FI92552B - Menetelmä päällystetyn ytimen käsittävän osasen valmistamiseksi - Google Patents

Description

*2552

Menetelmä päällystetyn ytimen käsittävän osasen valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää sellaisen osasen valmistamiseksi, jossa on nesteeseen liukeneva aktiivinen aine, joka vapautuu ihmisen tai eläimen kehon ulkopuolella, päällystämällä ydin päällysteellä, joka käsittää mainitun nesteeseen liukenevan aktiivisen aineen. Keksinnön tarkoi-10 tuksena on tuottaa näkyvä merkki, joka osoittaa, että nesteeseen liukeneva aine on täydellisesti tai ennalta määrätyiltä osin kulutettu.

Keksintöä sovelletaan ensisijaisesti rakeisiin, tabletteihin 15 ja vastaaviin lääkettä vapauttaviin yksiköihin, jotka SE- 8101247-8 kaltainen nesteenantolaite käsittää. Tässä tapauksessa rakeet tai tabletti, jotka käsittävät lääkeaineen tai muun parenteraaliseen antoon sopivan aineen, asetetaan yksikköön, jonka läpi parenteraalisen nesteenantojärjestelmän 20 nestevirta virtaa, jolloin potilaalle annettu neste liuottaa mainitun aineen. Tässä yhteydessä saattaa olla erittäin arvokasta pystyä tarkkailemaan lääkkeen kulutusta sopiviin toimenpiteisiin ryhtymiseksi, kuten jatkoannoksen käynnistämiseksi tai nesteenantolaitteen nestevaraston poiskytkemi-25 seksi, kun edeltä määrätty määrä lääkettä on kulutettu.

•

Aluksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun osasen ytimellä on ulkonäkö, joka poikkeaa päällysteen ulkonäöstä ja päällyste peittää aluksi ytimen ulkonäön ja se paljastuu 30 nesteeseen liukoisen aktiivisen aineen liuettua, osoittaen siten aktiivisen aineen mainitussa päällysteessä liuenneen.

Näin ollen ytimen ja päällysteen värien tulee mieluummin poiketa toisistaan. Päällysteen sisältäessä lääkeaineen, 35 päällyste on usein valkea, kun taas ydin voi olla esimerkik si sininen. Näkyvä ero ytimen ja päällysteen välillä voidaan vaihtoehtoisesti saada aikaan esimerkiksi erilaisella pinta-: rakenteella tai erilaisilla fluoresenssiominaisuuksilla.

2 y z o 5 2

Siten keksinnön piiriin kuuluu, että ulkonäön ero havaitaan vain erikoisvalossa tai erikoislaitteella, mutta ulkonäön eroa, joka on silmin havaittavissa normaalivalossa, pidetään parempana.

5

Ydin on mieluiten nesteeseen liukenematon ydin, kuten muo-vihelmi tai lasihelmi, joka voidaan värjätä halutun väriseksi tai päällystää värillä ja suojelevalla kerroksella, joka estää liukenemisen siinä tapauksessa, että väri on nestee-10 seen liukeneva. Mainittu suojakerros saattaa muodostua ve teen liukenemattomasta läpäisemättömästä polymeeristä. Sellaista suojakerrosta käytettäessä voidaan käyttää myös nesteeseen liukenevaa ydintä.

15 Päällyste voi olla päällyste, joka sisältää nesteeseen liu koisen aktiivisen aineen ja joka pystyy kätkemään ytimen, mutta on myös mahdollista saada aikaan päällysteen kätkemis-ominaisuus kerroksen avulla, joka asetetaan nesteeseen liukoisen aineen käsittävän kerroksen sisäpuolelle. Mainittu 20 sisempi kerros voi siten joko olla nesteeseen liukoinen tai pystyä muuttumaan himmeästä kirkkaaksi nesteen vaikutuksesta.

Kerros, joka käsittää nesteeseen liukoisen aineen, voi si-25 nänsä tunnetulla tavalla sisältää annostelua ohjaavia aineita, kuten matriisin, johon aine on sekoitettu, esimerkiksi polymeerimatriisin, jossa polymeeri on liukeneva tai liukenematon nesteeseen, tai ulomman kalvon, joka käsittää veteen liukenemattoman polymeerin. Jos mainittu ulompi kalvo 30 ei liukene nesteen vaikutuksesta, se valmistetaan läpinäkyvästä materiaalista tai materiaalista, joka nesteen vaikutuksesta muuttuu läpinäkyväksi.

Nesteeseen liukoinen aine on ensisijaisesti parenteraaliseen 35 antoon sopiva aine, joka voidaan liuottaa parenteraaliseen antoon sopivaan nesteeseen. Siten nesteeseen liukoinen aktiivinen aine voi olla lääke, jolla on parantava tai lievit-• tävä vaikutus, diagnostinen aine tai ravintoaine. Näillä 3 92552 aineilla voidaan käsittää jatkuvaan tai keskeytyvään suonensisäiseen käyttöön soveltuvia aineita. Keksinnön mukaan voidaan osasessa käyttää useampaa kuin yhtä nesteeseen liukoista ainetta. Esimerkkejä lääkkeistä ovat antibiootit, kardio-5 vaskulaariset aineet, kuten lidokaiini ja β-salpaajat, syto-staatit ja vatsahapon eritystä estävät aineet. Parenteraali-seen käyttöön sopiva neste on usein vesiliuos, kuten isotoninen natriumkloridiliuos tai glukoosiliuos. Aineilla, jotka helpottavat nesteeseen liukoisen aineen liukenemista, 10 voidaan käsittää polyetyleeniglykolin kaltaisia aineita, kuten muitakin lisäaineita.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen osasten, jotka on tarkoitettu käytettäviksi suurina määrinä, sopiva 15 koko on 0,5-4 mm.

Osasten valmistaminen tehdään edullisesti päällystämällä leijukerroksessa, mutta päällystämistä päällystyspannussa ja muuta tekniikkaa, kuten koaservaatiota, voidaan käyttää.

20 Prosessi, jossa valmistetaan yksi tai useampia keksinnön mukaisia osasia, on yksi keksinnön osa.

Yhden tai useamman keksinnön mukaisen osasen käyttö parente-raalisessa nesteenantolaitteessa, alussa mainitussa lait-25 teessä, on yksi osa keksintöä. Siten luonnollisesti yksikkö, . johon osanen/osaset asetetaan, on läpinäkyvä tai muuten suunniteltu niin, että ulkonäön muutos voidaan havaita.

Parenteraalisen nesteenannon lisäksi keksintöä voidaan so-30 veitaa muille tekniikan aloille, esimerkiksi laboratorioihin, jolloin nesteeseen liukoinen, aktiivinen aine voi olla . kemiallinen reagenssi.

Keksintöä kuvataan edelleen seuraavalla esimerkillä:

Ytiminä käytettiin 500 g nonparelli- (sokeritärkkelyshelmiä) fraktiota 0,18 - 1,4 mm. Nämä ovat valkeita, ja tästä johtuen helmet värjättiin sinisiksi käyttäen 0,13 g metyleeni- 35 --- " Γ~ 92552 4 sinistä 408 g:ssa 95 % etanolia, jonka joukossa oli 25 g etyyliselluloosaa sideaineena. Liukenematon polymeeri (23 g etyyliselluloosaa) asetetaan päälle estämään vuotamista. Aktiivinen aine, joka koostui 500 g:sta lidokaiinihydroklo-5 ridia liuotettuna 360 g:aan metyleenikloridia/isopropanolia (50:50 paino-%), kiteytettiin sitten ruiskuttamalla siniseksi värjättyjen ydinten päälle, jotka tämän seurauksena muuttuivat valkeiksi. Vapautumista säätelevä kalvo (50 g etyyliselluloosaa liuotettuna 2100 g:aan metyleenikloridia/iso-10 propanolia (75:25 paino-%)) päällystettiin sitten rakeiden päälle. Koko prosessi suoritettiin leijukerroksessa 0,5 kg mittakaavassa. Vapautuskokeet osoittivat, että rakeet muuttivat väriä valkeasta siniseksi vapautuksen lopussa.

5 92552

Forfarande för framställning av en partikel omfattande en överdragen kärna 5 Föreliggande uppfinning avser ett forfarande för framställning av en partikel innehällande en vätskelöslig aktiv subs-tans som utloses utanför en människo- eller djurkropp, genom att ge kärnan en beläggning som innefattar nämnda vätskelös-liga aktiva substans. Uppfinningen avser att ästadkomma ett 10 synligt tecken, som anger att den vätskelösliga substansen förbrukats helt eller tili pä förhand bestämda delar.

Uppfinningen tillämpas i första hand pä granuler, tabletter och dylika enheter som frigör läkemedel, som omfattas av 15 vätskegivare enligt SE-8101247-8. I detta fall placeras gra- nulerna eller tabletten, som innehäller ett läkemedel eller nägon annan för parenteral intagning lämplig substans, i en enhet genom vilken vätskeströmmen i det parenterala vätske-givarsystemet strömmar, varvid den at patienten givna väts-20 kan upplöser nämnda substans. I samband med detta kan det vara ytterst värdefullt att kunna kontrollera läkemedelsät-gängen med tanke pä tillbörliga ätgärder, säsom inledande av tilläggsdosering eller bortkoppling av vätskereserven i vätskegivaren dä en pä förhand bestämd mängd läkemedel för-25 brukats.

Tili en början har kärnan hos partikeln som framställts med förfarandet enligt uppfinningen ett utseende som avviker frän beläggningens utseende och beläggningen täcker först 30 kärnans yttre, som framträder dä den vätskelösliga aktiva substansen löst sig, och sälunda anger att den aktiva subs-• tansen i nämnda beläggning löst sig.

Följaktligen bör kärnan och beläggningen fördelaktigt vara 35 av olika färg. Dä beläggningen innehäller ett läkemedel, är den ofta vit, medan kärnan kan vara exempelvis blä. En syn-lig skillnad mellan kärnan och beläggningen kan alternativt 92552 6 ästadkommas exempelvis med olika ytstrukturer eller olika fluorescensegenskaper.

Sälunda innefattas i uppfinningens omräde att det olika ut-5 seendet urskiljs endast i specialbelysning eller med en spe- cialanordning, men ett awikande utseende som kan urskiljas med blotta ögat i normalt ljus anses bättre.

Kärnan är heist en icke-vätskelöslig kärna, säsom en plast-10 kula eller en glaskula, som kan färgas i önskad färg eller beläggas med färg och ett skyddsskikt, som hindrar upplös-ning i det fall att färgen är vätskelöslig. Nämnda skyddsskikt kan bestä av vattenolösligt ogenomträngligt polymer.

Da ett sädant skyddsskikt används, kan man även använda en 15 vätskelöslig kärna.

Beläggningen kan vara en beläggning som innehäller den väts-kelösliga aktiva substansen och som kan täcka kärnan, men det är även möjligt att ästadkomma den täckande egenskapen 20 hos beläggningen med ett skikt som placeras innanför skiktet som innehäller den vätskelösliga substansen. Nämnda inre skikt kan sälunda vara vätskelösligt eller ha förmaga att övergä frän ogenomskinlighet till genomskinlighet under in-flytande av vätskan.

25 ·. Skiktet som innehäller den vätskelösliga substansen kan pä i och för sig känt sätt innehalla doseringsstyrande medel, säsom en matris i vilken substansen blandats, exempelvis en polymermatris, i vilken polymeret är vätskelösligt eller 30 -olösligt, eller ett yttre membran som omfattar det vatten- olösliga polymeret. Om nämnda yttre membran inte löser sig : under inflytande av vätskan, tillverkas det av genomskinligt material eller ett material som blir genomskinligt under inverkan av vätskan.

Den vätskelösliga substansen är i första hand en substans som lämpar sig för parenteral intagning, som kan upplösas i en vätska för parenteral intagning. Sälunda kan den vätske- 35

II

92552 7 lösliga aktiva substansen vara ett läkemedel, som har en läkande eller lindrande effekt, ett diagnostiskt medel eller ett näringsmedel. Med dylika medel kan förstäs medel som lämpar sig för fortsatt eller periodartat intravenöst bruk.

5 Enligt uppfinningen kan partikeln innehälla fler an en väts-kelöslig substans. Exempel pä läkemedel är antibiotika, kar-diovaskulära medel, säsom lidokain och /3-blockerare, cytos-tater och medel som förhindrar avsöndringen av magsyra. En vätska som lämpar sig för parenteralt bruk är ofta en vat- 10 tenlösning, säsom en isotonisk natriumkloridlösning eller glukoslösning. Med medel som gynnar upplösningen av den vätskelösliga substansen kan förstäs medel som polyetylen-glykol, och även andra tillsatsmedel.

15 Den lämpliga storleken hos de partiklar som framställs med förfarandet enligt uppfinningen, som är avsedda för bruk i Stora mängder, är 0,5-4 mm.

Framställningen av partiklarna utförs fördelaktigt genom 20 beläggning i flytbädd, men beläggning i en beläggningspann och övrig teknik, säsom koaservation, kan även användas. Den process i vilken en eller flera partiklar enligt uppfinningen framställs utgör en del av uppfinningen.

25 Användningen av en eller flera partiklar enligt uppfinningen ·. i en parenteral vätskegivare, som ovan nämnts, utgör en del av uppfinningen. Sälunda är givetvis den enhet i vilken par-tikeln/partiklarna placeras genomskinlig eller pä annat sätt planerad sä att en förändring i utiseendet kan iakttas.

30 Förutom för parenteral vätskegivning kan uppfinningen till-: lämpas inom övriga tekniska omräden, exempelvis pä laborato ries och dä kan den vattenlösliga aktiva substansen vara en kemisk reagens.

Uppfinningen beskrivs nedan med hjälp av föJjande exempel: 35 8 9 2 b 5 2

Som kärnor användes 500 g en nonpareille (sockerstärkelseku-lor) fraktion 0,18-1,4 mm. De är vita, och därför färgades kulorna blä med 0,13 g metylenblätt i 408 g 95-%:ig etanol, uppblandat med 25 g etylcellulosa som bindemedel. Det olös-5 liga polymeret (23 g etylcellulosa) läggs över för att hindra läckage. Den aktiva substansen, som bestod av 500 g lidokainhydroklorid upplöst i 360 g metylenklorid/isopro-panol (50:50 vikt-%) kristalliserades sedan genom att spruta pä de bläfärgade kärnorna, som därigenom blev vita. Ett mem-10 bran för att reglera utlösning (50 g etylcellulosa upplöst i 2100 g metylenklorid/isopropanol (75:25 vikt-%)) applicera-des sedan som beläggning pä granulerna. Hela processen ut-fördes i flytbädd i en skala pä 0,5 kg. Utlösningsproven visade att granulerna ändrade färg frän vitt tili blätt vid 15 slutet av utlösningen.

II

Claims (7)

92552

1. Menetelmä sellaisen osasen valmistamiseksi, jossa on nesteeseen liukeneva aktiivinen aine, joka vapautuu ihmisen tai eläimen kehon ulkopuolella, päällystämällä ydin päällys - 5 teellä, joka käsittää mainitun nesteeseen liukenevan aktiivisen aineen, tunnettu siitä, että ydin tai sen päällyste on liukenematon nesteeseen, johon nesteeseen liukeneva aktiivinen aine liukenee, ja että ydin varustetaan sellaisella nesteeseen liukenevaa aktiivista ainetta olevalla päällysteelle» lä, jonka ulkonäkö poikkeaa ytimen ulkonäöstä siten, että se peittää aluksi ytimen ja ydin paljastuu aktiivisen aineen liuetessa osoittaen siten aktiivisen aineen vapautuneen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- 15 tä, että ytimellä on väri, joka poikkeaa päällysteen väris tä.

3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että osasessa on sellainen määrä nesteeseen liukoista 20 aktiivista ainetta, joka on sovelletettu osasen käyttöön suurena joukkona, kuten rakeissa, pelleteissä tai tableteissa.

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen mene-25 telmä, tunnettu siitä, että nesteeseen liukoinen aktiivinen V aine on aine, joka soveltuu parenteraaliseen antoon ja joka voidaan liuottaa parenteraaliseen antoon sopivaan nesteeseen.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että ydin liukenee nesteeseen, johon nesteeseen liukeneva aktiivinen aine liukenee, ja ytimellä on mainittuun nesteeseen liukenematon päällyste.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että osanen on suunniteltu vapauttamaan aktiivista ainetta nesteeseen mainitun nesteen parenteraalista antoa varten olevassa järjestelmässä. 92552

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nesteeseen liukoisen aktiivisen aineen käsittävä päällyste on varustettu aineella, joka säätää aktiivisen aineen vapautumista nesteeseen. 5