HU199116B - Process for production of derivatives of benzolsulphamid and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of derivatives of benzolsulphamid and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU199116B HU199116B HU882050A HU205088A HU199116B HU 199116 B HU199116 B HU 199116B HU 882050 A HU882050 A HU 882050A HU 205088 A HU205088 A HU 205088A HU 199116 B HU199116 B HU 199116B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- defined above
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány eljárás új benzolszulfonamid-származékok előállítására.
Ismeretes, hogy a (XII) általános képletű benzolszulfonamid-származékok erős diuretikus és szaluretikus hatással rendelkeznek (4 235 918 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A (XII) általános képletben az R'-R7 szubsztituensek különféle jelentésnek lehetnek, R7 azonban nem jelent adott esetben helyettesített fenilcsoportot.
Ezek az ismert vegyületek számos célra nem mutatnak teljesen kielégítő tulajdonságokat, így elsősorban az idősebb emberek hipertóniájának kezelésére kevéssé alkalmasak.
Fennállott ezért a feladat, olyan új benzolszulfonamid-származékok előállítására, amelyek hatásosság szempontjából előnyösebbek az ismert (XII) általános képletű vegyieteknél.
Ezt a célt a jelen találmány értelmében az (I) általános képletnek megfelelő új benzolszulfonamid-származékok előállításával sikerült elérni; a képletben
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 3—5 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése halogénatom.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületekkel tautomer nyíltláncú (Iá) általános képletű vegyületek — ahol R'-R5 és
Y jelentése egyezik a fent megadottal — előállítására is.
Előnyösek elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek Y helyén klóratomot tartalmaznak.
Különösen előnyösek az Y helyén klóratomot, R2 és R3 helyén metil-, izopropilés/vagy terc-butilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, amelyekben azonban R3 elágazó szénláncú és legalább 3 szénatomot tartalmaz.
Elsősorban azok a vegyületek kiemelkedő jelentőségűek a fentiek közül, amelyek R‘ helyén metilcsoportót tartalmaznak.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek az alábbi vegyületek:
5-{4-klór-3-[(3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil)-szulfamoil] -fenil}-5-hidroxi-l-metil-2-pirrolidon,
5-{4-klór-3-[(3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil) -szulfamoil] -feni!}-5-hídroxi-1 -metil-2-pirrolidon.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében úgy történik, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyűletet — ahol R2, R3 és Y jelentése egyezik a fent megadottal, X valamely, a karbonsav (X=OH) hidroxilcsoportja helyén álló reakcióképes szervetlen vagy szerves maradékot képvisel — a szokásos módon valamely (III) általános képletű primer aminnal — ahol R1 a fenti jelentésű — reagáltatunk;
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R' és Y jelentése egyezik a fent 2 megadottal — valamely (V) általános képletű aminnal — ahol R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk.
A fenti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazható (IV) általános képletű vegyületek a fentebb említett k=Ma egyensúllyal analóg módon előfordulnak a (IVa) általános képletnek megfelelő nyíltláncú tautomer alakjában is.
Az, hogy a tautomer (I) és (la) alakok közül a találmány szerinti eljárással kapott termékben melyik van a fent említett tautomer egyensúly keretében túlsúlyban, a reakció során alkalmazott oldószertől, a hőmérséklettől, különösen pedig az R1 szubsztituens milyenségétől függ.
A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek a fenti tautomerián túlmenően a lehetséges különböző geometriai izomer szerkezetekben is előfordulhatnak.
Az (I) általános képletben R1—R3 szubsztituensként szereplő alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
A fent ismertetett a) előállítási eljárás előnyösen oly módon vitelezhető ki, hogy például valamely, R2—R3 és Y helyén a fenti meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket X helyén pedig valamely vegyes anhidrid -O-(C,-C4)-acilgyökét tartalmazó (II) általános képletű vegyületet valamely a fenti meghatározásnak megfelelő (III) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az említett vegyes anhidridet előnyösen in situ állítjuk elő oly módon, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol M jelentése hidrogénatom, R2, R3 és X, Y jelentése pedig egyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely alkalmas bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, mint kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kalciuum-hidroxid, vagy valamely alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát, vagy pedig valamely (előnyösen tercier) amin, mint trimetil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, tributil-amin vagy diciklohexil-etil-amin egy ekvivalensével való reagáltatás útján a megfelelő, M helyén előnyösen nátrium-, kálium-, kalcium- vagy trialkil-ammónium-, például [HN(C2H5)3] + kationt tartalmazó (VT) általános képletű karbonsavsóvá alakítunk át, majd ez utóbbit 1 —
2,5 mól, előnyösen 1 — 1,5 mól aktivált savszármazékkal való reagáltatás útján a megfelelő vegyes anhidriddé alakítjuk át.
Aktivált származékként előnyösen például valamely klór-hangyasav-alkilésztert, különösen klór-hangyasav-etilésztert vagy klór-hangyasav-metilésztert, valamely karbamidsavklor íaot, mint N.N-dimetil-karbamidsav-kloridot vagy Ν,Ν-dietil-karbamidsav - kloridot, vagy pedig valamely alifás vagy aromás szulfonsavkloridot, mint metán-, etán-, benzoivagy p-toluolszulfonsavkloridot alkalmazunk.
-2199116
A reakciót előnyösen valamely vízmentes, poláris, szerves oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban, valamely alkánsav-(C,-C6)-alkilészterben. mint ecetsav-metilvagy -etilészterben, valamely alkánsavamidban, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, vagy dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, rövidszénláncú alifás alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy előnyösen valamely gyűrűs vagy nyíltláncú éterben vagy poliéterben, mint etilénglikol-dimetil-éterben, dietilénglikol-dimetil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban folytatjuk le. A reakcióidő 0,1 mólos mennyiségek esetén 1 perctől 5 óráig terjedhet; előnyösen 5—60 perces keveréssel folytatjuk le a reakciót. A reakcióhőmérséklet —50°C és + 100°C között lehet, előnyösen —30°C és +30°C, különösen —ÍO°C és -f-15°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az előállított vegyes anhidrid elkülönítése történhet úgy is, hogy az oldószert például —5°C és + 10°C közötti hőmérsékleten elpárologtatjuk és a maradékot valamely alkalmas oldószerrel, például ecetsav-etilészterrel extraháljuk, előnyösen azonban úgy járunk el, hogy eltekintünk a vegyes anhidrid elkülönítésétől, és a (III) általános képletü amint közvetlenül a reakcióelegyhez adjuk. Az amin hozzáadása történhet hígítatlan állapotban vagy oldat alakjában, az utóbbi esetben oldószerként előnyösen a reakcióelegyben is alkalmazott oldószert, vagy a fentebb említett oldószerek valamelyikét alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban az amin vagy ammónia vizes oldatát is. A (VI) általános képletü vegyület 1 móljára számítva legalább 1 mól amint alkalmazunk, gyakran azonban előnyös az amint számottevő (akár tízszeres vagy ennél nagyobb) moláris feleslegben alkalmazni. A reakciót —30°C és -j-IOCPC közötti, előnyösen -|-5OC és -(-40oC közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidő 10 perc és 5 nap között lehet; a reakció előrehaladása vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel —előnyösen szilikagélen — követhető.
A (VI) általános képletü vegyületekből oxalil-kloriddal, karbonil-kloriddal, foszfor -oxi-kloriddal, szulfuril-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal előállítható, X helyén klóratpmot tartalmazó (II) általános képletü savkloridok elvileg ugyanolyan módon reagáltathatók, mint a fentebb említett vegyes anhidridek.
A találmány szerinti a) eljárás egyik ugyancsak előnyös változata értelmében a (VI) általános képletü karbonsavakat 1 mól karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, amikoris a fentebb megadott enyhe reakciókörülmények között, a reakció szempontjából közömbös poláris oldószerben az X helyén 1-imidazolil-csoportot tartalmazó (II) általános képletü karbonsav-imidazolidot kapunk, amely a vegyes anhidridek esetében fentebb leírt reakciókörülményekhez hasonló módon reagáltatható (III) általános képletü aminokkal, és így szintén a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekhez jutunk.
A találmány szerinti a) eljárás egy további 5 előnyös változata esetében az X helyén 1 — 6 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportot, vagy pedig adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített fenoxicsoportot tartalmaz'ó (II) álIO talános képletü vegyületeket — ahol R2, R3 és Y a fent megadott jelentésöek — reagáltatunk (III) általános képletü aminokkal. Ezt a reakciót előnyösen vízben vagy valamely poláris, aminokkal szemben közömbös szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkánsavamidban, mint dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, valamely gyűrűs vagy nyíltláncú éterben vagy poliéterben, mint tetrahidrofuránban, dioxán20 bán, etilén-glikol-dimetil-éterben, különösen előnyösen azonban valamely rövidszénláncú alkoholban, mint metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, vagy pedig külön oldószer alkalmazása nélkül a hígítatlan (III) általános képletü aminban folytathatjuk le. Előnyösen 10°C és 60°C közötti, különösen előnyösen 15—30°C hőmérsékleten dolgozunk. A reakció befejeződését célszerűen szilikagélen lefolytatott vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A reakcióidő az alkalmazott reakcióhőmérséklettő! és az amin-reakciókomponenstől függően 1 órától 14 napig terjedhet, így például szobahőmérsékleten 5 óra és 72 óra közötti idő alatt fejeződik be a reakció. A (II) általános képletü karbonsavésztert és a (III) általános képletü amint előnyösen 1:1 és 1:3 közötti mólarányban reagáltathatjuk egymással, az amin azonban tízszeresig terjedő moláris feleslegben is al40 kalmazható.
Az X helyén -O-(C,-C6)-alkil- csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek — ahol R2, R3 és Y a fent megadott jelentésűek — önmagában ismert módon állíthatók elő valamely 1—6 szénatomos alkanolnak, 45 különösen metanolnak, etanolnak, propanolnak, izopropanolnak vagy butanolnak valamely szerves vagy szervetlen savklorid jelenlétében történő alkalmazásával, proton-ka50 talízis stb. útján.
Hasonló módon reagáltathatók az X helyén ciano-, azido- vagy -O-CH2-CN csoportot tartalmazó (II) általános képletü aktivált észterek (III) általános képletü aminokkal.
A (III) általános képletü aminok az irodalomból már ismert vegyületek.
Az M helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletü vegyületek például oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VII) θθ általános képletü aromás vegyületet — ahol Y a fent megadott jelentésű — borostyánkősavanhidriddel történő Friedel-Crafts-reakció útján a megfelelő (VIII) általános képletü vegyületté alakítunk át, majd ezt nitrálás, redukció, diazotálás és Meerwein-reakció útján a megfelelő (IX) általános képletü vegyü3
-3199116 letté — ahol Y a fent megadott jelentésű és E egy CIO2S-csoportot képvisel — alakítjuk. Az igy kapott (IX) általános képletű vegyületet azután önmagában ismert módon egy (V) általános képletű amino-fenollal — ahol R2 és R3 a fent megadott jelentésűek — reagáltatjuk, amikor is a megfelelő (VI) általános képletü vegyűletet kapjuk. Ezt a reakciót célszerűen oly módon folytatjuk le, hogy a két réaktánst 1:1 mólarányban, vízben vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös poláris szerves oldószerben — például az a) eljárás esetében fentebb említettek valamelyikében — vagy valamely ilyen oldószer és víz elegyében reagáltatjuk egymással és a reakció lefolyását szilikagélen történő vékony réteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük Előnyösnek mutatkozik, ha a reakciót valamely alkalmas proton-befogó segédbázis legalább 1 mól, előnyösebben 2 vagy több mól mennyiségének jelenlétében folytatjuk le; ilyen segédbázisként különösen piridin vagy trietil-amin alkalmas; mimellett a reakciót —15°C és + 100°C, előnyösen -f-20°C és +80°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti b) eljárás során valamely (IV) általános képletü szulfokloridot — ahol Y és R1 a fent megadott jelentésűek — egy (V) általános képletű amino-fenollal — ahol R2 és R3 a fent megadott jelentésűek — reagáltatunk. Ezt a reakciót — amint ezt már a (IX) általános képletű vegyületek előállításának ismertetése során említettük — a két reakciópartner 1:1 mólarányban való alkalmazásával, vízben vagy valamely inért poláris szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban·, dimetil-acetamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dietilén-glikol-dimetil-éterben, 1—4 szénatomos alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy pedig valamely rövidszénláncú alkánsav-alkilészterben, mint ecetsav-metilészterben vagy -etilészterben, valamely szerves vagy szervetlen segédbázis jelenlétében folytatjuk le. Segédbázisként a fentebb már említett bázisok alkalmasak; különösen a trialkil-aminok, mint trimetii-amin, trietii-amin vagy etil-biciklohexil-amin, N.N-dimetil-anilin, továbbá piridin, alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, mint nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karboriátok, gyenge szerves alkánkarbonsavak alkálifémvagy alkáliföldfémsói, mint nátrium-acetát előnyösek. Az említett aminok, például a piridin, feleslegben alkalmazva egyúttal oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót —30°C és +100°C közötti, előnyösen + 10°C és +80°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le; a reakcióidő általában legalább 30 perc, legfeljebb azonban 2 nap lehet. A (IV) általános képletü szulfonsavhalogenidek — ahol Hal előnyösen klóratomot képvisel — célszerűen oly módon állíthatók elő, hogy valamely (X) általános képletü 4-(3-amino-teniI)-4-oxo-vajsavat például a fentebb leírt módon, az ismert vegyes anhidri4 des módszer alkalmazásával, klór-hangyasav-etilészterrel, trietil-amin jelenlétében aktiválunk, majd valamely (III) általános képletű aminnal való reagáltatás útján a megfelelő (Xí) általános képletü 5-(3-amino-feniI)-2-pirrolidon-származékká alakítjuk át. Az így kapott (XI) általános képletü vegyületeket azután — előnyösen vizes sósavban nátrium-nitrittel — diazotáljuk és in situ, azonnal, kén-dioxiddal telített jégecetoldat és réz(11)-klorid alkalmazásával, a Meerwein-reakció módszere szerint a megfelelő (IV) általános képletű szulfokloriddá alakítjuk át az (A) reakcióvázlat szerint.
A találmány szerinti eljárással a jelen leírás példáiban leírt benzolszulíonamid-származékok mellett az alább felsorolt (I), illetőleg (la) általános képletű vegyületek is előállíthatok (az alábbi felsorolásban mindenkor csak az (1) általános képletnek megfelelő ciklotautomert nevezzük meg). 5-{4-bróm-3- [3,5- diizopropil-4- (h id roxi-fenil -szulfamoil) J -fenil)-5-hidroxi-1 -metil-2 -pirrolidon,
5-{4-bróm-3- [3,5-di (.terc-butil) -4- (hidroxi-fenil-szulfamoil)] -fenil)-5-hidroxi-1 -metil-2-pirrolidon,
5-{4-kl ór-3- [3,5-di (terc-butil) -4- (hidroxi-fenil-szulfamoil)] - fenil}-1 -et il-5-hid roxi-2-pir-rolidon.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes gyógyszerek; számos terápiái szempontból előnyös tulajdonságot mutatnak, amelyek közül elsősorban az említendő, hogy igen jó diuretikus és szaluretikus hatásuk határozott antiateroszklerotikus tulajdonságokkal párosul.
A hatások ilyen kombinációja terápiás szempontból főleg azért előnyös, mert az eddig forgalomban levő diuretikus és szaluretikus hatású gyógyszerek vagy nem csökkentik, vagy még inkább növelik azoknak a lipid-részeknek (VLDL- és LDL-frakciók) a mennyiségét a vérben, amelyek az ateroszklerózis okozásáért vagy előrehaladásának fokozásáért felelőssé tehetők, így az említett ismert szerek bizonyos mértékű aterogén natást is mutathatnak.
A diuretikumok számos előnyös tulajdonságuk és viszonylag jó elviselhetőségük folytán ma is alapvető fontosságúak a magas vérnyomás gyógykezelésében.
Minthogy az öregkori magas vérnyomás lényeges részarányban tekinthető az ateroszklerotikus véredény-elváltozások kezdeményezőjének és egyben következményének is, különleges terápiás jelentőségük van az olyan diuretikus hatóanyagoknak, amelyek a vér-koleszterin aterogén LDL-frakciójának csökkentése folytán csökkentik az ateroszklerózis veszélyét.
Meglepő volt, hogy az új (I) általános képíetű vegyületek, amelyek egy helyettesített fenilcsoportnak a szulfonamidcsoportra történő kapcsolásában különböznek az ismert (XII) általános képletü vegyületektől, a diure-4199116 tikus és szaluretikus hatás mellett az aterogén lipidfrakciók szérum-szintjét csökkentő hatással is rendelkeznek. Az ilyen hatásprofil igen jelentős terápiái haladást képvisel az idősebb emberek magas vérnyomásának kezelésében.
Az utóbbi évek számos közleményéből kitűnik, hogy az ateroszklerotikus plak keletkezését a véredény-endotéliumok sérülései előzik meg. Az ilyen andotélium-sérüléseket zsírsav-peroxidok okozhatják; így tehát az ilyen, lényegében az LDL-frakció által szállított iipid-peroxidok mennyiségének csökkentése szükségszerűen együtt jár az aterogén veszély csökkenésével. Kimutatható volt, hogy a találmány szerinti új vegyűletek a lipid-peroxidáció mértékének tekinthető malon-dialdehid képződését gátolni tudják (IC50= =5χΐ(Γ6 mól/liter). Az új vegyületeknek ez az antioxidatív hatás-komponense a szulfonilcsoport hidroxi-fenil-amino-szubsztituensének tulajdonítható.
Meglepően erősen mutatkozik a találmány szerinti vegyűletek antihipertenzív hatása in vitro a véredény-izommal (izolált aorta-csíkkal) végzett kísérletben. Az izolált aotra-csíkon a noraarenalinnal kiváltott kontrakciót az új vegyűletek erősen gátolják: IC50= 1 Cr4 mól/ /liter. Az e modellen mutatott hatás alapján az új vegyűletek a legerősebb véredény-relaxáló diuretikumok közé sorolhatók.
A fentiek szerint tehát a találmány szerinti új vegyűletek nemcsak az ateroszklerózis kifejlődését csökkentik az aterogén koleszterin -frakció mennyiségének csökkentése és a magas vérnyomás csökkentése útján, hanem a lipid-peroxidok elbontása útján preventív módon gátolják is az ateroszklerotikus plak újbóli kialakulását.
A találmány szerinti új vegyűletek patkányon és majmon a jelenleg alkalmazott diuretikumokhoz, mint a hidroklórtiazidhoz és klórtalidonhoz hasonló szaluretikus és diuretikus hatást mutatnak. Ezen túlmenően huzamos ideig tartó hatásukkal is kitűnnek. Így tehát ezek az új vegyűletek igen alkalmasak diuretikus és szaluretikus hatásuk folytán a hipertóniás állapotok gyógykezelésére; az ismert diuretikumokhoz hasonló módon ezek az új vegyületek is kombinálhatok adott esetben más antihipertóniás hatóanyagokkal.
Az (I) általános.képletű vegyűletek legalább 0,5 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg és legfeljebb 10 mg/kg napi adagban alkalmazhatók; 75 kg átlagos testsúlyú felnőtt emberek esetében az előnyös napi adag 5 mg/kg-ig mehet.
Az új vegyűletek elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák és végbélkúpok alakjában elkészített gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók; parenterális (i. v., szubkután és intramuszkuláris) beadás céljaira ampullákba kiszerelt oldatok is készíthetők. A terápiás adagolási egységek hatóanyagtartalma 0,5 mg és 500 mg, előnyösen 10 mg és 300 mg között lehet tablettánként.
Az említett gyógyszerkészítmények a magas vérnyomás gyógykezelésére szolgáló készítményekben a szokásos töltő- és vivőanyagok mellett tartalmazhatnak valamely további antihipertenzív hatású szert is; az ilyen szerek példáiként a rezerpin, hidralazin, guanetidin, alfa-metil-dopa, klonidin említhetők. Tartalmazhatnak az ilyen készítmények valamely bétaszimpatikolitikus hatóanyagot’ például propanololt, vagy ACE-inhibitor hatású szert, például kaptoprilt, enalaprilt vagy ramiprilt is.
Ezen kívül készíthetők kálium-visszatartó hatású vegyületeket, mint aldoszteron-antagonistákat, pl. spironolaktont vagy pszeudoal15 doszteron-antagonistákat, pl. triamterént vagy amiloridot tartalmazó kombinációs készítmények is. Tekintetbe jöhet egyidejű kálium-szubsztitúció is, különféle alkalmazási formák, mint drazsék, tabletták, pezsgőtablet20 ták, kanalas orvosságok és hasonlók alkalmazásával.
Terápiás szempontból előnyös lehet a találmány szerinti új vegyűletek kombinálása antihiperurikémiás és/vagy urikoszurikus hatású vegyületekkel is; az ilyen kombinációk a xantin-oxidáz gátlása vagy a renális húgysavkiválasztás fokozása útján elkerülik a vér húgysavtartaimának erősebb növekedését.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; ezekben a példákban az olvadáspont,illetőleg bomlási pont értékek korrigálatlanok.
1. példa
5-{4-Klór- [ (3,5-diizopropi 1 -4-hid roxi-fenil) -szulfamoilj -fenil);5-hidroxi- l-metil-2-pirrolidon
a) 5-(3-Amino-4-klór-fenil)-5-hidiOxi-l-metil -2-pirrolidon g 4-(3-amino-4-klór-fenil)-4-oxo-vajsav és 27,8 g trietil-amin 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 42,8 g klór-hangyasav-etilésztert adunk olyan ütemben, hogy eközben az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 10°C fölé. Az elegyet jégfürdőben további 10 percig keverjük, majd a hűtés fenntartása közben 35 g gázalakú metil-amin 250 ml tetrahidro50 furánnal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, ügyelve, hogy eközben az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 25°C fölé. A reakcióelegyet a jégfűrdőben további 45 percig keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, a mara55 dákhoz vizet adunk és a kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük. Etanolból átkristályosítva 154°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hozam: 62%.
-0 b) 5-(4-Klór-3-klór-szulfoníl-fenil)-5-hidroxi-l-metil-2-pirroIidon
30,5 g 5- (3-amino-4-klór-fenil) -5-hidroxi-l-metil-2-pirrolidon 300 ml 1:1 hígítású sósavval készített oldatához 0—5°C hőmérsékleten 9,9 g nátrium-nitrit 60 ml vízzel ké65 szült oldatát adjuk a sósavas oldat felülete 5
-5199116 alá adagolva. Az elegyet további hűtés alatt 10 percig keverjük, majd 15,2 g réz (11)-klorid-dihidrát és 450 ml kén-dioxiddal telített jégecetoldat elegyét adjuk kisebb adagokban hozzá. Az elegyet további 30 percig keverjük, majd a szulfokloridot víz hozzáadása útján leválasztjuk és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. Az így kapott cím szerinti vegyület 137—139°C-on olvad. Hozam: 68%.
c) 5-{4-Klór-3- [ (3,5-diizopropil-4-hidroxi-ienil) -szulfamoil] - f en i l}-5-híd roxi-1 -metil-2-pirrolidon
17,5 g 5- (4-klór-3-klór-szulfonil-fenil)-5-hidroxi-l-metil-2-pirrolidon és 22,7 g trietil-amin 200 ml etil-acetáttal készített oldatához 29,1 g4-amino-2,6-diizopropil-fenol 450 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját adjuk kisebb részletekben. Az elegyet 50°C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etil-acetáttal többször kirázzuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott vörös színű amorf maradékhoz 250 ml diklór-metánt adunk, az elegyet felmelegítjük és dörzsöléssel megindítjuk a kristályosodást. A kristályosodó elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és — anélkül, hogy huzamosabb ideig állni hagynánk — acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 198—200°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hozam: 76%.
2. példa
5-{4-klór-3- [ (3,5-di (terc-butil) -4-hidroxi-fenil)-szulfamoil] -fenil]-5-hidroxi-l-metil-2-pirrolidon
Ezt a vegyületet az 1. példa c) szakaszában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5-(4-klór-3-klór-szulfonil-fenil)-5-hidroxi-1 -metil-2-pirrolidonból, 4-amino-2,6-di-terc-butil-fenollal trietil-amin jelenlétében történő reagáltatás útján. A színtelen szilárd termék 120— 130°C-on olvad. Hozam: 42%.
3. példa
5-{4-Klór-3- {(3-terc-butil-4-hidroxi-5-metil-fenil)-szulfamoil]-fenil]-5-hidroxi - 1 -metil-2-pirrolidon
Ezt a vegyületet is az 1. példa c) szakaszában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5- (4-klór-3-klór-szul fonii-f enil)-5-hidroxi-1-metil-2-pirrolidonból, 4-amino-2-terc-butil-6-metil-fenollal trietil-amin jelenlétében történő reagáltatás útján. A kapott színtelen szilárd termék 120°C-on olvad. Hozam: 72%.
4. példa
5- [4-Klór-3-(3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil-szulfamoil)-fenil] -5-hidroxi-l-metil-2-pirrolidon
a) 4- [4-Klór-3- (3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil-szultamoil)-fenil] -4-oxo-vajsav
17,2 g 3,5-diizopropil-4 - hidroxi - anilint
150 ml dioxánban oldunk, maid 9,8 g trietil-amint és ezt követően 4-(4-klór-3-klór-szulfonil-fenil)-4-oxo-vajsav 150 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 50°C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillátjuk. A vörös olajszerü maradékot vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist aktívszénnel kezeljük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálunk, az eluátumból az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot n-hexán hozzáadásával kristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 184—187°C-on olvad. Hozam: 87%.
b, 5- [4-Klór-3-(3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil-szulfamoil,-fenil] -5-hidroxi-1-metil-2-pirrolidon
4,6 g 4- [4-Klór-3- (3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil-szulfamoil)-fenil]-4-oxo-vajsavat 50 ml tetrahidrofuránban az 1. példában leírthoz hasonló módon 1,06 g trietil-aminnal és 1,6 g klór-hangyasav-etilészterrel reagáltatunk, majd 4 g gázalakú metil-amin 50 mi tetrahidrofuránnai készített oldatában szobahőmérsékleten 2 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, és diklór-metán és metanol 10:1 arányú elegyével eluálunk. Az eluátum bepárlása útján maradékként kapott terméket n-hexánból kristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 195—199°C-on olvad. Hozam: 76%.
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletű benzolszulfonamid-származékok — ebben a képletben
R* jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 3—5 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése halogénatom, és a megfelelő (la) általános képletű nyíltláncú tautomerjeik — ebben a képletben R1, R2, R3 és Y a fent megadott jelentésűek — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3 és Y jelentése egyezik a fent megadottal, X valamely, a karbonsav (X=OH) hidroxilcsoportja helyén álló reakcióképes szervetlen vagy szerves maradékot képvisel — a szokásos módon valamely (III) általános képletű primer aminnal — ahol R1 a fenti jelentésű — reagáltatunk;
b) valamely (IV) általános képletű vegyüleicí — ahol R1 és Y jelentése egyezik a fent megadottal — valamely (V) általános képletű aminnal — ahol R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk.
-6199116
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy (la) általános képletű nyíltláncú tautomerjeik előállítására, amelyek képletében az alább felsorolt szubsztituensek legalább egyike az alább megadott szűkebbkörű jelentésű:
R1 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R2 1—6 szénatomos alkilcsoport;
R3 3—5 szénatomos alkilcsoport;
Y klóratom;
azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy (la) általános képletű nyíltláncú tautomerjeik előállítására, amelyek képletében az alább felsorolt szubsztituensek legalább egyike az alább megadott szűkebbkörű jelentésű:
R1 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R2 metil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport; R3 izopropil- vagy terc-butilcsoport;
Y klóratom;
azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy (la) általános képletű nyíltláncú tautomerjeik előállítására, amelyek képletében az alább felsorolt szubsztituensek legalább egyike az alább megadott szűkebbkörű jelentésű
R1 metilcsoport;
R2 metil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport; R3 izopropil- vagy terc-butilcsoport;
Y klóratom;
azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
5 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás
5-{4-klór-3- [ (3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil) -szulfamoil] -fenilj-5-hidroxi-l-metil-2-pirrolidon vagy
5-{4-klór-3- [ (3,5-di-terc-butil-4-hidro'xi-fenil)10 -szulfamoil] -fenil]-5-hidroxi-l-metil-2-pirrolidon előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti vegyületeknek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalma15 zunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jelle2q mezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és Y jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — gyógyszerészeti célra alkalmas vívőanyaggal és/vagy egyéb
25 gyógyászati segédanyaggal keverünk össze.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás lipidszint-csökkentő hatással is rendelkező diuretikus és antihipertenzív gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű benzolszulfonamid-származékot — ahol R1, R2, R3 és Y jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — gyógyszeré35 szeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyászati segédanyaggal összekeverve, orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873713757 DE3713757A1 (de) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46889A HUT46889A (en) | 1988-12-28 |
| HU199116B true HU199116B (en) | 1990-01-29 |
Family
ID=6326231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882050A HU199116B (en) | 1987-04-24 | 1988-04-22 | Process for production of derivatives of benzolsulphamid and medical compositions containing them |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4849444A (hu) |
| EP (1) | EP0288028A3 (hu) |
| JP (1) | JPS63275560A (hu) |
| KR (1) | KR880012544A (hu) |
| AU (1) | AU598927B2 (hu) |
| CA (1) | CA1311763C (hu) |
| DE (1) | DE3713757A1 (hu) |
| DK (1) | DK223288A (hu) |
| FI (1) | FI87771C (hu) |
| HU (1) | HU199116B (hu) |
| IL (1) | IL86155A (hu) |
| NO (1) | NO881777L (hu) |
| NZ (1) | NZ224339A (hu) |
| PH (1) | PH25607A (hu) |
| PT (1) | PT87304A (hu) |
| ZA (1) | ZA882851B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3840354A1 (de) * | 1988-11-30 | 1990-06-07 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3905075A1 (de) * | 1989-02-18 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE69132346T2 (de) * | 1990-12-26 | 2000-12-28 | American Cyanamid Co., Wayne | 4-Chlor-1-(ethoxymethyl)-2-(p-chlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrol-3-carbonitril und dessen Verwendung als Insektizid, Nematozid und Acarizid |
| TW213468B (hu) * | 1991-06-29 | 1993-09-21 | Hoechst Ag | |
| DE19941559A1 (de) | 1999-09-01 | 2001-03-15 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Bissulfonamiden zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidömie |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700773A (en) * | 1969-06-25 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation |
| DE2737195A1 (de) * | 1977-08-18 | 1979-03-01 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1987
- 1987-04-24 DE DE19873713757 patent/DE3713757A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-04-20 EP EP88106296A patent/EP0288028A3/de not_active Withdrawn
- 1988-04-21 FI FI881867A patent/FI87771C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 CA CA000564922A patent/CA1311763C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 ZA ZA882851A patent/ZA882851B/xx unknown
- 1988-04-22 IL IL86155A patent/IL86155A/xx unknown
- 1988-04-22 JP JP63098468A patent/JPS63275560A/ja active Pending
- 1988-04-22 NZ NZ224339A patent/NZ224339A/en unknown
- 1988-04-22 PH PH36832A patent/PH25607A/en unknown
- 1988-04-22 HU HU882050A patent/HU199116B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 DK DK223288A patent/DK223288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-22 AU AU15094/88A patent/AU598927B2/en not_active Ceased
- 1988-04-22 US US07/184,963 patent/US4849444A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 PT PT87304A patent/PT87304A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-04-22 NO NO881777A patent/NO881777L/no unknown
- 1988-04-23 KR KR1019880004613A patent/KR880012544A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-05-01 US US07/345,168 patent/US4929643A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA882851B (en) | 1988-12-28 |
| US4929643A (en) | 1990-05-29 |
| DE3713757A1 (de) | 1988-11-10 |
| NO881777D0 (no) | 1988-04-22 |
| JPS63275560A (ja) | 1988-11-14 |
| HUT46889A (en) | 1988-12-28 |
| EP0288028A3 (de) | 1989-07-19 |
| CA1311763C (en) | 1992-12-22 |
| EP0288028A2 (de) | 1988-10-26 |
| IL86155A0 (en) | 1988-11-15 |
| DK223288D0 (da) | 1988-04-22 |
| FI881867A0 (fi) | 1988-04-21 |
| AU598927B2 (en) | 1990-07-05 |
| NZ224339A (en) | 1991-03-26 |
| IL86155A (en) | 1991-12-12 |
| FI87771C (fi) | 1993-02-25 |
| DK223288A (da) | 1988-10-25 |
| NO881777L (no) | 1988-10-25 |
| KR880012544A (ko) | 1988-11-28 |
| US4849444A (en) | 1989-07-18 |
| FI87771B (fi) | 1992-11-13 |
| AU1509488A (en) | 1988-10-27 |
| FI881867A (fi) | 1988-10-25 |
| PH25607A (en) | 1991-08-08 |
| PT87304A (pt) | 1989-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2000513750A (ja) | ヒドラジン誘導体 | |
| FR2665440A1 (fr) | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. | |
| KR100622709B1 (ko) | 복소환식 화합물, 그의 중간체 및 엘라스타제 저해제 | |
| KR100417207B1 (ko) | 디아미노피리미딘,이들을함유하는약학조성물및이들의항균제로서의용도 | |
| US4857644A (en) | Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents | |
| JP3127436B2 (ja) | 人好中球エラスターゼの阻害剤としてのフエニレンジアルカノエート類の芳香族エステル類 | |
| HU199116B (en) | Process for production of derivatives of benzolsulphamid and medical compositions containing them | |
| KR20130079628A (ko) | 기질 금속단백분해효소 억제제 | |
| HU190007B (en) | Process for producing new aromatic prostacylin analogues | |
| US4902698A (en) | Benzenesulphonamidopyridyl compounds which are useful as thromboxane A.sub.2 | |
| FI57586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) | |
| JPS5916871A (ja) | スルホンアミド系ベンズアミド類 | |
| US5523310A (en) | 1,2,3-triazole derivatives | |
| US4083979A (en) | Thiazolidine derivatives and their use as salidiuretics | |
| JP2002502414A (ja) | 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体 | |
| US5015657A (en) | 2-halogen-substituted N-indolylethyl-sulphonamides and inhibiting platelet aggregation and antagonizing thromboxane A2 therewith | |
| US4267180A (en) | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same | |
| EP0457381B1 (en) | Delta 2-cephem sulphones | |
| FR2693196A1 (fr) | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| EP0015771A1 (en) | N-(6-((acylaminoacylamino or aminoacylamino)phenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl) cephalosporin compounds, processes for their production, and compositions containing the same | |
| JP3038032B2 (ja) | 血小板凝集抑制薬 | |
| IE910728A1 (en) | 5-phenyl-1h-pyrazol-4-propionic acid derivatives, their¹preparation and their use | |
| JPH02193960A (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体 | |
| JPS5852995B2 (ja) | フルフラ−ル誘導体の製造法 | |
| HU197733B (en) | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |