FI87771B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-/3-(fenylsulfamoyl)fenyl/-5-hydroxi-2-pyrrolidonderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-/3-(fenylsulfamoyl)fenyl/-5-hydroxi-2-pyrrolidonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87771B FI87771B FI881867A FI881867A FI87771B FI 87771 B FI87771 B FI 87771B FI 881867 A FI881867 A FI 881867A FI 881867 A FI881867 A FI 881867A FI 87771 B FI87771 B FI 87771B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- hydroxy
- methyl
- formula
- therapeutic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 87771
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-[3-(fenyylisulfamoyyli)fenyyli]-5-hydroksi-2-pyrrolidonijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti sesti käyttökelpoisten 5-[3-(fenyylisulfamoyyliJfenyyli]- 5-hydroksi-2-pyrrolidonijohdannaisten valmistamiseksi,
joilla on kaava I
10 , r5 Toi oh
»OAT
o m 15 R2 jossa R1 tarkoittaa vetyä, alkyyli- tai alkenyyliryhmää, jossa on 1-4 C-atomia, tai sykloalkyyliä, jossa on 3-5 20 rengasjäsentä, R2 tarkoittaa vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-6 C-atomia, R3 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 3-5 C-atomia, R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, C^j-alkyyliryhmää tai : 25 alifaattisen C^-karboksyylihapon asyyliryhmää ja Y tarkoittaa vetyä, metyyliä, trifluorimetyyliä, fluoria tai klooria.
On tunnettua, että bentseenisulfoniamidijohdannaisilla, joilla on kaava XII, 30 R6 V^1h ς
/: OsJöl-O
K b \_p3 0? 35 r1 0 2 87771 on voimakas diureettinen ja suolaa poistava vaikutus (US-patenttijulkaisu 4 235 918). Näissä tunnetuissa yhdisteissä R7 ei kuitenkaan ole mahdollisesti substituoitu fenyyli.
Moniin tarkoituksiin nämä tunnetut yhdisteet eivät 5 ole vielä täysin tyydyttäviä, ennen kaikkea vanhempien henkilöiden hypertonian hoitoon.
Keksinnön tehtävänä on siksi saada käyttöön edelleen parantuneet ominaisuudet omaavia bentseenisulfoni-amidijohdannaisia, joilla on parempi tehokkuus kuin tun-10 netuilla kaavan XII mukaisilla yhdisteillä.
Tämä on onnistunut uusilla kaavan 1 mukaisilla 5-[3-(fenyylisulfamoyyli)fenyyli]-5-hydroksi-2-pyrrolidoni-johdannaisilla.
Edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdis-15 teet, joissa R4 ja R5 tarkoittavat vetyä ja Y tarkoittaa klooria.
Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joilla on kaava I, jossa R4 ja R5 ovat vety, Y on kloori ja R2 ja R3 tarkoittavat metyyliä, isopropyyliä ja/tai tert-butyyliä, 20 jolloin R3 sisältää vähintään 3 hiiliatomia ja on haarautunut .
Erityisesti niillä , joissa R1 tarkoittaa metyyliä, on selväpiirteinen merkitys.
Merkittävinä yksittäisinä yhdisteinä mainittakoon: 25 5-[4-kloori-3-(3,5-di-isopropyyli-4-hydroksifenyylisulfa- moyyli)fenyyli]-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidoni ja 5-[4-kloori-3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyylisulfa-moyyli)fenyyli]-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidoni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I . 30 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteet, joilla on kaava IV
^ "Jo; - 35 C1-s (iv) * 0 9 / R1 0 3 87771
saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava V
R2 jolloin ryhmät, R*-R5 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä.
Yhdisteet, joilla on kaava I, voivat esiintyä kai-10 kissa mahdollisissa geometrisissä isomeerisissä rakenteissaan.
Alkyyliryhmät substltuenteissa R1-R5 voivat olla sekä suoraketjuisia että myös haarautuneita.
Menetelmässä kaavan IV mukaiset sulfokloridit saa-15 tetaan reagoimaan kaavan V mukaisten aminofenollen kanssa. Tällöin menetellään siten, että molemmat reaktio-osapuolet yhdistetään moolisuhteessa 1:1 vedessä tai inertissä polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyylifor-mamidi, dimetyyliasetamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani, 20 dletyleeniglykolidimetyylieetteri, alemmissa alkoholeissa, joissa on 1-4 C-atomia, esim. metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, samoin myös alkaanihappojen alemmissa alkyyliesterelssä, esimerkiksi etikkahappometyyli- tai -etyyliesterissä, orgaanisen tai epäorgaanisen apuemäksen 25 läsnäollessa. Tällöin emäksenä käytetään edullisesti trl-alkyyliamiinia, kuten esimerkiksi trimetyyliamiinia, tri-etyyliamiinia tai etyylidisykloheksyyliamiinia, N,N-di-metyyliamiinia, pyrldiiniä, alkali- ja maa-alkalikarbo-naatteja tai -bikarbonaatteja, kuten natriumkarbonaattia . . 30 tai natriumbikarbonaattia, tai heikkojen orgaanisten al-kaanikarbonihappojen alkali- sekä maa-alkalisuoloja, kuten natriumasetaattia. Mainitut amiinit, esimerkiksi pyridii-ni, voivat samoin ylimäärin käytettyinä toimia samanaikaisesti liuottimena. Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-35 alueella -30 °C - +100 °C, edullisesti välillä +10 °C ja 4 87771 +80 °C, jolloin reaktioaika on yleensä vähintään 30 minuuttia, pisimmillään kuitenkin on päättynyt 2 päivän kuluttua.
Sulfonihappohalogenidit, joilla on kaava IV, saa-5 daan edullisesti siten, että kaavan X mukainen 4-(3-amino-fenyyli)-4-oksovoihappo aktivoidaan esimerkiksi seosan-hydridimenetelmän avulla kloorimuurahaishappoetyyliesterin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa ja muutetaan kaavan Rl-NH2 mukaisen amiinin kanssa kaavan XI mukaisiksi 5—(3— 10 aminofenyyli)-2-pyrrolidonijohdannaisiksi. Kaavan XI mu kaiset yhdisteet diatsoidaan sen jälkeen edullisesti vesipitoisessa suolahapossa ja natriumnitriitissä ja muutetaan in situ heti käyttäen rikkidioksidilla kyllästettyä jää-etikkaliuosta ja kupari(II)kloridia Meerwein-reaktiolla 15 kaavan IV mukaisiksi sulfoklorideiksi.
Reaktioyhtälö:
H2N^V^| h2n I N
20 0 C00H /N^l R1 0 X Xl
Seosanhydrimenetelmässä kaavan X mukainen yhdiste 25 muutetaan yhden ekvivalentin kanssa sopivaa emästä, esimerkiksi alkali- tai maa-alkalihydroksidin kanssa, kuten KOH, NaOH, Ca(0H)2, aikaiimetallikarbonaatin tai -vetykar-bonaatin kanssa, kuten Na2C03, K2C03, NaHC03, KHC03 tai edullisesti tertiäärisen amiinin kanssa, kuten trimetyyliamii-.30 ni, trietyyliamiini, tripropyyliamiini, tributyyliamiini tai disykoheksyyliamiini, vastaavaksi karboksyylihapposuo-laksi, jossa kationina on edullisesti Na, K, Ca tai trial-kyyliammoniumkationi, kuten [HN(C2H5)3]* , joka suola sen jälkeen saatetaan reagoimaan seosanhydridiksi 1-2,5 moo-35 Iin, edullisesti 1-1,5, moolin kanssa aktivoitua happo-johdannaista.
5 87771
Aktivoituna happojohdannaisena käytetään edullisesti esimerkiksi kloorimuurahaishappoalkyyliesteriä, edullisesti kloorimuurahaishappoetyyliesteriä.
Reaktio suoritetaan edullisesti vedettömässä, po-5 laarisessa, orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, metyylietyyliketonissa, alkaanihappo-(C1.6)-alkyy-liesterissä, kuten etikkahappometyyli- tai -etyyliesteris-sä, alkaanihappoamidissa, esimerkiksi dimetyyliformamidis-sa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, aseto-10 nitriilissä, alemmassa alifaattisessa alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa, edullisesti rengasrakenteisessa tai avoketjuisessa eetterissä ja poly-eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, ety-leeniglykolidimetyylieetterissä,dietyleeniglykolidimetyy-15 lieetterissä. Reaktioaika 0,1 molaariselle määrälle on 1 minuutista 5 tuntiin, jolloin seosta sekoitetaan edullisesti 5-60 minuutin ajan. Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella -50 °C - 100 °C, jolloin työskennellään edullisesti välillä -30 °C ja +30 °C, edullisesti välillä 20 -10 °C ja +15 °C.
Vaikka seosanhydridit voidaan saada esimerkiksi haihduttamalla liuotin lämpötiloissa välillä -5 °C ja +10 °C ja ekstrahoimalla sopivalla liuottimena, kuten etikkahappoetyyliesterillä jäännöksestä, menetellään edul-25 lisesti siten, että seosanhydridin eristämisestä luovutaan ja lisätään reaktioseokseen kaavan R1-NHZ mukaista amiinia. Amiini voidaan lisätä sekä laimentamattomana että myös liuoksen muodossa, jolloin liuottimena voidaan käyttää edullisesti samaa kuin reaktioseoksessa tai jotain tätä 30 varten annetuista liuottimista sekä myös amiinin tai ammoniakin vesipitoisia liuoksia. Tällöin käytetään laskettuna kaavan X mukaisen yhdisteen perusteella, vähintään 1 mooli, monin verroin edullisemmin kuitenkin selvästi molaari-nen ylimäärä amiinia (10-kertainen tai enemmän). Reaktio 35 suoritetaan lämpötilaalueella välillä -30 °C ja +100 °C, 6 87771 edullisesti välillä +5 °C ja +40 °C. Reaktioaika on 10 minuutin ja 5 päivän välillä, jolloin reaktion edistymistä voidaan seurata ohutkerroskromatografisesti, edullisesti silikageelillä.
5 Keksinnön mukaisesti voidaan saada paitsi suori- tusesimerkeissä kuvattuja bentseenisulfonamidijohdannaisia esimerkiksi myös seuraavia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä: 5-[4-bromi-3-(3,5-di-isopropyyli-4-hydroksifenyylisulfa-10 moyyli)fenyyli]-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidoni.
5-[4-bromi-3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyylisulfa-moyyli)fenyyli]-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidoni.
5-[3-(3,5-di-isopropyyli-4-hydroksifenyylisulfamoyyli)-4-trifluorimetyylifenyyli]-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolido-15 ni.
5-[3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydrokslfenyylisulfamoyyli)- 4- trif luorimetyylifenyyli] -5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrro-lidoni.
5- [4-kloori-3-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyylisulfa- 20 moyyli)fenyyli]-5-hydroksi-2-pyrrolidoni.
5-[4-kloori-3-( 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyylisulfa-moyyli)fenyyli]-l-etyyli-5-hydroksi-2-pyrrolidoni.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita ja niille ovat leimaa antavia lukuisat erittäin 25 edulliset, terapeuttisesti käyttökelpoiset ominaisuudet, erityisesti niiden erittäin hyvien diureettisten ja suolaa poistavien vaikutusten yhdistelmän johdosta yhdessä anti-ateroskleroottisten ominaisuuksien kanssa.
Tällä on erityisesti sen vuoksi huomattavaa tera-30 peuttista mielenkiintoa, koska tähän saakka kaupan olleet diusalureettiset aineet eivät vähennä tai jopa lisäävät veren niitä lipidiosia, joiden ansiota on ateroskleroosin poistaminen ja kehittyminen, joten erityisesti viimemainituissa tapauksessa sen kaltaisilla vaikuttavilla aineil-35 la on tietty aterogeeninen potentiaali.
7 87771
Diureetit kuuluvat myös vielä nykyisin lukuisten edullisten ominaisuukslensa ja suhteellisen hyvän siedettävyytensä vuoksi perusterapia-aineisiin korkean verenpaineen hoidossa. Koska vanhuuden korkea verenpaine on huo-5 mättävältä osalta ateroskleroottisten verisuonten muutosten seuraus ja alkuunpanija, joka taas lisää korkeaa verenpainetta, on diusalureettisilla vaikuttavilla aineilla, jotka vähentävät ateroskleroottista riskiä erityisesti kolesterolin aterogeenisen LDL-fraktion alenemisen kautta 10 veressä, erityistä terapeuttista merkitystä.
Oli yllättävää, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jotka eroavat kaavan XII mukaisista tunnetuista yhdisteistä substltuoidun fenyyliryhmän liittämisellä sulfon-amidiryhmään, on diureettisen ja salureettisen vaikutuksen 15 ohella aterogeenisten lipidifraktioiden tasoa seerumissa alentava vaikutus. Tällainen vaikutusprofiili merkitsee terapeuttista edistysaskelta vanhempien henkilöiden korkean verenpaineen hoidossa.
Lukuisista viime vuosien julkaisuista käy ilmi, 20 että ateroskleroottisen plakkien muodostumista edeltävät vauriot verisuonten endoteelissä. Senkaltaisia endoteeli-vaurioita voidaan aiheuttaa rasvahappoperoksidellla, siten että niiden lipidlperoksidien, jotka pääasiassa kulkeutuvat LDL-fraktiossa, vähenemiseen väistämättä liittyvän 25 aterogeenisen riskin väheneminen. Nyt voitiin osoittaa, että kaavan I mukaiset yhdisteet kykenevät vähentämään malonldialdehydin, joka on lipidiperoksidaation mitta, muodostumista (IC50 5 x 10*6 mol/1). Tämä antioksldatii-vinen vaikutuskomponentti johtuu hydroksifenyyliaminosubs-30 tituenteista yhdisteen I sulfonyyliryhmässä.
Yllättävän voimakkaana ilmenee kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus, joka in vitro on osoitettavissa verlsuonllihaksilla (eristetty aortan kappale). Yhdisteet estivät eristetyssä aortan kappalees-35 sa noradrenaliini-indusoidut kontraktorit konsentraatiol- 8 87771 la IC50 « 10'4 mol/1. Tätä mailla käytettäessä ne kuuluvat voimakkaimmin verisuonia relaktolviin diureetteihin.
Siten kaavan I mukaiset yhdisteet eivät vähennä vain ateroskleroosin kehittymistä (Fortschreitten) atero-5 geenisten kolesterolifraktioiden vähenemisen ja kohonneen verenpaineen alenemisen välityksellä, vaan vaikuttavat lisäksi lipldiperoksidien hajottamisen välityksellä estävästi ateroskleroottisten plakkien syntymiseen.
Uusilla menetelmätuotteilla on rotalla ja apinalla 10 kaupallisiin diureetteihin, kuten hydroklooritiatsidi ja klooritalidoni, verrattava suolaa poistava vaikutus. Lisäksi uusilla menetelmätuotteilla on pitkäkestoinen vaikutus. Sen vuoksi uudet menetelmätuotteet ovat myös diusal-ureettisten vaikutustensa vuoksi sopivia hypertonisten 15 tilojen hoitoon, jolloin ne, kuten nykyisin yleensä on tavallista, mahdollisesti kombinoidaan toisen verenpainetta alentavan aineen kanssa.
Yhdisteitä I käytetään annoksen ollessa vähintään 0,5 mg/kg ja päivä, edullisesti 1 mg/kg ja päivä ja kor-20 keintaan 10 mg/kg/päivä, edullisesti 5 mg:aan kg/päivä saakka täysikasvuiselle henkilölle, jonka ruumiinpaino on noin 75 kg.
Uusien yhdisteiden terapeuttisena valmisteena tulevat kysymykseen ennen kaikkea tabletit, rakeet kapselit 25 ja supot sekä myös ampullit parenteraaliseen antoon (i.v., s.c. ja i.m.). Terapeuttinen yksikköannos on välillä 10 ja 300 mg tablettia kohti.
Nämä valmisteet voivat erityisesti korkean verenpaineen hoidossa sisältää-paitsi tavallisia täyte- ja kan-30 taja-aineita lisäksi verenpainetta alentavan aineen, kuten esimerkiksi reserpiini, hydralatsiini, guanetidiini, a-metyylidopa, klonidiini, β-sympatiokolyyttisen vaikuttavan aineen, kuten esimerkiksi pranpanololi, tai ACA-inhibiit-torin, kuten kaptopriili, enalapriili tai ramipriili.
35 Sitä paitsi terapeuttiset yhdistelmävalmisteet ka liumia pidättävien yhdisteiden kanssa, kuten aldostero- g 87771 niantagonistit, esim. spirolaktoni tai pseudoaldosteroni-antagonistit, kuten triamteerit tai amiloridi, ovat mielenkiintoisia. Edelleen tulee kysymykseen kaliumsubsti-tuutio eri käyttömuodoissa, esim. mm. rakeina, tablettei-5 na, poretabletteina, mehuina.
Terapeuttista mielenkiintoa voi samoin olla kaavan 1 mukaisten yhdisteiden kombinaatioilla korkeaa vlrtsahap-popitoisuutta alentavan aineen ja/tai urikosuurlsesti vaikuttavan aineen kanssa, joka joko ksantiinioksidaasin es-10 tämisen kautta tai munuaisten kautta tapahtuvan virtsa-happoerityksen kohoamisen kautta estää voimakkaat veren virtsahapon nousut.
Seuraavissa esimerkeissä el suoritusesimerkkien sulamis- ja hajoamispisteitä ole korjattu.
15 Esimerkki 1 5-[4-kloori-3-(3,5-di-isopropyyli-4-hydroksifenyy-lisulfamoyyli)fenyyli]-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidoni a) 5-(3-amino-4-kloorifenyyli)-5-hydroksi-l-metyyli- 2-pyrrolidoni 20 Liuokseen, jossa on 60 g 4-(3-amino-4-kloorifenyy- li)-4-oksovoihapon liuosta ja 27,8 g trietyyliamiinia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania, annostellaan 42,8 g kloorimuu-rahaishappoetyyliesteriä siten, että lämpötila ei ylitä 10 °C. Sekoitetaan vielä 10 minuuttia jäähauteella ja lisä-25 tään sitten jäähdytystä jatkaen liuosta, jossa on 35 g kaasumaisen metyyliamiinien 250 ml:ssa tetrahydrof uraania, jolloin 25 °:n lämpötilaa ei tule ylittää. Kun on sekoitettu vielä yli 45 minuuttia jäähauteella, tislataan liuotin pois, lisätään jäännökseen vettä ja suodatetaan kitei-30 nen sakka pois. Kiteitä, sp. 154 °C (etanolista).
b) 5-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-5-hyd-roksi-1-metyyli-2-pyrrolidoni
Liuosta, jossa on 30,5 g 5-(3-amino-4-kloorifenyy-li)-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidonia 300 ml:ssa puo-35 Uksi konsentroitua suolahappoa, annostellaan 0-5 °C:ssa 10 87771 liuosta, jossa on 9,9 g natriumnitriittlä 60 ml:ssa vettä, pinnan alle. Sekoitetaan edelleen 10 minuuttia jäähdyttäen ja lisätään reaktioseokseen sitten annoksittain seosta, jossa on 15,2 g kupari(II)kloridihydraattia ja 450 5 ml rikkidioksidilla kyllästettyä jääetikkaliuosta. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia, seostetaan sulfokloridi sitten lisäämällä vettä ja suodatetaan kiteet pois.
SP. 137-139 °C.
c) 5-(4-kloori-3-(3,5-di-isopropyyli-4-hydroksi-10 fenyylisulfamoyyli)fenyyli)-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrro- lidoni
Liuokseen, jossa on 17,5 g 5-(4-kloori-3-kloori-sulfonyylifenyyli)-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidonia ja 22,7 g trietyyliamiinia 200 ml:ssa etikkahappoetyyli-15 esteriä, yhdistetään annoksittain 29,1 g 4-amino-2,6-di-isopropyylifenolin suspensiota 450 ml:ssa etikkaesteriä. Sekoitetaan 3 tuntia 50 °C:ssa, jäähdytetään, lisätään vettä, erotetaan orgaaninen faasi pois ja ekstrahoidaan vesi-faasi useampaan kertaan etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaa-20 niset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä, ja liuotin tislataan pois. Amorfinen punainen jäännös lämmitetään lisäämällä noin 250 ml metyleeniklori-dia ja saatetaan kiteytymään hieromalla. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, suodatetaan sakka pois ja 25 uudelleenkiteytetään seisottamatta pidempään asetonitrii- listä. Värittömiä kiteitä, sp. 198-200 °C.
Esimerkki 2 5- [4-kloori-3- (3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyy-lisulfamoyyli)fenyyli]-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidoni 30 Saadaan analogisesti esimerkissä le) annetun oh jeen kanssa saattamalla 5-(4-kloori-3-kloorisufonyylife-nyyli)-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidoni reagoimaan 4-amino-2,6-di-tert-butyylifenolin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa. Väritöntä kiinteää ainetta, 35 sp. 120-130 °C.
n 87771
Esimerkki 3 5-[4-kloori-3-(3-tert-butyyli-4-hydroksi-5-metyy-lifenyylisulfamoyyli)fenyyli]-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyr-rolidoni 5 Saadaan analogisesti esimerkissä le) annetun oh jeen kanssa saattamalla 5-(4-kloori-3-kloorisulfonyyli-fenyyli)-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidoni reagoimaan 4-amino-2-tert-butyyli-6-metyylifenolin kanssa trietyyli-amiinin läsnäollessa. Väritöntä kiinteää ainetta, 10 sp. 120 °C.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5—[3—(fenyylisulfamoyyli)fenyyli]-5-hydroksi-2-pyrro-5 lidonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I R5 oh 10 2 r1 ^ R2 jossa
15 R1 tarkoittaa vetyä, alkyyli- tai alkenyyliryhmää, jossa on 1-4 C-atomia, tai sykloalkyyliä, jossa on 3-5 rengasjäsentä, R2 tarkoittaa vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-6 C-atomia,
20 R3 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 3-5 C-atomia, R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, C^j-alkyyliryhmää tai alifaattisen C1.3-karboksyylihapon asyyliryhmää ja Y tarkoittaa vetyä, metyyliä, trifluorimetyyliä, fluoria tai klooria, tunnettu siitä, että yhdis-- 25 teet, joilla on kaava IV * Joi ·'·'· Qn (iv) 30 o-, ) li R1 0 35 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava V i3 87771 R5
5 R2 jolloin ryhmät, R*-R5 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa
10 R1 on metyyli, R2 on metyyli, isopropyyli tai t-butyyli, R3 on isopropyyli tai t-butyyli, R4 on vety, R5 on vety ja 15. on kloori.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 5-[4-kloori-3-(3,5-di-isopropyyli-4-hydroksifenyylisulfa-moyyli)fenyyli]-5-hydroksi-l-metyyli-2-pyrrolidoni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 5-[4-kloori-3-( 3, 5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyylisulfa-moyy1i)fenyy1i]-5-hydroksi-1-metyyli-2-pyrrolidoni. 14 87771
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3713757 | 1987-04-24 | ||
| DE19873713757 DE3713757A1 (de) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881867A0 FI881867A0 (fi) | 1988-04-21 |
| FI881867A FI881867A (fi) | 1988-10-25 |
| FI87771B true FI87771B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87771C FI87771C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=6326231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881867A FI87771C (fi) | 1987-04-24 | 1988-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-/3-(fenylsulfamoyl)fenyl/-5-hydroxi-2-pyrrolidonderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4849444A (fi) |
| EP (1) | EP0288028A3 (fi) |
| JP (1) | JPS63275560A (fi) |
| KR (1) | KR880012544A (fi) |
| AU (1) | AU598927B2 (fi) |
| CA (1) | CA1311763C (fi) |
| DE (1) | DE3713757A1 (fi) |
| DK (1) | DK223288A (fi) |
| FI (1) | FI87771C (fi) |
| HU (1) | HU199116B (fi) |
| IL (1) | IL86155A (fi) |
| NO (1) | NO881777L (fi) |
| NZ (1) | NZ224339A (fi) |
| PH (1) | PH25607A (fi) |
| PT (1) | PT87304A (fi) |
| ZA (1) | ZA882851B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3840354A1 (de) * | 1988-11-30 | 1990-06-07 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3905075A1 (de) * | 1989-02-18 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE69132346T2 (de) * | 1990-12-26 | 2000-12-28 | American Cyanamid Co., Wayne | 4-Chlor-1-(ethoxymethyl)-2-(p-chlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrol-3-carbonitril und dessen Verwendung als Insektizid, Nematozid und Acarizid |
| TW213468B (fi) * | 1991-06-29 | 1993-09-21 | Hoechst Ag | |
| DE19941559A1 (de) | 1999-09-01 | 2001-03-15 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Bissulfonamiden zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidömie |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700773A (en) * | 1969-06-25 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation |
| DE2737195A1 (de) * | 1977-08-18 | 1979-03-01 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1987
- 1987-04-24 DE DE19873713757 patent/DE3713757A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-04-20 EP EP88106296A patent/EP0288028A3/de not_active Withdrawn
- 1988-04-21 FI FI881867A patent/FI87771C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 CA CA000564922A patent/CA1311763C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 ZA ZA882851A patent/ZA882851B/xx unknown
- 1988-04-22 IL IL86155A patent/IL86155A/xx unknown
- 1988-04-22 JP JP63098468A patent/JPS63275560A/ja active Pending
- 1988-04-22 NZ NZ224339A patent/NZ224339A/en unknown
- 1988-04-22 PH PH36832A patent/PH25607A/en unknown
- 1988-04-22 HU HU882050A patent/HU199116B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 DK DK223288A patent/DK223288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-22 AU AU15094/88A patent/AU598927B2/en not_active Ceased
- 1988-04-22 US US07/184,963 patent/US4849444A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 PT PT87304A patent/PT87304A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-04-22 NO NO881777A patent/NO881777L/no unknown
- 1988-04-23 KR KR1019880004613A patent/KR880012544A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-05-01 US US07/345,168 patent/US4929643A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA882851B (en) | 1988-12-28 |
| US4929643A (en) | 1990-05-29 |
| DE3713757A1 (de) | 1988-11-10 |
| NO881777D0 (no) | 1988-04-22 |
| JPS63275560A (ja) | 1988-11-14 |
| HUT46889A (en) | 1988-12-28 |
| HU199116B (en) | 1990-01-29 |
| EP0288028A3 (de) | 1989-07-19 |
| CA1311763C (en) | 1992-12-22 |
| EP0288028A2 (de) | 1988-10-26 |
| IL86155A0 (en) | 1988-11-15 |
| DK223288D0 (da) | 1988-04-22 |
| FI881867A0 (fi) | 1988-04-21 |
| AU598927B2 (en) | 1990-07-05 |
| NZ224339A (en) | 1991-03-26 |
| IL86155A (en) | 1991-12-12 |
| FI87771C (fi) | 1993-02-25 |
| DK223288A (da) | 1988-10-25 |
| NO881777L (no) | 1988-10-25 |
| KR880012544A (ko) | 1988-11-28 |
| US4849444A (en) | 1989-07-18 |
| AU1509488A (en) | 1988-10-27 |
| FI881867A (fi) | 1988-10-25 |
| PH25607A (en) | 1991-08-08 |
| PT87304A (pt) | 1989-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100231230B1 (ko) | 히드록삼산 유도체(hydroxamic acid derivatives) | |
| US5084466A (en) | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| EP0079464B1 (en) | Thiazolidine-4-carboxylic-acid derivative, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| NO313189B1 (no) | Aryloksyarylsulfonylaminohydroksy-aminosyrederivater og farmasöytisk blanding | |
| KR20000022532A (ko) | 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물 | |
| CA2179935C (en) | Novel dipeptide compound or pharmaceutically acceptable salt thereof and medical use thereof | |
| EP0045161B1 (en) | Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives | |
| FI85482B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat. | |
| FI87771B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-/3-(fenylsulfamoyl)fenyl/-5-hydroxi-2-pyrrolidonderivat | |
| EP0113106B1 (en) | New nitro aliphatic compounds, process for preparation thereof and use thereof | |
| IE61548B1 (en) | Non-peptidic renin inhibitors | |
| JP2005525413A (ja) | 凝固カスケードの選択的抑制に有用な置換５員多環状化合物 | |
| US5089492A (en) | Pharmaceuticals and dietetics containing acylamino acid derivatives | |
| JPH07215945A (ja) | イミダゾールの硫酸化誘導体の新製造法及び得られる新中間体 | |
| HU180209B (en) | Process for producing substituted acyl-bracket-bicyclic aryl-bracket closed-amino alkanoic acids | |
| NO171848B (no) | Fremstilling av 4-alkoksy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-eddiksyrealkylestere | |
| AU700928B2 (en) | Process for the preparation of substituted diaminodicarboxylic acid derivatives | |
| EP1234834A1 (en) | 1,3,4-oxadiazolin-2-one derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient | |
| CA1055938A (en) | Morpholinone derivatives and their production | |
| FR2549841A1 (fr) | Nouveaux esters du phosphore, leur preparation et leur utilisation comme herbicides | |
| EP0066254A1 (en) | Mercapto amino acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| ITMI950963A1 (it) | Nitroderivati di ossazolidine e tiazolidine ed attivita' cardiovascolare | |
| KR820000141B1 (ko) | 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| ITMI940696A1 (it) | Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car. iovascolari |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |