FI90764B - A process for the preparation of therapeutically useful 25-hydroxyvitamin D derivatives - Google Patents
A process for the preparation of therapeutically useful 25-hydroxyvitamin D derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- FI90764B FI90764B FI890283A FI890283A FI90764B FI 90764 B FI90764 B FI 90764B FI 890283 A FI890283 A FI 890283A FI 890283 A FI890283 A FI 890283A FI 90764 B FI90764 B FI 90764B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- solution
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical class C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002037 soft tissue calcification Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylbutan-2-yl)oxy-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)CCBr CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCBr RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- BUMOZUZOLBFFRP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-6-methylhept-4-en-2-yl)-7a-methyl-1,3a,4,5,6,7-hexahydroinden-4-ol Chemical compound OC1CCCC2(C)C(C(CC=CC(C)(C)O)C)C=CC21 BUMOZUZOLBFFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYRCRUUHHFBLNZ-UHFFFAOYSA-N CC1C(=C(C2=CC=CC=C12)CCC=O)C Chemical compound CC1C(=C(C2=CC=CC=C12)CCC=O)C RYRCRUUHHFBLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
9076490764
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 25-hydroksi-vitamiinin D-johdannaisten valmistamiseksiA process for the preparation of therapeutically useful 25-hydroxyvitamin D derivatives
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten yh-5 disteiden valmistamiseksi fv»The invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I fv »
I II I
15 jossa R on vety tai hydroksi ja A on -CsC-, -CH=CH-, jolla on E-konfiguraatio tai -CH2-CH2-. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hyperproliferatiivisten ihotautien kuten psoriasiksen hoidossa, ja neoplastisten sairauksien kuten 20 leukemian hoidossa.Wherein R is hydrogen or hydroxy and A is -CsC-, -CH = CH- having the E-configuration or -CH2-CH2-. These compounds are useful in the treatment of hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, and in the treatment of neoplastic diseases such as leukemia.
Esimerkkejä sellaisista C^-alkyyliryhmistä, joihin on viitattu jäljempänä, ovat metyyli, etyyli, propyy-li, isopropyyli, butyyli ja t-butyyli. Esimerkkejä aryyli-C1.4-alkyyliryhmistä ovat bentsyyli, fenyylietyyli ja fe-25 nyylipropyyli. Esimerkkejä aryyliryhmistä ovat fenyyli ja p-tolyyli. Halogeeni merkitsee bromia, klooria, fluoria tai jodia.Examples of C 1-4 alkyl groups referred to below include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and t-butyl. Examples of arylC 1-4 alkyl groups are benzyl, phenylethyl and phenylpropyl. Examples of aryl groups are phenyl and p-tolyl. Halogen means bromine, chlorine, fluorine or iodine.
Tämän keksinnön mukaisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavassa määritellyt yhdisteet A - F: 30 A: 1,25-dihydroksi-16-dehydrokolekalsiferoli; B: 25-hydroksi-16-dehydrokolekalsiferoli; C: 1,25-dihydroksi-16,23E-bisdehydrokolekalsi- feroli; D: 25-hydroksi-16,23E-bisdehydrokolekalsiferoli; 2 E: 1,25-dihydroksi-16-dehydro-23-didehydrokolekal-siferoli; ja F: 25-hydroksi-16-dehydro-23-didehydrokolekalsi- feroli; 5 joista 1,25-dihydroksyloidut yhdisteet A, C ja E ovat edullisia.The compounds of formula I of this invention are compounds A to F as defined below: A: 1,25-dihydroxy-16-dehydrocholecalciferol; B: 25-hydroxy-16-dehydrocholecalciferol; C: 1,25-dihydroxy-16,23E-bisdehydrocholecalciferol; D: 25-hydroxy-16,23E-bisdehydrocholecalciferol; 2 E: 1,25-dihydroxy-16-dehydro-23-didehydrocholecalciferol; and F: 25-hydroxy-16-dehydro-23-didehydrocholecalciferol; Of which 1,25-dihydroxylated compounds A, C and E are preferred.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että vastaava kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää kahden tai kolmen hydroksiryhmän sijasta kaksi tai kolme 10 suojattua hydroksiryhmää, joilla on kaava —OSi ( R2, R2, R3) jossa Rx ja R3 merkitsevät C^-alkyyliä ja R2 on C^alkyyli, aryyli tai aryyli-C1.4-alkyyli, saatetaan reagoimaan aineen kanssa, joka pystyy poistamaan suojaavat ryhmät.The process according to the invention is characterized in that the corresponding compound of the formula I which contains, instead of two or three hydroxy groups, two or three protected hydroxy groups of the formula -OSi (R2, R2, R3) in which Rx and R3 are C1-4alkyl and R2 is C 1-6 alkyl, aryl or aryl-C 1-4 alkyl, is reacted with a substance capable of removing protecting groups.
Kaavio 1 90764 3 f' 5 Γ ΤΛ 1 cs·—Chart 1 90764 3 f '5 Γ ΤΛ 1 cs · -
O IIO II
10 ///////^NS'NN\v10 /////// ^ NS'NN \ v
CPCP
- Λ- r1’ " I I I *· R’ ^ I I | I O-Si—s2 SI-o- Λ- r1 '"I I I * · R' ^ I I | I O-Si — s2 SI-o
RJ I IRJ I I
iva R> *Jiva R> * J
2020
CfcPY- riTY-CfcPY- riTY-
£ T£ T
25 or rV25 or rV
HO··· Γ CH MO..-k^ k b 30 jossa A on edellä määritelty ja ja merkitsevät toisistaan riippumatta Cj ^-alkyyliä ja R2 on muista riippumatta C^_^-alkyyli, aryyli tai aryyli-C^^-alkyyli.HO ··· Γ CH MO ..- k ^ k b 30 wherein A is as defined above and and independently represent C 1-4 alkyl and R 2 is independently C 1-6 alkyl, aryl or aryl-C 1-4 alkyl.
44
Kaavio 2 Λ __Figure 2 Λ __
HCHC
VV
ίιΛ I CHίιΛ I CH
--- HO--- HO
11 H V! I11 H V! I
O VIO VI
2020
1 jT p OH1 jT p OH
^H~~ flj 25 J vm llb Φ " 0 11 a jossa , R2 ja Rg ovat edellä määritellyt.^ H ~~ flj 25 J vm llb Φ "0 11 a wherein, R2 and Rg are as defined above.
ii 35ii 35
Kaavio 3 90764 5 "‘Y^OTs rH ' s , yP ·>—* I S H . H3 S,Scheme 3 90764 5 "‘ Y ^ OTs rH 's, yP ·> - * I S H. H3 S,
IXIX
10 Γτ^Υ tcb r10 Γτ ^ Υ tcb r
Rj-HR-H
1 XI1 XI
Rj 15 20 25Rj 15 20 25
GG
~ ςέΓ^Ί- T"c 0 jossa R^, R2 ja R^ ovat edellä määritellyt, X .on kloori, bromi tai jodi ja .Ts on tosyyli.wherein R 1, R 2 and R 2 are as defined above, X is chlorine, bromine or iodine and T is tosyl.
66
Kaavan II mukaiset välituotteet, joihin kuuluvat kaavojen Ha, Hb ja Ile mukaiset välituotteet, ovat uusia ja osa tätä keksintöä.Intermediates of formula II, including intermediates of formulas IIa, Hb and Ile, are novel and form part of this invention.
Kaaviossa 1 kaavan II mukainen yhdiste muutetaan 5 kaavan IVa tai IVb mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla vastaavan yhdisteen kanssa, jolla on kaava |j^pOPh2In Scheme 1, a compound of formula II is converted to a compound of formula IVa or IVb by reaction with a corresponding compound of formula |
10 Γ kX10 Γ kX
r3 jossa Ph on fenyyli; R^ on H tai -OSifR^, R£, Rg) ja 15 R2 ja Rg ovat edellä määritellyt.r3 wherein Ph is phenyl; R 1 is H or -OS (R 2, R 6, R 9) and R 2 and R 8 are as defined above.
Reaktio toteutetaan -60 - 90°C:ssa, edullisesti -75°C:ssa, polaarisessa aproottisessa orgaanisessa liuot-timessa, esim. kuivassa eetterissä tai edullisesti kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF), kun läsnä on vahva emäs, 20 kuten alkyylilitium, esim. butyylilitium.The reaction is carried out at -60 to 90 ° C, preferably at -75 ° C, in a polar aprotic organic solvent, e.g. dry ether or preferably dry tetrahydrofuran (THF), in the presence of a strong base such as alkyllithium, e.g. butyl lithium.
Kaavan IVa tai IVb mukaisen yhdisteen suojaryhmät poistetaan reaktiolla fluorisuolan kanssa, esim. tetra-butyyliammoniumfluoridin kanssa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. eetterissä tai edullisesti THF:ssa, 25 jolloin saadaan vastaavan kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste.The protecting groups of a compound of formula IVa or IVb are removed by reaction with a fluorine salt, e.g. tetrabutylammonium fluoride in a polar organic solvent, e.g. ether or preferably THF, to give the corresponding compound of formula Ia or Ib.
Kaaviossa 2 kaavan V mukainen yhdiste hapetetaan kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä ha-pettimella, esim. 2,2'-bipyridiniumkloorikromaatilla tai 30 edullisesti pyridiniumkloorikromaatilla aproottisessa orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa.In Scheme 2, a compound of formula V is oxidized to a compound of formula VI by treatment with an oxidant, e.g., 2,2'-bipyridinium chlorochromate or, preferably, pyridinium chlorochromate in an aprotic organic solvent such as methylene chloride.
Kaavan VI mukainen yhdiste muutetaan kaavan Hb mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla esim. (trialkyylisilyy-li )imidatsolin kuten (trimetyylisilyyli )imidatsolin kanssaA compound of formula VI is converted to a compound of formula Hb by reaction with e.g. (trialkylsilyl) imidazole such as (trimethylsilyl) imidazole
IIII
7 90764 aproottisessa orgaanisessa liuottimessa kuten THF:ssa tai edullisesti metyleenikloridissa.7,90764 in an aprotic organic solvent such as THF or preferably methylene chloride.
Kaavan V mukainen yhdiste voidaan myös osittain hydrata kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla pel-5 kistimen kanssa, esim. litiumalumiinihydridin kanssa, edullisesti alkalimetallialkoksidin, esim. natriummetok-sidin läsnä ollessa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa esim. eetterissä tai edullisesti THF:ssa palautusjääh-dytyslämpötilassa (noin 68°C THF:11a) noin 10 - 20 tunnin 10 aikana.A compound of formula V may also be partially hydrogenated to a compound of formula VII by reaction with a reducing agent, e.g. lithium aluminum hydride, preferably in the presence of an alkali metal alkoxide, e.g. sodium methoxide in an aprotic organic solvent e.g. ether or preferably THF at reflux (about 68 ° C in THF: 11a) for about 10 to 20 hours.
Saatu kaavan VII mukainen yhdiste hapetetaan kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sitä hapetti-mella kuten edellä on kuvattu kaavan V mukaisen yhdisteen hapetuksessa kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi.The resulting compound of formula VII is oxidized to a compound of formula VIII by treatment with an oxidant as described above in the oxidation of a compound of formula V to a compound of formula VI.
15 Kaavan VIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan Ha mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla (trialkyylisilyyli )imid-atsolin kanssa kuten edellä on kuvattu kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttamisessa kaavan Hb mukaiseksi yhdisteeksi.A compound of formula VIII is converted to a compound of formula IIa by reaction with (trialkylsilyl) imidazole as described above for the conversion of a compound of formula VI to a compound of formula Hb.
Kaaviossa 3 kaavan X mukainen yhdiste saatetaan 20 reagoimaan eetterissä, edullisesti THF:ssa palautusjääh-dytyslämpötilassa magnesiumin kanssa, saatua Grignard-liuosta käsitellään kupari(I)jodidilla ja sen jälkeen lisätään kaavan IX mukaista yhdistettä.In Scheme 3, a compound of formula X is reacted with magnesium in ether, preferably THF at reflux, the resulting Grignard solution is treated with copper (I) iodide and then the compound of formula IX is added.
Saatu kaavan XI mukainen yhdiste saatetaan reagoi-25 maan fluoridisuolan kanssa, esim. tetrabutyyliammonium-fluoridin kanssa eetterissä tai edullisesti THFrssa.The resulting compound of formula XI is reacted with a fluoride salt, e.g. tetrabutylammonium fluoride in ether or preferably THF.
Saatu kaavan XII mukainen yhdiste voidaan hapettaa kuten edellä on kuvattu kaavan V mukaisen yhdisteen hapetuksessa kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi.The resulting compound of formula XII can be oxidized as described above in the oxidation of a compound of formula V to a compound of formula VI.
30 Saatu kaavan XIII mukainen yhdiste muutetaan kaavanThe resulting compound of formula XIII is converted to the formula
Ile mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla (trialkyylisilyyli )imidatsolin kanssa kuten edellä on kuvattu kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttamisessa kaavan Hb mukaiseksi yhdisteeksi.Ile by reaction with (trialkylsilyl) imidazole as described above for the conversion of a compound of formula VI to a compound of formula Hb.
88
Valmistettaessa kaavan IX mukainen yhdiste, jolla on kaavaIn preparing a compound of formula IX of formula
CHCH
f xrvf xrv
1 H1 H
HOHO
(Tetrahedron 40, 1984, 2283) voidaan saattaa reagoimaan 10 tosyloivan aineen kuten p-tolueenisulfonyylihalogenidin, esim. -kloridin, kanssa orgaanisessa emäksessä, esim. kol-lidiinissa tai edullisesti pyridiinissä. Saatu yhdiste, jolla on kaava 15 v^ots xv T h(Tetrahedron 40, 1984, 2283) can be reacted with a tosylating agent such as p-toluenesulfonyl halide, e.g. chloride, in an organic base, e.g. collidine or preferably pyridine. The compound of formula 15 is obtained
HOHO
20 muutetaan sen jälkeen kaavan IX mukaiseksi yhdisteeksi reaktiolla trialkyylisilyylikloridin kanssa, esim. tri-metyylisilyylikloridin kanssa imidatsolin läsnä ollessa ja aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. THFtssa tai metyleenikloridissa.The compound is then converted to the compound of formula IX by reaction with a trialkylsilyl chloride, e.g. trimethylsilyl chloride, in the presence of imidazole and in an aprotic organic solvent, e.g. THF or methylene chloride.
25 Valmistettaessa kaavan X mukainen yhdiste, jolla on kaavaIn the preparation of a compound of formula X of formula
x-ch2ch2coch3 XVIx-ch2ch2coch3 XVI
voidaan muuttaa yhdisteeksi, jolla on kaavacan be converted to a compound of formula
x-ch2ch2c(ch3)2-oh XVIIx-ch2ch2c (ch3) 2-oh XVII
30 jossa X on edellä määritelty, saattamalla se reagoimaan metyyli-Grignard-reagenssin kanssa kuten metyylimagnesium-bromidin kanssa eetterissä. Kaavan XVII mukainen yhdiste muutetaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi saattamalla se reagoimaan trialkyylisilyylikloridin kanssa kuten edellä il 9 90764 on kuvattu kaavan XV mukaisen yhdisteen muuttamisessa kaavan IX mukaiseksi yhdisteeksi.Wherein X is as defined above by reacting it with a methyl Grignard reagent such as methylmagnesium bromide in ether. A compound of formula XVII is converted to a compound of formula X by reacting it with a trialkylsilyl chloride as described above for the conversion of a compound of formula XV to a compound of formula IX.
Valmistettaessa kaavan V mukainen yhdiste edellä esitetty kaavan XV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 5 syanidia muodostavan aineen kanssa, esim. natriumsyanidin kanssa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. di-metyylisulfoksidissa (DMSOrssa) lämpötilavälillä 80 -100°C 1-5 tuntia, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaavaIn preparing a compound of formula V, the above compound of formula XV is reacted with a cyanide-forming agent, e.g. sodium cyanide in an aprotic organic solvent, e.g. dimethyl sulphoxide (DMSO) at 80-100 ° C for 1-5 hours to give the compound, having the formula
10 V^CN10 V ^ CN
XVIIIXVIII
HO HHO H
15 Tämä muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaava £This is converted to a compound of formula £
CHOCHO
XIXXIX
20 T H20 T H
HOHO
saattamalla se reagoimaan pelkistimen kanssa, esim. di-isobutyylialumiinihydridin kanssa, ja sen jälkeen hydrolysoimalla esim. mineraalihapolla kuten vetykloridihapolla.by reacting it with a reducing agent, e.g. diisobutylaluminum hydride, and then hydrolysing, e.g. with a mineral acid such as hydrochloric acid.
25 Pelkistys toteutetaan aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. metyleenikloridissa noin -10 - +10eC:ssa 20 - 90 minuutin aikana. Kaavan XIX mukainen yhdiste muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaavaThe reduction is carried out in an aprotic organic solvent, e.g. methylene chloride at about -10 to + 10 ° C for 20 to 90 minutes. A compound of formula XIX is converted to a compound of formula
, H, H
30 i V*30 i V *
Br XXBr XX
HO HHO H
10 saattamalla se reagoimaan seoksen kanssa, jossa on tri-fenyylifosfiinia, hiilitetrabromidia ja sinkkipölyä, ap-roottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. metyleenik-loridissa, noin 1-30 tunnin ajan.By reacting it with a mixture of triphenylphosphine, carbon tetrabromide and zinc dust in an aprotic organic solvent, e.g. methylene chloride, for about 1 to 30 hours.
5 Kaavan XX mukainen yhdiste muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaava 10 C5 h xxi HO ” saattamalla se reagoimaan vahvan emäksen kanssa, esim. butyylilitiumin kanssa polaarisessa aproottisessa liuot-15 timessa, esim. THF:ssa noin -80 - -70eC:ssa noin 1-3 tunnin ajan. Kaavan XXI mukainen yhdiste muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaava *A compound of formula XX is converted to a compound of formula 10 by reacting it with a strong base, e.g. butyllithium in a polar aprotic solvent, e.g. THF at about -80 to -70 ° C for about 1 -3 hours. A compound of formula XXI is converted to a compound of formula *
--- XXII--- XXII
Me3SiOMe 3 SiO
25 saattamalla se reagoimaan (trimetyylisilyyli)imidatsolin kanssa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. THF:ssa tai metyleenikloridissa. Tämä yhdiste muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaavaBy reacting it with (trimethylsilyl) imidazole in an aprotic organic solvent, e.g. THF or methylene chloride. This compound is converted to a compound of formula
30 VX30 VX
ICH XXIIIICH XXIII
Me3SiOMe 3 SiO
35 11 90764 saattamalla se reagoimaan vahvan emäksen kanssa, esim. butyylilitiumin kanssa ja sen jälkeen asetonin kanssa. Reaktio toteutetaan aproottisessa orgaanisessa liuottimes-sa, esim. THFissa noin -80 - -60®C:ssa. Kaavan XXIII mu-5 kaisesta yhdisteestä poistetaan suojaryhmä saattamalal se reagoimaan fluorisuolan kanssa, esim. tetrabutyyliammo-niumfluoridin kanssa orgaanisessa liuottimessa, esim. eetterissä tai THF:ssa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste (kaavio 2).35 11 90764 by reacting it with a strong base, e.g. butyllithium followed by acetone. The reaction is carried out in an aprotic organic solvent, e.g. THF at about -80 to -60 ° C. The compound of formula XXIII is deprotected by reacting it with a fluorine salt, e.g. tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent, e.g. ether or THF, to give a compound of formula V (Scheme 2).
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet stimuloivat ihmisen keratinosyyttien erikoistumista ja vähentävät niiden jakaantumista. Siten ne ovat käyttökelpoisia hyperprolife-ratiivisten ihosairauksien kuten psoriasiksen, perussolu-karsinoomien,sarveistushäiriöiden ja sarveiskalvon tuleh-15 duksen hoitoon käytettävinä aineina. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia neoplastisten sairauksien kuten leukemian hoitoon käytettävinä aineina.The compounds of formula I stimulate the specialization of human keratinocytes and reduce their division. Thus, they are useful as agents for the treatment of hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinomas, corneal disorders and corneal inflammation. The compounds of formula I are also useful as agents for the treatment of neoplastic diseases such as leukemia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus hyper-proliferatiivisten ihosairauksien hoitoon käytettävinä 20 aineina voidaan osoittaa esim. alalla tunnetuilla koeme-nettelyillä, jollaisia on kuvattu julkaisussa The Society for Investigative Darmatology 1986, 709 - 714. Edellä esitettyjen yhdisteiden A - F vaikutukset viljeltyjen ihmisen keratinosyyttien morfologiseen erikoistumiseen ver-25 rattuna 1,25-dihydroksikolekalsiferolin (yhdisteen X) vaikutukseen on ilmaistu jäljempänä taulukoissa 1-4 vijel-mässä olevien ihmisen keratinosyyttien lukumääränä 4 (x 10 ). Yhdiste, joka aiheuttaa perussolujen erikoistumista suomumaisiksi soluiksi ja kuorisoluiksi (envelope 30 cells) on käyttökelpoinen ihosairauksien hoitoon käytettävänä aineena, joille sairauksille ovat tunnusomaisia sarveistushäiriöt, kuten psoriasiksen hoitoon.The activity of the compounds of formula I as agents for the treatment of hyper-proliferative skin diseases can be demonstrated, e.g., by experimental procedures known in the art, such as those described in The Society for Investigative Darmatology 1986, 709-714. compared to 1,25-dihydroxycholecalciferol (Compound X) is expressed in Tables 1-4 below as the number of human keratinocytes in the program 4 (x 10). The compound that causes stem cells to specialize into scaly cells and envelope cells (Envelope 30 cells) is useful as an agent for the treatment of skin diseases characterized by corneal disorders, such as psoriasis.
1212
Taulukko 1 5 Yhdiste Annos Solujen lukumäärä (x io4) ·' (M) suomu- yhteen- perus- maisia kuori-sä so— solu- solu- solu- lu3a ia ja ja 10 Vertailu- 13315 Ϊ1814 15il 18±2 koe X ΙΟ"10 12214 103 ±2 19 + 2 23±1 10-8 112±6 8912 23l4 3013 10-6 9517 6416 31±1 3412 A 10-10 13218 11517 17il 2712Table 1 5 Compound Dose Number of cells (x io4) · '(M) scaly-based cortex in so— cell-cell-cell3a ia and and 10 Reference 13315 Ϊ1814 15il 18 ± 2 experiment X ΙΟ "10 12214 103 ± 2 19 + 2 23 ± 1 10-8 112 ± 6 8912 23l4 3013 10-6 9517 6416 31 ± 1 3412 A 10-10 13218 11517 17il 2712
Iq-S 128110 1061B 2212 3312 10-6 10117 7115 30+2 3912 15 B ΙΟ"10 13316 115+5 18±1 2511 10-8 13114 10912 22l2 2912 10-6 10414 7413 30il 33tl 20Iq-S 128110 1061B 2212 3312 10-6 10117 7115 30 + 2 3912 15 B ΙΟ "10 13316 115 + 5 18 ± 1 2511 10-8 13114 10912 22l2 2912 10-6 10414 7413 30il 33tl 20
Taulukko 2Table 2
Yhdiste Annos Solujen lukumäärä (xlO4): 25 (M) suomu- yhteen- perus- maisia kuori-sä so— solu- solu- solu- luja ja ja jaCompound Dose Number of cells (x104): 25 (M) scaly-based cortex-so-cell-cell-cell cells and and and
Vertailu- "· 123i7 105 + 6 1BH 74t7 koe 30 X 10”10 11619 9518 21ll 9114 U 10-8 lOlllO 7518 2612 122H1 ΙΟ”6 8315 5714 26±1 146ll6 C 10~10 11714 9212 25±2 103t6 10-8 10813 8012 28tl 128l3 ΙΟ"6 8017 5416 26±1 153tl D 10*1° 11317 9316 20±1 104H0 ΙΟ"8 11117 8613 25±2 12815 35 ΙΟ”6 9413 6811 26t2 14417 90764 13Comparative test "· 123i7 105 + 6 1BH 74t7 test 30 X 10" 10 11619 9518 21ll 9114 U 10-8 l111110 7518 2612 122H1 10813 8012 28tl 128l3 ΙΟ "6 8017 5416 26 ± 1 153tl D 10 * 1 ° 11317 9316 20 ± 1 104H0 ΙΟ" 8 11117 8613 25 ± 2 12815 35 ΙΟ ”6 9413 6811 26t2 14417 90764 13
Taulukko 3 4 5 Yhdiste Annos Solujen lukumäärä (x 10 ): (M) suomu- yhteen- perus- maisia kuori-sä so- solu- solu- solu- luja ja ja ja 10 _______Table 3 4 5 Compound Dose Number of cells (x 10): (M) scaly-based cortical sol-cell cells and and and 10 _______
Vertailu- 108*10 93±8 15±2 88±8 koe X 10-10 106±7 86*6 18±1 100±9 10-8 84*8 61±5 2 3 ±3 122±8 10-6 73 ±7 51±5 22 ±2 142*11 E ΙΟ-10 86*4 63*2 23*2 114*5 ΙΟ"8 82*3 53*2 29*1 141*5 15 10-6 78*3 41*1 27*2 147*4 F 10“10 103*5 81*3 22*2 103*4 ΙΟ"8 97*3 67*2 29*1 121*6 ΙΟ"6 84*4 55*2 29*1 137*7 20Reference 108 * 10 93 ± 8 15 ± 2 88 ± 8 test X 10-10 106 ± 7 86 * 6 18 ± 1 100 ± 9 10-8 84 * 8 61 ± 5 2 3 ± 3 122 ± 8 10-6 73 ± 7 51 ± 5 22 ± 2 142 * 11 E ΙΟ-10 86 * 4 63 * 2 23 * 2 114 * 5 ΙΟ "8 82 * 3 53 * 2 29 * 1 141 * 5 15 10-6 78 * 3 41 * 1 27 * 2 147 * 4 F 10 “10 103 * 5 81 * 3 22 * 2 103 * 4 ΙΟ" 8 97 * 3 67 * 2 29 * 1 121 * 6 ΙΟ "6 84 * 4 55 * 2 29 * 1 137 * 7 20
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus hyper-proliferatiivisten ihosairauksien hoitoon käytettävinä aineina voidaan osoittaa myös määrittämällä kasvaneiden ihmisen keratinosyyttien lukumäärä ja muodostuneiden kuo-25 risolujen lukumäärä sekä viljelmissä kasvaneiden suomu-maisten karsinoomasolulinjojen (SCC-115) lukumäärä mainittujen yhdisteiden läsnä ollessa. Tulokset on annettu taulukoissa 4 ja 5: 14The activity of the compounds of formula I as agents for the treatment of hyper-proliferative skin diseases can also be demonstrated by determining the number of human keratinocytes grown and the number of cranial cells formed and the number of Finnish carcinoma cell lines (SCC-115) grown in cultures in the presence of said compounds. The results are given in Tables 4 and 5:14
Taulukko 4 5Table 4 5
Keratinosyyt- Kuorisolu-Keratinocytes- Cortical cells-
Hoito Annos tien luku- jen luku- (M) määrä määrä (XlO4) (XlO2) 10Treatment Dose road number number (M) amount amount (XlO4) (XlO2) 10
Vertai- 189,49122,3 858,28+185.70 lukoe (0,1 % etanoli)Compared to 189.49122.3 858.28 + 185.70 lukoe (0.1% ethanol)
Yhdis- 10'12 187,3 6ll5, 3 3 1136,63+ 383 T66 te E 10"10 175,34110,19 1444,871 312.47 15 7 7 r f 10"8 145 j79±15,66 2113,62±1049,33 10-6 41,951 7,53 1916,831 887,66Compound 10'12 187.3 6115, 3 3 1136.63+ 383 T66 te E 10 "10 175.34110.19 1444.871 312.47 15 7 7 rf 10" 8 145 j79 ± 15.66 2113.62 ± 1049 , 33 10-6 41,951 7.53 1916.831 887.66
Vertai- 148.73ll6.23 2193.7+ 921.9 lukoe 20 (0,1% etanoli)Compared to 148.73116.23 2193.7+ 921.9 reading 20 (0.1% ethanol)
Yhdis- 10~12 114,91110,95 1662;2± 420,1 te A 10~10 130,37+24,32 3973,81 126,99 10~8 120,67116,87 7235,21 55,5 10"6 109,22115,87 8323.51 157,6 25 ’ f ' 11 90764 15Compound 10 ~ 12 114.91110.95 1662; 2 ± 420.1 te A 10 ~ 10 130.37 + 24.32 3973.81 126.99 10 ~ 8 120.67116.87 7235.21 55.5 10 "6 109.22115.87 8323.51 157.6 25 'f' 11 90764 15
Taulukko 5Table 5
Hoito Annos Solulinjojen (SCC-15) 5 (M) lukumäärä (XlO-5)Treatment Dose Number of cell lines (SCC-15) 5 (M) (X10-5)
Sokeakoe 7,3511,75 10 -12Blank test 7,3511,75 10 -12
Yhdiste E 10 6*9811,68 -10 10 5,8911,58 10-8 5.7611.53 -6 ' 10 0,4010,98 15 -6Compound E 10 6 * 9811.68 -10 10 5.8911.58 10-8 5.7611.53 -6 '10 0.4010.98 15 -6
Yhdiste A 10 0,4910,13 20Compound A 10 0.4910.13 20
Edellä olevat tulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet aiheuttavat ihosolujen erikoistumista ja ovat siten käyttökelpoisia hyperproliferatiivisten ihosairauksien kuten psoriasiksen hoidossa.The above results indicate that the compounds of formula I induce skin cell specialization and are thus useful in the treatment of hyperproliferative skin diseases such as psoriasis.
25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuuden ha vainnollistamiseksi neoplastisten sairauksien hoitoon käytettävinä aineina tutkittiin yhdisteiden A - F ja ihmisen promyelosyyttisten HL-60 kasvainsolujen solujen jakaantumista estävät (AP) ja erikoistumista aiheuttavat (DI) vai- 30 kutukset. Taulukossa 6 on annettu yhdisteen AP-vaikutus solujen lukumäärän pienenemisprosentteina ja ID5g-pitoi-suutena, joka pienensi solujen lukumäärää 50 %:lla. DI-vaikutus on ilmaistu prosentteina erikoistuneita soluja ja yhdisteiden ED^Q-pitoisuutena, joka aiheutti 50 %:lle 35 soluista erikoistumista.To illustrate the activity of the compounds of formula I as agents for the treatment of neoplastic diseases, the anti-proliferative (AP) and specialization (DI) effects of compounds A-F and human promyelocytic HL-60 tumor cells were studied. Table 6 shows the AP effect of the compound in terms of percentage reduction in cell number and ID5g concentration, which reduced the number of cells by 50%. The DI effect is expressed as the percentage of specialized cells and the ED 2 Q concentration of the compounds that caused 50% of the 35 cells to specialize.
Taulukko 6 16Table 6 16
Solujen lu- Erikois- 5 kumäärän pie- tuneitaThe number of cells decreased
Pitoisuus neneminen soluja ED5QConcentration of nasal cells in ED5Q
(xlO 8M) (%) (x10“8M) (%) (x10-8M)(x10-8M) (%) (x10-8M) (%) (x10-8M)
Yhdiste XCompound X
10 0;01 6 310 0; 01 6 3
0,1 5 H0.1 5 H
1 16 2 19 2 10 66 68 15 100 84 981 16 2 19 2 10 66 68 15 100 84 98
Yhdiste ACompound A
0,01 10 3 20 °Γ 1 33 16 1 84 0,2 92 0,2 10 85 97 100 85 980.01 10 3 20 ° Γ 1 33 16 1 84 0.2 92 0.2 10 85 97 100 85 98
2g Yhdiste B2g Compound B
0^1 10 5 1 8 4 10 14 35 6 32 30 100 82 93 1000 95 95 17 907640 ^ 1 10 5 1 8 4 10 14 35 6 32 30 100 82 93 1000 95 95 17 90764
Yhdiste CCompound C
, e 3 0.01 18 5 o,1 20 19, e 3 0.01 18 5 o, 1 20 19
l 81 O-3 92 Vl 81 O-3 92 V
97 10 85 ÖC 99 100 8697 10 85 ÖC 99 100 86
10 Yhdiste D10 Compound D
0,1 12 1 7 2 1 12 10 17 150 i 17 200 15 100 46 310.1 12 1 7 2 1 12 10 17 150 and 17 200 15 100 46 31
Ior 97 95 ·- 20 , 9 0.01 6 Γ 50 0.1 59 ' I O 07 96 0,1 1 80 υ,υ/ 7 98 10 I 81Ior 97 95 · - 20, 9 0.01 6 Γ 50 0.1 59 'I O 07 96 0.1 1 80 υ, υ / 7 98 10 I 81
25 „ I25 “I
Yhdiste FCompound F
4 0.1 13 7 12 1 1° · . 70 31 70 30 10° 58 91 1000 I 95 Nämä tiedot osoittavat, että kaikki kyseessä olevat yhdisteet hillitsevät ihmisen promyelosyyttisten solujen 35 jakaantumista in vitro, eivätkä ne ole kuitenkaan soluille 18 myrkyllisiä. Lisäksi solut erikoistuvat kehittyneemmiksi fenotyypeiksi samoilla annoksilla, jotka ehkäisevät solu-jakaantumista. Näistä tuloksista voidaan nähdä, että jokainen tutkittu yhdiste on käyttökelpoinen neoplastisten 5 sairauksien kuten leukemian hoidossa käytettävänä aineena. Pehmeän kudoksen kalkkeutumismalli Tämän testin tarkoituksena oli määrittää keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus pehmeän kudoksen kalkkeutumiseen. Rottia leimattiin antaamlla niille kokeen ensim-10 mäisenä päivänä ihon alle 40 pCi 45Ca. Yhdisteitä annettiin joko ihon alle tai paikallisesti neljänä peräkkäisenä päivänä. Rotat tapettiin hiilidioksidilla 24 tuntia viimeisen injektion jälkeen. Sydämet ja munuaiset poistettiin ja ne laitettiin lasisiin tuikeastioihin ja annettiin digeroida 15 24 tuntia 2,0 ml:ssa typpihappoa. Määrätilavuus (0,2 ml) digerointiliuoksesta lisättiin 9,8 ml:aan Aquasolia ja laskettiin tuikelaskimessa.4 0.1 13 7 12 1 1 ° ·. 70 31 70 30 10 ° 58 91 1000 I 95 These data indicate that all of the compounds in question inhibit the proliferation of human promyelocytic cells 35 in vitro, but are not toxic to cells 18. In addition, cells specialize in more advanced phenotypes at the same doses that prevent cell division. From these results, it can be seen that each of the compounds tested is useful as an agent for the treatment of neoplastic diseases such as leukemia. Soft Tissue Calcification Model The purpose of this test was to determine the effect of the compounds of the invention on soft tissue calcification. Rats were labeled by subcutaneous administration of 40 pCi 45Ca on the first 10 days of the experiment. The compounds were administered either subcutaneously or topically for four consecutive days. Rats were killed with carbon dioxide 24 hours after the last injection. The hearts and kidneys were removed and placed in glass scintillation vials and allowed to digest for 24 hours in 2.0 ml of nitric acid. An aliquot (0.2 mL) of the digestion solution was added to 9.8 mL of Aquasol and counted in a scintillation counter.
Kalkkeutumissuhde on laskettu kyseessä oleville yhdisteille ja määritetty seuraavasti.The calcification ratio has been calculated for the compounds in question and determined as follows.
20 1,25 (OH)2D3 cpm - kontrolli cpm1.25 (OH) 2D3 cpm - control cpm
Kalkkeutumissuhde = -Calcification ratio = -
Yhdiste cpm - kontrolli cpmCompound cpm - control cpm
Saadut kalkkeutumissuhteet useille vitamiini D-ana-25 logeille ovat:The calcification ratios obtained for several vitamin D-ana-25 logs are:
Yhdiste Ihonalaisesti Paikallisesti 1.25 (OH)2D3 Xl 1 1.25 (ΟΗ)2-16Δϋ3 A 486 30 25 (OH)-16AD3 B 5 1.25 (OH)2-16A-23-yyniD3 E 47 <1 25 (OH)-16A-23-yyniD3 F >1400 >34 25 (OH)-l6A-23-eeniD3 D >1400 >34 35 Yllä olevien tulokset osoittavat että keksinnön mukaiset yhdisteet aiheuttavat vähemmän pehmeän kudoksenCompound Subcutaneously Topically 1.25 (OH) 2D3 Xl 1 1.25 (ΟΗ) 2-16Δϋ3 A 486 30 25 (OH) -16AD3 B 5 1.25 (OH) 2-16A-23-yneD3 E 47 <1 25 (OH) -16A- 23-ynynD3 F> 1400> 34 25 (OH) -16A-23-eneD3 D> 1400> 34 35 The above results show that the compounds of the invention cause less soft tissue
IIII
90764 19 kalkkeutumista kuin yhdiste X. Pehmeän kudoksen kalkkeutuminen on ei-toivottu sivuvaikutus yhdisteellä, joka käytetään hyperproliferatiivisten ihosairauksien ja neoplastis-ten sairauksien hoidossa.90764 19 calcification than compound X. Soft tissue calcification is an undesirable side effect of a compound used in the treatment of hyperproliferative skin diseases and neoplastic diseases.
5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraali sesti neoplastisten sairauksien hoidossa tai hyperproliferatiivisten ihosairauksien hoidossa lämminverisille eläimille, jotka tarvitsevat tällaista hoitoa, esim. aikuiselle ihmiselle 0,1 - 10 pg:n annoksina päivässä.The compounds of formula I may be administered orally in the treatment of neoplastic diseases or hyperproliferative skin diseases to warm-blooded animals in need of such treatment, e.g. to an adult human in doses of 0.1 to 10 pg per day.
10 Hyperproliferatiivisten ihosairauksien hoidossa kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös paikallisesti lämminverisille eläimille, jotka tarvitsevat tällaista hoitoa, annostuksella 1-1 000 pg/g paikallisesti käytettävää formulaatiota päivässä.In the treatment of hyperproliferative skin diseases, the compounds of formula I may also be administered topically to warm-blooded animals in need of such treatment at a dose of 1-1,000 pg / g of topical formulation per day.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden oraalisiin annostus- muotoihin voivat kuulua esim. kapselit tai tabletit, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttäviä katajia. Esimerkkejä sellaisista kantaja-aineista, joita voidaan käyttää kapseleissa, ovat sideaineet kuten traganttikumi tai gelatii-20 ni, täyteaineet kuten dikalsiumfosfaatti, hajottavat aineet kuten maissitärkkelys, luistoa lisäävät aineet kuten magnesiumstearaatti, makeutusaineet kuten sakkaroosi ja aromiaineet kuten piparminttu. Tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai elik-25 siiri voi sisältää makeutusainetta, metyyli- ja propyyli-parabeenejä säilöntäaineina, väriainetta ja aromiainetta.Oral dosage forms of the compounds of formula I may include, for example, capsules or tablets with pharmaceutically acceptable junipers. Examples of carriers which can be used in capsules are binders such as gum tragacanth or gelatin, excipients such as dicalcium phosphate, disintegrants such as corn starch, glidants such as magnesium stearate, sweeteners such as sucrose and flavorings such as peppermint. The tablets may be coated with shellac, sugar or both. Syrup or Elik-25 Syrup may contain a sweetening agent, methyl and propyl parabens as preservatives, a coloring agent and a flavoring agent.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden paikalliset annos-tusmuodot käsittävät salvat ja voiteet, joihin kuuluvat formulaatiot, joissa on öljyinen, adsorboiva, veteen liu-30 keneva tai emulsiotyyppinen pohja, kuten lanoliini ja po-lyetyleeniglykolit. Paikalliset annostusmuodot käsittävät myös geelit, liuokset, jauheet ja aerosolit. Paikallisia koostumuksia voidaan myös käyttää ihon tai limakalvojen 20 tulehdusten hoidossa, esim. suun tai paksusuolen limakalvojen tulehdusten hoidossa.Topical dosage forms of the compounds of formula I include ointments and creams, including formulations with an oily, adsorbent, water-lubricating or emulsion-type base, such as lanolin and polyethylene glycols. Topical dosage forms also include gels, solutions, powders and aerosols. Topical formulations may also be used in the treatment of the skin or mucous membranes of 20 infections, eg., Oral mucosa or treatment of colon inflammation.
Liuokset eli nestemäiset valmisteet, jotka vaihte-levat yksinkertaisista liuoksista vesipitoisiin hydroalko-5 holivalmisteisiin, jotka sisältävät hienojakoisia aineksia, voivat sisältää suspendoivia tai dispergoivia aineita kuten selluloosan johdannaisia, esim. etyyli- tai metyyli-selluloosaa, gelatiinia tai kumeja, jotka sisältävät aktiivisen ainesosan vedestä, alkoholista tai glyseriinistä 10 valmistetussa väliaineessa. Geelit ovat puolijähmeitä valmisteita, jotka on tehty hyytelöimällä liuosta tai suspensiota, jossa on aktiivista ainesosaa kantajaväliaineessa. Väliaineet, jotka voivat sisältää vettä tai olla vedettömiä, hyytelöidään käyttäen hyytelöivää ainetta, esim. 15 karboksipolymetyleeniä, ja neutraloidaan sopivaksi geeli-mäiseksi koostumukseksi käyttäen emäksiä, esim. natrium-hydroksidia tai amiineja kuten polyetyleenikookosamiinia.Solutions, i.e. liquid preparations ranging from simple solutions to aqueous hydroalcoholic preparations containing finely divided substances, may contain suspending or dispersing agents such as cellulose derivatives, e.g. ethyl or methylcellulose, gelatin or gums containing the active ingredient , in a medium made of alcohol or glycerin 10. Gels are semi-solid preparations made by gelling a solution or suspension of the active ingredient in a carrier medium. The media, which may contain water or be anhydrous, are gelled using a gelling agent, e.g. carboxypolymethylene, and neutralized to a suitable gel composition using bases, e.g. sodium hydroxide or amines such as polyethylene cocosamine.
Esimerkki 1 a) Seosta, jossa on 3,24 g [l(R*),3aR*~ 20 ( 3ap,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksi^,7a- dimetyyli-3H-indeeni-l-etanolia, 30 ml pyridiiniä ja 3,51 g p-tolueenisulfonyylikloridia, sekoitetaan 0°C:ssa 18 h. Kun seokseen on lisätty jäätä ja se on laimennettu vedellä, sitä uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen 25 faasi pestään IN I^SO^rlla, kylläisellä NAHCO^illa, sen jälkeen kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoi-daan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:1:5), jolloin saadaan 4,61 g (82 %) [ 1 (R* ), 3aR*-(3ap, 4a, 7aa) ] -3a, 4,5, 6,7,7a-heksahydro-4-hydr-30 oksi-β, 7a-dimetyyli-3H-indeeni-l-etanoli-4-metyylibentsee-nisulfonaattia, [a]^p +31,9° (c 0,53, CHCl^).Example 1 a) A mixture of 3.24 g of [1 (R *), 3aR * -20 (3ap, 4a, 7aa)] - 3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-4-hydroxy 7α-Dimethyl-3H-indene-1-ethanol, 30 ml of pyridine and 3.51 g of p-toluenesulfonyl chloride are stirred at 0 ° C for 18 h. After adding ice to the mixture and diluting with water, it is extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with 1N, saturated NAHCO 3, then dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 1: 5) to give 4.61 g (82%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 4a, 7aa)] -3a, 4 , 5,6,7,7a-hexahydro-4-hydroxy-30-oxy-β, 7a-dimethyl-3H-indene-1-ethanol-4-methylbenzenesulfonate, [α] D + 31.9 ° (c 0.53, CHCl 3).
b) Liuokseen, jossa on 4,61 g kohdan a) tuotetta 22 ml:ssa DMS0:a, lisätään 1,10 g natriumsyanidia ja seosta kuumennetaan 90eC:ssa 2 tuntia. Kun seos on jäähdytetty 35 huoneen lämpötilaan, seosta pumpataan liuottimen poista-b) To a solution of 4.61 g of the product of a) in 22 ml of DMSO is added 1.10 g of sodium cyanide and the mixture is heated at 90 ° C for 2 hours. After cooling to 35 room temperature, the mixture is pumped to remove the solvent.
IIII
90764 21 miseksi ja laimennetaan sen jälkeen vedellä. Seosta uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään kylläisellä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kroma-tografioidaan silikageelillä eluoiden metyleenikloridin, 5 heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (86:7:7), jolloin saadaan 2,52 g (91 %) [l(R*),3aR*-(3ap,4a,7aa)]- 3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksi~3,7a-dimetyyli-3H-in-deeni-l-propaaninitriiliä, [a]^p +29,2° (c 0,65, CHCl^).90764 21 and then diluted with water. The mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with saturated brine, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of methylene chloride, hexane and ethyl acetate (86: 7: 7) to give 2.52 g (91%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 4a, 7aa)] - 3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-4-hydroxy-3,7a-dimethyl-3H-indene-1-propanenitrile, [α] D + 29.2 ° (c 0.65, CHCl).
c) Seokseen, jossa on 6,85 ml di-isobutyylialumii-10 nihydridiä heksaanissa ja 5,2 ml metyeenikloridia -6eC:ssa, lisätään 0,430 g kohdan b) tuotetta liuotettuna 10 ml:aan metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan -6°C:ssa 55 minuuttia. Kun seokseen on lisätty kylläistä ammonium-kloridia, se hydrolysoidaan 3N HCl:n ja eetterin seoksella 15 (2:1). Vesipitoista kerrosta uutetaan eetterillä. Orgaani set kerrokset pestään kylläisellä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:2), jolloin saadaan 260 mg (60 %) [l(R*),3aR*- 20 ( 3ββ,4α,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksi-p,7a- 22 dimetyyli-3H-indeeni-l-propanaalia, [a] Q +43,l°(c 0,32, CHClg).c) To a mixture of 6.85 ml of diisobutylaluminum-10-dihydride in hexane and 5.2 ml of methylene chloride at -6 ° C is added 0.430 g of the product from b) dissolved in 10 ml of methylene chloride. The mixture is stirred at -6 ° C for 55 minutes. After addition of saturated ammonium chloride, the mixture is hydrolyzed with a mixture of 3N HCl and ether (2: 1). The aqueous layer is extracted with ether. The organic layers are washed with brine, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 2) to give 260 mg (60%) of [1 (R *), 3aR * - 20 (3ββ, 4α, 7aa)] - 3a, 4,5,6, 7,7α-hexahydro-4-hydroxy-β, 7α-22 dimethyl-3H-indene-1-propanal, [α] D + 43.1 ° (c 0.32, CHCl 3).
d) Seosta, jossa on 1,77 g trifenyylifosfiinia, 2,23 g hiilitetrabromidia, 441 mg sinkkipölyä ja 23 ml 25 metyleenikloridia, sekoitetaan 25°C:ssa 31 h. Tähän seokseen lisätään liuos, jossa on 0,430 g kohdan c) tuotetta 38 ml:ssa metyleenikloridia, ja seosta sekoitetaan 18 tuntia. Seos laimennetaan pentaani811a ja liukenematon aine suodatetaan. Liukenematon fraktio liuotetaan metyleeni-30 kloridiin ja liuos laimennetaan jälleen pentaanilla. Suodattamisen jälkeen yhdistetyt suodokset haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan käyttäen silikageeliä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:4), jolloin saadaan 0,490 g (67 %) [l(R*),3aR*-(3ap,4a,7aa))-l-(4,4-dibromi-35 22 l-metyyli-3-butenyyli)-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyy-li-3H-inden-4-olia, [a]22 +14,4° (c 0,55, CHC13).d) A mixture of 1.77 g of triphenylphosphine, 2.23 g of carbon tetrabromide, 441 mg of zinc dust and 23 ml of methylene chloride is stirred at 25 ° C for 31 h. To this mixture is added a solution of 0.430 g of the product from c) 38 in methylene chloride, and the mixture is stirred for 18 hours. The mixture is diluted with pentane811a and the insoluble material is filtered off. The insoluble fraction is dissolved in methylene chloride and the solution is diluted again with pentane. After filtration, the combined filtrates are evaporated. The residue is purified on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 4) to give 0.490 g (67%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 4a, 7aa)) - 1- (4,4-dibromo). -35 22 1-methyl-3-butenyl) -3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-3H-inden-4-ol, [α] 22 + 14.4 ° ( c 0.55, CHCl 3).
e) Liuokseen, jossa on 0,680 g kohdan d) tuotetta 31 ml:ssa THF:a -75eC:ssa, lisätään tipoittain 3,77 ml 5 1,6M butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitetaan -75eC:ssa 1 tunti ja 25°C:ssa 1 h. Kun seokseen on lisätty kylläistä suolaliuosta, se laimennetaan kylläisellä NaHCO^in vesiliuoksella ja sitä uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään kylläisellä suolaliuoksella, kuiva-10 taan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:4), jolloin saadaan 0,350 g (89 %) [l(R*),3aR*- (3ap,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyyli-l-(1- 22 metyyli-3-butynyyli)-3H-inden-4-olia, [a] D +30,7° ] 15 (c 0,42, CHC13).e) To a solution of 0.680 g of the product of d) in 31 ml of THF at -75 ° C is added dropwise 3.77 ml of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane. The mixture is stirred at -75 ° C for 1 h and at 25 ° C for 1 h. After adding saturated brine to the mixture, it is diluted with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with ether. The organic phase is washed with saturated brine, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 4) to give 0.350 g (89%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 4a, 7aa)] - 3a, 4,5,6 , 7,7a-hexahydro-7a-methyl-1- (1-22 methyl-3-butynyl) -3H-inden-4-ol, [α] D + 30.7 °] 15 (c 0.42, CHCl 3 ).
f) Liuokseen, jossa on 1,29 g kohdan e) tuotetta 80 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 3,59 g l-(trimetyy-lisilyyli)imidatsolia. Seosta sekoitetaan 25’C:ssa 3 tuntia. Kun seokseen on lisätty 40 ml vettä ja sitä on sekoi- 20 tettu 20 minuuttia, sitä uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:15), jolloin saadaan 1,70 g (99 %) [l(R*),3aR*-25 (3a£, 4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyyli-l-(1- metyyli-3-butynyyli )-4- [ (trimetyylisilyyli Joksi] -3H-indee-niä, [a]2° +39,7° (c 0,30, CHC13).f) To a solution of 1.29 g of the product of e) in 80 ml of methylene chloride is added 3.59 g of 1- (trimethylsilyl) imidazole. The mixture is stirred at 25 ° C for 3 hours. After adding 40 ml of water to the mixture and stirring for 20 minutes, it is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and saturated brine, dried and evaporated. The residue is purified on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1:15) to give 1.70 g (99%) of [1 (R *), 3aR * -25 (3aE, 4a, 7aa)] - 3a, 4.5 , 6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-1- (1-methyl-3-butynyl) -4 - [(trimethylsilyloxy) -3H-indene, [α] 20 ° + 39.7 ° ( c 0.30, CHCl 3).
g) Liuokseen, jossa on 1,70 g kohdan f) tuotetta 48 ml:ssa THF:a -75°C:ssa, lisätään tipoittain 6,01 ml 30 1,6M butyylilitiumin heksaaniliuosta. Kun seosta on sekoi tettu 40 minuuttia, siihen lisätään 3,05 ml asetonia ja sitä sekoitetana -75°C:ssa 20 minuuttia ja 25°C:ssa 75 minuuttia. Lisätään 40 ml 2M KHC03:n ja IM kaliumnatrium-tartraatin seosta (1:1), ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 35 20 minuuttia ja sitten uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaa-g) To a solution of 1.70 g of the product of f) in 48 ml of THF at -75 ° C is added dropwise 6.01 ml of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane. After stirring for 40 minutes, 3.05 ml of acetone are added and the mixture is stirred at -75 ° C for 20 minutes and at 25 ° C for 75 minutes. 40 ml of a mixture of 2M KHCO 3 and 1M potassium sodium tartrate (1: 1) are added, followed by stirring for 35 minutes and then extraction with ethyl acetate. The organic
IIII
90764 23 ninen faasi pestään kylläisellä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:5), jolloin saadaan 1,62 g (89 %) [l(R*),3aR*-(3ap,4a,7aa)]~ 5 6-( 3a, 4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyyli-4-[ (trimetyylisi- lyyli Joksi]-3H-inden-l-yyli)-2-metyyli-3-heptyn-l-olia, [a]2° +39,7° (c 0,30, CHClg).The phase is washed with saturated brine, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 5) to give 1.62 g (89%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 4a, 7aa)] ~ 5 6- (3a, 4 , 5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-4 - [(trimethylsilyloxy) -3H-inden-1-yl) -2-methyl-3-heptyn-1-ol, [a] 2 ° + 39.7 ° (c 0.30, CHCl 3).
h) Liuokseen, jossa on 1,62 g kohdan g) tuotetta 53 ml:ssa THF:a, lisätään 15,5 ml IM tetrabutyyliammonium-10 fluoridin THF-liuosta. Seosta sekoitetaan 50 minuuttia.h) To a solution of 1.62 g of the product of g) in 53 ml of THF is added 15.5 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF. The mixture is stirred for 50 minutes.
Kun seos on laimennettu puolikylläisellä NaHC0^:lla, sitä haihdutetaan, niin että suurin osa liuottimesta poistuu ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään puolikylläisellä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdute-15 taan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:1), jolloin saadaan 1,17 g (82 %) [l(R*),3aR*-(3ap,4a,7aa)]- 3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5-dimetyyli-5-hydroksi-3-heksynyyli)-7a-metyyli-3H-inden-4-olia, sp. 105 - 107*C.After diluting with half-saturated NaHCO 3, the mixture is evaporated so that most of the solvent is removed and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with half-saturated brine, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 1) to give 1.17 g (82%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 4a, 7aa)] - 3a, 4,5.6 , 7,7a-hexahydro-1- (1,5-dimethyl-5-hydroxy-3-hexynyl) -7a-methyl-3H-inden-4-ol, m.p. 105-107 ° C.
20 i) Liuokseen, jossa on 0,720 g kohdan h) tuotetta 44 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 1,59 g natriumase-taattia ja 3,18 g 2,2 *-bipyridiniumkloorikromaattia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia. Sen jälkeen lisätään vielä 1,59 g 2,2'-bipyridiniumkloorikromaattia ja sekoitusta 25 jatketaan 2 tuntia. Sen jälkeen kun seokseen on lisätty 6 ml 2-propanolia, se laimennetaan vedellä ja sitä uutetaan eetterin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1). Orgaaninen faasi pestään vedellä IN ^SO^lla, kylläisellä NaHCO^Ha ja kylläisellä suolaliuoksella. Kuivaamisen jälkeen liuos 30 haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:1), jolloin saadaan 0,560 g (78 %) [l(R*),3aR*-(3ap,7aa)]~ 3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(5-hydroksi-l,5-dimetyyli-3- 20 heksynyyli)-7a-metyyli-4H-inden-4-onia, [a] D +35,3° 35 (c 0,36, CHC13).I) To a solution of 0.720 g of the product of h) in 44 ml of methylene chloride are added 1.59 g of sodium acetate and 3.18 g of 2,2 * -bipyridinium chlorochromate. The mixture is stirred for 2 hours. An additional 1.59 g of 2,2'-bipyridinium chlorochromate is then added and stirring is continued for 2 hours. After adding 6 ml of 2-propanol to the mixture, it is diluted with water and extracted with a mixture of ether and ethyl acetate (1: 1). The organic phase is washed with water, saturated NaHCO 3 and saturated brine. After drying, the solution is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 1) to give 0.560 g (78%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 7aa)] 33,3a, 5 , 6,7,7a-hexahydro-1- (5-hydroxy-1,5-dimethyl-3-hexynyl) -7a-methyl-4H-inden-4-one, [α] D + 35.3 ° 35 (c 0.36, CHCl 3).
24 j) Liuokseen, jossa on 0,552 g esimerkin kohdan i) tuotetta 70 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 2,00 g l-(trimetyylisilyyli)imidatsolia. Kun seosta on sekoitettu 17 tuntia ja siihen on lisätty 22 ml vettä, sitä uutetaan 5 etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelllä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:4), jolloin saadaan 0,693 g (99 %) [l(R*),3aR*-(3ap,7aa)]- 10 3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5-dimetyyli-5-[(trimetyyli- silyyli)oksi]-3-heksynyyli)-7a-metyyli-4H-inden-4-onia, [a]2° +29,5° (c 0,20, CHClg).24 j) To a solution of 0.552 g of the product of example i) in 70 ml of methylene chloride is added 2.00 g of 1- (trimethylsilyl) imidazole. After stirring for 17 hours and adding 22 ml of water, the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and saturated brine and then dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 4) to give 0.693 g (99%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 7aa)] - 10.3a, 5.6.7, 7α-hexahydro-1- (1,5-dimethyl-5 - [(trimethylsilyl) oxy] -3-hexynyl) -7α-methyl-4H-inden-4-one, [α] 20 ° +29.5 ° (c 0.20, CHCl 3).
k) Liuokseen, jossa on 2,00 g [3S-(lZ,3a, 5β)]-[2-[3,5-bis[ [ (1,1-dimetyyli )dimetyylisilyyli]oksi] -2-metylee-15 nisykloheksylideeni] etyyli]difenyylifosfiinioksidia 45 ml:ssa THF:a -75eC:ssa, lisätään tipoittain 1,87 ml 1,6M butyylilitiumin heksaaniliuosta. Kun seosta on sekoitettu 6 minuuttia, siihen lisätään tipoittain liuosta, jossa on 0,693 g kohdan j) tuotetta 26 ml:ssa THF:a. Kun seosta on 20 sekoitettu -75°C:ssa 70 minuuttia ja siihen on lisätty IM kaliumnatriumtartraatin ja 2M KHCO^in seosta (1:1), sitä uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään kylläisellä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden etyyliase-25 taatin ja heksaanmin seoksella (1:15), jolloin saadaan 1,23 g (87 %) (Ια,3β,5Z,7E)-1,3-bis[[1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyyli]oksi-25-[ (trimetyylisilyyli Joksi]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16-tetraen-3-yyniä, [a]22 +47,1° (c 0,21, CHC13).k) To a solution of 2.00 g of [3S- (1Z, 3a, 5β)] - [2- [3,5-bis [[(1,1-dimethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-methylene-15 nicyclohexylidene] ethyl] diphenylphosphine oxide in 45 ml of THF at -75 ° C, 1.87 ml of a 1.6M solution of butyllithium in hexane are added dropwise. After stirring for 6 minutes, a solution of 0.693 g of the product of j) in 26 ml of THF is added dropwise. After stirring at -75 ° C for 70 minutes and adding a mixture of 1M potassium sodium tartrate and 2M KHCO 3 (1: 1), the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated brine, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1:15) to give 1.23 g (87%) of (Ια, 3β, 5Z, 7E) -1,3-bis [[1,1-dimethylethyl] -dimethylsilyl] oxy-25 - [(trimethylsilyloxy) -9,10-secokolesta-5,7,10 (19), 16-tetraen-3-yne, [α] 22 + 47.1 ° (c 0.21 , CHCl 3).
30 1) Liuokseen, jossa on 0,228 g kohdan k) tuotetta 11 ml:ssa THF:a, lisätään 1,92 ml IM tetrabutyyliammonium-fluoridin THF-liuosta. Seosta sekoitetaan 16 tuntia. Kun seos on laimennettu vedellä, sitä uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään puolikylläisellä suola-35 liuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivataan ja1) To a solution of 0.228 g of the product of k) in 11 ml of THF is added 1.92 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF. The mixture is stirred for 16 hours. After dilution with water, the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with half-saturated brine and saturated brine, dried and
IIII
90764 25 haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksanin seoksella (3:1), jolloin saadaan 0,126 g (96 %) l,25-dihydroksi-16-dehydro-23-didehyd-rokolekalsiferolla, [a]2* +21,5° (c 0,20, MeOH).90764 25 is evaporated. The residue is purified on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (3: 1) to give 0.126 g (96%) of 1,25-dihydroxy-16-dehydro-23-didehydrocolecalciferol, [α] 2 * + 21.5 ° (c 0.20, MeOH).
5 Esimerkki 2 a) Menetellään kuten esimerkissä lk) on kuvattu, mutta lähtöaineina käytetään 0,343 g [5S-(1Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi-2-metyleeni-sykloheksylideeni)etyyli]difenyylifosfiinioksidia ja 10 0,186 g esimerkin 1 j) tuotetta, jolloin saadaan 0,205 g (80 %) (3β,5Z,7E)-3-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy-li]oksi]-25-[(trimetyylisilyyli)oksi]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-yyniä, MS m/e 580 (M+).Example 2 a) The procedure is as described in Example 1k), but 0.343 g of [5S- (1Z)] - [2- [5 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy-2-methylene-cyclohexylidene is used as starting material ) ethyl] diphenylphosphine oxide and 0.186 g of the product of Example 1 j) to give 0.205 g (80%) of (3β, 5Z, 7E) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -25- [(trimethylsilyl) oxy] -9,10-secokolesta-5,7,10 (19), 16-tetraen-23-yne, MS m / e 580 (M +).
b) Käsittelemällä 0,248 g kohdan a) tuotetta kuten 15 esimerkissä 11) on kuvattu, saadaan 0,153 g (91 %) 25- 21 hydroksi-16-dehydro-23-didehydrokolekalsiferolia, [a] D +99,6° (c 0,25, MeOH).b) Treatment of 0.248 g of the product of a) as described in Example 11) gives 0.153 g (91%) of 25-21 hydroxy-16-dehydro-23-didehydrocholecalciferol, [α] D + 99.6 ° (c 0, 25, MeOH).
Esimerkki 3 a) Seokseen, jossa on 0,146 g litiumalumiinihydri-20 diä, 0,211 g natriummetoksidia ja 6,5 ml THF:a 0°C:ssa, lisätään tipoittain liuosta, jossa on 0,180 g esimerkin lh) tuotetta 13 ml:ssa THF:a. Seosta kuumennetaan 68*C:ssa 16 tuntia ja jäähdytetään jälleen 0°C:seen. Kun seos on laimennettu 13 ml:11a eetteriä ja siihen on lisätty 0,30 25 ml vettä ja 0,26 ml 10-prosenttista Na0H:n vesiliuosta, sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti ja se suodatetaan. Kiinteät aineet trituroidaan eetterillä ja suodatetaan. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan ja kromatogra-foidaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaa-30 nin seoksella (1:2), jolloin saadaan 0,179 g (99 %) [1(R*),1(3E),3ap,4a,7aa)]-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-l-(5-hydroksi-1,5-dimetyyli-3-heksenyyli)-7a-metyyli-lH-inden- 4-olia, [a]2J +11,5° (c 0,33, CHCI3).Example 3 a) To a mixture of 0.146 g of lithium aluminum hydride-20, 0.211 g of sodium methoxide and 6.5 ml of THF at 0 ° C is added dropwise a solution of 0.180 g of the product of Example 1h) in 13 ml of THF: a. The mixture is heated at 68 ° C for 16 hours and cooled again to 0 ° C. After diluting with 13 ml of ether and adding 0.30 ml of water and 0.26 ml of 10% aqueous NaOH, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and filtered. The solids are triturated with ether and filtered. The combined filtrates are evaporated and chromatographed on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 2) to give 0.179 g (99%) of [1 (R *), 1 (3E), 3ap, 4a, 7aa)] - (3a, 4,5,6,7,7a-Hexahydro-1- (5-hydroxy-1,5-dimethyl-3-hexenyl) -7a-methyl-1H-inden-4-ol, [a] 2J + 11.5 ° (c 0.33, CHCl 3).
b) Liuokseen, jossa on 0,120 g kohdan a) tuotetta 35 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,500 g pyridinium- 26 dikromaattia ja 25 mg pyridinium-p-tolueenisulfonaattia. Seosta sekoitetaan 135 minuuttia. Kun seokseen on lisätty 40 ml eetteriä, sitä sekoitetaan 5 minuuttia ja se suodatetaan. Kiinteät aineet trituroidaan eetterillä ja suoda-5 tetaan. Yhdistetyt suodokset pestään kylläisellä CuSO^in vesiliuoksella, vedellä, puolikylläisellä NaHCOgtn vesi-liuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 35 % etyyliasetaatin ja heksaanin 10 seoksella, jolloin saadaan 90 mg (76 %) [ 1 (R*), 1 (3E),(3ββ,7aa)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l- ( 5-hydroksi-1,5-dimetyyli-3-heksenyyli)-7a-metyyli-4H-inden- 4-onia, [a]2^ +30,6° (c 0,17, CHClg).b) To a solution of 0.120 g of the product of a) in 10 ml of methylene chloride are added 0.500 g of pyridinium dichromate and 25 mg of pyridinium p-toluenesulfonate. The mixture is stirred for 135 minutes. After adding 40 ml of ether, the mixture is stirred for 5 minutes and filtered. The solids are triturated with ether and filtered. The combined filtrates are washed with saturated aqueous CuSO 4, water, half-saturated aqueous NaHCO 3 and saturated brine. The organic phase is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of 35% ethyl acetate and hexane to give 90 mg (76%) of [1 (R *), 1 (3E), (3ββ, 7aa)] - 3,3a, 5,6,7,7a -hexahydro-1- (5-hydroxy-1,5-dimethyl-3-hexenyl) -7a-methyl-4H-inden-4-one, [α] 20 D + 30.6 ° (c 0.17, CHCl 3 ).
c) Käsittelemällä 0,099 g kohdan b) tuotetta kuten 15 esimerkissä 1j) on kuvattu saadaan 0,111 g (89 %) [1(R*),1(3E), (3ap,7aa)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(l,5-dimetyyli-5-[(trimetyylisilyyli Joksi]-3-heksenyyli)-7a-metyyli-4H-inden-4-onia, [a]2^ +26,4® (c 0,22, CHClg).c) Treatment of 0.099 g of the product of b) as described in Example 1j) gives 0.111 g (89%) of [1 (R *), 1 (3E), (3ap, 7aa)] - 3.3a, 5.6, 7,7a-Hexahydro-1- (1,5-dimethyl-5 - [(trimethylsilyloxy) -3-hexenyl) -7a-methyl-4H-inden-4-one, [α] 20 D + 26.4® (c 0.22, CHCl 3).
d) Menetellään kuten esimerkissä lk) on kuvattu, 20 mutta lähtöaineina käytetään 0,265 g [3S-(1Z,3α,5β)]- [2- [3,5-bis[ [ (1,1-dimetyyli )dimetyylisilyyli]oksi]-2-me-tyleenisykloheksylideeni] etyyli ]difenyyli f osfiinioksidia ja 0,095 g kohdan c) tuotetta, jolloin saadaan 0,162 g (83 %) (1β,3a,5Z,7E,23E)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)- 25 dimetyylisilyyli]oksi]-25-[(trimetyylisilyyli)oksi]-9,10-secokolesta-5,7-10(19),16,23-pentaeeniä, MS m/e 712 (M+).d) Proceed as described in Example lk) but starting from 0.265 g of [3S- (1Z, 3α, 5β)] - [2- [3,5-bis [[(1,1-dimethyl) dimethylsilyl] oxy] 2-methylenecyclohexylidene] ethyl] diphenylphosphine oxide and 0.095 g of the product of c) to give 0.162 g (83%) of (1β, 3a, 5Z, 7E, 23E) -1,3-bis [[(1, 1-dimethylethyl) -dimethylsilyl] oxy] -25 - [(trimethylsilyl) oxy] -9,10-secokolesta-5,7-10 (19), 16,23-pentaene, MS m / e 712 (M +).
e) Käsittelemällä 0,159 g kohdan d) tuotetta kuten esimerkissä 11) on kuvattu saadaan 0,077 g (84 %) 1,25- 24 dihydroksi-16,23E-bisdehydrokolekalsiferolia, [a] D+46,5° 30 (c 0,20, MeOH).e) Treatment of 0.159 g of the product of d) as described in Example 11) gives 0.077 g (84%) of 1,25-24 dihydroxy-16,23E-bisdehydrocholecalciferol, [α] D + 46.5 ° 30 (c 0.20 , MeOH).
Esimerkki 4 a) Menetellään kuten esimerkissä lk) on kuvattu, mutta käytetään lähtöaineina 0,225 g [5S-(lZ)]-[2-[5-[ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi] -2-metyleeni-35 sykloheksylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidia jaExample 4 a) The procedure is as described in Example lk), but 0.225 g of [5S- (1Z)] - [2- [5 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-methylene-35 is used as starting material. cyclohexylidene] ethyl] diphenylphosphine oxide and
IIII
90764 27 0,110 g esimerkin 3c) tuotetta, jolloin saadaan 0,150 g (81 %) (3β,5Z,7E,23E)-3-[[1,1-dimetyylietyyli)-dimetyyli-silyyli] oksi] -25- [ (trimetyylisilyyli )oksi] -9,10-secokoles-ta-5,7,10(19),16,23-pentaeeniä, [a]2* +68,3° (c 0,18, 5 CHClg).90764 27 0.110 g of the product of Example 3c) to give 0.150 g (81%) of (3β, 5Z, 7E, 23E) -3 - [[1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -25 - [(trimethylsilyl) ) oxy] -9,10-secocolates-5,7,10 (19), 16,23-pentaene, [α] 2 D + 68.3 ° (c 0.18, 5 CHCl 3).
b) Käsittelemällä 0,144 g kohdan a) tuotetta kuten esimerkissä 11) on kuvattu saadaan 0,076 g (78 %) 25-hyd-roksi-16,23E-bisdehydrokolekalsiferolia, [a]22 +62,5° (c 0,20, MeOH).b) Treatment of 0.144 g of the product of a) as described in Example 11) gives 0.076 g (78%) of 25-hydroxy-16,23E-bisdehydrocholecalciferol, [α] 22 + 62.5 ° (c 0.20, MeOH ).
10 Esimerkki 5 a) Liuokseen, jossa on 6,25 g etyyli-3-bromipro-pionaattia 28 ml:ssa THF:a -20°C:ssa, lisätään 28,8 ml 2,8M metyylimagnesiumbromidin eetteriliuosta. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 170 minuuttia. Kun seokseen 15 on lisätty 15 ml kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta ja 42 ml IN HCl:a, orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoista faasia uutetaan eetterillä. Orgaaniset uutteet pestään kylläisellä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 20 30 % etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saa daan 2,57 g (45 %) 4-bromi-2-metyyli-2-butanolia, MS m/e 151 (M+-CH3).Example 5 a) To a solution of 6.25 g of ethyl 3-bromopropionate in 28 ml of THF at -20 ° C is added 28.8 ml of an ethereal solution of 2.8M methylmagnesium bromide. The mixture is stirred at room temperature for 170 minutes. After adding 15 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and 42 ml of 1N HCl to the mixture 15, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with ether. The organic extracts are washed with saturated brine, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of 30% ethyl acetate and hexane to give 2.57 g (45%) of 4-bromo-2-methyl-2-butanol, MS m / e 151 (M + -CH3).
b) Liuokseen, jossa on 2,56 g 4-bromi-2-metyyli- 2-butanolia ja 4,86 g imidatsolia 15 ml:ssa N,N-dimetyyli- 25 formamidia 0°C:ssa, lisätään 6,48 g klooritrietyylisilaa-nia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 200 minuuttia. Kun seokseen on lisätty jäätä, se laimennetaan vedellä ja sitä uutetaan pentaanilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivataan ja haih- 30 dutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden pentaanilla, jolloin saadaan 4,02 g (93 %) (3-bromi- 1,1-dimetyylipropoksi)trietyylisilaania, MS m/e 265 (m+-ch3).b) To a solution of 2.56 g of 4-bromo-2-methyl-2-butanol and 4.86 g of imidazole in 15 ml of N, N-dimethylformamide at 0 ° C is added 6.48 g Chlorotriethylsilane-ketone. The mixture is stirred at room temperature for 200 minutes. After adding ice to the mixture, it is diluted with water and extracted with pentane. The organic phase is washed with water and saturated brine, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with pentane to give 4.02 g (93%) of (3-bromo-1,1-dimethylpropoxy) triethylsilane, MS m / e 265 (m + -ch3).
c) Liuokseen, jossa on 0,930 g [l(R*),3aR*- 35 (3ap,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksi-p,7a- 28 dimetyyli-3H-indeeni-l-etanoli-4-metyyli-bentseenisulfo-naattia ja 1,10 g imidatsolia 73 ml:ssa metyleenikloridia 0°C:ssa, lisätään 0,580 g klooritrietyylisilaania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Kun seokseen 5 on lisätty jäätä, se laimennetaan vedellä ja sitä sekoitetaan 20 minuuttia. Orgaanista kerrosta uutetaan metyleeni-kloridilla. Uutteet pestään vedellä, IN N2S04:lla, kylläisellä NaHCO^n vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös puh-10 distetaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja hek-saanin seoksella (1:5), jolloin saadaan 1,22 g (100 %) [1(R*),3aR*-(3ap,4a,7a)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4- [ (trietyylisilyyli )oksi]-β,7a-dimetyyli-3H-indeeni-l- 20 etanoli-4-metyylibentseenisulfonaattia, [a] D +46,1° 15 (c 0,31, CHC13).c) To a solution of 0.930 g [1 (R *), 3aR * - 35 (3ap, 4a, 7aa)] - 3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-4-hydroxy-p, 7a- 28 Dimethyl 3H-indene-1-ethanol-4-methylbenzenesulfonate and 1.10 g of imidazole in 73 ml of methylene chloride at 0 [deg.] C. are added 0.580 g of chlorotriethylsilane. The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. After adding ice to mixture 5, it is diluted with water and stirred for 20 minutes. The organic layer is extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water, 1N N 2 SO 4, saturated aqueous NaHCO 3 and saturated brine. After drying and evaporation, the residue is purified on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 5) to give 1.22 g (100%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 4a, 7a) ] -3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-4 - [(triethylsilyl) oxy] -β, 7a-dimethyl-3H-indene-1-ethanol-4-methylbenzenesulfonate, [a] D +46 , 1 ° 15 (c 0.31, CHCl 3).
d) Liuokseen, jossa on 3,08 g (3-bromi-l,1-di-metyylipropoksi)trietyylisilaania 31 ml:ssa THFra, lisätään 0,282 g magnesiumia. Seosta kuumennetaan 68eC:ssa 3,5 tuntia. Sen jälkeen seosta, jossa on 0,686 g kupari(I)jo- 20 didia ja edellä mainittua Grignard-liuosta, sekoitetaan 3eC:ssa 30 minuuttia. Tähän seokseen lisätään 1,02 g kohdan c) tuotetta ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 40 minuuttia. Kun seokseen on lisätty jään ja veden seosta, sitä uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään IN 25 t^SO^zlla ja kylläisellä NaHCO^n vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:15), jolloin saadaan 1,80 g [l(R*),3aR*-(3ap,4a,7aa)]-3a, 4, 5,6,7,7a-heksahydro-l - [1,5-dimetyyli-5- [ (trietyyli-30 silyyli Joksi]heksyyli]-4-[(trietyylisilyyli)oksi]-7a-metyyli-3H-indeeniä, MS m/e 479 (M+-Et).d) To a solution of 3.08 g of (3-bromo-1,1-dimethylpropoxy) triethylsilane in 31 ml of THF is added 0.282 g of magnesium. The mixture is heated at 68 ° C for 3.5 hours. A mixture of 0.686 g of copper (I) iodide and the above-mentioned Grignard solution is then stirred at 3 ° C for 30 minutes. To this mixture is added 1.02 g of the product from c) and the mixture is stirred at room temperature for 40 minutes. After adding a mixture of ice and water to the mixture, it is extracted with ether. The organic phase is washed with 1N t 2 SO 2 and saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1:15), to give 1.80 g of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 4a, 7aa)] - 3a, 4, 5,6,7,7a -hexahydro-1- [1,5-dimethyl-5 - [(triethyl-30-silyloxy) hexyl] -4 - [(triethylsilyl) oxy] -7a-methyl-3H-indene, MS m / e 479 (M + - Et).
e) Liuokseen, jossa on 1,60 g kohdan d) tuotetta 5 ml:ssa THF:a, lisätään 2,00 ml IM tetrabutyyliammonium-fluoridin THF-liuosta. Seosta kuumennetaan 68°C:ssa 50 35 minuuttia. Kun seos on jäähdytetty huoneen lämpötilaan,e) To a solution of 1.60 g of the product of d) in 5 ml of THF is added 2.00 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF. The mixture is heated at 68 ° C for 50 to 35 minutes. After cooling to room temperature,
IIII
90764 29 se laimennetaan vedellä ja sitä uutetaan metyleeniklo-ridilla. Orgaaninen faasi pestään suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:1), 5 jolloin saadaan 0,420 g (79 %) [l(R*),3aR*-(3ap,4aa,7aa)j-3a, 4, 5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksi-a, a-£, 7a-tetrametyyli-lH-indeeni-l-pentanolia, [aj^p +12,0° (c 0,25, CHCl^)· f) Liuokseen, jossa on 0,210 g kohdan e) tuotetta 18 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,870 g pyridinium- 10 dikromaattia ja 44 mg pyridinium-p-tolueenisulfonaattia. Seosta sekoitetaan 175 minuuttia. Kun seokseen on lisätty 50 ml eetteriä, sitä sekoitetaan 5 minuuttia ja se suodatetaan. Kiinteät aineet pestään kylläisellä CuSo^rn vesi-liuoksella, vedellä, puolikylläisellä NaHCO^rn vesiliuok- 15 sella ja kylläisellä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoiden 35 % etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan 0,175 g (84 %) [l(R*),3aR*-(3ββ,7aa)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(5-hydroksi-l,5-di- 20 metyyliheksyyli )-7a-metyyli-4H-inden-4-onia, [a]^* +28,2° (c 0,22, CHC13).90764 29 it is diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with brine, dried and evaporated. The residue is purified on silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 1) to give 0.420 g (79%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 4aa, 7aa) j-3a, 4, 5.6, 7,7a-Hexahydro-4-hydroxy-α, α-?, 7a-tetramethyl-1H-indene-1-pentanol, [α] D + 12.0 ° (c 0.25, CHCl 3) · f) In solution , containing 0.210 g of the product of e) in 18 ml of methylene chloride, 0.870 g of pyridinium dichromate and 44 mg of pyridinium p-toluenesulfonate are added. The mixture is stirred for 175 minutes. After adding 50 ml of ether to the mixture, it is stirred for 5 minutes and filtered. The solids are washed with saturated aqueous CuSO 4, water, half-saturated aqueous NaHCO 3 and saturated brine. The organic phase is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel eluting with a mixture of 35% ethyl acetate and hexane to give 0.175 g (84%) of [1 (R *), 3aR * - (3ββ, 7aa)] - 3,3a, 5,6,7,7a-hexahydro- 1- (5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl) -7a-methyl-4H-inden-4-one, [α] D 20 + 28.2 ° (c 0.22, CHCl 3).
g) Käsittelemällä 0,168 g kohdan f) tuotetta kuten esimerkissä 1j) on kuvattu saadaan 0,211 g (100 %) [ 1 (R*),3aR*-(3ap,7aa)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5- 25 dimetyyli-5- [ (trimetyylisilyyli Joksi]heksyyli)-7a-metyyli- 4H-inden-4-onia, [a]2° +21,9° (c 0,27, CHClg).g) Treatment of 0.168 g of the product of f) as described in Example 1j) gives 0.211 g (100%) of [1 (R *), 3aR * - (3ap, 7aa)] - 3,3a, 5,6,7,7a -hexahydro-1- (1,5-dimethyl-5 - [(trimethylsilyloxy) hexyl) -7a-methyl-4H-inden-4-one, [α] 2 ° + 21.9 ° (c 0.27 , CHCl 3).
h) Menetellään kuten esimerkissä lk), mutta käytetään lähtöaineina 0,581 g [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-bis[ [ (1,1-dimetyyli Jdimetyylisilyyli joksi]-2-metyleenisyk- 30 loheksylideeni]etyylijdifenyylifosfiinioksidia ja 0,210 g kohdan g) tuotetta, jolloin saadana 0,358 g (83 %) (Ια, 3β,5Z,7E)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli Jdimetyyli-silyyli joksi] -25- [ (trimetyylisilyyli Joksi]-9,10-secokoles-ta-5,7,10(19),16-tetraeeniä, MS m/e 714 (M+).h) Proceed as in Example 1l), but starting from 0.581 g of [3S- (1Z, 3α, 5β)] - [2- [3,5-bis [[(1,1-dimethyl] dimethylsilyl] -2-methylene cyclo 30hexylidene] ethyl] diphenylphosphine oxide and 0.210 g of the product of g) to give 0.358 g (83%) of (Ια, 3β, 5Z, 7E) -1,3-bis [[(1,1-dimethylethyl] dimethylsilyl] -25 - [(trimethylsilyloxy) -9,10-secocolates-5,7,10 (19), 16-tetraene, MS m / e 714 (M +).
30 i) Käsittelemällä 0,350 g kohdan h) tuotetta kuten esimerkissä 11) on kuvattu saadaan 0,168 g (83 %) 1,25- 20 dihydroksi-16-dehydrokolekalsiferolia, [a] D +40,0° (c 0,17, MeOH).I) Treatment of 0.350 g of the product of h) as described in Example 11) gives 0.168 g (83%) of 1,25-20 dihydroxy-16-dehydrocholecalciferol, [α] D + 40.0 ° (c 0.17, MeOH ).
5 Esimerkki 6 a) Menetellään kuten esimerkissä lk), mutta käytetään lähtöaineina 0,383 g [5S-(1Z)]-[2-[5-[[(1,1-di-metyy 1 ietyy 1 i ) dimetyy 1 isilyy 1 i ] oksi ] -2-metyleenisyhklohek-sylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidia ja 0,188 g esi- 10 merkin 5g) tuotetta, jolloin saadaan 0,245 g (78 %) (3a, 5Z, 7E )-3- [ [1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]- 25-[(trimetyylisilyyli)oksi]-9,10-secokolesta- 24 5,7,10(19),16-tetraeeniä, [ou D +67,5° (c 0,20, CHCl^).Example 6 a) The procedure is as in Example 1k), but 0.383 g of [5S- (1Z)] - [2- [5 - [[(1,1-dimethylmethyl) dimethyl] is used as starting material. ] oxy] -2-methylenecyclohexylidene] ethyl] diphenylphosphine oxide and 0.188 g of the product of Example 5g) to give 0.245 g (78%) of (3a, 5Z, 7E) -3 - [[1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -25 - [(trimethylsilyl) oxy] -9,10-secokolesta-24 5,7,10 (19), 16-tetraene, [α] D + 67.5 ° (c 0.20, CHCl 3 ).
b) Käsittelemällä 0,239 g kohdan a) tuotetta kuten 15 esimerkissä 11) on kuvattu saadaan 0,135 g (83 %) 25-hyd- roksi-16-dehydrokolikalsiferolia, [a]2^ +75,4" (c 0,13, MeOH).b) Treatment of 0.239 g of the product of a) as described in Example 11) gives 0.135 g (83%) of 25-hydroxy-16-dehydrocholecalciferol, [α] 20 D +75.4 "(c 0.13, MeOH ).
Seuraavat esimerkit A ja B valaisevat oraalisesti annettavien pehmeiden gelatiinikapseleiden ja paikallises-20 ti käytettävän voiteen koostumuksia:The following Examples A and B illustrate the compositions of orally administered soft gelatin capsules and topical ointment:
Esimerkki AExample A
mg/kapselimg / capsule
Yhdiste E 0,0001 - 0,010Compound E 0.0001 to 0.010
Butyloitu hydroksitolueeni 0,016 25 Butyloitu hydroksianisoli 0,016Butylated hydroxytoluene 0.016 Butylated hydroxyanisole 0.016
Fraktioitu kookospähkinäöljy 160,0Fractionated coconut oil
Esimerkki BExample B
mg/g voidettamg / g ointment
Yhdiste E 0,001 - 1,0 30 Setyylialkoholi 1,5Compound E 0.001 to 1.0 30 Acetyl alcohol 1.5
Stearyylialkoholi 2,5Stearyl alcohol 2.5
Sorbitaanimonostearaatti 2,0Sorbitan monostearate 2.0
Glyseryylimonostearaatti ja polyoksietyleeniglykolistearaatti 4,0 35 Polysorbate 60 1,0 90764 31Glyceryl monostearate and polyoxyethylene glycol stearate 4.0 35 Polysorbate 60 1.0 90764 31
Mineraaliöljy 4,0Mineral oil 4.0
Propyleeniglykoli 5,0Propylene glycol 5.0
Propyleeniparabeeni 0,05Propylene paraben 0.05
Butyloitu hydroksianisoli 0,05 5 Sorbitoliliuos 2,0Butylated hydroxyanisole 0.05 5 Sorbitol solution 2.0
Dinatriumedetaatti 0,01Disodium edetate 0.01
Metyy1iparabeeni 0,18Methyl paraben 0.18
Tislattu vesi täydennys- 100 g määräksiDistilled water make up to 100 g
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14593288A | 1988-01-20 | 1988-01-20 | |
| US14593288 | 1988-01-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890283A0 FI890283A0 (en) | 1989-01-19 |
| FI890283A FI890283A (en) | 1989-07-21 |
| FI90764B true FI90764B (en) | 1993-12-15 |
| FI90764C FI90764C (en) | 1994-03-25 |
Family
ID=22515181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890283A FI90764C (en) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | Process for the preparation of therapeutically useful 25-hydroxy vitamin D derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0325279B1 (en) |
| JP (1) | JPH0764806B2 (en) |
| KR (1) | KR960009119B1 (en) |
| AR (1) | AR247551A1 (en) |
| AT (1) | ATE74350T1 (en) |
| AU (1) | AU622139B2 (en) |
| BG (1) | BG60530B2 (en) |
| CA (1) | CA1337529C (en) |
| DE (1) | DE58901056D1 (en) |
| DK (1) | DK169945B1 (en) |
| ES (1) | ES2033467T3 (en) |
| FI (1) | FI90764C (en) |
| GR (1) | GR3004786T3 (en) |
| HU (1) | HU201007B (en) |
| IE (1) | IE60921B1 (en) |
| IL (1) | IL88989A (en) |
| MC (1) | MC1998A1 (en) |
| NO (1) | NO175429C (en) |
| NZ (1) | NZ227641A (en) |
| PH (1) | PH25605A (en) |
| PT (1) | PT89486B (en) |
| YU (1) | YU47298B (en) |
| ZA (1) | ZA8923B (en) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| EP0398217B1 (en) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferol derivatives |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| ES2091515T3 (en) * | 1992-05-20 | 1996-11-01 | Hoffmann La Roche | FLUORATED ANALOGS OF VITAMIN D3. |
| US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| TW267161B (en) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
| AU708679B2 (en) * | 1996-03-21 | 1999-08-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives |
| SG70009A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Vitamin d3 analogs |
| US5939408A (en) * | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| EP0884308B1 (en) * | 1997-05-02 | 2003-04-16 | Duphar International Research B.V | A method of preparing 16-dehydro vitamin D compounds |
| US6331642B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US9221753B2 (en) * | 2004-02-03 | 2015-12-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the synthesis of vitamin D compounds and intermediates for the synthesis of the compounds |
| EP1883626B1 (en) * | 2005-04-25 | 2017-10-11 | OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. | Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1alpha,25-dihydroxy vitamin d3 |
| CA2619311A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bioxell S.P.A. | Synthesis of 1.alpha.-fluoro-25-hydroxy-16-23e-diene-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2812741C2 (en) * | 1977-03-24 | 1987-03-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation, Madison, Wis. | Vitamin D↓3↓ derivatives, processes and intermediates for their preparation and medicinal products containing them |
| FR2426044A2 (en) * | 1978-05-19 | 1979-12-14 | Wisconsin Research Foundation | VITAMIN D3 DERIVATIVES WITH ANTI-VITAMIN D ACTIVITY |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
| US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| EP0398217B1 (en) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferol derivatives |
-
1989
- 1989-01-03 ZA ZA8923A patent/ZA8923B/en unknown
- 1989-01-17 NZ NZ227641A patent/NZ227641A/en unknown
- 1989-01-17 DK DK019789A patent/DK169945B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 CA CA000588384A patent/CA1337529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-17 PH PH38057A patent/PH25605A/en unknown
- 1989-01-18 HU HU89175A patent/HU201007B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AR AR89313011A patent/AR247551A1/en active
- 1989-01-18 IL IL88989A patent/IL88989A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 YU YU11789A patent/YU47298B/en unknown
- 1989-01-19 MC MC902029A patent/MC1998A1/en unknown
- 1989-01-19 KR KR89000514A patent/KR960009119B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 PT PT89486A patent/PT89486B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008782A patent/JPH0764806B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-19 AU AU28644/89A patent/AU622139B2/en not_active Ceased
- 1989-01-19 IE IE15789A patent/IE60921B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 FI FI890283A patent/FI90764C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NO NO890239A patent/NO175429C/en unknown
- 1989-01-20 EP EP89100974A patent/EP0325279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 DE DE8989100974T patent/DE58901056D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 ES ES198989100974T patent/ES2033467T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 AT AT89100974T patent/ATE74350T1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-03 GR GR920401138T patent/GR3004786T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG98544A patent/BG60530B2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90764B (en) | A process for the preparation of therapeutically useful 25-hydroxyvitamin D derivatives | |
| US5145846A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| US5087619A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| HU201736B (en) | Process for producing didehydro-d3-vitamin derivatives and pharmaceutical preparations containing same | |
| JP2670005B2 (en) | Vitamin D3 fluorinated homolog | |
| JP3803579B2 (en) | Vitamin D3 analog | |
| JP2908566B2 (en) | Dermatological use of vitamin D derivatives | |
| CH666682A5 (en) | CHOLECALCIFEROL DERIVATIVES. | |
| RU2126385C1 (en) | Analogs of vitamin d3,, a method of their synthesis, a pharmaceutical composition | |
| US5969190A (en) | Cyclohexanediol derivatives | |
| US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
| KR20010020132A (en) | Arylsecocholadiene derivatives | |
| SI8910117A (en) | 16-dehydro-d3 vitamin derivatives | |
| WO1997016423A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols | |
| Enrico et al. | Vitamin D 3 analogs | |
| MXPA99009555A (en) | Arylsecocholadiene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |
|
| MA | Patent expired |