859B (zh) * | 1986-11-21 | 1991-09-11 | 中国人民解放军防化研究院第四所 | 枸橼酸三苯氧胺合成方法的改进 |
-
1987
- 1987-10-29 DE DE19873736682 patent/DE3736682A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-09-19 AT AT88115306T patent/ATE85605T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-19 ES ES198888115306T patent/ES2038263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-19 DE DE8888115306T patent/DE3878394D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-19 EP EP88115306A patent/EP0313799B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-28 FI FI884461A patent/FI94625C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 NO NO884800A patent/NO169120C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 US US07/263,209 patent/US4960937A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-28 DK DK604288A patent/DK170300B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 HU HU885630A patent/HU202824B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-11 GR GR920402546T patent/GR3007027T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU202824B (en) | 1991-04-29 |
| FI94625C (fi) | 1995-10-10 |
| GR3007027T3 (da) | 1993-07-30 |
| EP0313799A2 (de) | 1989-05-03 |
| NO169120B (no) | 1992-02-03 |
| EP0313799B1 (de) | 1993-02-10 |
| FI884461A (fi) | 1989-04-30 |
| DE3736682A1 (de) | 1989-05-11 |
| NO884800D0 (no) | 1988-10-27 |
| DK604288A (da) | 1989-04-30 |
| ES2038263T3 (es) | 1993-07-16 |
| DE3878394D1 (de) | 1993-03-25 |
| NO884800L (no) | 1989-05-02 |
| DK604288D0 (da) | 1988-10-28 |
| EP0313799A3 (en) | 1990-05-30 |
| HUT51592A (en) | 1990-05-28 |
| US4960937A (en) | 1990-10-02 |
| ATE85605T1 (de) | 1993-02-15 |
| FI94625B (fi) | 1995-06-30 |
| FI884461A0 (fi) | 1988-09-28 |
| NO169120C (no) | 1992-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH375017A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'imidazole | |
| FR2962731A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane | |
| FR2983198A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane | |
| DK170300B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af trans-1,1,2-tri phenyl-but-1-en-derivater | |
| JPH0739379B2 (ja) | トランス‐１，１，２‐トリフェニル―ブト‐１‐エン誘導体の製造方法 | |
| CA2525835C (en) | Toremifene crystallization method | |
| US11572333B2 (en) | Processes for the production of isomerically pure or enriched cis-clomiphene | |
| JP2890856B2 (ja) | クアドラート酸の製造方法 | |
| Kuettel et al. | Piperidine derivatives. XI. 3-Carbethoxy-4-piperidone and 4-piperidone hydrochloride | |
| SU455104A1 (ru) | Способ получени 2-метил-3-( -алкил -бензимидазолил-2")-этилиндолов | |
| Barfoot et al. | 293. ω-Halogenomethyl-pyridines,-quinolines, and-iso quinolines. Part VI. Compounds related to 1: 2-di-2′-quinolylethylene | |
| NO131279B (da) | ||
| SU259909A1 (ru) | Техническая библиотека | |
| CN115650863A (zh) | 制备文拉法辛盐酸盐的方法 | |
| US2083214A (en) | Preparing 4, 4'-dialkoxy diphenylamines | |
| CH403791A (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxylamin-Derivaten | |
| US2333486A (en) | Estrogenic agents | |
| BE538899A (da) | ||
| BE633582A (da) | ||
| Mason et al. | New Compounds. Morpholinomethyl Ketones | |
| DK154762B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyridoxin eller syreadditionssalte deraf | |
| CH333728A (fr) | Procédé de préparation d'alcanamides halogénés | |
| CH369761A (fr) | Procédé de préparation d'une nouvelle tryptamine substituée | |
| CH544089A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| CH280370A (de) | Verfahren zur Herstellung einer das Prothrombinniveau im Blut herabsetzenden Substanz. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |