FI90072B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetrahydroisokinolinderivat - Google Patents

Description

1 :> 0 :72

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetra-hydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien kaavan I' mukaisten tetra-5 hydroisokinoliinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,

COOH

10 IL /JL

CO-CH-NH-CH-COORo (I')

I I J

Rl R2 15 jossa kaavassa on vety tai alkyyli, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu fluorilla, merkaptolla, hydroksilla, guanidolla, indolilla, imidat-solilla tai fenyylillä, R2 on a) alkyyliryhmä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja 20 joka voi olla substituoitu yhdellä substituentilla ryhmästä 1. C5_7-sykloalkyyli 2. C5_7-sykloalkenyyli 3. fluori 25 4. merkapto 5. hydroksyyli ____ 6. C^-alkoksi, joka voi olla substituoitu N,N- dimetyyliaminolla 7. fenoksi 30 8. fenoksi, joka on substituoitu 8.1. halogeenilla 8.2. C^-alkyylillä 8.3. C,_,,-alkoksilla 8.4. nitrolla ja/tai 35 8.5. karbetoksilla 2 ;no72 9. naftyylioksi 10. bentsyylioksi 11. bentsyylioksi, jonka aryyliosa on substituoitu 11.1. nietoksilla 5 11.2. karbamoyylillä 11.3. aminolla 11.4. halogeenilla 11.5. nitrolla tai 11.6. metyylillä 10 12. amino 13. monoalkyyliamino, jossa on enintään 7 hiili- atomia 14. monoalkyyliamino, jossa on enintään 7 hiili-atomia ja jossa alkyyliryhmä on substituoitu 15 14.1. hydroksyylillä 14.2. karboksyylillä 14.3. karbamoyylillä 14.4. etoksikarbonyylillä 14.5. aminolla 20 14.6. Cj.j-alkyyliaminolla 14.7. di-(C1.6)alkyyliaminolla 15. dialkyyliamino, jossa on enintään 7 hiiliatomia 16. dialkyyliamino, jossa on enintään 7 hiiliato-25 mia ja joka on substituoitu kohdissa a) 14.1. - 14.7.

mainituilla radikaaleilla 17. C1.6-alkoksikarbonyyliamino 18. fenoksikarbonyyliamino 19. fenoksikarbonylamino, joka on substituoitu koh- 30 dissa a) 8.1.-8.5. mainituilla radikaaleilla 20. naftyylioksikarbonyyliamino 21. bentsyylioksikarbonyyliamino tai fenetyyliok-sikarbonyy1iamino 35 22. bentsyylioksikarbonyyliamino- tai fenetyyliok- sikarbonyyliaminoryhmä, jonka aryyliosa on substituoitu 3 :)0072 22.1. halogeenilla 22.2. nitrolla 22.3. Cj.g-alkyylillä tai 22.4. C1.6-alkoksilla 5 23. fenyylikarbamoyylioksi 24. C1.6-alkyyliureido 25. sykloheksyyliureido 26. fenyyliureido 27. fenyyliureido, joka on substituoitu kohdissa 10 a) 8.1, 8.2, 8.3 mainituilla radikaaleilla ja/tai nitrolla 28. naftyyliureido 29. bentsyyliureido tai fenetyyliureido 30. bentsyyliureido- tai fenetyyliureidoryhmä, jo-15 ka on substituoitu kohdissa a) 22.1-22.4 mainituilla radikaaleilla 31. formyyli 32. C^-alkanoyyliamino 33. bentsoyyliamino 20 34. bentsoyyliamino, joka on mono-, di- tai tri- substituoitu 34.1. halogeenilla 34.2. C^-alkyylillä 34.3. C1.6-alkoksilla 25 34.4. hydroksilla 34.5. karboksilla 34.6. nitrolla 34.7. aminolla 35. naftoyyliamino 30 36. bentsyylikarbonyyliamino tai fenetyylikarbo- nyyliamino 37. bentsyylikarbonyyliamino- tai fenetyylikarbo-nyyliaminoryhmä, joka on substituoitu kohdissa a) 22.1- 22.4 mainituilla radikaaleilla 35 38. fenyyliamino tai naftyyliamino 4 -0072 39. fenyyliamino- tai naftyyliaminoryhmä, joka on mono- tai disubstituoitu 39.1. C1.2-alkyylillä 39.2. C^-alkoksilla 5 39.3. metyleenidioksilla 39.4. aminolla 39.5. hydroksyylillä 39.6. asetoksilla 39.7. karboksyylillä 10 39.8. karbamoyylillä 39.9. etoksikarbonyylillä 39.10. halogeenilla ja/tai 39.11. nitrolla 40. 4,6-dimetyyli-pyrimidyyli-amino 15 41. bentsyyliamino tai fenetyyliamino 42. bentsyyliamino- tai fenetyyliaminoryhmä, jonka aryyliosa on substituoitu kohdissa a) 39.1-39.11 mainituilla radikaaleilla 43. Cj.g-alkyylimerkapto, Ci_6-alkyylisulfinyyli tai 20 C^-alkyylisulfonyyli 44. C1.6-alkyylimerkapto-, C^-alkyylisulfinyyli-tai C^g-alkyylisulfonyyliryhmä, joka on substituoitu 44.1. nietoksilla 44.2. etoksilla 25 44.3. hydroksyylillä 44.4. karboksyylillä 44.5. karbamoyylillä 44.6. etoksikarbonyylillä 44.7. aminolla 30 44.8. Cj.g-alkyyliaminolla tai 44.9. dimetyyliaminolla 45. fenyylimerkapto, naftyylimerkapto, fenyylisul-finyyli, naftyylisulfinyyli, fenyylisulfonyyli tai naf-tyylisulfonyyli 35 R Q n r 7 9 46. fenyylimerkapto-, naftyylimerkapto-, fenyyli-sulfinyyli-, naftyylisulfinyyli-, fenyylisulfonyyli- tai naftyylisulfonyyliryhmä, joka on substituoitu 46.1. kohdissa a) 44.1-44.8 mainituilla radi- 5 kaaleilla 46.2. halogeenilla 46.3. nitrolla 46.4. sulfamoyylillä tai 46.5. metyylillä 10 47. bentsyylimerkapto, bentsyylisulfinyyli tai bentsyy1i sulfonyy1i 48. bentsyylimerkapto-, bentsyylisulfinyyli- tai bentsyylisulfonyyliryhmä, joka on substituoitu 48.1. alkyyliosassa kohdissa a) 44.1-44.8 mai- 15 nituilla radikaaleilla tai 48.2. aryyliosassa kohdissa a) 46.1-46.4 mainituilla radikaaleilla 49. karboksi 50. karbalkoksi, jonka alkyyli sisältää enintään 3 20 C-atomia 51. karbobentsyylioksi 52. karbamoyyli 53. alkyyliaminokarbonyyli, jossa on enintään 6 C-atomia 25 54. dialkyyliaminokarbonyyli, jossa on enintään 6 C-atomia 55. fenyyliaminokarbonyyli 56. fenyyliaminokarbonyyli, joka on mono-, di- tai trisubstituoitu 30 56.1. halogeenilla 56.2. C1.6-alkyylillä 56.3. Cj.g-alkoksilla 56.4. karboksyylillä 56.5. karbamoyylillä 35 56.6. etoksikarbonyylillä 6 9 O 0 72 56.7. hydroksilla ja/tai 56.8. nitrolla 57. naftyyliaminokarbonyyli 58. bentsyyliaminokarbonyyli tai fenetyyliamino- 5 karbonyyli 59. bentsyyliaminokarbonyyli- tai fenetyyliamino-karbonyyliryhmä, joka on substituoitu kohdissa a) 22.1- 22.4 mainituilla radikaaleilla 60. fenyyli, naftyyli, dihydronaftyyli tai tetra- 10 hydronaftyyli 61. fenyyli-, naftyyli-, dihydronaftyyli- tai tet-rahydronaftyyliryhmä, joka on mono-, di- tai trisubsti-tuoitu 61.1. halogeenilla 15 61.2. hydroksyylillä 61.3. asetoksilla 61.4. karboksyylillä 61.5. karbamoyyIillä 61.6. sulfamoyylillä 20 61.7. nitrolla 61.8. metyylillä 61.9. etyylillä 61.10. nietoksilla 61.11. etoksilla ja/tai 25 61.12. aminolla 62. heterosyklinen ryhmä, joka on piperidiini, mor-fOliini, pyrrolidlini, pyrroli, tiofeeni, furaani, pyri-diini, indoli, pyratsoli, pyrimidiini, isokinoliini, kino-liini, tetratsoli, oksatsoli, tiatsoli, imidatsoli, pyraa- 30 ni, bentsimidatsoli, tiaani, ditiaani tai pyridatsiini 63. kohdassa a) 62 mainittu ryhmä, joka on substituoitu 63.1. halogeenilla 63.2. oksolla 35 63.3. C1.6-alkyylillä 7 :> 0 O 7 2 63.4. nietoksilla 63.5. etoksilla 63.6. aminolla b) C5_7-sykloalkyyli tai -sykloalkenyyli 5 c) pyraani, tilani tai ditiaani; ja R3 on vety tai C^j-alkyyli.

Kaavan 1' mukaisilla tetrahydroisokinoliinijohdannaisilla on pitäaikainen voimakas verenpainetta alentava vaikutus.

10 Kaavan 1' mukaisia tetrahydroisokinoliinijohdan naisia ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) kaavan II' mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, 15 Q-CH-COOR3 20 XO-CH-Q R2 (II·) ^ UH) 25 joissa kaavoissa Rlf R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen symboleista Q on nukleofuginen ryhmä ja toinen on NH2 ja R4 on H, metyyli, etyyli, bentsyyli tai tert-butyyli, ja haluttaessa saatu esteri muutetaan kar-boksyylihapoksi (R3 ja/tai R4 = vety), tai 30 b) yhdiste, jonka kaava on POOC-CH-NH-CH-COOP (IV) K *2 35 jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, P on vety 8 > 0 O 7 2 tai toisella symboleista P voi myös olla edellä määritellyn R3:n muut merkitykset, mukaan lukien tert-butyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 coor4 (V) 10 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensointiaineen läsnäollessa, ja haluttaessa toinen esteriryhmistä muutetaan karboksyylihapoksi, tai 15 c) kaavan VI' mukainen yhdiste saatetaan reagoi maan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa, 20 T=C-C00R~ UU. k CO-C-T (VII) (VT-) ^ 25 joissa kaavoissa Rx, R2, R3 ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä ja toinen symboleista T on vety tai NH2 ja toinen on happi, ja saatu Shiffin emäs pelkistetään; ja haluttaessa saadut rikkifunktiot hapetetaan sulfoksi-30 deiksi tai sulfoneiksi ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi.

Valmistettaessa yhdisteitä 1’ voidaan lähteä esimerkiksi 2-halogeenikarboksyylihappojohdannaisista II' tai III, jotka reagoivat nukleofiilisten yhdisteiden kanssa. 35 Tämä reaktio suoritetaan ensisijaisesti veden kanssa se- 9 ? '! G 7 2 koittuvissa orgaanisissa liuottimissa, mahdollisesti veden läsnäollessa, jolloin lisätään epäorgaanista tai tertiääristä tai kvaternääristä orgaanista emästä. Jos reaktio-osapuolet liukenevat aproottisiin orgaanisiin liuotti-5 miin, sellaista liuotinta on pidettävä parempana, jolloin emäkseksi on edullista lisätä trialkyyliamiinia, tetra-alkyyliammoniumhydroksidia tai tetrametyyliguanidiinia tai alkali- tai maalkalikarbonaatin suspensiota.

Lähtöaine 10

CQOH

15

IX

tunnetaan kirjallisuuden perusteella; niiden spesifistä farmakologista vaikutusta kaavan I mukaisten, keksinnön 20 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aineosana ei kuitenkaan ole toistaiseksi selostettu. Yhdistettä IX voidaan valmistaa artikkelin J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948), s. 182 mukaisesti.

Siitä saadaan tunnetulla tavalla estereitä, joissa 25 on R4' ja ne kondensoidaan halogeenikarboksyylihapoilla yhdisteiksi II (Q = halogeeni) joko happokloridien, seka-anhydridien tai aktiivisten esterien kautta tai muilla menetelmillä, joita on perusteellisesti selostettu teoksessa Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 30 15. Kun Rj on CH3, voidaan lähteä esim. L-maitohaposta helposti saatavasta D-2-klooripropionihaposta.

Kaavan II" mukaisia välituotteita (Q = NH2) saadaan kaavan V mukaisista karboksyylihappoestereistä kon-densoimalla N-suojatun 2-aminokarboksyylihapon kanssa. 35 Suojaryhmä lohkaistaan kondensoinnin päätyttyä jälleen ίο [;.){' pois. Suojaryhmänä tulee kysymykseen esim. bentsyyliok-sikarbonyyli.

Kondensointi voidaan suorittaa paitsi DCC/HOBt-yhdistelmällä (disykloheksyylikarbodi-imidi/l-hydroksi-5 bentsotriatsoli) myös muulla sopivalla kondensointi-aineella, esim. julkaisussa Houben-Weyl, Band 15, selostetulla kondensointlaineella.

Menetelmätavassa (b) lähdetään kaavan IV mukaisista yhdisteistä.

10 Jos Rj ja R2 ovat identtiset, voi P olla vety.

Kondensointi suoritetaan silloin esim. disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa ekvivalenttimäärän kanssa kaavan V' mukaista yhdistettä ja R4 lohkaistaan tunnetulla tavalla. Reaktio tapahtuu mahdollisesti eristettävissä 15 olevan anhydridin XII kautta, joka avataan sen jälkeen kaavan V mukaisella yhdisteellä.

H

/ R.OOC ^ COOR4 R -HC CH-K..

1 I I ‘ i1 r

0=c C = 0 + XCO-CH-NH-CH-COOH

V

25

Jos tähteet Rx ja R2 yhdisteessä IV ovat erilaiset, ensisijaisesti ainoastaan toinen tähteistä P on vety, toisen 30 tulisi merkitä lähinnä R3:a tai tert.-butyyliä. Konden sointi suoritetaan silloin selostetulla tavalla kaavan V’ mukaisten yhdisteiden kanssa ja toinen tai kummatkin es-teriryhmät muutetaan mahdollisesti karboksyylihapoksi.

Kun kaavoissa VI' tai VII T on NH2, merkittävä 35 kondensointi 2-ketokarboksyylihappojen tai niiden este- 11 :)0072 rien kanssa menetelmän (c) mukaisesti johtaa tunnetulla tavalla Schiffin emästen kautta esim. natriumboorihydri-dillä tai natriumsyaaniboorlhydrldlllä pelkistämisen jälkeen, hydraamalla katalyyttlsestl tai pelkistämällä elek-5 trolyyttisesti, vastaavien kaavan 1' mukaisten yhdisteiden muodostumiseen hyvin puhtaina.

Uusissa yhdisteissä on muun muassa 3 kiraalista keskusta α-C-atomien kohdalla. Ligandien järjestys vastaa lähinnä L-konfiguraatiota. Kiteyttämällä voidaan yleensä 10 saada steerisesti suurin piirtein yhtenäisiä kaavan I' mukaisia yhdisteitä. Steerisesti yhtenäisempien muotojen rikastamiseksi ensisijaisia ovat vastavirtajakautus- tai preparatiivinen HPLC-menetelmät.

Kaavan 1' mukaisilla uusilla yhdisteillä on pitkä-15 aikainen intensiivinen verenpainetta alentava vaikutus.

Niitä voidaan käyttää erilaisista syistä aiheutuneen korkean verenpaineen torjuntaan ja niitä voidaan käyttää sellaisinaan tai yhdistelmänä muiden verenpainetta alentavien, verisuonia laajentavien tai diureettisten 20 yhdisteiden kanssa. Tyypillisiä näiden vaikutusluokkien edustajia on selostettu esim. artikkelissa Erhart-Rusching, Arzneimlttel, 2. Auflage, Weinheim 1972. Niitä voidaan käyttää laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai suun kautta.

25 Suun kautta annettaessa annostus on 20 - 200 mg yksittäistä annosta kohden. Vaikeammissa tapauksissa annosta voidaan myös suurentaa, koska toistaiseksi ei ole todettu toksisia ominaisuuksia. Myös annoksen pienentäminen on mahdollista ja sitä sovelletaan ensisijaisesti 30 silloin, kun samanaikaisesti annetaan diureettlsia aineita. Laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti annettaessa yksittäisen annoksen pitäisi olla välillä 0,01 - 10 mg.

Kaavan 1' mukaiset yhdisteet esiintyvät sisäisinä suoloinaan. Mikäli molemmat karboksyyliryhmät ovat vapai-35 ta, lisäksi voidaan muodostaa alkali- ja maa-alkalisuolo- 12 ) 0 0 72 ja ja suoloja fysiologisesti vaarattomien amiinien kanssa. Edelleen läsnäolevan vapaan aminoryhmän voidaan antaa reagoida suolaksi epäorgaanisen hapon tai orgaanisen hapon kanssa. Myös muita kaavan 1' mukaisia yhdisteitä voi-5 daan käyttää vapaassa muodossa tai mainitun kaltaisina suoloina.

Yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus on määritetty ACE-analyysin avulla. ACE vastaa ensisijaisesti an-giotensiini I:n hydrolyysistä vasopressoriaktapeptidiksi 10 angiotensiini II. Sen aktiivisuus voidaan määrittää käyttäen substraattina hippuryyli-l-histidyyli-l-leusiinia (HHL) tai hippuryyliglysidyyliglysiiniä.

Entsyymi valmistetaan seuraaavalla tavalla: 10 g kaniinin keuhkojauhetta uutetaan 10 min 100 ml:11a ka-15 liumfosfaattipuskurla (50 mol, pH 8,3) ja sentrifugoidaan sitten 40 min 40 000 g. Supernatantti säilytetään 5 °C:ssa. Entsyymianalyysi on muunnelma julkaisusta Biochem. Pharmacol. 20 (1971), s. 1673 tunnetusta menetelmästä. Yhdisteiden inhiboiva vaikutus tutkitaan siten, että 10 ml 20 inhibiittoria tislatussa vedessä tai DMS0:ssa lisätään 40 pl:aan puskuria (750 nM, 115 mol kaliumfosfaattia, pH 8,3) ja 40 pl:aan (3-H)-HHL (500 pmol) 115 mol kaliumfosfaatti-puskurissa, pH 8,3. DMSO-pitoisuus pidetään alle 1 %:n. Reaktio saatetaan tapahtumaan lisäämällä 20 μΐ em. entsyy-25 miliuosta. Inkuboidaan 60 min 37 °C:ssa, jonka jälkeen reaktio pysäytetään lisäämällä 1 ml 0,1 HC1. (3-H)hippuu-rihappo uutetaan sitten 1 ml:11a etikkaesteriä. 10 min sentrifugoinnin jälkeen päällä olevasta etikkahappouut-teesta otetaan 150 - 200 μΐ ja lisätään se 10 ml:aan tui-30 kenestettä. Radioaktiivisuus mitataan tuikelaskimella ja tuloksesta lasketaan lC50-arvo.

Tulokset esitetään seuraavassa taululossa.

35 i3 90072

Tutkitut yhdisteet I(“50 (S)COOH “ 1 occ 5 ^CO-CH-CH2-SH -8

CH EP 12 845 iU

esimerkki 1

(StCOOH

IX

N\ (S) (R,S) a—λ tämän CO-CH-NH-CH-CH„-CH„—C ^ , 9 I I 2 2 W hake- 9,2 10

CH^ COOH

-3 muksen •CF^COOH esimerkki 1 15

(S)COOH

III

-ΓΆ täl"än , I \ 1 1 XSX hake- 8,7*10

CH-. COOH

20 J muksen esimerkki 271 (dihappo)

(S)COOH

25 IV ίΓν'τ EP 18 549 CO-N-CH-CH.-COOH esimerkki 5 1,1*10*8 I ^ C2H5 n ++ η

Ca -suola 30

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on pitkäaikainen intensiivinen verenpainetta alentava vaikutus. Vertailukoetuloksista ilmenee myös selvästi, että yhdisteiden ACE:ta inhiboiva vaikutus in vitro-kokeessa on 35 suurempi kuin EP-A-julkaisussa 18 549 esitettyjen yhdisteiden .

14 9 n O 7 2

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä.

Esimerkeissä käytetään seuraavia lyhenteitä:

Tie 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyy- 5 lihappo

Die dekahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo

Idc indoliini-2-karboksyylihappo

Oic oktahydroindoli-2-karboksyylihappo Z bentsyylioksikarbonyyli 10 Boc tert.-butyylioksikarbonyyli tBu, Bu*, tert-C^Hg tert.-butyyli Nb 4-nitrobentsyyli DCC disykloheksyylikarbodi-imidi 15 DMF dimetyyliformamidi DMA dimetyyliasetamidi NEM N-etyylimorfoliini CA sykloheksyyliamiini DCA disykloheksyyliamlini 20

Mikäli mitään muuta menetelmää ei ole mainittu, seuraavissa esimerkeissä selostetut yhdisteet puhdistetaan analyysiä ja biologista määritystä varten HPLC-puh-distusmenetelmällä.

25 Esimerkki 1 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo a) 2-karbobentsoksi-3-karboksi-l,2,3,4-tetrahyd-roisokinoliini (Z-Tic) 30 188 g (1,05 moolia) 3-karboksi-l,2,3,4-tetrahyd- roisokinoliinia lisätään 0 °C:ssa 1 050 ml:aan 1-n NaOH:a, ja sitten lisätään tiputtamalla tässä lämpötilassa sekoittaen samanaikaisesti 160 ml kloorihiilihappo-bentsyyliesteriä ja vielä 1 050 ml 1-n Na0H:a. Sen jäl-35 keen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Uutetaan is :> ::-0 72 kolme kertaa eetterillä ja alkalinen vesifaasi tehdään happameksl väkevällä HClilla pH-arvoon 1. Erottunut öljy uutetaan etikkaesteriln. Etikkaesteriliuos pestään vedellä kunnes vesifaasin pH on 3,0. Natriumsulfaatilla 5 kuivaamisen jälkeen tuote kiteytyy etikkaesteriliuoksesta konsentroinnin ja hiertämlsen jälkeen. Kidesuspensioon lisätään 1,5 litraa di-isopropyylieetteriä ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan imussa, ja tuote kuivataan suurtyhjössä fosforipentoksidin päällä.

10 Saanto: 256,7 g; sp. 138-139 °C.

b) 2-karbobentsoksi-3-karboksi-l,2,3,4-tetrahyd-roisokinoliini-tert.-butyyliesteri

Liuokseen, jossa on 248,8 g (0,8 moolia) 2-kar-bobentsoksi-3-karboksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia 15 1600 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 312 ml tert.-bu- tanolia ja 8 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Jäähdytetään 5 °C:seen ja sitten lisätään annoksittain liuos, jossa on 176 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 350 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan 5 tuntia 0 °C:ssa ja seoksen anne-20 taan sitten olla palkoillaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Kun dlsykloheksyyliurea on imetty pois, reaktio-liuos uutetaan kolme kertaa kyllästetyllä natriumvetykar-bonaattlliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, konsentroidaan vakuumissa huoneen lämpötilassa öljymäiseksi. 25 Jäljelle jää 286 g tuotetta kellertävänä öljynä (97 % teoreettisesta).

NMR: 7,30 s (5H); 7,20 s (4H); 5,1 - 4,3m (3H); 5,0 s (2H); 1,46 (9H).

c) 3-karboksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini- 30 tert.-butyyliesterihydrokloridi 284 g 2-karbobentsoksi-3-karboksi-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliini-tert.-butyyliesteriä (0,775 moolia) liuotetaan 3 litraan metanolia, lisätään 15 g 10 %:ista Pd-bariumsulfaattikatalyyttiä ja hydrataan vedyllä nor-35 maanpaineessa. Liuoksen pH-arvo pidetään 1-n HCl:n meta- ie 90 0 72 noliliuosta tiputtaen lisäämällä 4,0:ssa (lasielektrodi). Katalyytti suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa huoneen lämpötilassa. Kiteistä tuotetta hierretään vedettömän eetterin kanssa, suodatetaan imussa ja 5 kuivataan vakuumissa fosforipentoksidin päällä.

Saanto: 156 g; sp. 180° (hajosi).

Tosylaattia voidaan saada joko lisäämällä hydrauk-sen aikana suolahapon metanoliuoksen asemesta tolueeni-sulfonihapon metanoliuosta, tai hydrokloridi liuotetaan 10 veteen, lisätään laskettu määrä natriumtosylaattia ja jäähdytetään lisäämällä siemenkiteitä ja sekoittamalla noin 4 °C:seen. Tällöin tosylaatti saostuu erilleen kiteisessä muodossa. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan.

15 Sp. 139-140° (hajosi).

d) Karbobentsoksi-L-alanyyli-3-karboksyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-tert.-butyylies teri 27 g (0,15 moolia) 3-karboksi-l,2,3,4-tetrahydro-20 isokinollini-tert.-butyyliesterihydrokloridia suspendoi- daan 200 ml:aan dimetyyllformamidia, jäähdytetään sekoittaen ja kosteudelta suojattuna -5 °C:seen, ja lisätään 19 ml (0,15 moolia) N-etyylimorfoliinia sekä liuos, jossa on 33,4 g karbobentsoksialaniinia, 20 g N-hydroksibentso-25 triatsolia ja 33 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 100 ml:ssa dimetyyllformamidia. Sekoitetaan tunnin ajan 0 °C:ssa, annetaan olla paikoillaan yön ajan +4 °C:ssa ja jatkokäsitellään sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen. Erottunut disykloheksyyliurea suo-30 datetaan erilleen ja reaktiolluos haihdutetaan suurvakuu-missa huoneen lämpötilassa kuiviin. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 1 litraan etikkaesteriä ja pestään kolme kertaa 150 ml:n erillä kyllästettyä natriumkarbonaattiliuos-ta, 5-%:isella kaliumvetysulfaattiliuoksella ja kerran 35 vedellä. Vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jäl keen liuotin tislataan pois vakuumissa huoneen lämpötilassa.

Saanto: 59 g öljyä.

i7 ) J O 7 2 e) L-alanyyli-3-karboksi-l,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini-tert.-butyyliesteri-hydrokloridi (Ala-Tlc-O-But) 15 g karbobentsoksi-alanyyli-3-karboksi-l,2,3,4-5 tetrahydroisoklnolilni-tert.-butyyliesteriä hydrataan 400 ml:ssa metanolia 8 grammalla 10-%:ista Pd/bariumsulfaat-ti-katalyyttiä. Liuoksen näennäinen pH pidetään (lasi-elektrodi) 1-n suolahapon metanoliliuosta lisäämällä arvossa 4,0. 8 tunnin kuluttua katalyytti suodatetaan pois 10 ja liuos haihdutetaan vakuumissa huoneen lämpötilassa kuiviin. Kiinteätä jäännöstä digeroidaan sitten di-iso-propyylieetterin kanssa ja kuivataan vakuumissa. Sulamispiste 110° (hajosi).

Samalla tavalla kuin yhdistettä Ala-Tic-OBut val-15 mistetaan: ^y^COO-t-C.Hg

Il I 2

O R

20 Seuraavat signaalit ovat yhteisiä seuraaville yhdisteille: 7,2s (4H); 5,l-3,3m (3H); 3,9-3,0m (4H); 1,4s (9H) kun R:H ,2s (4H); 3,9-3,0m (5H) 25 CH, tf-

H

13,Is (1H); 7,5s (1H); 6,8s (1H); 2,8m (2H) 30 CH3 .-CH-CH2- 1,5m (3H); 0,9d (6H) ch3^ 35 CH2F- 5,1-4,3m (5H) 18 9'0 07 2 ^~~^-S-CH2-CH2 7,2-7 , Om (9K) ; 2,7-2,On (4H) 5 CH,-CH,-CH- 1,5-1,Om (9H) CH3 10 f>CK2- 7,1s (5H); 2,7d (2H) /CK2

Jl if 7,6-6,4m (9H)

15 H

HO-CH2- 3,7d (2H) 20 ^)-CH2-0-C-NH-CH2-CH2-CH2-CH2- 7,1s (5H); 5,0s 25 (2H); 2,4m <2H); 1,8-1,3m (6H) -ch2-o-c-nh-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2- J 0 7,1s (5H); 5,OS (2H); 2,4m (2H); 1,8-1,3m (8H) 35 19 0 0 7 2 ^~\-CH2-°-C-NH-CH2-CH2-cH2- 5 7,1S ( 5H); 5,0s (2H); 2,4m (2H); 1,8-1,3m (4H) C^-CHo-0-C-NH-CHo- J 2 & 2 7,1s (5H); 5,0s (2H); 2,3m (2H) H2N\ 15 C-NCH2CH2CH2- 8,3-7,6m (2H); 2,9-1,6m (6H)

HN

O-CH2-0-C-NH-CH2CH2- <5 7,1s (5H); 5,0s (2H); 2,4m (2H); 1,7-1,4m (2H) f) N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-25 l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo-tert.- butyyliesteri 305 mg alanyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappobutyyliesteriä (Ala-Tic-OBut) ja 445 mg 4-fenyyli-2-okso-voihappoa liuotetaan 4 ml:aan metanolla ja 30 pH säädetään 1-n NaOH:n vesiliuoksella arvoon 7,5. Lisä tään 200 mg natriumsyaaniboorihydridiä ja annetaan reagoida 36 tuntia. Haihdutetaan kuiviin ja aine otetaan talteen kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä (eluointiseos: kloroformi/metanoli/ vesi/Jääetikka 35 20:15:2:1).

Saanto: 382 mg; sp. 120 °C:sta alkaen, hajosi.

20 ΊΊ g) N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyy-lihappo 350 mg N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-Ala-Tic-5 OBut-yhdistettä liuotetaan 3 ml:aan vedetöntä trifluori-etikkahappoa ja annetaan olla 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäänyttä öljyä hierretään kylmän di-isopropyylieetterin ja petrolieetterin kanssa.

10 Saanto: 276 mg amorfista ainetta.

NMR: 7,20 ja 7,10 (s); 4,3 (s, leveä); 3,0 - 3,9 (m, leveä); 1,23 ja 1,15 (d).

Esimerkki 2 15 N-(l-karbetoksl-3-fenyyli-propyyli)-L-alanyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo 4,8 g H-Ala-Tic-OBu*. Tos-OH-yhdistettä liuotetaan 40 m-l:aan absoluuttista etanolia, pH säädetään K0H:n etanoli-liuoksella arvoon 7 ja lisätään 6,2 g 2-okso-4-fenyy- 20 livoihappo-etyyliesteriä ja sekoitetaan siten, että läsnä on 9 g jauhettua molekyyliseulaa 4 A, lisäämällä hitaasti liuos, jossa on 2 g natriumsyaaniboorihydridiä 15 ml:ssa absoluuttista etanolia. Noin 20 tunnin kuluttua suodatetaan ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös jae- 25 taan etikkaesterlin ja veteen liukeneviin osiin, etikka-esterifaasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografoldaan silikageelillä käyttämällä eluointiaineena etikkaesteri/sykloheksaani-seosta (1:2 -» 1:4).

30 Tuote liuotetaan 20 ml:aan trifluorietikkahappoa ja sekoitetaan 30 min. huoneen lämpötilassa. Trifluorietikka-happo tislataan pois vakuumissa, sitten tislataan toluee-nin kanssa ja kromatografoldaan silikageelillä käyttämällä metyleenikloridi/metanoli-seosta (10:1).

: 35 Saanto: 2,2 g.

21 ;) 0 0 7 2

Esimerkki 3 N-(l-karboksi-5-aminopentyyli)-L-alanyyli-l,2,3,4-tetrahydro isokinoliini-3-karboksyy1ihappo 1,2 grammalle N-(l-karboksi-5-Boc-aminopentyyli)-5 L-alanyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli- happoa kaadetaan 10 ml jääkylmää trifluorietikkahappoa ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen ja kuivataan jäähdytyskuivausta käyttäen.

10 Saanto: 0,95 g.

Esimerkki 4 N-(l-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-L-alanyyli- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo 880 mg N-(l-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-L- 15 alanyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihap- poa liuotetaan 20 ml:aan dioksaani/vesi-seosta (9:1) ja saippuoidaan huoneen lämpötilassa 4,5 ml:11a 1-n natrium-hydroksidiliuosta. Tunnin kuluttua liuos tehdään happa-meksi ekvivalenttimäärällä 1-n suolahappoa ja pääosa 20 dioksaanista haihdutetaan pois. Jäännös uutetaan useaan kertaan etikkaesterillä, ja liuottimen poistamisen jälkeen orgaaninen faasi kromatografoidaan kationinvaihta-jalla (DOWEX 50).

Saanto: 630 mg.

25 Esimerkki 5 N-(l-karbetoksi-3-amino-propyyli)-L-alanyyli- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyliihappo 1,1 g N-(l-karbetoksi-3-bentsoksikarbonyyliamino- propyyli)-L-alanyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3- 30 karboksyylihappoa liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja hyd-rataan 40 °C:ssa normaalipaineessa siten, että läsnä on 100 mg palladium-aktiivihiilikatalyyttiä (10-%:ista). Reaktion päätyttyä katalyytti suodatetaan pois ja liuotin imetään pois vakuumissa.

35 Saanto: 0,79 g.

22 Ί'.)07 2

Esimerkki 6 N- (l-karboksi-3-fenyyli-3-tiapropyyli)-alanyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo a) 2-(2-okso-propionyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5 isokinoliini-3-karboksyylihappo-tert--butyyllesteri -50 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 700 mg Tic-OBut-yhdistettä ja 630 mg disykloheksyylikar-bodl-imidlä 15 ml:ssa vedetöntä kloroformia, sekoitetaan nopeasti vasta tislattu liuos, jossa on 270 mg palorypä-10 lehappoa 5 ml:ssa kloroformia. Seoksen annetaan olla 16 tuntia syväjäähdytyskaapissa (-20 °C) ja erilleen laskeh-tinut DC-urea suodatetaan pois. Liuos pestään KHS04-liuoksella ja sen jälkeen KHC03-liuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja konsentroidaan vakuumissa. Yhdiste (öljy) 15 sisältää hiukan disykloheksyyliureaa; sitä kromatografoi- daan analyysiä varten silikageelillä CHCl3/CH3OH-seoksel-la (15:1).

Samalla tavalla kuin kondensoitaessa palorypäle-happoa yhdisteen Tic-OBut kanssa, yhdisteestä Tie, ide ja 20 vastaavasta α-ketokarboksyylihaposta valmistetaan seuraa- via kondensaatiotuotteita.

k seuraavien yhdisteiden osalta 25 I ° havaitaan yhdenmukaisesti ''V^'R seuraavat perusrungolle ominaiset signaalit 7,2s (4H); 5,1-4,3m (3H); 3,9-3,0m (2H); 1,4s (9H) 30 Kun R on -CH2-^N^ 13, Is (1H); 7,5s (1H): 6,8s ”-(1H); 3,9-3,0m (4H) 35 -CH2-CH(CH3)2 2,4-1,0 m+d (9H) 23 Q n p 7 9 -CH2-S.Q 7,2-7, Om (9H); 2,5m (2H) 5 -CH2F 4,4s (2H) -CH2-(~) 7,15s ( 5H); 3,0s (2H) -CH2-CH-CH2-CH3 2,4-1,9m (3H); l,5-l,0m (8H) ch3 ^ιπΠ 15 7,8-6,4m (9H); 3,9-2,9m (4H)

H

b) N-(l-karboksi-3-fenyyli-3-tiapropyyli)-ala-nyyli-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesterl 20 1,52 g pyruvyyli-Tic-OBut-yhdistetta ja 394 mg S- fenyyli-kysteilniä liuotetaan 5 ml:aan metanolia ja pH säädetään 1-n NaOHrlla (vesiliuos) arvoon 7,0. Lisätään . . 400 mg natriumsyaaniboorihydridiä ja seoksen annetaan ol la 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin 25 vakuumissa, liuotetaan kloroformiin, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tuote saadaan puhtaana kromatografoimalla silikageelillä (seos CHC13/CH30H/CH3C00H/H20, 50:20:5:1).

NMR: 7,3-7,0m (9H); 5,l-4,3m (3H); 3,9-3,0m (4H); 30 2,5m ( 2H).

c) N-(l-karboksi-3-fenyyli-3-tiapropyyli)-ala-nyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyy1ihappo 1 g esimerkin 6b) butyyliesteriä liuotetaan 5 35 ml:aan trifluorietikkahappoa. Haihdutetaan 30 minuutin ku- 24 90072 luttua kuiviin vakuumissa, jäännöstä digeroidaan di-iso-propyylieetterin kanssa ja kuivataan kaliumhydroksidilla.

Saanto 0,95 g trifluoriasetaattia (hygroskooppista).

5 NMR: 7,4-7,lm (9H) ; 5,2-4,4m (3H); 3,9-3,0m (4H); 2,5m (2H);1,25m (3H).

Esimerkki 7 N-(l-karbetoksi-2-bentsyylisulfinyylietyyli)-L-alanyyli-L-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyyli-10 happo Jäillä jäähdytettynä sekoitettuun seokseen, jossa on 0,64 g natriumperjodaattia ja 20 ml vettä, lisätään 1,3 g N-(l-karbetoksi-2-bentsyylitio-etyyli)-L-alanyyli-L- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappoa 15 liuotettuna 20 ml:aan metanolia. Reaktioseosta sekoite taan 24 tuntia 0 °C:ssa ja sen jälkeen natriumjodaatti suodatetaan pois. Suodos uutetaan useaan kertaan metylee-nikloridilla. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 1,1 g sulfoksidia. NMR-spektrissä on havaittavissa seuraa-20 vat signaalit: 7,3-7,0m (9H); 5,l-4,3m (3H); 4,Is (2H); 3,9-3,0m (4H); 2,6m (2H); l,2d (3H).

Esimerkki 8 N-(l-karbetoksi-3-fenyylisulfonyyli-propyyli)-L-alanyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihap-25 po 260 mg N-(l-karbetoksi-3-fenyylitio-propyyli)-L-alanyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihap-poa ja 20 mg natriumvolframaatti-dihydraattia lisätään 50 ml:aan vettä ja tiputtamalla lisätään 1 ml perhydrolia 30 (30-%:ista). Seosta lämmitetään 30 minuuttia 80 °C:ssa ja sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen ylimääräinen peroksidi tuhotaan bariumsulfaa-tilla olevalla palladiumilla ja hapen kehittymisen päätyttyä palladiumkatalyytti suodatetaan pois liuoksesta, 35 joka haihdutetaan kuiviin. Raakatuote puhdistetaan 25 9 0 0 7 2 ioninvaihtokromatograafisesti DOWEX 50 H*-muodolla.

Saanto: 220 mg NMR: 7,7m (9H); 5,l-4,3m (3H); 3,9-3,0m (4H); 2,8m (2H); 1,5m (2H); l,2d (3H).

5 Esimerkki 9 N-(2-amino-l-karboksipropyyli)-L-alanyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo 2,2 g Νβ-Boc-a,β-diaminovoihappoa, valmistettu artikkelin Coll. Czech. Chem. Commun. 31, 2955 (1966) mu-10 kaisesti samalla tavalla kuin N Ϋ-Boc-yhdistettä, annetaan reagoida 2,4 gramman kanssa pyruvyyli-Tic-OBut-yh-distettä, valmistettu esimerkin 6a) mukaisesti, esimerkissä 6b) selostetulla tavalla. Boc-suojaryhmä lohkaistaan sen jälkeen pois esimerkissä 3 selostetulla tavalla. 15 Saanto: 2,6 g.

Referenssiesimerkkl 1 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-dekahydroi sokinoliini-3-karboksyylihappo 350 mg N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-Ala-Dic-20 OBut-yhdistettä liuotetaan 3 ml:aan vedetöntä trifluori-etikkahappoa ja annetaan olla 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäänyttä öljyä hierretään kylmän di-isopropyylieetterin ja petrolieetterin kanssa.

: 25 Saanto: 226 mg amorfista ainetta.

NMR: 7,10 (s); 3,0-3,9 (m, leveä); 1,23 ja 1,15 (d); 2,0-1,0 (m, leveä). Referenssiesimerkkl 2 N-( l-karbetoksi-3-f enyyli-propyyli) -L-alanyyli-L-30 dekahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo 4,83 g H-Ala-Dic-OBu*. TosOH-yhdistettä liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista etanolia; pH säädetään K0H:n etanoliliuoksella arvoon 7 ja lisätään 6,2 g 2-okso-4-fenyylivoihappoetyyliesteriä ja sekoitetaan siten, että 35 läsnä on 9 g jauhettua molekyyliseulaa 4 A, lisäämällä 26 90 G 72 hitaasti liuos, jossa on 2 g natriumsyaaniboorihydridiä 15 ml:ssa absoluuttista etanolia. Noin 20 tunnin kuluttua suodatetaan ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös jaetaan etikkaesteriin ja veteen liukeneviin osiin, etik-5 kaesterifaasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä eluointiin etikkaesteri sykloheksaani-seosta (1:2 —) 1:4).

Tuotetta liuotetaan 30 minuutin ajan 20 ml:aan 10 trifluorietikkahappoa. Trifluorietikkahappo tislataan pois vakuumissa, sitten tislataan tolueenin kanssa kromatografoidaan silikageelillä metyleenikloridi/metanoli-seoksella (10:1).

Saanto: 1,8 g.

15 Referensslesimerkki 3 N-(l-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-L-alanyyli-L-dekahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo 880 mg N-(l-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-L-deka-hydroisokinoliini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 20 20 ml:aan dioksaani/vesi-seosta (9:1) ja saippuoidaan huoneen lämpötilassa 4,5 ml:lla 1-n natriumhydroksidiliuos-ta. Tunnin kuluttua liuos tehdään happameksi ekvivalent-timäärällä 1-n suolahappoa ja pääosa dioksaanista haihdutetaan pois. Jäännös uutetaan useaan kertaan etikkaeste-: 25 rillä, ja liuottimen poistamisen jälkeen, orgaaninen faasi kromatografoidaan kationinvaihtajalla (D0WEX 50). Saanto: 630 mg.

Referensslesimerkki 4 L-N-(l-karbetoksi-5-aminopentyyli)-L-alanyyli-L-30 dekahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo a) 35 g N £-bentsyylioksikarbonyyli-L-lysiini-etyyliesteri-hydrokloridia ja 30,6 g a-bromipropionihap-poa liuotetaan seokseen, jossa on 350 ml dioksaania, 50 ml etanolia ja 75 ml 4-n Na0H:a. Sekoitetaan yön ajan 35 huoneen lämpötilassa pitämällä pH vakiona arvossa 8,8-9 27 ) 0 0 72 autotitraattoria käyttäen, minkä jälkeen pH säädetään pienellä määrällä HCl:a arvoon 7-8 ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä ja liuoksen pH säädetään suolahapolla 5 arvoon 5-6. Jäähdytetään jäillä ja sakka suodatetaan erilleen lyhyen paikoillaan olon jälkeen, pestään pienellä määrällä Jääkylmää vettä ja eetterillä ja kuivataan vakuumissa. Vesiliuos voidaan muuttaa myös heikosti emäksisen ioninvaihtajan avulla kahtaisioniksi ja puhdistaa. 10 Sen jälkeen suodos yksinkertaisesti lyofiloidaan.

Saanto: 12,9 g (52 %).

b) Yhdiste liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformami-dia ja lisätään peräkkäin huoneen lämpötilassa 23 g H-Dic-OBzl. TosOH-yhdistettä (valmistettu tavalliseen ta-15 paan aminohaposta kiehuttamalla bentsyylialkoholitoluee- nisulfonihapossa vettä erottaen), 6,5 ml N-etyylimorfo-liinia, 6,8 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 11 g disyklo-heksyylikarbodi-imidiä. 4 tunnin sekoittamisen jälkeen urea suodatetaan erilleen, liuotin tislataan pois vakuu-20 missä ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä syklo-heksaani-etikkaesteri-seoksella (4:1). Tällöin diaste-reoisomeerit erottuvat. Otsikon yhdistettä sisältävät yhtenäiset fraktiot yhdistetään, liuotin tislataan pois vakuumissa.

25 c) Jäännös liuotetaan metanoliin, hydrataan kata- lyyttisesti Pd/hiilikatalyytillä, ja mahdollisen katalyytin erilleen suodattamisen jälkeen suoritetaan muuttaminen hydrokloridiksi säätämällä liuoksen pH arvoon 3. Liuotin tislataan pois ja jäännös kuivataan vakuumissa.

30 Referenssiesimerkki 5 L-N-[l-karbetoksi-4-(4,6-dimetyyli-pyrimidyyli-2-amino)-butyyli]-L-alanyyli-L-dekahydroisokinolii-ni-3-karboksyylihappo a) 15,3 g α-bromipropionihappoa ja 41,1 g 35 H-Dic-OBut.TosOH-yhdistettä kondensoidaan 300 ml:ssa tet- 28 v o C 7 2 rahydrofuraania, jolloin läsnä on 12,8 ml N-etyylimorfo-liinia ja 1,35 g 1-hydroksibentsotriatsolia, käyttämällä 22 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. 4 tunnin kuluttua urea suodatetaan pois ja liuotin tislataan pois vakuumis-5 sa. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin, liuos pestään nat-riumvetykarbonaatti- ja sitruunahappoliuoksella ja vedellä, etikkaesteriliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois vakuumissa.

b) 3,75 g a-bromipropionyyli-Dic-OBut-yhdistettä 10 annetaan reagoida huoneen lämpötilassa 20 ml:ssa tetra-hydrofuraania 2,5 gramman kanssa n£ -(4,6-dimetyylipyri-midin-2-yyli-L-ornitiini-etyyliesteriä lisäämällä 1 ml di-isopropyylietyyliamiinia. 24 tunnin kuluttua liuotin tislataan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan etikkaesteriin, 15 liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä käyttäen sykloheksaani/etikkaeste-ri-seosta (4:1) diastereoisomeerien erottuessa, tert.-bu-tyyliesteri lohkaistaan liuottamalla yhdiste dioksaa-20 ni/HCl-seokseen. 10-15 minuutin kuluttua liuotin tisla taan pois ja jäännös kuivataan tarkasti vakuumissa K0H:n päällä. Yhdiste on hydrokloridina.

Referenssiesimerkki 6 a) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-ala-25 nyyli-cis-oktahydroindoli-2-R,S-karboksyyli- happobent syy1iesteri 5 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanii-nia liuotetaan 20 ml:aan DMF:a. Lisätään 2,45 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 5,1 g cis-oktahydroindoli-2-karbok-30 syylihappo-bentsyyliesteri-hydrokloridia, 1,5 ml N-etyyli-morfoliinia sekä 4 g disykloheksyylikarbodiimidiä ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennetaan 30 ml:11a etikkaesteriä ja urea suodatetaan pois. Vakuumissa suoritetun kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuote-35 taan 100 ml:aan eetteriä ja uutetaan 2 kertaa vetykarbo- 29 9 0 0 72

naatin vesiliuoksella. Natriumsulfaatilla kuivattu ja kuiviin haihdutettu orgaaninen faasi kromatografoidaan si-likageelillä. Eluoidaan etikkaesteri/petrolieetteri-seoksella (4:3) ja saadaan 2 fraktiota, joista haihdutta-5 maila kuiviin vakuumissa saadaan värittömiä öljyjä. Alkuaineanalyysit: C H N

laskettu yhdisteelle C31H40N2°5 71,5 7,7 5,4 Saanto:

Fraktio 1 71,3 7,8 5,3 3,3g 10 Fraktio 2 71,6 7,6 5,6 3,9 g b) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyy-li-cis-oktahydroindoli-2-S-karboksyylihappo 3 g bentsyyliesteriä (fraktio 2) liuotetaan etanoliin ja bentsyyli lohkaistaan hydraamalla katalyyttisesti 15 normaalipaineessa 200 mg:11a Pd/hiilikatalyyttiä (10 %). Vedyn sitoutumisen päätyttyä (noin tunnin kuluttua) katalyytti suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Lisätään hiukan pentaania, lämmitetään noin 45 °C:seen ja käsitellään tehokkaassa vakuumissa. Muodostuu 20 amorfista, kiinteätä vaahtoa.

Saanto: 2,4 g.

NMR (CDClj): 1,20 (d, 3H); 1,23 (t, 3H); multiplet- ti 1,0-2,9 (UH); 3,0-4,5 (m, 3H); 4,12 (q, 2H); 4,65 (b, 2H); 7,13 (s, 5H).

25 Referenssiesimerkki 7 N-( l-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli )-alanyyliokta-hydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteri a) N-tert.-butyylioksikarbonyyli-alanyyli-okta-hydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyyliesteri (Boc-Ala-30 Oic-OBzl) 19 g yhdistettä Boc-Ala-OH liuotetaan 100 ml:aan DMF:a ja lisätään 13 ml N-etyylimorfoliinia, 13,5 g HOBt-yhdistettä sekä 29,6 g oktahydroindoli-2-karboksyylihap-pobentsyyliesteri-hydrokloridia. Jäähdytetään jäähautees-35 sa, lisätään 21 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja sekoi- 30 ' f 7 2 tetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Erilleen laskehti-nut urea suodatetaan pois imussa, suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotetaan etikkaesteriin. Uutetaan 3 kertaa KHS04- ja KHC03-vesiliuoksella ja kyl-5 lästetyillä NaCl-liuoksilla ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin vakuumissa.

Saanto: 38,5 g.

NMR: 1,26 (d, 3H); 1,40 (s, 9H); 1,1-2,4 (m, 12H); 3,2-3,9 (m, 2H); 5,28 (s, 2H); 7,31 (s, 5H).

10 b) Alanyyli-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo- bentsyyliesteri-trifluoriasetaatti 21,5 g Boc-Ala-Oic-OBzl-yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan trifluorietikkahappoa. Haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännöstä digeroidaan useaan kertaan di-isopro-15 pyylieetterin kanssa ja kuivataan vakuumissa.

Saanto: 21 g.

NMR:ssä tert.-butyyliryhmän protonisignaali puuttuu täydellisesti.

c) N-(l-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-alanyyli-20 oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyli- esteri

Seosta, jossa on 11,1 g Ala-Oic-OBzl-yhdistettä. TFA, 7 g α-bromi-fenyylivoihappoetyyliesteriä ja 3,3 ml N-etyylimorfoliinia, sekoitetaan 4 päivää huoneen lämpöti-25 lassa 20 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Haihdutetaan lähes kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan metanoliin, pH säädetään 2-n HCl:n vesiliuoksella arvoon 2 ja lipofiili-set yhdisteet uutetaan petrolieetterillä. Metanolifaasi haihdutetaan kuiviin, lisätään 5-%:ista soodaliuosta ja 30 reaktiotuote uutetaan etikkaesteriin. Kromatografoimalla silikageelillä (seos: etikkaesteri petrolieetteri; 5:3) saadaan otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

Seuraavassa esitetyt esimerkkiyhdisteet on valmistettu jollakin seuraavista menetelmistä A-H, jolloin 35 osoitetut menetelmät ovat luonnehdittavissa seuraavasti: 3i ') -072

Menetelmä A;

Kondensaatiotuotteen, joka on valmistettu esimerkin 6a mukaisesti yhdisteestä Tic-OtC4H9-esteri tai -bentsyyliesteri ja vastaavasta a-ketokarboksyylihaposta, 5 pelkistysaminointi vastaavalla aminohappojohdannaisella esimerkin 6b mukaisesti, suojaryhmien lohkaiseminen esimerkin 6c mukaisesti ja mahdollinen saippuointi esimerkin referenssiesimerkin 3 mukaisesti.

Menetelmä B; 10 Dipeptidi-tert.-butyyliesterin, joka on valmistet tu esimerkin le mukaisesti, pelkistysaminointi vastaavalla α-ketokarboksyylihappojohdannaisella esimerkin 11 mukaisesti ja mahdollisesti suojaryhmien lohkaiseminen esimerkin referenssiesimerkin 1 tai 2 mukaisesti ja/tai mah-15 dollisesti referenssiesimerkin 3 mukaisesti.

Menetelmä C:

Menetelmän A mukainen pelkistysaminointi ja (aJ -suojattua bifunktionaalista aminohappoa käytettäessä, suojaryhmän lohkaisu käytetystä aminohappojohdannaisesta 20 esimerkin 3 mukaisesti.

Menetelmä D: Perusaineena olevan rikkiyhdisteen hapettaminen sulfoksidiksi esimerkin 7 mukaisesti.

Menetelmä E; Perusaineena olevan rikkiyhdisteen hapettaminen sulfoniksi esimerkin 8 mukaisesti.

25 Menetelmä F:

Vastaavan N-alkyloidun α-aminohapon (valmistettu referenssiesimerkin 4a mukaisesti) kondensointi aminohap-poesterin (esim. yhdisteen Dic-OBut tai Dic-OBzl tai Oic-OBut tai Oic-OBzl) kanssa referenssiesimerkin 4b tai 30 6a mukaisesti ja suojaryhmän lohkaisu referenssiesimerkin 4c tai 6b mukaisesti.

Menetelmä G; N-asyloidun aminohappoesterin, jonka asyyliosassa amidiryhmään nähden α-asemassa on nukleofuuginen ryhmä 35 (kuten esim. halogeeni, aryylisulfonyyli tai alkyylisul- 32 90 0 72 fonyyli), valmistettu referenssiesimerkln 5a mukaisesti, reaktio vastaavan aminohapon tai vastaavan aminohappoes-terin kanssa referenssiesimerkin 5b mukaisesti ja suoja-ryhmien lohkaisu.

5 Menetelmä H:

Referenssiesimerkkien 7a ja 7b mukaisesti valmistetun dipeptidi-bentsyyliesterin reaktio vastaavasti substituoidun α-aryylisulfonyyli- tai a-alkyylisulfonyy-li- tai α-halogeeni-karboksyylihapon tai karboksyylihap-10 poesterin, valmistettu referenssiesimerkin 7c mukaisesti, kanssa ja bentsyyliesterin lohkaisu kaavan 1' mukaisiksi yhdisteiksi referenssiesimerkissä 6b mainitulla tavalla.

Ellei toisin ole ilmoitettu, alempana esitettyjen yhdisteiden osalta pätevät seuraavat NMR-arvot {O'-arvot, 15 ppm; TMS standardina): 7,3s (4H), 5,l-4,3m (3H), 3,9-3,Om (4H);

Kun kyseessä on etyyliesteri, esiintyvät lisäksi seuraavat signaalit: 4,2 q u Hz (2H) 20 1,2 t 7 Hz (3H).

33 90072 r*> = "3 —· ~~ s: ~ = — vx> Co ~ ό «λ — m r- — : s = « ° s c· • rs ro n 0 5 7 rg - *0 ^ _ CTv CT> w· CT Φ CTv . ^ .

m fvj rn ^ g U ‘N pi mm o> #w ,. *' w “ w rj " - ~ t: = t> = -c S £5 5 £ " I "- ϊ »s i= o ^ n £ ^ <m r~ rs rs ^ " , ^ , ~ 1 ^ CC r-i J? _ ΓΜε nmEinr jr , ^ ^ O'* cr\ cn vo cr· Z m Μ ^ ·Γ" fM- r·.· fj r2 cn f2 rsl :ra e

rH

d) +j λ Φ . .

kc *<<<<<< 8 Ä *** U 2* t S cn U-Ci „ ^ 10 in vn in in O O— PC me •Γ' .f» N rs χη, p i αυ^ουυοχ '-'χ ·Ρ-ο ^ _ ”Κ O Of Cr i.J » ί ί Οί 9ι c f

V V V V V V V

{ ) x~f *-* =-f = -2 =-2 S-i S-έ '-' rs af1 M ™ m rs 'rs 'rs «uSSgggg fO m m «m _ ψ- X *r* wT ^ ΚυΡυ»Εου C *~ *~ **- r-

U

Z ^fo^rinor- 34 Κι 072

K

m ^ n pj w ^ en ^

S - ^ I

W ΓΜ *' Ϊ Ξ ·* o ^ ^ cg ^ 0\ fsf p ^ E —

<* P ® w « E

rl vo °ί r: (N I ^ M fN rn s I - 3 I 1 f 7 Λ = ® = » <* ~ I = I- ~

'"Ci ^ ™ oS 4 R

κ ' « ' S' 1 “ ' ~ 1 “ S " ". η· « -n S n S , * :S “ " ^ ^ " - - - -

B

ri > f C φ Q -*-1

v S

y-K g < < < < <

x *“L

8 V_K

v° -/ lc « *" =£ < *; x·0 ^ aT* ^ υ v υ υ υΜ .J" £3 o //-rr' «i // \ X X ms:

» *] _ I U M " f ) <M

\ 7 οΝ aT ? 5 9 s 8 =T

;, Q" Q-φ -X) V 0.,- : -! -? -I 4 I ? *" ':« υ °'MU 5 o 5 u ’V; s*1 sf aT y° «·> K υ u Ί_Χ 5 Ö 5 c *“ - - -- *° w o r- 35 ,/0 0 72 m S ~ tn w ^ ^ n m pj w ^

" ~~ Ό Ό CT

S -a ™ ^ "i N ^ c; - - n ~ E *~ JT ~ z S :- = = =

Ci IC IN IN tN

*“ N w W· w li c: Λ c e e e • a- — Jl 04 01 01

™ S C CN M M

~ n «o ·» ,C JC ~

s S " I s I I

B- z ~ i I J E ~

Ci f- f- 1— 1-:5 ' -o ε ' ' ' '

S " o -n ,, S

Z *" ^ <N l~- 00 00 ro :nj i * V 3 = (N Φ 9“Κ g K < < -«. « < < »-f 2 8 V_K m tn U\ ^-O ^ _ γν ~<N K<s SN =k

>< ~ ϋ o. O u O

- 2“ S

Ci -" o δ cf Q

Ϊ3 0·< -Y -V -Y 1 v=y R > o o o 1

Y -Γ* V o U = -Z

= -γ Y =-z =-2 =-i 'cm »n ^ j* ™ 2n g K u G u ΰ 5 γν

K

u ,_ sT J*4 _ro jn Htv

«G u G u u ~T

o C *“ r- Ξ iC «3 t- 00 en ^ »- ·- t- T- 36 90072 ST ~ x

Γ2 = S

w IN w

« "e E

® en — en m “ rv ro rv n w Ϊ Ό SC fN“ ~ 2 (N Γ- y-)

E · . E ·' E

^ C es —* m ^

• X · X “X

ro cnj vo m ry r*,

1 P 1 1 W

g rn en vo 4? O

2 r~ rv r- rv en :(0

E

-H

CU

ίΙ 45 < < e

n CU

£S S

8 υ JS rv en m ,» CJ-C _ Ä i * ' rv rv Xrv «-z - υ o u W. ' Hm

* X »- U X

8 V~K en >*r° Qs V ’ / \C =-? **? *-=

g" «" V? V

CJ υ Ϊ-2 X-2 Ä _— T I Χ-ρ Q "« s” *” b"

Eu

^ ** " IN

« 5 S 5 C r- O *— IN ΓΝ 37 ' · . Γ· ·/ )

Ο I

• (N S Ξ

* (N CN

3 ;: - ~ 5 - j; _ ϋ „ " ..“2 5 “n ,ν' S rl 5

S ~ g 3 <* «ν' S = 3, = IS

~ · - <n _ in _ ^ ε <n . ·* .« - .. p · - c 3 „· s = x 5 ~ o ~ £ ~ N .. 3 ™ 3 ™ « 1 ~ ~ ~ I ~ S JS ST s „ S „ ; „ 3, ,u m w ^ ^ ^ ~ eo *-* rn m* r-’ -’ "e r—i Φ

-P

Φ <D < < < < < < s r> o tt" =° _Λ _y> _m _m V "* <? Z” Z” Z~ Zr y"

~ (N

υ-es

I ?Γ* ζ? s-» 0 f Q

"V/-0 V V f S 8 s /\ *-i ? ? H H -i °“V °“V *" > >

s 5 *-? *-? =-? V V V

/\ es o O g o 5 g ·- aT* sT* gT* jJ*’ ^ « υ υ S u = 3 c *- *- *-

£ M £ a» O' O

M ^ <N OI Cl 38 i , · o 'J ’! u 7 2 S ~ § | | E E e _ ~ p «c: £ „

" ~ ..- " C £ tN* S

^ Ό ί 1 "m = <N n = =m -S — Ό «O· ^ s . ~ ^ = <^ w w r—

o ~ a £ B " E “ E

* S ^ «ν' ^ s ^ R

'E ' ' ' ~ · g ". '“I ^ O 5 O J £ 2 ^ «n ro ·“ ® ^ Zl :nj e

rH

<u -U < < < < ,- Φ < e 0) 2

, ^ lf> LO

^ > KfM “fM TB? g υ Ο χ J* U Ή _ *4 Ob Οι 0* 0 rrs v° -? =- -* O £ /X g" =" :~ :~

<N «n ' I V V V

S n ™ =" = * -r* 0

/- “ υ o u DG

O

"« S" Ö B" s” s" c - *- *- ,_ ^ ro Pj £ £ «Λ ro n f., 39 -j j Q 72

~ ~ r S

-J — ON

r> · <m ^ ^ T3 ^ Ό +~.

s §"·'»:· |'_ §g 4 _ -j *; ϊ § is «N = n CM η £ Γη' W Mr-* i= ij. =; =5 ~

^ . E — E — £ in EE

® S “." g ^.=- « ^ o ^ Ό JN Ό CM Ό <v KJ *” f." *-’ „ ' E 1 E 1 e 1 ~ 1 ~ g μ ΙΟ ΙΛ σ> |Λ ΟΛ CM = „ ~ z r~^ f' cm r~ cm r'w Zl :<0

B

iH

(U

a) ^ c G> %, a J" jn « jn jn § "* υ1 2* d" oN 2s • o ? nan V~c s u s - z you I SrK X7 O I n n

°V ^"° s =Tg °=V

/Z\ S O U O =-2 ;- ;; 9' 0 9 f 9u-

..: v/ :¾ a a " “P

:.;.· W i V V 5 5

CM - -Γ* ™ In N

« O 6 S 0-5 5

_JM

u - S s S n n « o 5 d 5 5 C r- - ,_ _ ^ *·

Jg f* eo o\ r> m n n n ^ 40 Ό η η 7 2

S — M <N

PJ ~ ~ 'r m Ό ~ p ^ <N P iS f « • · S\ S ^ ^ CM t~ .

r- *" CV

£ C 3 S § | g ε "D E e E c ~ s °i * I- I „ " ^ N ™ N esi g

Siis 5 s s O if -E ~ <§ _ § _ E » *j· ^ " S ^ f' g ° g 1 ’. g S S S «S m s 2 Γ' ^ (NO r-«- h-S S’ · w 1 n»r- 00 r- r» »— :ro S ^ < * < < < - g es c 8 £ v =r =r /> 2 ^ _ r f» (N rs) — y-α c = υ u υ u o V-C Q, f Q 6 c/ Oi > ~~ SAö s =-T =-? «-? =-y SS °=Y y 8 8 8 \γ V =-? =-y =-* a-i /\\ aT =r 1-

W V V V y S S

fV CV ίν *ΛΙ * 1 cn s s S* _rv cv K u ° ö G 8 8 *— β** •JT' JT1 JP n o tt ϋ o u s s s c * *“ *- *- - ,- S 5 5 ; Ϊ ; 4i 90 072 S n c Ä " rv' C2* *n °i £ £ ^ ~ ~ -s s 7. s " 4 5 l s V£) V '«-r I e *&

« - - Λ J

I ^ i ;aj B < < t—i <1> n +j a , a 8 c 8 s

~ «N ~ sT

v-c =- uN ;> e-2 υ 8 ?·Γκ f* jf >c o "ό

— ^ x a _ X

IN fM | — V

X ~ o 1 . . o g 8 8 9i 1- 1- 1" bT U g

„ x »T

k u G

c r*.

ry w 42 90 C 72

E

O

~ - - k I

£ 2. S N E

E E = C - 7 7. <5 S ™ f- W ·* «-V.

4 4 i 4 § S

^ fM *D

C5 ·* .„ tr, S ·—* ^ ^ ^ ·* O rs ΙΛ M Qv !? ·*· ΙΠ ^

w W· ^ ^ c> LO

Es E E c C — ^ S * ^ * 4 S s V -ö 7 v: 7¾ 7p -- O q o « ie Λ * “ ε ,„ M ·" n o " O u? e ^ e

H

<D

| < < < < < Φ Μ« s 8 υ ?-κ -r* *r e _ a s- ΐ B =~L υ n

8 ' V-Ä ^ J* - *V

>.f° ? f f sp s / \c *? =“? =2 = S e

^"» 0~+ λ J. I ! I

=r =7 v v v s g ii H *? =-* « ai li VY «r* =" =r > O v v V ? ^ a* a" *" =7 1"

υ o u u G

*· ~N n V V V - r- = a i -N w « o G S G =

N CM U U

s* "s*

5 υ G

w w w e

^ ° S 7. B

43 9 G 0 7 2 ‘“'Ί CN ~

^ "Ζϊ LD

~ <N *3 g ^

Ci - ί<* ΙΛ Ä

E

m m *~ *~ S5 S 3; .V . oo (N £ 35 “ ε e p

" 3 <n in I

C _ T OM (N

J£ w i ci _ 01 oo I M - n -' k Ξ z 21 en 5 " ~ E s £ ~ E~ v jj ^ m m mm m vn m = S ε · ό i -v

™ ™ ^ ™ ^ «N «N (NO

(Nm (ν' n ^ r-r m :/0 m ^ < < < < <, es ^ 8 5 O Q)

„_?-* I

— " ”·" ϊζΡ χςΓ Jf' Jf* _m 1 ?Γκ *° O"1 o” o" 5s o" V Jmo y\ > S1 S* o u K ! i o o ? . - w/ «- s* V.

V V V V ? • =r sT -n -s· v*

... u u G G G

JC*

G

_ -T m m mi « O o G G Hn m

G

= -

s S s 5 S

η n. f, 7 O 44 A’blt.

~ rr ^ w ci ^ γν w ^ W. Ό ^

^ ^ <N CM

S CN ' in ^

n3 — C

<H ^ s * E Ci Ci ~ vin _

' * E E E

~ ^ m „ 1 « “ n (n" rs' 2 ·* a *—» m ^ £ s s ? m ^ E *· E “ E r o oi mm o r& f : 'f p «r M Π (N Λ J, :r0 _-n e ^ ^ ^ r-4 0)

-M

c ^ < < < ~ ω

§ S

0 u

S <N U-K

~_A n J° jn m tn

§ “ sr. K «" Z" Z” ZK

"\/m°

/ \* Ö V JN

5· > YTi o 1 υ ϋ y o =8 ..: V ' 1- 9 9 9 I I T ~ f

gT* J'* JN (M

!:.· : o G G G

fc.

- - α _p m m n s s a

U u U U

β T* ^ ^ ^ r—

O *- fM

« « VO S

45 9 Π O 7 2 § § g “ S E ~ * ^ ό Ό rs - - - 2 3 e •v **,

— ~ 3 V

3 G G G 3 tr to g c ~ ™ o «n Λ 5

K

i - ^ 3 3 i ^ 5 G G q M — e -u e 9 E - - ® + " 3 3 3 5 Ό VO vo 1 Ό i tj t tr —* - VO<N (N (N ΓΝ (N~ tr ^ *" ^ - f' 3 — 3

:<U

E

5 < < < < o n 0)

« G

8 | LI a

S <N

O-CS jn a X~1 _ «f J" J" « J" o g 3~ γΓ Tr* m a Οι o υ o in y*C° e- - - g 8

_r* o I IN

C3 V ΛΙ *" I

15 Q ^ X) i £ : : : =-~? = =f = z i . o- S* S s* sT* '«n e S G V s

cT aT -3 «Τ’ S

u u G G G

C «“ r- " HO VO Γ' 00 v° vo vo vo vo 46 9 0 0 7 2 K ~ Ό £ Z * " ·· rr ~ »’ ^

Cl S e ~ c + ^ n in S α Ό 1 «N — C . V- w <N ^ l • . *o e

r- ^ O ^ <N

*” fN *” 0 rs c ~ m

1- r- “ *r « VO

w ^ *£> V£> CN S

— ^ cvi ϋ *“ ξ g n e ·> ε ... „ • ^ ΓΜ C’tT C ^ — ^ ^12 N n rJ « n m ojC2

1 1 _ I ~ I I

« lO r* £ "0 E Ό — E (N

Σ · . ''i \CiNio 'r «n σ, s; m .

** Ν ΓΊ ^ fN r- (N IN r- ΓΊ --- ΓΝ*~' :<0 g 1—< O) -P c «-

0) c< <<<<tJ

£ Q) "« s o 8 ^ J" jn jn ^ S-K ^ ^ 3" 3" 3" s x-z pn § V_e “fN. ιβΓί ^ y-o H 1 > /~z\ f y u n ~7 > *" > * £ V y <n 8 ΟΠ <N · Ä | Oi V< ! O n ? ί f - O . l· > i~ ~ i =t > «uö S 0 g g y =T aP sT J-

* ϋ ϋ u D υ 5 S

® * - ·*·.-_ τ- <Λ Ο ~ ~ V> Ρ- Ρ» •η ΙΛ ι— r~.

47 ) 0 0 7 2 cn ro E *0 LO rv ro ro JQ. tt <N 1— rj cn cm ro oj , e ό e

5 'T IN 'T

Z IN <- (N

.(0 ε

i—I

(U

"g S Ä

8 QJ

u S

& ΓΝ v-«

E—Z ^ I

g D-Tc; J* jn Λ\ "« J* 3"

A

G G _ ! r (N | X 2 U 2 i i

IM fN IN

EK

es u u es Du e r-* eo f* r- 48 yo 0 72

? S

fN ^ 4 £ = ^ fV ~ CC Ό

S ~ <N

5S S ΖΓ λ £ E ~ £ ~ --

On co n rv· ^ «3 > Ό l Ό e ^ <n n (N ^ :/d *- r- *- rv e r—\ 0)

P

0) £ < ιί ία) *· <

n S

a o o 0 U-^βί ·η JP JP m =- *.

S l υ u o 8 y~« 'y^0 y :- o o.

7 m w J* S4 S* G D u %: sp J*1 ji G ΰ u c *- «- T-

£ ° -H

• ^ 00 00 49 90 072

e S

r** ^ o ** <N VD Z7

x - ~ 3 Z

rj. - -o _ ° = e ε C2. ' ° 10 'f · _ 1 ~r m (n

In «s Ξ ® Ξ I f

«Γ “ ^3 “ 3 " N

Ό ro S 3 'Ί " E ' E „ ^ ώ C — m r~ vd n ~ s 7 If - f Ξ -

EX E ^ Ξ °i E E

3 Cl 7 *- - n ^ I

7 E f ·' » ·-' <0' «Γ

IE 1 O A I I

' " f- ^ n es ” «» .vö £

rH

Q) C < < C < <

CU

S

n «

O

O

Ϊν %, =r x10 =^ sr

_ V-K

·“* s X X —

8 V~K

c\ y-° n sT =N

/-2\ 5 y X (N rs / ~ r X) V) xx >5 "- V f ir > \—/ 7 υ υ ö

<N

Ä

U CM

rt ss «n .u IN us 1 a A_ u =· | V Q=X= ί O |j C ^ ** - - (M m ^ 10 vo

00 00 CD 00 OD

so 90072 tn ^ ^ n π: *5 ^ ^ O v£> _ <N w ^

_ ^ Ξ VD

-S ? - £ s s - E £ e

Cl *“ ° ro -a £ ,k J fNi w e ~ 7=7 * n 7 s “ c “ m

K Μ ~ ^ ~ «N

I 1' I 7' 7 7' 2 - st i Z m Z | e 7 e = e = E p T.1- «5 N σ. vo rM - £ 7 *' ^ » IN tt" r| - γο·<τ ησ, vo r- ^ “ r~ (N r~ o rT m" :<d 6

rH

<D

Q) < < < < < fi m φ

ci S

8 S

u 5-7« «*11 x' sT -Γ J°

' K ,Γ1 tN IN “rs “fM

=-?. O υ *er U u 8 9r- °v ^-° ;«

/ 2\c ^ r^i, S I

~Z Γ1-" O o- f v i β - Sr" V § f f

fy "«S 77 VV

W/ s* ώ ώ V 5 'in 'in IN I X ~ a υ u

U I I

l IN

^ S

**« *£ a"1 \ S*

H ° V=) D C

c *“ *- «- .-,- Γ"* 00 <Τ\ Ο «-Η CO 00 CO CTt 51 90072

JJ

^ = J? 3, &

•fc H

*** (N _

Ϊ. 7 S 5 S

1 s·** „_» - _.

_ ^ ε ' E e p ™ «Ν l5 ,5 ,5 k 7 J: ™ " «

g ^ = ·- = .. Ξ - S

2rj £. :r £ ~ Z. ~ ” -. E ~ ° co

Γ ·— wfD '“'TJ

C t Ό c N (¾ S

— CT—r E- P Ck 3 O JJ O r— O «- tr - 7 * f; 7 ~ f ·* ^ = O' M ^ = in = o> ~ _ £ ' «-«N ·. (M .. <n V ^ Γ- '— Γ"— f' — .-(0 ε

I—I

P < * < < < Φ

«n G

K φ 8 * υ S cm m «n m in m U-c£ 'T, = S B K 53 I K <N (N ___ ΓΊ ΓΊ ΓΊ S-2 V O ^*U CJ u

_ I

o ?-V

°\ vP-o j· ε

/ z\ 8 d* V V

if - } ;- 0 o o Π “v v «"!">

W 7 7 V V V

S' S> <M

v' v ? ? ? -«s’ =7 υ φ ο υ υ C r* y- T- ,- ,_ £ 2 * m ve ^ ^ <ri eri cn 52 90072

E

VO

~ ε <n r

.. Cl . vK

— <n 2Γ ' =: ti „ C _ ^ M M ·- r. s; Ξ ,Γ ~ '-n „ - =« ; s ? = ™ v> rs

« « «2 - ä ^ ,S

S «> " *' ^ - N

2 ·% m ·«. CT **·

- ^ 5 ~ - ~ S

£ ·* Se Se I Γ ES E S e “I g «n °i ci ~ - <£ *- I _ ? e f j: f “ f - ovo n a osa 2- —

- - - s « S

e r—I 0)

-P

<U

M $ * K < < k a 8 υ ?"K rv JT * *“? β Γτ Γγ1 =" =~ = ~ ^ υ U U o S o-k 8^ ;ύ-0 f /K J1 J > ? Η Ξ V , 99¾¾ V v v ? *" =r sr* > υ S g g pj '™Γ> m c ΰ G u C r- ^ τι"-- oo o cr\ o> o 1—i 53 90 07 9

E

S ri <n “ 3 ID ·— ·.

B Ό «— 3 + (N _ E ~ E Cd 3 on L w ~ ' - — IN E — 7 c « <5 1 — E co - g σν (N ιλ - r» £

' “ <N I

^ c *“ in es 2 ·* Λ - = - cn s 2 = - ~~ 5 .. 7 e - - Cl t 3 e § cr~ c° _ — fN <N _ e. — E*· Es: — e — 004 mr- incM v- ori ' - · — o .. — 7_ CM·^ VO ja- Γ- • e i -> ie _. i -n

"7 7 ^5 co in o s: iniN

* *·. ^ΓΜ ..

^ ^ N w Γ- *- .yo im* fs, ^ :rö &

r-H

Φ £ ^ < < a "« Ä 8 s 0 m 1 x .S m <N m ._ ΓΚ n *« r - — “ o" t ^ I" ? ϋ-κ jp

Οι X IN

u\ r° ^ g. i / “\ ϋ J - ? 8 / ^ <N 1

— ^ ffi iN

«N rsi «N E U - 5 δ V H V, V Λ Ύ_κ » 5 S «"

/ \ ”« t » « V kJ

w vt:- 0-f *" V V s j*

W N N Y D

S g *" ö _ ’"pj -Γ J·» ? = n en c D 0 S s c * - *- «- fN m ij» tn 0 5 ° ° o o

^ ^ Ή rH rH

54 ΊΟ 072 £

VD

CM

*' ♦*· .κ B § B. i | J " % E S H Ξ - v ^ vo r-> vo m CM m. _ * ^ .* ,» — Ό *o g ~ -.5 j: j: γί ~<n s S & ~ Ξ S'" =*- — w ^ Ci Ci ® E= ε 7 E - E - ~ °i C ° - «5 Is ^ 5 'f ό 7 - 7 r- ~~ « “ ^ TL " = « ® ^ ^ ^ ^ - <N r- r- ^ rC „- :<Ö <— t-l

r~H

0)

P

0)

e Q Q q Q

φ -J D

"« a 8 o

5-cc « s* ~m aP

. Λ K OJ <N [M “ K

_ - 1 u ϋ o j* J" 8 νΓκ SJ^_ f*"0 y -. o 9 f .9 9 w ·Ν o=M o = w G g s s" *" > V V V v

’k k1 gP _n M

v> u G g D

c *- «- ,_ _ r^ oo σ> o ι-n O O O r-i 1—i

f-H I-H r-H rH f-H

55 9 n O 7 2 w ε r> r- r;

*N fN ,-T

^ * n ^ CL

C n S rr ^ E 5 S ^ ”- · in — <N <N „

E H * g _ P

Ό - t- »- ΙΛ «g ^ Ä ^ «Wt fe N » tr .. r- ^ Μ £ *' s — s — E cm i- —rn — cm io _

E E — S w — — .«. C

03 _ o\ ci E

— E — E — T m Ξ1 _ “ci _tn σ> _ E» E E - E= g ~ o»- in o in n ,- m vo ·- r~ ·» (n cm r~ in ~ ‘ — 1 ~ · T IT!

Cl „ COE CO CM CO CM

“Cl » «N »rl » , ..

C* C- “ CM — CM T- f^»- :rd

E

iH

d> +j

<D

p '-" ο a o w d)

en S

es: § u E CM n g? s' -1° J" V~K 6:1 . Γ1 -«-Ν ~N “Im J.. o ου υ o

j. “ CM

i v-K , J·»' >Γ I o il =" Γ" f I > E g

“ s V δ S

>C °i °'i °1 oi Q

W/ V u un o»w»o I I IS l

^N _N CM O IN

O U UNO

M

U

ci ci n m KE E KE —

u U u U U

C C“ ψ— r* r» c—

CM CO Tl· IT) ID

1-1 'T ,—t ,—t nH

>-· r-l f-l cH i—) 56 90072 a tn ^ s e£s~ £1 «1 n * e T Ξ ^ g — ~ „ " ° - "1 «5 ro Ξ 5 · Μ m r» rsi *« m Ä Ό «o ™ — ~ — * _ _,, ·' Ό

~ " —,_ — <N

Ξ. ^ ro o\ = - E a Ea E E — roro ocn ro (Ntvj E ~ ro ro (N ro ' ™ I Ό IE I i P ro — ^ ™ ^ “ O ro iS ^ ε ί~·>- ro (N n ro^ - ro CO *

.«0 *“ B

f-H

<U

P

0)

"k S " “ « « H

Ss u a ίΝ o-« i r, S1 Jp jn ^in

§ V~K u tT tT o* <_T

>r V Λ Q f o 0 e kJ v v

0-1-0 °=r° o-w=-o o D

« -Γ* af* j*

5 V V V V

’“k S' S' JP ro ro C G G g g C ** *- T- »- *_ Γ'' 00 <T O i-i

«H tH iH CM <N

«H i—I rH r-H tH

57 9 0 0 7 2 m g

n CO

<N (M

·- 5 ** “ *· es ^ m n m, <N CN fNj e w Ό ~ Ό — tn (N f\J ^ E *· M w E *— CO ^ M r· tn **“*·«.

<N ·* ·« «— — S — — e § h S ·' E ·% fvj S — ΓΜ — ΓΜ _.

CO O ro _.

*— e g ^ M n

e **» ε ^ ε - £ H

<Λ·- c^t- r~ ^ rs n Ό va - n + (¾ ' - ' — I 73 I <o

Ό— INK O»- O IN

»n - (N - ^ ^ ~· l" — ro fot- :id ε

rH

(D

4-> ^ ω w m ω <υ ro £

CS

8 jo

K IN r, J" Jf Jf1 tT

V~K **· IN "rs "rg

•=>2 . u O -*-W IN

E K r- PO

•g V_:e g >C X O -: !- •f f O b I I- w\ “ v V1 u V—,/ IN^ o-B-o o=w—o o=w=o e—Ji = o

\ / JN JN '(N

\=y 0 G ϋ C5 •'li

.JN JN IN <N

G u 5 u ”« a” J” o u C u e cn ro m

CN IN CN CN

»-H i—t rH tH

58 90 07 2 5 s —« ε π ζι o s _ ^ ^ _ Ό ι ι - «Ί ^ ck Pi *“ m ΓΗ

.. S

κ “ - c · a S ΐ 5 e s = e = 0 r- m o m * w , w

7 VO VO

' ι T im Ον o ΓΜ n n

° o- — f' CM

!(d

S

<H

Φ "« g < < < 0 Φ 8 2 E n o—e I jn in m K-Z n — K — _ ' k -Γ* rf* n

R ~ - O ϋ U

- O V"c

>C

y .. ,oo

^-=-/ O O O

' I ι

J* JM

ΰ ϋ 5 1 ι ι K jn m ch £ 2 ·- υ u 0 c vo oo

CN ΓΜ (M

<“* Ή pH

59 90072 ° c ro ο ·«. σ> ^ ' 4J Λ S ro rx 3- \D · 0 S 5 ·~ 5 ro S ro I — -ro { —

CO CN w ίΤ» O

n E rn ^

™ «C

'** '*· * ·* ΓΝ s s: 1 Ξ »-* C2 co co co r- Σ w w , >- .s S ~ *- E S E S £ = r*» r> co *» o o n

VC \t> s VO

1 Ό i ^ 1 tn ro <N O <N ro r» «— r^> E T- r> <n r '

►—I

rH

<d

P

r> Q) K C ^ 8 jg V 2 SS n U-« i ®" 2 ^LO ^in m 5 Γί *"V *** Tx *x rs § y-« pi 0 u l>

“V

y10. C

~N 0

id id u 8 U

^ . 0 OX

K 0 0 = 0

I I U I

(N _<N <M

. ·: ΰ 0 0 I 1 1 ..:: 1

<N

? :- i ·“ δ" > f ..... m 5 C T- ψ- t- ^ m ^ -- m 60 -ί'<Γ-,>

'J ί· / I

rn

“ O

ιλ ^ ο η ^ ^ Λ ’* ’* C4

Μ *** Μ η 04 fN

' ~ w JS c *3 Ό in ό in E r: O·^ Öin Oi^ o w

^ »Tr- »T (N IX>P

- - ·» - - .. .. ö g £ S “ 5. ; 2 £ Λ 2 EE EE *E E e " C^o en O rr o C — f 7 vcn viri r-’- !NO\ »r c-ι ick CO Ci ^ ^ ^ ^ ^ ui e

I—I

Q) M 4-1 I S < < <

i S

E M U-K I

x-s — “ r- m to 0 U—es ro ~ - = =

01 K t) " ™ IN

^1>”0 Ei U O U U

y o 6 σδ"6

W/ g <N (M

"« ö V ? ? V ? ? g jr. V,

*·· ' υ S S

• · ' - _JN

..: : C

- - -K ö -Γ* /== : υ /~\ ~ C T- T— r- r- ^ ιλ r~ oo no n ro

; - ' * r-H 1—I rH

61 90 072 ö B S ~ ro m " ' · *0 ~~ *o

On Cv “ ^ ’ · »00 ro ro O ^ tn *' *' -♦· .h 5 2 2 5 P “> « 7 g o O M TT o ^ ^ »T v- (N n· ** M ·*· ·«, »S ·» “e Se 5 “ § r-i m __ w 2 Ors M 8 o ro ^ f' ·' VO ·' n ro ^

Λ — ', " > ΙΌ I

M " <N^ σι cv esi vo « M> · VO * 1 . , w r*^'—' ry ry r- r^! :rö

E

r—|

m <D

tri -M

8<1) CQ #£ G m ^ ^ .

v δ < <

Sm S

O-K

i a-s 5 D-Sk 3° s1 -1° oi ro ΓΜ M m “m <A^ />-o «o u o u o y v-p f f 9 —' -Γ1 s* r m ~ f NK V V ? s °-v O O i i ? '-N 'm 'm V,

5 S S S V

N

S3 «N

o S

i L> £2 1 <o ro n K s in s s —

= u u G

c *- r r O I—I fNJ ro ^ -^r Ot

^ *“· *H i-H rH

62 .)0 072 S τΤ tN w C £ o n: ^ 5 ** n - K M ' — rn p 00 m — ~ - «i " "

Ό (N S . <N

fN ό

• _ ~ -IN

K " ~ _ »Ö ~ r-"

| ~ R " - S

5 E 41 4 4 g

e JS v ?-o 7 f O

~ m in m «n 2, 'E

> ui<> oo ncN

" » - - :<0 e

rH

0)

-P

0) S 45 s- h

8 S

u

S M U-K

Ä-5S ^ _ l Oi 55 _ w SS·- **··— S K 2" o υ-« ~ >-c y --. „ 19¾ o o § V c s VV v > δ sf* J* o V.

υ ΰ ΰ g υ Γ=\ « sT εΓ -Γ I ?= “ " δ f( = C ψ— __ ^ r· ί* m ν£> r~ οο ^ τ* '“l "-H Ή rH 1-1 63 on n?> - - / L.

r3

— E

~ δ ~ 1' j: — *- «N — «- ti — m ™ S _ ~ — — — x

e « = e E p S

te ‘ « <= «N

' t? - - te te -U

£ ΙΛ E M M ^ <a S - rt 1 - “ K (N X = ~ » :: .. ® » ® °l ZL ~· 2 örö ori ori *? _ tn o ~ o'” o'”

Λ S O tn I Ό I Ό IE

^ ^ * Cl r m r-rj γ^·— ' ' ro* ' te te te te » ^ »-n fte ·- r~ «- r~ <n :t0 ε I—<

CD

-P

01 ^ i! ^ ^ U* U· u.

8 1

V

2 r* i »-2 _ i n

o G-^c: K = ~ a ~ K

o I

“v · t-* r\ § =s —· — S O N o <n (n y o x n ~ = 9 V z o υ o Tl JL * ° u li .. ό 9 Φ o 0 *g l i *k *? V v V 8 8 -Γ* ^ JM 'ry ‘ry Ö U U g g 2 U\_k S> m n 0 D- D ε s C ·“ «- r- T- ? 1-1 m ro ^ tn in in LT)

^ ^ f· rH rH

64 90072

E

·* 4J

CN *

^ -li ·' <N

S s 5. § ®

£ ~ "I £ » Ξ H

»xl »»_. β o> n Ό + n ^ J ^ — ; Ό _ ^> en

S " ™ .. CN .. = £ E

g _ » _ ~ <N °

S £ *” S ^ = *“ 'N

«— ·* w. V£>

_ ·' w *V w ,K

pr C r- CT <N _ CN Γ4 J CN J! J Es: —

«.— 0. J \ N N (M

T e Te 'f ·' *c (Nt- <mE ^ C ie cr- «.» »» » £ ™ = r» cn r- cn f^»_. »co ' ^ r- cn Tr — :nj e

i—I

<D

P

<U .

S * *

"k S

8

U

S f>* y-« m J_ ftj *M m

—-2 “* - S S E E

I νΓκ "N ^-° /~2\ CS, jo / 'G & JO o M ΰ en — — V . Eo s: o — CN CN JL , i - U I u I Π v< Er y < W έ ά υ S "S 8 V V V s 8

cT 1" '.M '«N

υ s ö 8 g "k sT -t jo « „

° c D s U

C Ψ— r- ^ ^ r-

^ LO CO

2 1/1 tn en S

1-1 ^ r-4 rH

«5 90072 c v 5 c: ™ rs; _ e — <N o Ai ri m ^ ™ ·' m .e - S ·δ ε E in ^ ~ ·- rj in £ ε— o x f- ' *” *- o - JJ ·«. *** »* JJ Λ .,^ _ _ ^ o s Es: CT *r ^ £ £ ocn n n is — P5 w< ^ <— „ ~* “ S ' E ε>σ E ~ £ <o

corx m^- - <N .- = otN

" *" ** “ * " ·.».

r- f-- (N (N *— (M·— m r- :(0 e

rH

Φ -μ <u G ^ fc* < < < 0)

m S

a; 8

V

Srk e x I e ~ S -- (N IN ΓΜ

K-X O o U

ο ΰ-κ

O I

L\ jP“° y y > 0 -- JN <N Π == a s: id Vm — <n u W S 2 I I f O ? 8 f B" b"

Xs -Τ' ^ S fN

2 υ υ S 5 'κ sT S S -Γ jp U U υ S ΰ E r- y— tr· * *— ^ o t-t e\j ro

^ Ό kO VO VD

1-1 »H Ή iH t—I

66 90 0 72

E

IN

·*· ~ ·— θ“> Ä d ^ w — Ό w e c: e C ™ _ J~ ~ £ — e5 * £·**

K . d ^ 2 <* - £ M

S (N M ,. k ^ 2 Ό -o ^ ~ M ^

«N - m - x ..S

£ »' S 0 17 17.

E = E= g ‘T. F —

° 2. » ™ ^ - OM

7 g 7 c «» ·' «Γ ~ ' .¾ IE l «-* c e *i *7 ^ M = O ö . - - »M ..

^ r- «- m — r, _ :<0 e

rH

<u

-P

o a> _ £ c < < < < 8 g υ ^

S CS

u-«

» “ ! o sT

8 νΓκ “ ^ 3" o" ^ ^-o oi 0 0 Ο'Ό \ 7 m Kg =§ ε 5 \o-/ k υ o 8° J'1 0« M 'rv

l « V V

00 5 c 5 S

’"es aT -n JT S1 u D u υ G *“ *- T- rj* m r- oo * '-X) \£> vn x)

•"H r—I rH tH

67 90 0 72 " s ~ l M «N S ^ ·* X - .. w f - Ξ- Ξ e « "

5¾ S £ ^ o ^ S

» " e ~ o· " 7 7. - T-n INr- m»- “ * " ~ " ^ ^ " 1' £ *· S *«. rv ·» 2- i 2 Cl c ~ ™ = s ~ s wp S 5 „ £ ~ - =w <n Z w jj " E ^ *- Γ3 J E K E E 7 w E ‘Ί.

;; 7 E 7 - 7 - - 7 - s 7 7 - = - = - - = ^ ~ f'»- r- - r- - ^- m w :rt

M

H

<1)

P

Φ c < < < < < s n es 8 V «Kk

Hm " U-« KK K jn K-2 “Kl _ ' ™ υ in

? K K O K

S · u-k. z. o. es ,°. 1 p υ u ‘A. £>-o *4 V 1 ° o» h 9^9 9 9 'X> ^ H κ~§ϋ“7 i = =? a § \ ,/ V °-γ v o-o 8

w V V V V V

aT* rT " JT* υ o u 5 ö j-P -Γ1 jp m

u u u u D

c ^ »- *- - (Ti O ι-l CN ro (O r-~ r» r* t-~

1“< (—f 1—< 1—f rH

68 90072 ί s s . = - . v in m en m <N rvl T- w ~ —'

„ (N

»« 2 ·* — in Ό

— ro _ iö E*'* ~<N

VO CV N M "" E r· ~~ Ό — Ό — ·? vo <N IN ‘ ~ ~ «n * in e T— ~

® - * - "i is o S

K M “ n— v- in rv

S ~ S .. - ~ E E

a -Ci ~ S _ S iC1*! iC1'! - E I e 5 7 IT. ! ^ _ ID O ‘ ' e - ε» E. Εξ e — " 7 ^ ^ " ON N 5 7 ~ T j: 7 jl' 7 7 vo' ~

n= ro Ξ COE ' E IE

ri Ci -s “s 7. . 7. 7

^ «N— NCN NIN

:<T5 b t—i 0)

+J

0) s ^ * ^ < <

m S

«

S

V sT

Ξ in jp m , P* V-K 'X - X u •r' K r 7 N -C-S a: S- 2 U ri ^ _ I _f> § 9"« =" g" g y*c ei f ? ^ -s o Y) ? f X) χτ I V v '-v W K 2 s 2» -i ^ \ s es r> Ä ^ $ — Z ;r /-< " i V ? ? 4

V ) K =T 1 “P

w V v V D V

:«

tl u D G V

IN

a υ "k =T " « ro ro G 5 δ 5 5 c s s - - “

M v-· rH rH

69 90072

™ S M

w <1 ε " _ r* ~ ^ * — n r" C2 w

·' CV

c ··* w *C

— Λ ΓΜ K H .

w CV o f—

E CN

*> e • \£> .,. ~

™ · — <V

fiS <N s: w

s OD

«' = - ~ ''rl ~ g I o *-- tn oi r~ 0 V Si | _ (N Γ» (N TT “ • · · · ro .~i ·" ·“ r» r- — .vd

B

r~i φ

P

i-i <U

¢2 £ — ^3 g 0) « a 0 s υ rs rv o-x B“? r> Λ SK»- °*· ~(N "^Sl

o υ-κ U KW

><'· rv rs y y q ? f o a" ΓΛ p U r< Χ ,Μ 5 9

PV

6

,- CO

CC <*> ro s:

D D

£ -

σι o rH

r- oo 00

- - Ή rH rH

70 90072

E

r- *cr ^ w «n E ^ ~ ~ 40 E = g * f-· m <N , w .

' <N <N

° Ό ^ β "> fN ··. ·- M - · ~ 5 E - s ~ 5 “ z. Ξ ~ ~ ~ ό

£ = e - e M

m cv <m σι f— 5 _ vo \c .* Q E ie i mp» in p» in = M· *- r» «- p! Ci

MO

5 Φ +> -s Q) _ "k C ° « n o 0) O g 0

S PJ

U-OS

a-i jn _in

~ a - θ'* cT

8 V-e >-c

— „ Ή -I

κ , q ^ q

- : V V V

. *: Bw . JN JN

C D 5

JN

• ’- - ^ ^ rn

* g sT S

____; a o e - : ·. (n in vo ... 00 00 00

r») r-1 pH

7i c n ' ' '> > \ ,· χ. — ε

TT

N VO

e ™

E I

co rs rs c ^ ~ ^

£ *0 CD VO

Σ ~ Ό w ^ S rs e ' ε ε ^ O m 7 “ - * C 11 ® S m r- • rs . .

w r* «— :itj e

iH

<u +> <D CO pj m d) c: s o a 0 u

S IN

o-c ^ —.

1 λ/ ^ (N

= -Z « = U

S — —

8 V-K

<-\ ,y-o δ K V öv_ s" =" J~\ Λ' \\

K H H

m 'n SC S3

u G

*«r *"rs 6 »-m ~ «s 5 a.

S

c ^ r·

Γ- CO

: oo oo

*“H »H

72 90072

^ S

ε ε ε s . 5 <5

*“ «N <Ν ,J

^ X — — - w d ^ ε h = tn Ξ" e

Oi ro CO 1-1 ,5 " Ä ” Z " ~ rl . Ci Ό Ό -: s " ^ ^ » K ” Ό ^ *· . (N _ ~ “ ^ ε · Es: g ·— r*- ® *" ^ n «; m e ö 'f * » f W ^ ώ'"' n “ 1 “ · ε ιό

•S ™ ^ -S· M

^ “ r~ f- r-’ •0 e

pH

<D

P _ e ta Q) o ta

fi <D

n S

K

O

o U JP «n ιλ m | 2 M M M · δ~κ "Λ cT cT cT* 3"

X-Z __ I

S 0-T*es sP S1 «V jP-o * § g ö . k κ V V δ o ö .- W ΙΕ ε> δ δ

"*· sf sT aT sT

υ υ S δ e <*1 ^ m to οί σι σι cr> - Ή r-ι rH Ϊ-Η 73 - '.»0072 Μ ϋ s~0 S··*· M e

^ E |5 K

• Γν · ^ m T- · *— S ΓΝ CN pj 3j e e ε e

<N f~ CD Cl E

• · , CTi VO *- (N fs| * I ^ ΓΜ ΙΛ ·- ·* — .« ^ • CT -- m Λ ·* S £ Ό ^ “ w I =6 g ™ E Ξ - ~ »— m O ·— σ\ m ^ rl C* \D ·* \£> n i i — i -a 7 ·

•-.co ms m ci ' C

ro . . <n . Ό = -N Γ- - t-r- ^ ^

•♦•V

£

I—I

0) oj m m n o

" C

m 01

8 S

o b~K s *i "K u" * ? u\ ^P-O _rn /~z\ R s B" jf 1¾ Q= Q Q fX \„ £ \_/ "k S B 0 5 l" 1" 'cn D D u g

<W

S

h : *“K a: 2 S S m • W2 uog c ** »- ^ ^

: ” Γ~ 00 O'! rH

— σι σ> σο o : ‘ r-H i—I rH ΓΜ 74 90072 - ss ; § « ^ a> s Ϊ i ~ - = o - - - s

. ., C <N

E S— J· _ — <* ' = - = -- J Cl η m m R = 01 · — to — „ m -. * Z X .. Ä *0 l, fl ^ “ - S “ O (NCN <N(N .. = ~ ~ - - -- =- « — -a ~ ~ ~ ' -- — u ε · ε = =— —' crc — Z in— O N n — IN — nj in — vd ·- r* w> w.

' C lEia me tnE 7“

™ n r> -,5 i C

r'— - <n - in - m ^ e

•H

5 m m « 0 0

m <D

Ci C

8 ä u *· = in 01 in m =-Γ* „ 3- 3· s- 3> Ξ- - i. = 8 ?r« UN 0-0

/ \ =* =" ^ IN

— —c V V u D

=" =" J* > u u π π =-<= in V/ \ \ / u\ / ? O -- Κ·Γ>-··-0^ί·Κ^Γ5-=" K r ΜΓ ^ b \—/ _T x 0 \=/ ' = ri w u *"« sT* -Γ1 jp n

u U D ΰ O

c - - - - _ ™ n NT in vo 9 0 ° ° 0

^ tN CN rvj (M

75 9 0072 ε 5 ~ $ ^ w rv <1 " e ® · a r- Λ r- ro .

K w ' <N f- »k w CT E ·* a; c — co ^ ^ x <§ Ci · a: = - w rj m fvj * w w r" "E ~

.» C ^ ~ Ό E

— fn _, — <N co n CT <N ΓΜ .

E “ .. “ ™ c£ ~ 2 C «n ·' ·' ~ E E e: C MC cc 2c Z 2*~ ^ «N C Pi Pj 7“ “ W «P ~ WW 2 w ^C °2 l-E ΙΛΌ Ό • N π . O <n <n<n 05 “ ·” ·“ f- i- CD >- n r :<0 (-i—I 0)

4J

"> 0) ® « m m q 0 c 8 <u

δ S

S2 <N

cj— « „« K πΓ J" J* m

I rp1 rT* Γ™ “fN =(N

CO υ υ υ υ U

8 V_ci « >r JN "Tm M -Τ' J* SS n 5 V v Λ-/' s > =°4 =r

- ö ^s-v> Π h h-H

O M ^ sf* a 6

0 «^E

V, E U

-Γ sTS

«. u S gT 2° _f> - Duo « ^ 00 O'* O r—t ° O o Γ-l r-t

™ ΓΝ CN <N OJ

76 9 0 Q72 f> = 7 *- I — w σ\ ~ · ε (N ^ -: - δ ξ £ SS · ·* *— —- g S ~ - E °.

M n· W —> id n W M< C\ “ . | _ · rn ts en

. E >- n — I

^ cv n • T ·» T) —* O — r~i cv ..

S ·' *- 5 *- - ~ έ s - w .. e ® ^ ·"“* E «—* σ% -- ~ s n· 5 - - i ~ m >- vo w o s

~ 1 .£> 'DE

«N Ό O E ΓΜ — , ,5 • «N · (N . 4- .

·" ’ -* * r- E (N

.VU »- «-

M

n (U

tt jj § e i <u ° o m m

Sm S

y-K

s-z O C Td sT ^

8\ /»-o "* cT cT

y !\

_JN ""fM JP

... ^ -v 0 ^ O' O'- .. I 5 a «- jM υ S ϋ no 'in

G—G G

* i - m

<M

n ~P 5 *"« O U ~ ' = “g / \

S

d T~" r- T- T-

fN *3· lO VO

. “! Ή t-H ,-<

' . . - fN ΓΝ CM (M

77 90D72 ^ n es

.» Ό t3 E

^ (N fM

S 5 - - r4 E E = 9 s - 0 O VO (N {sj o ' ' '—' — '— ΠΊ fr> 1 1 E E E m ov cv n co i5 ^ ^ n Y ™ <N K)’ - -00 .* ^ 5 00 co ro co 2 w ^ ^ w w Ä S C E S g E Es ^ ^ O v nro

*7^ ^ rv VO VO W

I .£ I t i »η co^E r^ rv co (n cn rs ^ ^ ^ ^ f"* r~ f*i a o 0 ® n tn a o

S M

u-ts _ 1 —2 I

o G^”« o i »·» s s a ~ — ix ί)το . ® ~ ~ y > W ,·τρ r ,-f ί ' 6 e Ö r^ S (N r-g r~ C S, 5 S v 9 T- jn n n

K = s G G G

£ * — «- *- *- r- oo σ, o

™ ^ CM esi S

78 90072 I - i g = P Ό ~ W C.

. ,2 οι >o 01 .. O ^ ^ — — iv S “ —

Ci g ~ °\ M X

— E ~ w ™

” „ O' n £ E

“5 ’ ^ " o E

ri ^ " · · · £ o ~ n 7 ™

.. „ . ' <N

·* -CTi ·«.

C2 Μ μ " 2 “· ” Σ' ·— ^ VO f>> _ —' m w w ls * *- 2. ~ ^ E _. 5 E ~ p ~ ID <N <N Ö = • vn · · w , J~ ^ · *> vo v£> Λ 7 ' I 6 I so

°ί ό «· ΪΝ m I

Γ- r- ol ,-: 7 .i0 r- e

I—I

01

ri +J

K 0) 8 S ° a a am V a

S <N U-Ä . I

tjr> m § 9Γκ "« u" & = °\_ ^-° y\ n *7, to jp ΰ G . * δ s' n ? r"f R= X G '« « υ I o D υ

^ JM _<N

"k 9 =? 9 s1 s'

5 U I D G

..... ^ CM

m *7n

δ S

G *- *- r- 00 ^ ^

' · ΟΊ ΓΟ ΓΜ f\| CM

f'* <N 0.1 cm tN

79 90 072 00 n Ό Ό Ό ·' Ε ·- Μ «ί rs ~ η .J ^ · Ε — .. .. .· “ 1 ε ~ ~ X m “ » rs rs . £3 ε *“ Μ ~ ~ ο ·» ~ ε ε e π s - ® ο\ ι n vd ^ Μ (Ν °) ^ ΓΊ Μ Μ ^ ^ Ο (Ν *“ » »-s (V m ~ ^ ο ~ ^ £ “ ·- ΙΛ 2 5 ε ~ “ Ξ _ Ξ " »- ε Ε <ν = - ' · ιη Ο — νο _

Of- . . ζ.

* I νο Γ' E η » I I β -3 5 · 00 ΤΓ . Ο ^ 00 " · rs . m Γ" r- r- ιΰ £

rH

r> (U

<S 4.1 8 ® ® « o m aa rj *-·

I W

KN S

U-K

_ua jn g s-'·* 5* Ξ~ °V ^"° y\

N rs I

5 1 =" =r rT \w ^5 „K d> Ö * *—< w z / -/ ^ / V o-- -/Λ

/ \=/ D G

«N

« n D o G - ~ 0

(N

ΓΟ 6 w

C

r-- oo <t. o «—i <N (N <N ro m

CM CN (N <N CN

so 9 0 07 2

r-> Zl O

3 ~ 5 § § O

7 ~ s. £ «7 I § 1 :„ : i = ° § H 5 = = • fO w w · ^ ., ε η ό n 7 ^ o -T fN -T 00 Ξ 5 " « - g 2 ^ - - - ·- 2 = T 5 5 5 : 5 T i 5 " E » ε m · , »— o% *- cr.

eo “ 00 <® fN co in :(0 e

iH

φ r> jj « <1)

g c Q ® ο a CO

u 0J

t S

S M O-K

x-i 37 — ο Jj - es **"5, s s a; _ o I 05 ~ — / Λ= s

I I

. <N (N

37 S I a — U U , JN cj u , ^ ' 8¾- Sr£ ~ n z υ e m 0 x

«- -Τ' _JO ΓΟ (S

κ υ D ΰ 53 δ 6 ΓΜ ro

S

fN ΓΟ *3« LO |*£) ro ro ro ro ro

' «N (N ΓΜ <NJ <N

81 90 07 2 (N m ε ^ r- (n r“ rs rs e ε οί σ> IN ΓΜ 0 Co £ ε Ξ e «C, r- m »— z · ^ f* r-

1 >3 I

r~ (n r-~ r- »- r~ :<Ö K I—I 0)

P

^ emo

8 S

υ m rs O— K m m O-E “rs “rs

J. " U U

O CJ“c; R

O i “· / \e

Os V I

υ D =T sT1 Λ 7 o u ö ft- t>- ΓΟ ro # S s υ u P *- *” Γ- 00 ro ro (N <n π o 82 ilu/2 "3 en

C

n Ό ΓΝί e: ε s ^ m 4 r o% au e

»H

0) n 4J <

« QJ

S C

V £ K is u-k i m 33-2 — i m γμ e s - . v, υ o υ_κ ><‘° e

^ M

JF* fN Y

U 5 Ί5

W « <N

n υ : : **\ - - o « e «- (Tl

OI

CM

83 90072 X ~ χ

ΓΊ X CM

w O ^ E Ό e ^ • · cr> .

— r- *“ ΓΜ

— <N

VD ·* ·«.

i «N cn a ri -3 v w «n — O E ε in

• CO m CO

T- ♦ · σ» .

«Ί <N ΓΟ *' m S a ri a —- ^ r- ~ m a c3 w Z - " => “ .

'— Ό — e _ <n ε — e - e:™ ε ΙΛ Ea -T r-, a · o *— · v ro . w a * VO · - l£> Z l t" ·* ( ID I *0

ov > ~ tn I Ό ID (N

• co a · n in . .

r· · ΓΜ I- . . Γ- ,- r~ — r- ,- :n> ε

i“I

φ - ^ „

j t Cm CQ Q

Q)

C

n Q) K g O Ä 0 y ΙΛ 1 __ a lt> a <n κ = ,Γ1 aa a

υ-κ Ky M

t f) x-z i ?Γκ "V ^"° v « s / z\ s = ö % / vc n a o o / M ' & k k k r \-/ U ΰ y Λ _T> *”« 0-5 S S' s s JN U y y y ? P"> . . 5 C T* ^ f* r· t* 04 ro in

OJ CN 04 OJ (N

84 90 072 I ~ in £ ^ 04 ^

^ ^ CD

~ ΓΜ £ C ·"*

Csi Γ* S

w w <N

EEE“cr ΙΪ 7 ^ E 5 ’ <N fi] 01 w <N ^ - ^ ε ·. Λ n ~ P S « w o — w ^ co

00 ^ * δ ^ e Ξ : S

Cm , ^ pO * W C ^ z T <0 ό n AS 7 - ε Ό

VO (N , . ' I IX I Ό ΓΛ <N

. _ _ · · rr <N .

f' *- *° *“ ‘ in — Γ- *— .10 e

•H

r'os $ 0 e e m < O <l) 8 e V ®

ZZ «N S

_ V“ M sT a _ m S υ-7« “ <7 *" “ Κγμ “ OI u u ö

o o S g I

=T s s «> m 0 υ c o 8 8 e r~~ 00 eri o <-i »a· in m

(N f\| INI ΓΜ fM

85 90072 - <Ν ^

« 1 Ό S

7 10 ™ νο 7 " ^ ~

CO W

• ^ n 5 = <n

S o B S

_ ^ ro ^ I | e . °ί ^ M ' <"> **ί γμ' - ·' ·' - .. 3 ES ES * - <n K W .

5 JS ε-ο m m7 2 7 ™ Lfi(N en „ oo in «- m r- in |-J <- :<0 e % *ω 0 ci! < < < < V c 1 0)

~ (N JS

υ-« *·

K-Z

1 ?Γα -K

ϋ\ / 2\c #·«%

ΓΜ <N

Du ^ ti ί

" - 9 9 v A

D D

_ n ro . . ro m «_

D S C C

C T- *" *“ cn n »r m m in m m

(N 04 CM IN

86 90 072

J* K

£ cr in ^ *- r-

22 X

2* S

k J ε tr co co 2 M cv"

** K

S *

00 CO

J E

CD q \o \o in iti * ♦ f" r.

:(0

n <D

te -μ § t < L· £ u-«

_ t S-2 I

i ?r* -K =" s υ\ ^-° υ" / 2\c

I <N

<N <N ™ X

S X ÄO

u υ Sv ' - Λ Ϊ O o _ fn n K D g c * *- vo in in <N rv

Claims (6)

87. O 0 72

1. C5_7-sykloalkyyli

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I' mukaisten tetrahydroisokinoliinijohdannais-5 ten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi , COOH

10. N \ CO-CH-NH-CH-COOR:, (I1) I I J R1 R2 15 jossa kaavassa Rx on vety tai alkyyli, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu fluorilla, raer-kaptolla, hydroksilla, guanidolla, indolilla, imidatsolil-la tai fenyylillä, R2 on a) alkyyliryhmä, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja 20 joka voi olla substituoitu yhdellä substituentilla ryhmästä

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 20. e t t u siitä, että valmistetaan kaavan 1’ mukainen yhdiste, jossa R3 on metyyli ja R2 on fenetyyli tai halogeenilla, metyylillä tai nietoksilla substituoitu fenetyyli.

2. C5.7 - sykloalkenyy 1 i 3. fluori 4. merkapto 5. hydroksyyli

6. C1.3-alkoksi, joka voi olla substituoitu N,N-dimetyyliaminolla 7. fenoksi 8. fenoksi, joka on substituoitu 8.1. halogeenilla 8.2. Cj.g-alkyylillä 8.3. Ci_6-alkoksilla 8.4. nitrolla ja/tai 35 8.5. karbetoksilla

88. Ci O 7 2 9. naftyylioksi 10. bentsyylioksi 11. bentsyylioksi, jonka aryyliosa on substituoitu 11.1. metoksilla 5 11.2. karbaboyylillä 11.3. aminolla 11.4. halogeenilla 11.5. nitrolla tai 11.6. metyylillä 12. amino 13. monoalkyyliamino, jossa on enintään 7 hiiliatomia 14. monoalkyyliamino, jossa on enintään 7 hiiliatomia ja jossa alkyyliryhmä on substituoitu 15 14.1. hydroksyylillä 14.2. karboksyylillä 14.3. karbamoyyllllä 14.4. etoksikarbonyylillä 14.5. aminolla 20 14.6. C^g-alkyyliaminolla 14.7. di-iCi.jJalkyyliaminolla 15. dialkyyliamino, jossa on enintään 7 hiiliatomia 16. dialkyyliamino, jossa on enintään 7 hiiliatomia ja joka on substituoitu kohdissa a) 14.1. - 14.7. maini- - 25 tuilla radikaaleilla

17. Cl.6-alkoksikarbonyyliamino 18. fenoksikarbonyyliamino 19. fenoksikarbonyyliamino, joka on substituoitu kohdissa 30 a) 8.1.-8.5. mainituilla radikaaleilla 20. naftyylioksikarbonyyliamino 21. bentsyylioksikarbonyyliamino tai fenetyylioksi-karbonyyliamino 22. bentsyylioksikarbonyyliamino- tai fenetyyliok- .. 35 sikarbonyyliaminoryhmä, jonka aryyliosa on substituoitu 89 90072 22.1. halogeenilla 22.2. nitrolla 22.3. Cj.g-alkyylillä tai 22.4. Cj.g-alkoksilla 23. fenyylikarbamoyylioksi

24. C1_6-alkyyliureido 25. sykloheksyyliureido 26. fenyyliureido 27. fenyyliureido, joka on substituoitu kohdissa 10 a) 8.1, 8.2, 8.3 mainituilla radikaaleilla ja/tai nitrolla 28. naftyyliureido 29. bentsyyliureido tai fenetyyliureido 30. bentsyyliureido- tai fenetyyliureidoryhmä, joka 15 on substituoitu kohdissa a) 22.1-22.4 mainituilla radikaaleilla 31. formyyli

32. C^g-alkanoyyliamino 33. bentsoyyliamino 34. bentsoyyliamino, joka on mono-, di- tai tri- substituoitu 34.1. halogeenilla 34.2. C1.6-alkyylillä 34.3. C1.6-alkoksilla .25 34.4. hydroksilla 34.5. karboksilla 34.6. nitrolla 34.7. aminolla 35. naftoyyliamino 36. bentsyylikarbonyyliamino tai fenetyylikarbo- nyyliamino 37. bentsyylikarbonyyliamino- tai fenetyylikarbo-nyyliaminoryhmä, joka on substituoitu kohdissa a) 22.1- 22.4 mainituilla radikaaleilla 35 38. fenyyliamino tai naftyyliamino 90 ) 0 07 2 39. fenyyliamino- tai naftyyliaminoryhmä, joka on mono- tai disubstituoitu 39.1. C^-alkyylillä 39.2. C^.j-alkoksilla 5 39.3. metyleenidioksilla 39.4. aminolla 39.5. hydroksyylillä 39.6. asetoksilla 39.7. karboksyylillä 10 39.8. karbamoyyIillä 39.9. etoksikarbonyylillä 39.10. halogeenilla ja/tai 39.11. nitrolla 40. 4,6-dimetyyli-pyrimidyyli-amino 41. bentsyyliamino tai fenetyyliamino 42. bentsyyliamino- tai fenetyyliaminoryhmä, jonka aryyliosa on substituoitu kohdissa a) 39.1-39.11 mainituilla radikaaleilla

43. Cj^-alkyylimerkapto, C^-alkyylisulfinyyli tai 20 C^-alkyylisulfonyyli

44. Cj.j-alkyylimerkapto-, C^-alkyylisulfinyyli- tai C1.6-alkyylisulfonyyliryhma, joka on substituoitu 44.1. metoksilla 44.2. otoksilla .’25 44.3. hydroksyylillä 44.4. karboksyylillä 44.5. karbamoyylillä 44.6. etoksikarbonyylillä 44.7. aminolla 30 44.8. Ci_6-alkyyliaminolla tai 44.9. dimetyyliaminolla 45. fenyyllmerkapto, naftyylimerkapto, fenyylisul-finyyli, naftyyllsulfinyyli, fenyylisulfonyyli tai naftyy-lisulfonyyli : 35 si 90072 46. fenyylimerkapto-, naftyylimerkapto-, fenyyli-sulfinyyli-, naftyylisulfinyyli-, fenyylisulfonyyli- tai naftyylisulfonyyliryhmä, joka on substituoitu 46.1. kohdissa a) 44.1-44.8 mainituilla radi- 5 kaaleilla 46.2. halogeenilla 46.3. nitrolla 46.4. sulfamoyylillä tai 46.5. metyylillä 47. bentsyylimerkapto, bentsyylisulfinyyli tai bentsyylisulfonyyli 48. bentsyylimerkapto-, bentsyylisulfinyyli- tai bentsyylisulfonyyliryhmä, joka on substituoitu 48.1. alkyyliosassa kohdissa a) 44.1-44.8 mai- 15 nituilla radikaaleilla tai 48.2. aryyliosassa kohdissa a) 46.1-46.4 mainituilla radikaaleilla 49. karboksi 50. karbalkoksi, jonka alkyyli sisältää enintään 3

20 C-atomia 51. karbobentsyy1ioksi 52. karbamoyyli 53. alkyyliaminokarbonyyli, jossa on enintään 6 C-atomia . 25 54. dialkyyliaminokarbonyyli, jossa on enintään 6 C-atomia 55. fenyyliaminokarbonyyli 56. fenyyliaminokarbonyyli, joka on mono-, di- tai trisubstituoitu 30 56.1. halogeenilla 56.2. Cx.6-alkyyIillä 56.3. Cj.g-alkoksilla 56.4. karboksyylillä 56.5. karbamoyylillä 35 56.6. etoksikarbonyylillä 92 90072 56.7. hydroksilla ja/tai 56.8. nitrolla 57. naftyyliaminokarbonyyli 58. bentsyyliaminokarbonyyli tai fenetyyliaminokar- 5 bonyyli 59. bentsyyliaminokarbonyyli- tai fenetyyliamino-karbonyyliryhmä, joka on substituoitu kohdissa a) 22.1- 22.4 mainituilla radikaaleilla 60. fenyyli, naftyyli, dihydronaftyyli tai tetra- 10 hydronaftyyli 61. fenyyli-, naftyyli-, dihydronaftyyli- tai tet-rahydronaftyyliryhmä, joka on mono-, di- tai trisubsti-tuoitu 61.1. halogeenilla 15 61.2. hydroksyylillä 61.3. asetoksilla 61.4. karboksyylillä 61.5. karbamoyylillä 61.6. sulfamoyylillä 20 61.7. nitrolla 61.8. metyylillä 61.9. etyylillä ·.: 61.10. nietoksilla : 61.11. etoksilla ja/tai . .'.25 61.12. aminolla 62. heterosyklinen ryhmä, joka on piperidiini, mor-fOliini, pyrrolidiini, pyrroli, tiofeeni, furaani, pyri- . . diini, indoli, pyratsoli, pyrimidiini, isokinoliini, kino- liini, tetratsoli, oksatsoli, tiatsoli, imidatsoli, pyraa-30 ni, bentsimidatsoli, tiaani, ditiaani tai pyridatsiini 63. kohdassa a) 62 mainittu ryhmä, joka on substituoitu 63.1. halogeenilla 63.2. oksolla - 35 63.3. Cj.e-alkyylillä 93 9 0 0 7 2 63.4. nietoksilla 63.5. etoksilla 63.6. aminolla b) C5_7-sykloalkyyli tai -sykloalkenyyli 5 c) pyraani, tiiani tai ditiaani; ja R3 on vety tai C^-alkyyli, tunnettu siitä, että a) kaavan II' mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, 10 —coor4 Q-CH-COOR, CO-CH-Q I 3

15. R2 ' ' 1 (III) joissa kaavoissa Rlf R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edel-20 lä, toinen symboleista Q on nukleofuginen ryhmä ja toinen on NH2 ja R4 on H, metyyli, etyyli, bentsyyli tai tert-bu-tyyli, ja haluttaessa saatu esteri muutetaan karboksyyli-hapoksi (R3 ja/tai R4 = vety), tai b) yhdiste, jonka kaava on ^ ~ 25 POOC-CH-NH-CH-COOP (IV) - Il R1 R2 jossa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, P on vety 30 tai toisella symboleista P voi myös olla edellä määritellyn R3:n muut merkitykset, mukaan lukien tert-butyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on OCX. 94 90 0 72 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensointiaineen läsnäollessa, ja haluttaessa toinen esteriryhmistä muutetaan karboksyylihapoksi, tai c) kaavan VI' mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 5 kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa, ,^^'/,^vJ^C00R4 T=C-C00R3

10 XC0-C=T (VII) (VI·) joissa kaavoissa Rx, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja toinen symboleista T on vety tai NH2 ja toinen on 15 happi, ja saatu Shiffin emäs pelkistetään; ja haluttaessa saadut rikkifunktiot hapetetaan sulfoksi-deiksi tai sulfoneiksi ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1’ mukai- . 25 nen yhdiste, jossa R3 on vety, etyyli, butyyli tai tert tu tyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I* mukainen yhdiste, jossa R, on metyyli, isobutyyli, guanidino- 30 n-propyyli, imidatsoli-4-etyyli, bentsyyli tai 4-indolime-tyyli.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-(S)-alanyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokino- 35 liini-3-karboksyylihappo tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola. 95 9 0 0 7 2

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[N-(1-etoksikarbo-nyyli-3-fenyylipropyyli-(S)-alanyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini-3-karboksyylihappo tai sen fysiologisesti 5 hyväksyttävä suola. 96 9 0 0 7 2