FI88301C - Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88301C FI88301C FI882978A FI882978A FI88301C FI 88301 C FI88301 C FI 88301C FI 882978 A FI882978 A FI 882978A FI 882978 A FI882978 A FI 882978A FI 88301 C FI88301 C FI 88301C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tai
- group
- hydrogen atom
- carbon atoms
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Control Of Electric Motors In General (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 88301
MENETELMÄ ERGOLI INI JOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää N-oksidierqoliinin valmistamiseksi.
Keksintö koskee menetelmää ergoliinijohdannaiSten valmista-5 miseksi, joilla on kaava (I)
O
(CH-) _ n/N —H
R, > 1 I
''yK '
Rg ___T> Q
I 3 (I) R, “ N-^-R2 ^ . jossa Rj tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, R2 tar-1." koittaa vety- tai haiogeeniatomi a, metyyli-, syano- tai fe-;; nyyliryhmää tai 1-4 hiiliatomia sisältävää aikyylitioryh- mää, R3 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää hii1ivetyryh-10 mää, joko (a) kumpikin tähteistä Rg ja R^ tarkoittaa vety-atomia tai Rg ja R^ yhdessä tarkoittavat valenssisidosta ja Rg tarkoittaa vetyatomia tai metoksiryhmää, tai (b) Rg tar-koittaa vetyatomia ja R7 ja Rft yhdessä tarkoittavat valens-s i sidosta, A tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on CHRg , CH=CRg .15 tai CH2CHRg, joissa Rg tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiili-atomia sisältävää ai kyyl i ryhmää, n on 0, 1 tai 2 ja tar-koittaa vetyatomia, 1-4 hiiliatomia sisältävää hii1ivetyryh-mää tai fenyyliryhmää.
2 88301 Näiden ergo 1iinijohdannais ten farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Substituentin määritelmässä käsitteellä “halogeeni" tarkoitetaan mieluimmin kloori- tai bromiatomeja, kuitenkin kä-5 site "halogeeni" tarkoittaa myös f 1uoriatomi a.
Substituentin R ^ määritelmässä 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä tarkoittaa alkyyli-, sykloalkyyli-, syklo-propyylimetyyli- ja tyydyttämättömiä (sekä etyleenises-ti että asety1eenisesti) ryhmiä. Tyypillisiä ryhmiä ovat me-10 tyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, butyyli, tert.bu-tyyli, sykiopropyyli, vinyyli, allyyli ja propargyyli.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoittavat sellaisia suoloja, joissa vapaiden emästen biologinen tehokkuus ja ominaisuudet ovat säilyneet ja jotka biologisesti tai muulla 15 tavoin eivät ole ei-toivottuja. Tällaisia suoloja voidaan muodostaa epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi- tai fosforihappojen kanssa tai orgaanisten happojen, kuten etikka-, propioni-, glykoli-, palorypäle-, oksaa -li-, omena-, maloni-, meripihka-, fumaari-, viini-, sitruuna-, 20 bentsoe-. kaneli-, manteli-, metaanisulfoni- tai salisyylihappojen kanssa. 1 i
Substituentit R^, R^, R^ ja tarkoittavat mieluimmin ve tyatomeja. Substittuentti R^ on mieluimmin metyyliryhmä, n on 1 ja R-, ja Rg yhdessä tarkoittavat sidosta. A tarkoittaa 25 mieluimmin ryhmää, jonka kaava on -CH^- tai -CH^-Cl·^-· 3 88301 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä N-hapetetaan ergo-1 iinijohdannainen, jonka kaava (II) on
O
R A
·, "Λ A.
3 (II) R1 — N -L R2 jossa R|, R^, Rj> Rg, R^, Rg, A, ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Hapetus voidaan suorittaa orgaanisilla perhapoilla, kuten : perbentsoe-, monoperf taa! i - , m-kl oori perbentsoe-, peretikka-, pe rmu u ra ha i s - tai tri f 1 uoripereti kkahapoi 11 a , jotka mahdolli-sesti muodostetaan in situ 1 i uottimessa , kuten kl oroformi ssa , .V. tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa, reaktioaika .-.-1.0 on 1-24 tuntia ja lämpötila 0oC:sta 40°C:seen. Hapetus voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa käsittelemällä kaavan (II) mukainen yhdiste vetyperoksidiliuoksella katalysaattorin, kuten volframi-hapon, homopolyvolframihapon, heteropolyvolframihapon, molybdeeni hapon, homopolymolybdeenihapon tai heteropolymolybdeenihapon tai ;.J;5 jonkin näiden hapon ai kai imetä! 1 i suol an läsnäollessa pH:n ··*· ollessa 0,5 - 5.
Kaavan (II) mukaiset e rgoliini johdannai set ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka on kuvattu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa No 126,968, tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla 20 menetelmillä lähtemällä tunnetuista yhdisteistä menetelmien 4 88301 mukaan, jotka on kuvattu mainitussa eurooppalaisessa patentti julkai sussa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa happoadditiosuolamuodoiksi tavanomaiseen tapaan ja 5 päinvastoin.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia antihyperten-siivisina aineina, joilla vaikutus alkaa hitaasti ja aktiivisuus kestää pitkään.
10 ANTIHYPERTENSIIVINEN AKTIIVISUUS
MENETELMÄT:
Keskimääräisen verenpaineen (mean blood pressure = MBP) valtimonsisäiset mittaukset suoritettiin katetreilla (PE 50,
Clay Adams), jotka siirrostettiin rotan oikeaan päävalti -15 moon aiotaaninarkoosissa. 24 tuntia leikkauksen jälkeen eläimet asetettiin Bal1man-häkkeihin ja vaitimokanyyli kyt-ketiin paineensiirtolaitteen kautta Beckman-verenpainemitta-riin keskimääräisen verenpaineen jatkuvaa tarkkailua varten. MBP rekisteröitiin ennen oraalista annostusta (perusarvot) 20 ja 15-30-60-120-240 minuutin välein kunnes 12 tuntia käsitte lystä oli kulunut. 7-8 rotan ryhmät käsiteltiin oraalisesti yhdellä annoksella testattavaa yhdistettä tai kantoainetta, joka oli metoselli 0,5 % paino/til. (0,2 ml/100 g kehon paino). ED^-arvo laskettiin jokaiselle yhdisteelle annos-vas-25 taavuus- regressiokäyrältä .
TULOKSET
F.D.,j--arvo (annos, joka alentaa keskimääräistä verenpainetta 25 mmHg:llä) saavutettiin eräillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, jotka on esitetty taulukossa 1.
5 88301
Vertailun vuoksi testattiin myös standardi1ääkkeinä kaksi tunnettua ergoliinijohdannaista, jotka on kuvattu julkaisussa EP 0126968.
Verrattaessa kumpaakin tunnettua yhdistettä tämän keksinnön 5 mukaiseen N-oksidi johdannaiseen, voidaan todeta, että arvot ovat samanlaiset (taulukko 1), mutta N-oksidiyhdisteil-lä havaitaan farmakologisen vaikutuksen huomattava pidentyminen, t.s. paljon hitaampi alku ja paljon pidempi vaikutusaika, kuten ilmenee taulukossa 2 esitetyistä arvoista. Itse asiassa 10 kahden tämän keksinnön mukaisten johdannaisen indusoima keskimääräisen verenpaineen aleneminen oli vielä merkittävä 10-12 tuntia annostuksen jälkeen, kun taas tunnettujen yhdisteiden hypotensiivinen vaikutus kesti 5-6 tuntia. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden oraalinen suuntaa antava akuutti myrkyllisyys 15 (LD,-q) hiirillä (arvioitu Irwin-testi 1 lä) oli suurempi kuin 800 mg/kg.
6 8830: TAULUKKO 1
Yhdiste E D „ r 2 b (mg.Kg 1 p.o.) 1-^(6-metyyl i-A-9,10-ergolen-8/3- -yyli)metyy1ij-2,4-(1H,3H)-dihydropyri- rnidi inidioni; julkaisun EP 0126968 0,046 esimerkki 40_ 1 -^(6-metyyl i - Λ - 9, IO-ergoleo-8/4--yy 1 i )me tyy 1 i~|-2,4-(1 H , 3H)-d i hy dropy r i -mi i nidioni-N6-oksidi; tämän keksinnön esimerkki 1 0,050 1-^(6-metyyli-Ä-9,10-ergol en-8/3» - - yy 1 i) me tyy 1 ij- 2,4 - i m i d a t s o 1 i d i i n i d i o n i ; julkaisun EP 0126968 esimerkki 41 0,190 1-jj6-metyyli-Ä-9,10-ergolen-8/4--yyli)metyyli^-2,4-imidatsolidiini-dioni-N6-oksidi; tämän keksinnön esimerkki 2 0,198 7 88301
4c Γ*>» CM «ς*· CM
"K * 4c * * .e m -k cr> to CM I CM I *—
*— I I
* co in m tn JZ 4c ·» * 4c * * o in -K KO cm
»—I co I CM
___i___j_ * m co tn oo _C *fc «* ·. 4c» *s *o oo o «3- * c\j
(Λ -—- ·"— «3- I CVJ
ΙΛ C7> I · I
QJ 31______ 2i P m co co *— et « « * « ·· •Γ- JZ LO Vf * to ^t co cvj LO «— co o. ^ i i i i e ^------
QJ cr» ίο t— LO
i> k » rt *i oj -e co co in cd ^ m cm in *- oo
I I I I
:n3 ------- - - -- ——i—— -- - ......---- </> ^f· l/) + * * * cu .e cm in ·*“ oo rl tn co co
00 I I I I
• r— :<ϋ - - i» tn *— r>. q :ra ·*··*·* .Z, x: in in tn •!2 co co «d* ro ro = i i i i ^ - c/> co tn tn S _c r- m <d-
CM CO CO CO CO
i i i i * . e ________________ . . Z- σ> cm to <Ti *“ ·»*)»« #r" -C co cm eri tn E ·— ro co cvj co :to OJ I I I I >> e------^ ^ LO O «S- LO -t-> t— « « « « +-> • r0 - 1— 1— *r—
O CO CVJ CO CVJ LO
« co i i i i :re CM______
CTi CM 00 *— C
O * 4c «k «. ·« (U
- CM 4« CM KO CO C
LO CM CM CM C
I I I I ω —I------Φ ro o e ^ * * rt rt t— l_ * LO CO LO 00 tö o r". r^. co i—. o.
*- *- -- «- C (O
oj o ------i_ > a; e 3 > ro / ir> O 3 t— / ··- «θ' tn C :ro f ta *i— qj ;ro / ro · C > / <— E o e -* E · e -r-:ro to / o ·γ- :o · i— -f- o :o :to -·->
-* / ό m o. e o oio. e e+J
•f / <u e · -Γ-) oj cl e · :ιο ·γ- <Cv « CT) -Γ- .— CL -e- CVJ o :ro /•i-oojc tn · co σι en · e e
/ TJ LO N -ki-r-cn «— LO -kr: Lii -i— CL -i-QJ
/ Oi e en en o> -ke o » n oi j*: -kr: E
/ -t-> ro io E jr jr \ e LO en .ke jr: <n m im ό cv e en rocvjE Qj-r- /·>- e «— m e qj E “o .— e qj \ oj "o ro cd cvj :to E coin : ro E en
-C+J E··- LO ro CVJ E-r-E
>- in o. » \ta tn * -t-> n. :ro m *
UJO +JQJO UI UI O -t-D QJ .— Jr M
8 88301
Keksinnön avulla voidaan valmistaa farmaseuttista koostumusta, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa seoksessa farmaseut-5 tisesti hyväksyttävän laimennus- tai kantoaineen kanssa .
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai niiden seosten annostaminen voi tapahtua joko parenteraa-lisesti tai oraalisesti, mieluimmin oraalisesti.
10 Käytettäessä tässä käsitettä "tehokas määrä" tarkoitetaan sellaisia määriä, joilla saavutetaan haluttu aktiivisuus aiheuttamatta haitallisia sivuvaikutuksia. Kuitenkin tehokas määrä on noin 0,001 - 0,5 mg/kg päivässä, mieluimmin 0,01 - 0,25 mg/kg päivässä.
15 Farmaseuttiset kantoaineet, joita tyypillisesti käytetään keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa, voivat olla kiinteitä tai nesteitä ja yleensä ne valitaan suunnitellusta annostustavasta riippuen. Siten esimerkiksi kiinteitä k a n -toaineita ovat laktoosi, sakkaroosi, liivate ja agar ja 20 vastaavat kun taas nestemäisiä kantoaineita ovat vesi, siirappi, maapähkinäöljy ja oliiviöljy ja vastaavat.
Valitun yhdisteen ja kantoaineen yhdistelmä voidaan valmistaa moniksi hyväksyttäviksi muodoiksi kuten tableteiksi, kapseleiksi, suppositorioiksi, liuoksiksi, emulsioiksi, L!5 jauheiksi ja siirapeiksi.
9 88301
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
ESIMERKKI 1 1 -^(6-metyyl i-A-9,10-ergolen-8^2 -yyl i) metyy 1 T\ -2,4- (1H, 3H) - dihydropyrimidiinidioni-N6-oksidi 5 Liuos, jossa oli 2,75 g 1 £(6-metyyli-A-9,10-ergolen-8/3--yyl i )metyyl i^] - 2,4-(1 H ,3H)-dihydropyrimidiinidionia 100 m 1 : s s a tetrahydrofuraania ja 30 m 1 : s s a di metyylikö »'ma·1'id ’’a, käsiteltiin 1,7 q:Ί1 a m-klooriperbentsoehappoa 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuos laitettiin syrjään huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajaksi, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin suurtyhjossa.
Lisäämällä 0,9 g natriumbikarbonaattia saatiin suodatuksen ja metanolista suoritetun kiteyttämisen jälkeen 2 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 175-177°C.
15 ESIMERKKI 2 ]·:·: 1 - jj6-tnetyyl i- A-9,1 0-ergo 1 en-8/3-yyl i )metyyl iJ-2,4-imidat- : "·· soi idi inidioni-N6-oksidi : Työskenneltiin esimerkin t mukaisesti mutta käytettiin 1 -^(6-metyy 1 i - Λ-9,1 0-ergol en-8/^-yy 1 i )metyyl fj-2,4-imi-'20 datsoliinidionia 1 -Y(6-metyyl i-A-9,10-erqolen-8/3-yyli)- metyylij -2,4-(1 H ,3H)-dihydropyrimi diinidionin sijasta, saatiin otsikossa mainittu yhdiste 73 %:n saannolla, sul .p. 1 59 - 1 52°C.
ESIMERKKI 3 1- [j6-metyyliergolin-8/3-yyl1)3 -2,4-(1 H , 3H)-di hydropy-rimi d i i n i di on i -N6-oks i di ‘ ‘ Työskenneltiin esimerkin 1 mukaisesti mutta käytettiin 10 88301 1- jj6-metyy1ierno 1in-8/3-yy1i)J -2,4-(1H , 3H )-dihydro-pyrimidiinidionia 1- [j6-metyyli-A-9,10-eraolen-8/3--yy1ijmetyylij - 2,4 - ( 1 H , 3H )-dihydropyrimidiinidionin sijasta, saatiin otsikossa mainittu yhdiste 57 %:n saannolla, s u1.p. 138 - 1400C.
5 ESIMERKKI 4 1- [j 6-metyylierqolin-8/3-yy1ijmetyyliJ -2,4-(1 H ,3H)-dihydro-p y r i m i d i i n i d i o n i - N 6 - o k s i d i
Työskenneltiin kuten esimerkissä 1 mutta käytettiin 1- |j6--metyy 1 ierqolin-8/3-yyli jmetyyl Γ] -2,4-(1H,3H)-dihydropyri-10 m i d i i n i d i oni a 1- |j 6-metyy 1 i - A-9,1 0-e rgol en-8/3-yy 1 i jne tyy 1 ij| --2,4-(1H,3H)-dihydropyrimidiinidionin sijasta, saatiin otsikossa mainittu yhdiste 75 %:n saannolla, sul.p. 139 - 141° C .
ESIMERKKI 5 1 6-metyyl i ergol i n-8β -yy 1 i jmetyyl ij-2,4-imidatsolidiini-15 dioni-N6-oksidi
Työskenneltiin kuten esimerkissä 1 mutta käytettiin 1 -6--metyyliergolin-8/2-yyli jmetyyl i^-2,4-imidatsolidiinidionia : 1-^(6-metyyl i -A-9,10-ergol en - 8/3-yy 1 i jmetyyl i"^-2,4-( 1 H , 3 H ) - ; pyrimidiinidionin sijasta, saatiin otsikossa mainittu yh- £0 diste 63 %:r\ saannolla, sul.p. 163- 165°C.
ESIMERKKI 6 1- Q6-metyylierqoliini-8/3)etyylij - 2,4-( 1 H ,3H)-dihydropyri-midi inidioni-N6-oksidi
Työskenneltiin kuten esimerkissä 1 mutta käytettiin 1- £( 6 - 25 -metyy1iergoli i ni-8/3)etyyλ ij -2,4-(1H,3H)-dihydropyrimidii-nidionia 1- ^6-metyyl i-A-9,1 0-ergol en-8/3-yyl i jmetyyl i^] --2 ,4-(1H,3Hj-dihydropyrimidi inidioni n sijasta, saatiin otsikossa mainittu yhdiste 55 %:n saannolla, sul.p. 192 - 194°c.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8714767 | 1987-06-24 | ||
| GB878714767A GB8714767D0 (en) | 1987-06-24 | 1987-06-24 | Egoline derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882978A0 FI882978A0 (fi) | 1988-06-22 |
| FI882978A FI882978A (fi) | 1988-12-25 |
| FI88301B FI88301B (fi) | 1993-01-15 |
| FI88301C true FI88301C (fi) | 1993-04-26 |
Family
ID=10619460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882978A FI88301C (fi) | 1987-06-24 | 1988-06-22 | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4859678A (fi) |
| EP (1) | EP0296830B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6422875A (fi) |
| KR (1) | KR960015965B1 (fi) |
| AT (1) | ATE85336T1 (fi) |
| AU (1) | AU609144B2 (fi) |
| CA (1) | CA1293247C (fi) |
| DE (1) | DE3878052T2 (fi) |
| DK (1) | DK341988A (fi) |
| ES (1) | ES2053736T3 (fi) |
| FI (1) | FI88301C (fi) |
| GB (1) | GB8714767D0 (fi) |
| HU (1) | HU197743B (fi) |
| IE (1) | IE63372B1 (fi) |
| IL (1) | IL86795A (fi) |
| NZ (1) | NZ225099A (fi) |
| PT (1) | PT87790B (fi) |
| SU (1) | SU1634137A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA884451B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT628042E (pt) * | 1992-12-24 | 2002-01-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de ergolina serotoninergicos |
| GB9407637D0 (en) | 1994-04-18 | 1994-06-08 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic abeo-ergoline derivatives |
| GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
| US6060483A (en) * | 1996-06-27 | 2000-05-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Antineurodegenerative ergoline derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3323119A1 (de) * | 1982-09-03 | 1984-03-08 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | 7-cyano-ergoline |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| HUT45248A (en) * | 1986-01-24 | 1988-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-(acylamino)-ergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| DE3700825A1 (de) * | 1986-01-24 | 1987-07-30 | Sandoz Ag | 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung |
| GB8617907D0 (en) * | 1986-07-22 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | Tetracyclic indole derivatives |
-
1987
- 1987-06-24 GB GB878714767A patent/GB8714767D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-20 NZ NZ225099A patent/NZ225099A/xx unknown
- 1988-06-20 IL IL86795A patent/IL86795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-20 SU SU884355906A patent/SU1634137A3/ru active
- 1988-06-20 IE IE186288A patent/IE63372B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 AU AU18186/88A patent/AU609144B2/en not_active Ceased
- 1988-06-21 US US07/210,420 patent/US4859678A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-22 CA CA000570065A patent/CA1293247C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-22 ZA ZA884451A patent/ZA884451B/xx unknown
- 1988-06-22 HU HU883180A patent/HU197743B/hu unknown
- 1988-06-22 AT AT88305695T patent/ATE85336T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 ES ES88305695T patent/ES2053736T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 DE DE8888305695T patent/DE3878052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-22 DK DK341988A patent/DK341988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-22 KR KR1019880007525A patent/KR960015965B1/ko active IP Right Grant
- 1988-06-22 EP EP88305695A patent/EP0296830B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 FI FI882978A patent/FI88301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 PT PT87790A patent/PT87790B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-23 JP JP63155985A patent/JPS6422875A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0296830A3 (en) | 1989-12-06 |
| FI88301B (fi) | 1993-01-15 |
| KR890000478A (ko) | 1989-03-14 |
| IL86795A0 (en) | 1988-11-30 |
| JPS6422875A (en) | 1989-01-25 |
| AU609144B2 (en) | 1991-04-26 |
| IE63372B1 (en) | 1995-04-19 |
| KR960015965B1 (ko) | 1996-11-25 |
| DK341988D0 (da) | 1988-06-22 |
| ZA884451B (en) | 1989-05-30 |
| ATE85336T1 (de) | 1993-02-15 |
| NZ225099A (en) | 1990-09-26 |
| IL86795A (en) | 1991-11-21 |
| HUT46913A (en) | 1988-12-28 |
| US4859678A (en) | 1989-08-22 |
| DE3878052T2 (de) | 1993-05-19 |
| FI882978A0 (fi) | 1988-06-22 |
| SU1634137A3 (ru) | 1991-03-07 |
| IE881862L (en) | 1988-12-24 |
| GB8714767D0 (en) | 1987-07-29 |
| FI882978A (fi) | 1988-12-25 |
| DK341988A (da) | 1988-12-25 |
| AU1818688A (en) | 1989-01-05 |
| DE3878052D1 (de) | 1993-03-18 |
| PT87790A (pt) | 1988-07-01 |
| CA1293247C (en) | 1991-12-17 |
| ES2053736T3 (es) | 1994-08-01 |
| EP0296830B1 (en) | 1993-02-03 |
| PT87790B (pt) | 1992-10-30 |
| HU197743B (en) | 1989-05-29 |
| EP0296830A2 (en) | 1988-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cho et al. | Dihydropyrimidines: novel calcium antagonists with potent and long-lasting vasodilative and anti-hypertensive activity | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| IE71225B1 (en) | 2-substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes synthesis and use thereof | |
| HU196199B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| FI88301C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat | |
| HU187958B (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/3'-aminoalkyl/- 1,2,3,4-tetrahydro-beta- carbolines | |
| KR900006448B1 (ko) | 디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| EP0359377B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivative | |
| US4801588A (en) | Tetracyclic indole derivatives for treating hypertension | |
| CA1301171C (en) | 1,12b-disubstituted octahydroindolo ¬2,3-a| quinolizine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0524918B2 (fi) | ||
| US4112092A (en) | 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines | |
| US4532237A (en) | Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blockers | |
| HU194874B (en) | Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof | |
| US4147871A (en) | Cyclohexanetetrol derivatives | |
| US4544659A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
| JPH07119223B2 (ja) | ４−〔３−（４−オキソチアゾリジニル）〕ブチニルアミン類 | |
| GB2223013A (en) | Substituted benzylideneiminophenylpyridazinones | |
| HU197329B (en) | Process for producing pyrimido-indol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0649067A (ja) | ４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 | |
| FR2812636A1 (fr) | Nouveaux derives 2-phenyl imidazo[1.2-a]pyrimidin-5-ones et 2-phenyl 2,3-dihydro imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-ones | |
| HU199123B (en) | Process for producing multisubstituted pyridine-1-oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| SK47994A3 (en) | 2-amino-4-heteroaryle-1,4-dihydropyridine, method of their production, treatments containing these matters, method of their production and using of this compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |