FI85136C - Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande och antihypertensiva aralkyl (aryletynyl) aralkyl-aminer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande och antihypertensiva aralkyl (aryletynyl) aralkyl-aminer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85136C FI85136C FI844552A FI844552A FI85136C FI 85136 C FI85136 C FI 85136C FI 844552 A FI844552 A FI 844552A FI 844552 A FI844552 A FI 844552A FI 85136 C FI85136 C FI 85136C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- hydrogen
- phenyl
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims 1
- 101000738584 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 abstract description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 25
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- -1 methoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 77
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 43
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 8
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RPZRPEAONLVFLV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-iodo-5-methoxyphenyl)butan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(C)=O)=C1 RPZRPEAONLVFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 5
- CCICOQSPBGKNPO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CC(C)=O)=C1 CCICOQSPBGKNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1OC UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GGJOAFLUQJVILL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodo-5-methoxyphenyl)propanoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(Cl)=O)=C1 GGJOAFLUQJVILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 4
- GKSSPQLFNAMWSE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)butan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(CCC(C)=O)=C1 GKSSPQLFNAMWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- TZIAZLUAMDLDJF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1Br TZIAZLUAMDLDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMIFCJUUATYOHS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodo-5-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(O)=O)=C1 BMIFCJUUATYOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGEZPLCPKXKLQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC(C)=O)=C1 NGEZPLCPKXKLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- ACKKODXIBZDFJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(2-bromophenyl)-2-methyloxiran-2-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(C)OC1C1=CC=CC=C1Br ACKKODXIBZDFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- UGVHZAXUQXRNAK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylbutan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(C)N(C)CCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 UGVHZAXUQXRNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QVJKOUQZOSCKNE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C#C)=C1 QVJKOUQZOSCKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(I)=C1 AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZKLRSONCPEQDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(I)C(CC(C)N)=C1 MZKLRSONCPEQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACYBBEKGGMNTFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)oct-1-en-3-one Chemical compound CCCCCC(=O)C=CC1=CC=CC(OC)=C1 ACYBBEKGGMNTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDRDFOQHOJGYRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-phenylethynyl)phenyl]propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 HDRDFOQHOJGYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTKBMZQCDBHHKY-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(C#C)C=C1 XTKBMZQCDBHHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHJCENCGDYCIY-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-(2-nitroprop-1-enyl)benzene Chemical compound COC1=CC=CC(C=C(C)[N+]([O-])=O)=C1 RTHJCENCGDYCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- ACIMQXSSGMWVKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ACIMQXSSGMWVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003070 2-(2-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZRIUMVJDVBPHNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodo-5-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CC(O)=O)=C1 ZRIUMVJDVBPHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)ethanamine Chemical group NCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMALEBZKXPYCL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]ethyl]-n-methylethanamine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)CCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 OQMALEBZKXPYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(Cl)=C1 NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLAWODKDTXZJON-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]-n-methyl-n-(2-phenylethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CCN(C)CCCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 QLAWODKDTXZJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URPMDYALKAENMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylbutan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(C)CCC1=CC(OC)=CC=C1I URPMDYALKAENMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJDIWINSLHYFPY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenyl)-2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HJDIWINSLHYFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOGJNGJBVXBFHX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)phenyl]but-3-en-2-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=CC(C)=O)=C1 XOGJNGJBVXBFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWFKWSMBPPNEOF-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.CC1=C(C(=C(C=C1)CCN)C#CC1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.CC1=C(C(=C(C=C1)CCN)C#CC1=CC=CC=C1)C SWFKWSMBPPNEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- BTKBWQSNCVQVJT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylpropan-1-amine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.COC1=CC=C(I)C(CCCN(C)CCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 BTKBWQSNCVQVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004754 (C2-C12) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- QMBDAQWSMDKRFH-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]ethyl]-n-methylethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)CCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 QMBDAQWSMDKRFH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZRPAIVPIYDTPDO-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;ethanamine Chemical compound CCN.OC(=O)\C=C\C(O)=O ZRPAIVPIYDTPDO-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NHOWQKRNLRPKME-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)octan-3-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCC1=CC(OC)=CC=C1I NHOWQKRNLRPKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJIUWPWADQNLC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-(ethylamino)propan-1-one Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ZMJIUWPWADQNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKSJINNXWOIHKL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)octan-3-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCC1=CC=CC(OC)=C1 VKSJINNXWOIHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNHPPYPLLBNRBY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methoxy-1-(2-phenylethynyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]propan-2-one Chemical compound COC=1C=CC(CC=1)(CC(C)=O)C#CC1=CC=CC=C1 JNHPPYPLLBNRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOMIVXCTKUBIR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethynylbenzene Chemical compound Clc1ccc(cc1)C#[C-] NBOMIVXCTKUBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOIJLLZBQXYQSU-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3-methylbenzene Chemical compound Cc1cccc(c1)C#[C-] IOIJLLZBQXYQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGWVEVIDOEPGX-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C#[C-] FVGWVEVIDOEPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZCZXRFPAHNMF-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-octylbenzene Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=CC(OC)=C1 LEZCZXRFPAHNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEXPOCLANLSICR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[4-(2-iodo-5-methoxyphenyl)butan-2-yl]-n-methylacetamide Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(C)N(C)C(=O)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 GEXPOCLANLSICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCANIYLPFPGPM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IJCANIYLPFPGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSFEDDRTVLPHH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1 ZHSFEDDRTVLPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGDBHZRFQKLBT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC(OC)=C1 MCGDBHZRFQKLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWISLHRIEATKTM-UHFFFAOYSA-N 2-Ethynylthiophene Chemical compound C#CC1=CC=CS1 LWISLHRIEATKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBJNILRHKGBKFO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-phenylethynyl)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 HBJNILRHKGBKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOPDYTCCKSYLJG-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoroprop-1-ynylbenzene Chemical group FC(F)(F)C#CC1=CC=CC=C1 IOPDYTCCKSYLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCAMJKUBMVYIA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n,n-bis(2-phenylethyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC=2C=CC=CC=2)=C1 QVCAMJKUBMVYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOFCGBRFCRFXJC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)=C1 YOFCGBRFCRFXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBHFVSXLYOBZKD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CCC(O)=O)=C1 SBHFVSXLYOBZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHRAKHDNPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-2-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC(F)=CC=C1I MDHRAKHDNPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUJQTKBVPNTQLU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=O)=C1 WUJQTKBVPNTQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWTMPZVYEOSSOA-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]-n-(2-phenylethyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNCCCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 CWTMPZVYEOSSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- KLEBMSJOJMXVFP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCC1=CC=CC=C1 KLEBMSJOJMXVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJQXASTHIGZCW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylbutan-2-amine Chemical compound CNC(C)CCC1=CC(OC)=CC=C1I NKJQXASTHIGZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOMORJETDTSBS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)phenyl]butan-2-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(CCC(C)=O)=C1 ZUOMORJETDTSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVJGKXMMYUSCCL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)phenyl]butan-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=CC(CCC(C)=O)=C1 FVJGKXMMYUSCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBONJGTWMOZRI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dimethylamino)-2-iodophenyl]butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=C(I)C(CCC(C)=O)=C1 RKBONJGTWMOZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LLGYUGKKLLYEPS-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpent-4-yn-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C#CC(C(C)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LLGYUGKKLLYEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJANFJSMZIMDT-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CCN Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CCN BFJANFJSMZIMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTOTRMOCVCGAF-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCN(C)C(CCC1=C(C=CC(=C1)OC)C#CC1=CC=CC=C1)CCCCC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCN(C)C(CCC1=C(C=CC(=C1)OC)C#CC1=CC=CC=C1)CCCCC DDTOTRMOCVCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJAZYNSIJKSNZ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.IC1=C(C=C(C=C1)OC)CCCNCCOC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.IC1=C(C=C(C=C1)OC)CCCNCCOC1=CC=CC=C1 UBJAZYNSIJKSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDHNHMKNQUBQS-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCCN Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCCN AWDHNHMKNQUBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVFCVQCBFNQEH-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCN Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCN UUVFCVQCBFNQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZJLBSPFNQMEQD-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCNCCCC1=C(C=CC(=C1)OC)C#CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCNCCCC1=C(C=CC(=C1)OC)C#CC1=CC=CC=C1 FZJLBSPFNQMEQD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- OQUZBEXFEFRTPU-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CCC2=CC=CC(=C2C#CC3=CC=CC=C3)CCCN Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CCC2=CC=CC(=C2C#CC3=CC=CC=C3)CCCN OQUZBEXFEFRTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDZLJVZCNXQDO-UHFFFAOYSA-N CC(CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)NC(C)CC2=C(C=CC(=C2)OC)C#CC3=CC=CC=C3 Chemical compound CC(CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)NC(C)CC2=C(C=CC(=C2)OC)C#CC3=CC=CC=C3 DTDZLJVZCNXQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDPFPSJROOLDQ-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)CCC1=C(C(=CC=C1)F)I Chemical compound CNC(=O)CCC1=C(C(=CC=C1)F)I XVDPFPSJROOLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LESOYPGCEMKKGZ-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)CCC1=CC(OC)=CC=C1I Chemical compound CNC(=O)CCC1=CC(OC)=CC=C1I LESOYPGCEMKKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000530268 Lycaena heteronea Species 0.000 description 1
- 241001676573 Minium Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXILUCBQRGWQB-UHFFFAOYSA-N acetylene;methanol Chemical class OC.C#C AAXILUCBQRGWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDVMTTDXTUGRDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-aminophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCC1=CC=CC(N)=C1 DDVMTTDXTUGRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTOZTXCPYFPFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-amino-2-iodophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC(N)=CC=C1I OOTOZTXCPYFPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- AJXKZZFJTJTFMP-UHFFFAOYSA-N iodanium;nitrate Chemical compound [IH2+].[O-][N+]([O-])=O AJXKZZFJTJTFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PDJAZCSYYQODQF-UHFFFAOYSA-N iodine monofluoride Chemical compound IF PDJAZCSYYQODQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IUADTIXBWGWVQB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-iodo-5-methoxyphenyl)ethyl]-2-phenylethanamine Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCNCCC=2C=CC=CC=2)=C1 IUADTIXBWGWVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVHRDWDNMBDAL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(I)C(CC(C)NCCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 KZVHRDWDNMBDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBQDKPXBVUIBC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-(2-iodophenyl)acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1I NPBQDKPXBVUIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLQXXGWOURFRNK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCCN(C)CCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 CLQXXGWOURFRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAANHEPNWZJOKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(=O)N(C)CCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 BAANHEPNWZJOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJKXUIWBMFQSI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-(2-iodo-5-methylsulfanylphenyl)-n-methylpropan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1=CC(SC)=CC=C1I MLJKXUIWBMFQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSZJNWMEMHUSBY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)CCCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 BSZJNWMEMHUSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXOVKIGXLHSLA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]-n-methylpropan-1-amine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)CCCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 FBXOVKIGXLHSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEIPFPAOJCLCEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methyl-1-[2-(2-phenylethynyl)phenyl]propan-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 MEIPFPAOJCLCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSADAOXXHXZDQS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-phenylethynamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNC#CC1=CC=CC=C1 MSADAOXXHXZDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RWGJVMFILBWTGJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 RWGJVMFILBWTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBSKEFWQPNVWTP-UHFFFAOYSA-N pent-1-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)C#C LBSKEFWQPNVWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M potassium;methoxymethanedithioate Chemical compound [K+].COC([S-])=S PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- FWPCXSPRFWWSHZ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(2-iodo-5-methylsulfanylphenyl)propanoate Chemical compound [Na+].CSC1=CC=C(I)C(CCC([O-])=O)=C1 FWPCXSPRFWWSHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
- C07C209/20—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
- C07C211/63—Quaternary ammonium compounds having quaternised nitrogen atoms bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
- C07C49/223—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/08—Copper compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 85136
Menetelmä verisuonia laajentavien ja antihypertensiivis-ten aralkyyli(aryylietynyyli)aralkyyli-amiinien valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee aminoasetyleenien erilaisten aromaattisten johdannaisten valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia verisuonia laajentavina aineina ja hoidettaessa hypertensiota, esimerkiksi ihmisillä.
Erilaisia fenyylietynyyli-bentsyyliamiineita on 10 kuvattu US-patentissa 3 719 712 ja niiden on esitetty olevan sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä estäviä aineita.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten asetyleenijohdan-15 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap- poadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumyhdisteiden valmistamiseksi 20 * 'fUc*1
W <yq <D
CHR4(CH0) CIIR^NR^-Alk-Ar ^ 2. n ; 25 jossa Y on C^g-alkoksi, C1.6-alkyylitio, amino, mono-C^-alkyy-liamino, di-C1.6-alkyyliamino, halogeeni tai syano;
Ar1 on fenyyli, joka voi olla substituoitu toisistaan : : : 30 riippumatta yhdellä tai useammalla C^-alkyylillä, Cx_6-alkoksilla, Cx.6-alkyylitiolla, C1.6-alkyylisulfinyylillä, aminolla, C^-alkyyliaminolla, C2_12-dialkyyliaminolla, halogeenilla tai fluori-C1.6-alkyylillä; R1 on vety, C1.6-alkyyli tai hydroksi-C^-alkyyli, ·... 35 tai R1 on fenyylietyyli; 2 85136 R2 on hydroksi, Cj.4-alkyyli tai fenyyli;
Aik on suoraketjuinen alkyleeni, jossa on 1-4 hiiliatomia; q on 0 tai 1; 5 Ar2 on fenyyli, fenoksi tai naftyyli, jotka renkaat voivat olla substituoituja toisistaan riippumatta yhdellä tai useammalla C1.6-alkoksilla, halogeenilla, fluori-C^g-alkyylillä tai nitrolla; R3 on vety tai C^g-alkyyli; 10 n on 0 tai 1; ja R4 on vety tai C^-alkyyli, edellyttäen, että Rx:n ollessa hydroksialkyyli sen hyd-roksiryhmä ei ole kiinnittynyt samaan hiileen kuin typ-piatomi ja R2:n ollessa hydroksiryhmä se ei ole kiinnit-15 tynyt samaan hiileen kuin typpiatomi.
Y on erikoisesti metoksi tai etoksi; metyylitio; amino; etyyliamino; dimetyyliamino; halogeeni, kuten fluori, kloori tai bromi; tai syano. Vaikkakin Y-ryhmät voivat olla kiinnittyneet mihin tahansa bentseenirenkaan 20 4 avoimeen asemaan, ovat erikoisen edullisia yhdisteet, joissa Y-ryhmät ovat kiinnittyneet renkaan 4- ja/tai 5-asemiin suhteessa amino-sivuketjuun asetyleeni-osan ollessa 2-asemassa.
Ar1 on fenyyli. Mahdollinen substituutio Ar1-ren-25 kaassa on yksi tai useampi, sama tai erilainen alkyyli, alkoksi tai alkyylitio, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, metoksi, isopropoksi tai metyylitio; 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfinyyli, kuten metyyli-sulfinyyli; amino; 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliami-30 no, kuten metyyliamino tai iso-propyyliamino; 2-12 hiili-atomia sisältävä dialkyyliamino, esimerkiksi kummassakin alkyyliryhmässä on 1-6 hiiliatomia, kuten dimetyyliamino tai N-etyyli-N-n-propyyliamino; halogeeni, kuten fluori, kloori tai bromi; tai 1-6 hiiliatomia sisältävä fluori-35 alkyyli, jossa on yksi tai useampia fluoriatomeja, kuten il 3 85136 2,2,2-trifluorietyyli ja -trifluorimetyyli. Substituentit voivat olla kiinnittyneet mihin tahansa käytettävissä olevaan kohtaan fenyylirenkaassa, erikoisesti fenyyli-renkaan meta- ja para-asemiin suhteessa asetyleeniin.
5 R1 on vety; 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ku ten metyyli, etyyli tai iso-propyyli; 1-6 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, kuten 2-hydroksietyyli; tai R1 on fenetyyli, so. R1 on -Alk-Ar2, jossa Alk on etyleeni ja Ar2 on fenyyli.
10 Rz on hydroksi; 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, kuten metyyli, etyyli tai iso-propyyli; tai fenyyli.
Alk on metyleeni, etyleeni, trimetyleeni tai tet-rametyleeni.
q on 0 tai 1.
15 Ar2 on fenyyli; fenoksi; tai naftyyli, esimerkiksi 1- tai 2-naftyyli. Ar2:n renkaan tai renkaiden naftyylin ollessa kysymyksessä vapaat asemat voivat olla substi-tuoituja yhdellä tai useammalla, esimerkiksi yhdellä tai kahdella, samalla tai erilaisella 1-6 hiiliatomia sisäl-20 tävällä alkoksilla, kuten nietoksilla ja etoksilla; halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla ja bromilla; 1-6 hiiliatomia ja yhden tai useamman fluoriatomin sisältävällä fluorialkyylillä, kuten 2,2,2-trifluorietyylillä ja -trifluorimetyylillä tai nitrolla.
25 R3 on vety; tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, kuten metyyli, etyyli, iso-propyyli ja n-pentyyli.
R4 on erikoisesti vety; tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, kuten metyyli, etyyli ja n-butyyli.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, jotka on muodostettu epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, kuten kloorivety-, bromivety-, jodivety-, rikki-, fosfori-, fumaari-, maleiini-, sykloheksyylisulfamiini-, sitruuna-, maito-, metaanisulfoni- ja senkaltaisten hap-35 pojen kanssa. Termiä "riippumatta toisistaan" käytetään 4 85136 koskien Y:tä, Ar1-substituutiota, R2:ta ja Ar2-sub-stituutiota osoittamaan, että useampi kuin yksi sellainen substituutio on mahdollinen.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kvaternääriset 5 ammoniumyhdisteet on muodostettu alkyylihalogenilidin tai -sulfaatin kanssa, joissa on 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi alkyylibromidin tai -jodidin, kuten metyylijodidin kanssa. Suolat ja ammoniumyhdisteet voidaan valmistaa tunnetulla tekniikalla.
10 Kaavan (I) ja muut keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa isomeerisissä muodoissa, esimerkiksi johtuen asymmetrisen hiiliatomin läsnäolosta. On ymmärrettävä, että esillä olevaan keksintöön kuuluvat kaikki sellaiset yksittäiset isomeerit ja niiden rasemaa-15 tit. Keksinnön piiriin kuuluvat myös keksinnön mukaiset yhdisteet hydraattien muodossa ja muissa solvaatti-muodoissa.
Erityisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joilla on seuraavat 20 merkitykset: Y on alkoksi, erikoisesti metoksi; ja Y-ryh-mä on renkaan 5-asemassa aminoalkyyli-osan ja asetyleeni-osan ollessa 1- ja 2-asemissa vastaavasti; Ar1 on fenyyli tai fenyyli substituoituna yhdellä substituentilla, kuten kloorilla; R1 on vety tai alkyyli, kuten metyyli; R2 on 25 metyyli; q on 0 tai 1; Alk on metyleeni tai etyleeni; Ar2 on fenyyli tai fenyyli substituoituna yhdellä tai kahdella substituentilla, kuten alkoksilla, esimerkiksi nietoksilla tai kloorilla; R3 on vety tai metyyli; n on 0 tai 1; ja R4 on vety.
30 Edullisia yhdisteitä ovat ne, joiden kaavassa (I) i) Y on metoksi para-asemassa asetyleeniin nähden; — Ar1 on fenyyli; R1 on metyyli; q on 0; Alk on etyleeni;
Ar2 on 3,4-dimetoksifenyyli; R3 on metyyli; n on 1; ja R4 on vety; tai 35 ii) Y on metoksi para-asemassa asetyleeniin näh den; Ar1 on fenyyli; R1 on metyyli; q on 0; Alk on ety- 5 85136 leeni; Ar2 on 3,4-dimetoksifenyyli; R3 on vety; n on 0; ja R4 on vety; tai lii) Y on metoksi para-asemassa asetyleeniin nähden; Ar1 on fenyyli; R1 on vety; q on 0; Aik on etyleeni; 5 Ar2 on 3,4-dimetoksifenyyli; n on 0; ja R4 on vety; tai iv) Y on metoksi para-asemassa asetyleeniin nähden; Ar1 on fenyyli; R1 on metyyli; q on 0; Aik on etyleeni; Ar2 on 3,4-dimetoksifenyyli; R3 on metyyli; n on 0; ja R4 on vety; tai 10 v) Y on metoksi para-asemassa asetyleeniin nähden;
Ar1 on fenyyli; R1 on vety; q on 0; Aik on etyleeni; Ar2 on 3,4-dikloorifenyyli; n on 0; ja R4 on vety; tai vi) Y on metoksi para-asemassa asetyleeniin nähden; Ar1 on fenyyli; R1 on metyyli; q on 0; Aik on ety- 15 leeni; Ar2 on 3,4-dikloorifenyyli; R3 on vety; n on 0; ja R4 on vety.
Mikäli muuta ei ole osoitettu, niin "alkyyli" esillä olevassa hakemuksessa, esimerkiksi osana alkoksi-ryhmästä tarkoittaa suoraa tai haarautunutta ketjua.
20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan kek sinnön mukaisesti siten, että a) alkyloidaan pelkistävästi kaavan R1NH-Alk(R1) -Ar2 mukainen amiini yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava (V): 25 Y^3_CEC.Arl ^CHR4(CH„) cor3 (V) ^ n 30 tai b) kytketään aryylihalogenidi, jolla on seuraava kaava (IV): 35 6 8 5 1 ό 6 Χ (R2) <IV> '-C 4 "3 1 · 3 o 5 ^ CHR (CH2)nCHRJNR-Alk-Ar jossa X on halogeeni, Ar^-asetyleenin kanssa, tai c) kytketään kaavan (VIII) mukainen yhdiste, 10 ,NfV R5 N, / (VIII)
15 R
jossa R5 on halogeeni, Ar^asetyleenin kanssa, minkä jälkeen näin saatua asetyleeniyhdistettä käsitellään sopivalla karbonyyliyhdisteellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 0, R4 on vety ja R3 on al-20 kyyli, ja d) haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditio-suoloiksi tai kvaternäärisiksi ammoniumyhdisteiksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 25 seuraavan reaktiokaavion I mukaan: : : 30 35 7 85136
Reaktiokaavio I: 5 chr4(ch,) coz "0_,
10 CHR^H:)nC0Z
Y^yx \CHR4 (CH2, nC0R3 \hr4 (CH2) CHrW-a'ix-At 2 <V) \ a' ^ 2 n 15 (W)
Kolmea primäärivaihetta käytetään valmistettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä lähtemällä kaavan (II) mukaisista aryylialkanonihapoista tai aryylialkanoneista, 20 joissa Z on OH tai R3, esimerkiksi vety, alkyyli tai al-koksialkyyli. Vaiheet ovat halogenoiminen, amiiniryhmän rakentaminen ja kondensoiminen Ar'-asetyleenilia. Haloge-noimisvaiheessa A, jossa X on halogeeni, kuten Br tai J, aryylirengas (II) halogenoidaan orto-asemassa mahdolli-25 seen aminoalkyyli-sivuketjuun nähden. Bromaukset voidaan suorittaa bromilla halogeenihiilivety-liuottimissa tai etikkahapossa lämpötiloissa noin -20 - 80°C ja ne voidaan suorittaa Lewis-happokatalyytin, kuten ferrikloridin läsnä ollessa. Jodaukset voidaan suorittaa JClrlla tai : : 30 JN03:lla halogeenihiilivety-liuottimissa tai etikkahapossa huoneen lämpötilasta noin 100°C:seen saakka. Jodaukset voidaan suorittaa käyttäen jodia jodidia poistavan aineen, kuten hopea-asetaatin, hopeasulfaatin, merkurioksi-din tai typpihapon läsnä ollessa. Koskien reaktiokykyisiä 35 substraatteja, voidaan jodia käyttää yksinään tai yhdis- 8 85136 telmänä lievän emäksen, kuten natriumbikarbonaatin kanssa. Vaihtoehtoisesti halogenoiminen voidaan suorittaa merkuroimalla, esimerkiksi HgCl2:lla tai talloimalla, esimerkiksi 5 T1(02CCF3 )3:11a ja sen jälkeen käsittelemällä jodilla tai bromilla siten kuin on kuvattu julkaisussa A. McKillop, et ai.: J. Am. Chem. Soc., 93, 4841 (1971).
Vaiheessa B tai B' muodostetaan haluttu amiiniryh-mä. Ensimmäisessä suoritusmuodossa vaiheessa B ja jos 10 R3:n on oltava vety, kaavan (III) mukainen yhdiste, jos Z on OH, voidaan muuttaa vastaavaksi happokloridiksi sellaisilla reagensseilla kuin oksalyylikloridilla, tionyy-likloridilla tai fosforyylikloridilla. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilasta noin 100°C:seen aprootti-15 sessa, ei-polaarisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, kloroformissa tai metyleenikloridissa tai reaktio voidaan suorittaa ilman liuottimia. Edullisessa menetelmässä käytetään oksalyylikloridia tolueenissa DMF:n läsnä ollessa. Happokloridi muutetaan vastaavaksi kaavan (III) mukaisek-20 si amiiniksi, jos Z on NR^Alki R2 )qAr2. Tämä muuttaminen voidaan suorittaa käsittelemällä happokloridia ylimäärällä amiinia, jolla on kaava R^H-AlkiR2)qAr2, esimerkiksi tolueenissa tai halohiili-liuottimessa lämpötiloissa -30 - 45°C. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää hiukan enem-25 män kuin yksi ekvivalentti amiinia lisäemäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, natriumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin läsnä ollessa. Amidi pelkistetään sitten vastaavaksi kaavan (IV) mukaiseksi amiiniksi, jossa R3 on vety, amiinifunktion täydellistä viimeistelemistä varten. 30 Amidin pelkistäminen suoritetaan edullisesti ylimäärällä boraania THF:ssä liuottimen paluujäähdytyslämpötilassa. Ylimäärä boraania hajotetaan lisäämällä vettä ja amiini-boraani kompleksi hajotetaan kuumentamalla alkanonihapon, edullisesti propionihapon, mineraalihapon tai alkalime-35 tallihydroksidin läsnä ollessa kaavan (IV) mukaisen amii- li g 85136 nin saamiseksi, jossa R3 on vety. Vaihtoehtoisesti amidi voidaan pelkistää litiumaluminiumhydridillä, natrium-boorihydridillä ja aluminiumkloridilla tai natriumboori-hydridillä etikka- tai trifluorietikkahapossa. Toinen 5 suoritusmuoto amiiniryhmän muodostamiseksi käsittää amiinien, joilla on kaava RaNH-Alk( R2 )q-Ar2, pelkistävän alky-loimisen kaavojen (III) tai (V) mukaisilla aldehydeillä tai ketoneilla, joissa kaavoissa Z on R3, so. vety, al-kyyli tai alkoksialkyyli. Pelkistävä alkyloiminen voidaan 10 suorittaa yhdessä vaiheessa karbonyyliyhdisteestä ja amiinista käyttäen natriumsyanoboorihydridiä pelkistys-aineena alemmassa alkanolissa tai asetonitriilissä liuottimena neutraalissa lievästi happameen pH-arvossa lämpötiloissa 0-40°C. Pelkistyksen saavuttamiseksi voidaan 15 myös käyttää hydrausta jalometallikatalyytillä. Pelkis tävä alkyloiminen voidaan myös suorittaa kahdessa vaiheessa. Karbonyyliyhdiste ja amiini ensin muutetaan imiiniksi tai iminiumsuolaksi käsittelemällä molekyyli-seuloilla tai poistamalla atseotrooppisesti vettä. Sen 20 jälkeen pelkistys suoritetaan
NaBH4:llä, NaCNBH3:lla tai katalyyttisellä pelkistyksellä. Käyttämällä kaksivaiheista pelkistävää alkyloimista voidaan alkyyliryhmät R1 ja -Alk(R2 )q-Ar2 kiinnittää peräkkäin. Vaiheessa B' pelkistävää alkyloimista ei voida 25 suorittaa johtuen asetyleeni-osan mahdollisesta hydroge- naatiosta.
Jos R1 on oltava metyyli, käytetään Eschweiler-Clark-menetelmää käyttäen formaldehydiä karbonyyli-yhdis-teenä ja muurahaishappoa tai natriumsyanoboorihydridiä 30 pelkistysaineena.
Reaktiokaavion I kolmas vaihe käsittää halidin X korvaamisen Ar^asetyleenillä ja sitä on merkitty kirjaimilla C ja C. Vaiheessa C korvaaminen voidaan suorittaa kuumentamalla aryylihalidia (IV) kupro-Ar1-asetylidillä 35 liuottimen paluujäähdytyslämpötilassa, edullisesti pyri- ίο 8 5136 diinissä tai DMF:ssä siten kuin on kuvattu julkaisussa R.D. Stephens, et ai.: J. Org. Chem., 28, 3313 (1963). Toiseksi aryylihalidien (III) tai (IV) kytkeminen Ar1-asetyleenin kanssa voidaan toteuttaa käsittelemällä aryy-5 lihalidia kloorisinkki-Ar^-asetylidillä palladium- tai nikkelikatalyytin, edullisesti Pd [ ( Ph3 )P] 4: n läsnä ollessa eetteriliuottimessa, kuten THFrssä -30°C:sta ympäristön lämpötilaan siten kuin on kuvattu julkaisussa A.O. King et ai.: J. Org. Chem., 43, 358 (1978). Kolmanneksi 10 kytkeminen voidaan suorittaa käsittelemällä aryylihalidia (III) tai (IV) Ar^asetyleenillä ja katalyyttisillä määrillä, esimerkiksi 0,5 - 10 mooli-%:isella Pd[(Ph3)P]4, Pd(OAc)2[P(Ph)3]2 tai PdCl2[P( PH )3] 2 amiiniliuottimessa, kuten dietyyliamiinissa, piperidiinissä, pyrrolidiinissa 15 tai trietyyliamiinissa ympäristön lämpötilasta liuottimen paluujäähdytyslämpötilaan kuprojodidin läsnä tai poissa ollessa siten kuin on kuvattu julkaisussa K. Sonogashira et ai.: Tetrahedron Letters, 4467 (1975) tai H.A. Dieck et ai.: H. Organometal. Chem. 93, 253 (1975). Kun R*:n on 20 oltava vety ei voida käyttää Stephens et ai.:in menetelmää. Reaktiokaavion I vaiheet voidaan suorittaa järjestyksessä A, B ja C tai järjestyksessä A, C’ ja B*. Kun Rx:n on oltava alkyyli, se voidaan kiinnittää pelkistävällä alkyloimisella vaiheen C tai B’ suorittamisen jäl-25 keen.
Toinen yleinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi silloin kun n on 0, R4 on H ja R3 on alkyyli, on esitetty reaktiokaaviossa II: 11 85136
Reaktiokaavio II; (vi) <VII> 5 \ho \=/ -¾2 1 ' (’ b;;° -- TV <vmi R^»alkyyli \. .NHj 10 H=
Aromaattinen aldehydi (VI) kondensoidaan kaavan R^CI^NC^ mukaisen nitroalkaanin kanssa nitro-olefiinin 15 (VII) muodostamiseksi. Nitroalkaanin kondensaatio aromaattisen aldehydin kanssa suoritetaan käyttämällä ammoniumase-taattia tai primääristä alkyyliamiinia katalyyttinä esimerkiksi jääetikassa, etanolissa tai tolueenissa liuottimena ympäristön lämpötilasta korotettuihin lämpötiloihin/ edulli-20 sesti liuottimen paluujäähdytyslämpötilassa. Nitro-olefiini (VII) pelkistetään sitten amiiniksi (VIII), jossa R^ on ve-. . ty, litiumaluminiumhydridillä eetteriliuottimessa tai kata lyyttisellä pelkistyksellä käyttäen Raney-nikkeliä tai jalo-metallikatalyyttiä. Amiini (VIII) halogenoidaan aromaatti- 25 sessa renkaassa käyttäen vaihetta A varten kuvattuja mene- • 5 telmiä kaavan (VIII), jossa R on halo, mukaisen halogenoi- 12 851 36 Lähtöaineet reaktiokaavioita I ja II varten ovat hyvin tunnettuja. Kuitenkin lähtöaineet, joissa on erikoiset substituentit, voidaan syntetisoida seuraavilla menetelmillä: 5 Ensiksi kaavan (II) mukaiset alkanonit, joissa Z on 3 4 R , n on 0 ja R on vety, voidaan valmistaa kondensoimalla aromaattinen aldehydi (VI) alfa-haloesterillä esimerkiksi kaavan R^CHBrCOOalkyyli mukaisella esterillä, alkalimetal- lialkoksidin läsnä ollessa kaavan (IX) mukaisen glysidies- 10 terin saamiseksi. Hydrolysoimalla alkalimetallihydroksidilla ja sen jälkeen termisesti dekarboksyloimalla saadaan aryy- 3 4 lialkanoni (II), jossa Z on R , n on 0 ja R on vety. Sel- 4 laisen yhdisteen (II) muuttaminen toiseksi, jossa R on alkyyli, voidaan suorittaa alkyloimalla karbonyyli-yhdisteen 15 (il) alkalimetallienolaatti reagenssilla, kuten etyylijodi-dilla.
Toiseksi kaavan (II) mukaisia aryylialkanoneja, jois-3 4 sa Z on R , n on 1 ja R on vety, voidaan valmistaa metyyli-ketonin CH^COR^ Claisen-Schmidt-kondensaatiolla aromaattisen 20 aldehydin (VI) kanssa alkalimetallihydroksidin läsnä ollessa ja sen jälkeen hydraamalla alfa,beta-tyydyttymätön ketoni . . (X) käyttäen jalometallikatalyyttiä. Kolmanneksi kaavan (II) ·.: 4 - · mukaisia aryylialkanonihappoja, joissa Z on OH, R on vety : ja n on 1 , voidaan valmistaa aromaattisen aldehydin (VI) : 25 Knoevenagel-kondensaatiolla malonihapon kanssa ja sen jäl- keen hydraamalla saatu sinnamiinihappo (XI) käyttäen jalometallikatalyyttiä:
| CHO
s ’'O "G ’G
35 tH—-CHR3COO alkyyli CH-CHCOR3 CH-CHCOOH
αχ) (X) (xi) \ \ 1 (II) n*0 (II) n-1 (II) n*l
2*R3 2*R3 2-OH
13 851 36
Jokaisessa edellisessä kolmessa sarjassa aromaattinen aldehydi voi olla sellainen, jossa X-ryhmä on orto-ase-massa CHO:hon nähden ja sellainen lähtöaine antaa tulokseksi kaavan (III) mukaisia lopputuotteita edellä kuvattujen 5 vaiheiden jälkeen.
Välituotteiden (II) ja (III), joissa Y on halo, al-kyylitio, hydroksi, syano tai dialkyyliamino, valmistamiseksi voidaan lähtöaineina käyttää vastaavia yhdisteitä (XII), joissa p on 0 tai 1. Amiini (XII) voidaan diatsotoida yhdis-10 teeksi (XIII) ja diatsoniumryhmää voidaan käsitellä CuClrllä, CuBrtllä tai CuCN:llä yhdisteen (II) tai (III) saamiseksi, jolloin Y on Cl, Br tai CN vastaavasti. Diatsonium-fluori-boraatin tai heksafluorifosfaatin pyrolyysi antaa vastaavan aryylifluoridin. Diatsoniumsuolan hydrolyysi johtaa vas-15 taavaan fenoliin. Diatsoniumsuolan käsittely peräkkäin ka-liumetyyliksantaatilla, emäksellä ja alkyylihalidilla johtaa alkyylitio-tuotteeseen. Aminoyhdisteen (XII) pelkistävä alkyloiminen formaldehydillä tai alkanaalilla ja natrium-syanoboorihydridillä antaa välituotteet (II) tai (III), jois-20 sa on dialkyyliaminoryhmä.
;:i: 'Ό-ν V—( , CHR4 (CH, ) „coz • : : TC chk (ch, ) C02 * n "V 25 (XU) 2n (XIII)
Erilaiset Y-ryhmät kaavojen (II) , (III) , (IV) ja (XII) mukaisissa yhdisteissä voidaan muuttaa toisiksi sinän- ____ 30 sä tunnetulla tekniikalla. Esimerkiksi jos Y on aminoa vas- taava yhdiste, jossa Y on monoalkyyliamino, voidaan valmistaa asyloimalla asyylihalidilla tai -anhydridillä vastaa-van yhdisteen saamiseksi, jossa Y on alkanoyyliamino, ja sen jälkeen hydridipelkistämällä boraanilla tai litiumalu-35 miniumhydridillä. Kun Y on alkyylitioa vastaava yhdiste, jossa Y on alkyylisulfinyyli tai alkyylisulfonyyli, voidaan 14 851 36 valmistaa hapettamalla vetyperoksidilla tai perhapolla, kuten trifluoriperetikkahapolla tunnetulla tavalla. Reaktio-lämpötila, reaktioaika ja substraatin reaktiokyky ja käytetty reagenssi ovat kaikki tekijöitä, jotka vaikuttavat sii-5 hen, onko tuote sulfinyyli tai sulfonyyli, ja sellaisten muuttujien manipuloiminen on hyvin tunnettua tällä alalla.
Kun Y on alkoksia vastaava yhdiste, jossa Y on hydroksi, voidaan valmistaa tavanomaisilla dealkyloimisreagensseilla, kuten booritribromidilla, booritrikloridilla, trimetyylisi-10 lyylijodidilla ja jodivedyllä. Lisäksi yhdisteet, joissa Y
on alkoksi, voidaan valmistaa fenolista alkyloimalla reagens-silla, kuten alkyylihalidilla, esimerkiksi metyylijodidilla emäksen läsnä ollessa.
Tarvittavat Ar^-asetyleenit voidaan valmistaa mene- 15 telmällä, jonka Ames et ai. on kuvannut julkaisussa Synthesis, 1 1 364 (1981). Kaavan Ar -J mukaisen Ar -jodidien käsittely yhdisteillä PdC^/lPh) 3Ρ_/2 ta^ (OAc) 2/"(Ph) 3^2 ^a ^“me“ tyyli-3-butyn-2-olilla tuottaa asetyleeni-karbinoleja (XIV).
Karbinolin (XIV) lohkaiseminen alkalimetallihydroksidilla 20 antaa Ar"* -asetyleenejä. Ar^-asetyleenit voidaan muuttaa kup-1 ro-Ar -asetylideiksi, käsittelemällä kuprojodidilla amrao-. . niumhydroksidiliuoksessa.
Ar1-! + (CH3) 2HOC-C=C-H -► (CH3) jHOC-CEC-Ar1 25 I (XIV)
Cu-CEC-Ar1 M- H-CEC-Ar1
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet mukaan luettuna niiden 30 happoadditiosuolat ja kvaternääriset yhdisteet ovat kalsium-salpaajia ja siten tehokkaita anginaa, hypertensiota ja sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä vastaan nisäkkäissä, erikoisesti siten kuin on kuvattu julkaisussa S.F. Flaim et ai.: "Calcium Blockers-Mechanisms of Action and Clinical 35 Applications", Urban and Schwarzenberg, Baltimore, Md.
____: (1982). Käytetyt tekniikat tehokkuuden määräämiseksi is 8 5136 kalsium-salpaajana on kuvattu julkaisussa S.F. Flaim et ai.: Pharmacology, Voi. 22, s. 286-293 1981). Keksinnön mukaisten yhdisteiden etuna on huomattava erottuminen haluttujen sepelvaltimon verisuonia laajentavien vaikutuksien ja sydän-5 lihaksen pienentyneen supistusvoiman vähemmän halutun sivuvaikutuksen välillä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aktiviteetti hypertension hoitamiseksi määritettiin käyttäen luonnostaan hypertensiota potevien rottien {SHR) koetta, kuten seuraavansa kuvataan.
Tässä kokeessa täysikasvuisten luonnostaan hypertensiota potevien rottien (Charles River) valtimon painetta seurataan suoraan aortassa olevan kanyylin välityksellä. Rotat nukutetaan antamalla hengittää nukutusainetta 15 (eetteriä). Vasen päävaltimo eristetään ja kanyloidaan. Kanyylin pää ulotetaan eteenpäin aorttaan ja ulkopuolella kanyyli ulotetaan niskan taakse lapaluun kohdalle. Eläimet pannaan erillisiin häkkeihin ja annetaan toipua nukutuksesta ja annetaan olla vapaina. Valtimokanyyli yhdistetään pai-20 nesiirtojärjestelmään, joka on kiinnitetty rekisteröimis- laitteeseen. Koeyhdisteitä annostellaan ainakin kolmelle ro-· talle annoksina, jotka on valittu alueelta 0,1 - 100 mg/kg . ruumiin painoa vatsaontelonsisäisesti tai suun kautta tapah tuvalla annostuksella. Valtimon painetta ja sydämen lyöntiti-’-/ 25 heyttä seurataan vähintään 24 tuntia. Koeyhdisteen katsotaan --- olevan aktiivinen hypertensiota alentavana aineena, jos --· keskimääräinen valtimon paine osoittaa laskua > 15 mmHg. Ku- kin eläin toimii omana kontrollinaan.
Tämän kokeen tulokset kaavan (I) mukaisille yhdisteil-30 le on ilmaistu suurimpana putouksena valtimon keskimääräisessä paineessa taulukossa I.
Paitsi niiden käyttökelpoisuutta hoidettaessa hypertensiota , ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet käyttökelpoisia hoidettaessa sydänkouristuksen (angina pectoris) 35 oireita johtuen niiden kyvystä laajentaa sepelvaltimon ve-risuonia. Niiden aktiviteetti mitattiin käyttämällä ie 85136 "Langendorff'in eristetyn sydämen" preparaattia. Tämä koe on kuvattu julkaisussa "Pharmacological Experiments on Isolated Preparations"; Staff of the Department of Phama-cology, University of Edinbourgh, 2. painos, Churchill 5 Livingstone, N.Y., 1970, s. 112-119. Koeyhdisteitä annosteltiin väkevyyksinä 3 000, 1 000, 300, 100, 30, 10, 3, 1 ja -9 0,3 nanomoolia (10 molaarinen).
Pienin väkevyys (EC^q), joka tarvittiin aikaansaamaan 30 %:n kasvu sepelvaltimon virtauksessa, on esitetty taulu-10 kossa I kaavan (I) mukaisille yhdisteille, joissa Y on me-toksi para-asemassa asetyleeniin nähden; m on 1; n on 0, lukuun ottamatta tuloksia esimerkissä 32, jossa n on 1; Ar 4 on fenyyli; q on 0; Alk on etyleeni; ja R on vety.
Taulukko I 13 2 15 Esim. R R Ar Suurin putous E^30 nro valtimon keskim. <x10 9M) b , paineessa (annos0) 32 CH3 CH3 3,4-(CH30)2C6H3 40 (30) 30 20 39 CH3 H 3,4-(CH30)2C6H3 70 (30) 10 33 H CH3 3,4-(CH30)2C6H3 67 (30) 10 40 CH3 CH3 3,4-(CH30)2C6H3 77 (3) 10 / 33 H CH3 3,4-Cl2C6H3 43 (3) 0,1 40 CH3 CH3 3,4-Cl2C6H3 84 (3) 0,3 25 a) Kaikki koetulokset perustuivat fumaraattisuolaan lukuun ottamatta esimerkkiä 32, joka oli hydrokloridi b) mmHg c) mg/kg ruumiin painoa
Hypertension tai anginan hoitamiseksi keksinnön 30 mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava (I), voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti farmaseuttisena koostumuksena, joka sisältää noin 1-2 000 mg, edullisesti noin 30-200 mg yhtä tai useampaa asetyleeniyhdistettä päivää kohti keskimääräiselle aikuiselle ihmiselle riippuen valitun yh-35 disteen aktiivisuudesta. Annos voi olla jaettuna 1-4 yksik-____ köannokseen päivää kohti. Vaikkakin keksinnön mukaiset 17 8 51 36 terapeuttiset menetelmät ovat parhaiten käyttökelpoisia ihmisille hypertension ja anginan lievittämiseksi, voidaan yhdisteitä annostella muille nisäkkäille vertailtavina annoksina kohteen painoa kohti.
5 Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät keksin nön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava (I), niiden happo-additiosuolaa tai kvaternaarista ammonium-yhdistettä aktiivisena aineosana, voidaan valmistaa sekoittamalla tehokkaasti asetyleeni-yhdiste farmaseuttisen kantajan kanssa tavan-10 omaisen farmaseuttisen yhdistämistekniikan mukaan, jolloin kantajana voi olla erilaisia muotoja riippuen halutun valmisteen muodosta annostelua varten, esimerkiksi suun kautta tai parenteraalisesti. Valmistettaessa koostumuksia suun kautta annettavaan annosmuotoon, voidaan käyttää mitä tahansa käyt-15 tökelpoista farmaseuttista väliainetta mukaan luettuna nestemäiset kantajat, kuten vesi, glykolit, öljyt, alkoholit ja senkaltaiset oraalisia nestemäisiä valmisteita varten, kuten suspensioina, eliksiireinä ja liuoksina; ja kiinteät kantajat, kuten tärkkelykset, sokerit, kaoliini, kalsium-20 stearaatti, etyyliselluloosa jne., mukaan luettuna aineet, jotka toimivat liukkaaksi tekevinä aineina, sideaineina, . . hajotusaineina ja senkaltaisina jauheita, kapseleita ja / ja tabletteja varten. Johtuen annostelun yksinkertaisuudes ta tabletit ja kapselit ovat kaikkein edullisimpia oraalisia 25 annosmuotoja. Näissä koostumuksissa käytetään kiinteitä far-maseuttisia kantajia, kuten edellä mainittuja tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia ja senkaltaisia yleensä liukkaaksi te-: kevän aineen, kuten kalsiumstearaatin kanssa. On erikoisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostu-30 mukset yksikköannosmuotoon annostelun helppouden ja annoksen tasaisuuden vuoksi. Termi "yksikköannosmuoto" käytettynä - tässä hakemuksessa tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksi köitä yhtenäisiä annoksia varten, jolloin jokainen yksikkö sisältää ennakolta määrätyn määrän aktiivista aineosaa las--·- 35 kettuna aikaansaamaan halutun terapeuttisen vaikutuksen yh- ____ distelmän vaaditun farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä is 85136 sellaisista yksikköannosmuodoista ovat tabletit, kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, suulakat, teelusikallinen, ruokalusikallinen ja senkaltainen ja niiden erotetut monikerrat.
Esillä olevan keksinnön osana ovat myös uudet väli-5 tuotteet, esimerkiksi kaavan (II) mukaiset yhdisteet.
Seuraavissa esimerkeissä käytetään seuraavia lyhennyksiä: E (trans); Z (cis); glc (kaasu-nestekromatografia); NMR (ydinmagneettinen resonanssi); J (kytkentävakio); d (dubletti); dd (kaksoiscubletti); s (singletti); m (multi-10 pietti); t (tripletti); N (normaali); M (molaarinen); THF
(tetrahydrofuraani); MeOH (metanoli); DMF (dimetyyliformami-di); ja C,H,N, jne. (alkuaineiden kemialliset symbolit). Mikäli toisin ei ole osoitettu, ovat kaikki lämpötilat Celsiusasteita (°C), kaikki paineet mm elohopeaa ja kaikki viittauk-15 set eetteriin tarkoittavat dietyylieetteriä.
Esimerkki 1 2-jodi-5-metoksibentseenietikkahappo
Liuoksen, jossa oli 45 g (0,27 mol) 3-metoksibentsee-nietikkahappoa, 52,6 g (0,32 mol) jodimonokloridia ja 1 g 20 jodia, annettiin seistä 500 ml:ssa jääetikkaa kuusi päivää huoneen lämpötilassa. Reaktio kaadettiin veteen ja kiinteä aine otettiin talteen. Se kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 51 g kiteistä 2-jodi-5-metoksibentseenietikkahappoa, sp. 133,5 - 134,5°C (65 % saanto).
25 Esimerkki 2 2-jodi-5-metoksibentseenipropaanihappo Näytteitä jodista (138,6 g, 0,759 mol) ja hopea-ase-taatista (126,7 g, 0,759 mol) lisättiin annoksittain 20 minuutissa liuokseen, jossa oli 138,6 g (0,759 mol) 3-metok-30 sibentseenipropaanihappoa 750 ml:ssa jääetikkaa. Lisättiin vielä 250 ml jääetikkaa. Seos lämpeni ja sitä sekoitettiin yksi tunti. Saostunut hopeajodidi suodatettiin ja pestiin etikkahapolla ja suodos kaadettiin jääveteen ja kiinteä aine otettiin talteen. Se otettiin eetteriin, pestiin natrium-35 tiosulfaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^:llä ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös il 19 8 5 1 36 kiteytettiin CHCl^/ligroiinista, jolloin saatiin 148,7 g (64 % saanto) 2-jodi-5-metoksibentseenipropaanihappoa, sp.
105-106°C.
Esimerkki 3 5 2- jodi-5-metoksi-ot-metyylibentseeni-etaaniamiini-hyd- rokloridi
Jodia (49,7 g, 0,196 mol) ja hopea-asetaattia (32,7 g, 0,196 mol) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli 29,4 g (0,178 mol) 3-metoksi-QC-metyylibentseenietaaniamii-10 nia 473 ml:ssa jääetikkaa. Seosta sekoitettiin yksi tunti. Etikkahappo haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin eetterin ja natriumhydroksidiliuoksen kesken. Eetterikerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin I^CO^illa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 45,4 g öl-15 jyä. Hydrokloridi valmistettiin eetteripitoisesta kloori-vedystä ja kiteytettiin uudelleen CH^CNtstä, jolloin saatiin 35,7 g 2-jodi-5-metoksi-oc-metyylibentseenietaaniamiini-hydrokloridia, sp. 194-196°C.
Esimerkki 4 20 1-(2-jodi-5-metoksifenyyli)butaani-3-oni
Jodia (42,4 g, 0,167 mol) ja hopea-asetaattia . . (27,87 g, 0,167 mol) lisättiin annoksittain liuokseen, jos- . sa oli 29,8 g (0,167 mol) 1-(3-metoksifenyyli)butaani-3-onia 167 ml:ssa jääetikkaa. Seosta sekoitettiin yksi tunti. Hopea-25 jodidi poistettiin suodattamalla ja pestiin etikkahapolla. Suodos jaettiin eetterin ja veden kesken. Eetterikerros pestiin vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja natriumtio-- : sulfaattiliuoksella. Eetteriliuos kuivattiin MgSO^rllä ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatiin 41,8 g (82 % saanto) 30 öljymäistä 1 - (2-jodi-5-metoksifenyyli) butaani-3-onia.
1HNMR (CDC13) : 7,5 - 7,8 (d, J = 9, 1H) ; 6,75 - 6,9 (d, J = 3, 1H) ; 6,3 - 6,65 (dd, J = 3, 10, 1H) ; 3,7 - 4,0 (s, 3H); 2,5 - 3,1 (m, 4H); 2,2 (s, 3H).
20 85 1 36
Esimerkki 5 Käyttämällä esimerkin 4 mukaista menetelmää ja korvaamalla 1 -(3-metoksifenyyli)butaani-3-oni tarkoituksenmukaisella ketonilla saatiin:
5 (2-jodi-5-metoksifenyyli)-2-propanoni, sp. 57-58°C
1- (2-jodi-5-metoksifenyyli)oktaani-3-oni.
Esimerkki 6 2-jodi-5-metoksibentseenipropanoyyli-kloridi
Liuokseen, jossa oli 13,0 g (0,042 mol) 2-jodi-5-me-10 toksibentseenipropaanihappoa ja 4 ml DMF:ää 80 ml:ssa kuivaa tolueenia 0°C:ssa, lisättiin 4,00 ml (0,046 mol) oksa-lyylikloridia 15 minuutissa. Reaktiota sekoitettiin yli yön 2- jodi-5-metoksibentseenipropanoyyli-kloridin liuoksen saamiseksi tolueenissa.
15 Esimerkki 7 Käyttämällä tarkoituksenmukaisia lähtöaineita ja seuraamalla esimerkin 6 mukaista menetelmää valmistettiin väli-tuote-happokloridit: 2-jodi-5-metoksibentseeniasetyyli-kloridi 20 2-jodi-5-metyylitiobentseenipropanoyyli-kloridi 5-fluori-2-jodibentseenipropanoyyli-kloridi.
. . Esimerkki 8 N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-2-jodi-5-metoksi-N-metyylibentseenipropanamidi 25 Liuos, jossa oli 13,8 g (0,042 mol) 2-jodi-5-metoksi- bentseenipropanoyyli-kloridia 80 ml:ssa tolueenia, jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 24,6 g (0,126 mol) N-metyyli-homoveratryyliamiinia 15 minuutissa. Lisättiin vielä 50 ml tolueenia. Lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan ·* 30 ja sekoittamista jatkettiin 3,5 tuntia. Seos jaettiin 500 ml kesken metyleenikloridia ja 400 ml kesken vettä. Metyleeni-kloridikerros erotettiin ja pestiin 400 ml:11a 5-%:ista kloo-rivetyhappoa ja sen jälkeen pestiin 400 ml :11a 5-%:ista nat-riumhydroksidiliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettö-35 mällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin — saatiin N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-2-jodi-5-metoksi- li 21 85136 N-metyylibentseenipropanamidi, vaaleankeltaisena öljynä, joka osittain kiteytyi seistessä.
Esimerkki 9
Seuraamalla esimerkin 8 menetelmää ja käyttämällä ek-5 vivalentit määrät tarkoituksenmukaista happokloridia 2-jodi- 5-metoksibentseenipropanoyylikloridin asemesta ja tarkoituksenmukaista amiinia N-metyylihomoveratryyliamiinin asemesta seuraavat amidit saatiin tuotteina vastaavasti:
N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-2-jodibentseeniasetamidi, 10 sp. 163-164°C
2-jodi-5-metoksi-N-(2-fenyylietyyli)-bentseenipropanamidi, sp. 131-132°C
N-/2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyliJ7-2-jodi-N-metyyli-5-metyy-litiobentseenipropanamidi (öljy) 1 5 N-/*2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli/-5-f luori-2-jodi-N-metyy- libentseenipropanamidi (öljy)
Esimerkki 10 N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-2-jodi-5-metoksi-N-metyylibentseenipropanamiini-4-metyylibentseeni-sulfonaatti 20 Liete, jossa oli N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7~2-
jodi-5-metoksi-N-metyylibentseenipropanamidia 180 ml:ssa . . THF:ää, lisättiin 15 minuutissa 126 ml:aan (0,126 mol) 1 M
BH^-THF-liuosta typpiatmosfäärissä. Seosta kuumennettiin palautuksella kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jää/vesi-25 kylvyssä ja sammutettiin lisäämällä seos, jossa oli 25 ml vettä ja 25 ml THFrää. Liuottimet haihdutettiin tyhjössä, jäännöstä käsiteltiin 50 ml:11a propionihappoa ja kuumennettiin palautuksella 1,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan seos jaettiin 600 ml kesken vettä ja 400 ml 30 kesken eetteriä. pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä 50-%:ista natriumhydroksidiliuosta. Vesipitoinen faasi erotettiin ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla pH-arvoon 12 ja uutettiin 200 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kahdella 500 ml erällä 10-%:ista natriumhydroksidi-35 liuosta ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä värittömän öljyn saamiseksi, öljy 22 85 1 36 liukeni osittain metanoliin ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla piimään lävitse. Saatua kirkasta liuosta käsiteltiin p-tolueenisulfonihapolla neutraaliksi ja liuotin poistettiin tyhjössä. Saatua jäännöstä käsiteltiin 5 etanolilla ja haihdutettiin kahdesti tyhjössä. Jäännös liuotettiin sitten 40 ml:aan kuumaa etanolia ja suodatettiin piimään lävitse. Suodos käsiteltiin eetterillä samennuspis-teeseen saakka ja seoksen annettiin kiteytyä huoneen lämpötilassa. Saadut kiteet suodatettiin ja pestiin eetterillä, 10 jolloin saatiin 10,6 g (39 %) raakatuotetta. Kiteyttämällä kerran etanoli/eetteristä saatiin puhdas N-/2-(3,4-dimetok-sifenyyli)etyyli/-2-jodi-5-metoksi-N-metyylibentseenipropan-amiini-4-metyylibentseeni-sulfonaatti valkoisena aineena, sp. 105 - 106,5°C.
15 Esimerkki 11 Käyttämällä esimerkin 10 menetelmää ja korvaamalla N-/i2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli7~2-jodi-5-metoksi-N-me-tyylibentseenipropanamidi ekvivalenteilla määrillä tarkoituksenmukaista amidia saatiin tuotteina: 20 N-/5- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli/-2-jodi-5-metoksibentsee-nietaaniamiini (E)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 126-131°C; N-(2-fenyylietyyli)-2-jodi-5-metoksibentseenietaaniamiini- * perkloraatti, sp. 178-179°C; N-/"2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli/-2-jodi-N-metyyli-5-me-25 tyylitiobentseenipropanamiini-oksalaatti, sp. 132-135°C; N-/”2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli7-5-f luori-2-jodi-N-me-tyylibentseenipropanamiini-oksalaatti, sp. 129-131°C.
Esimerkki 12 4-(3-metoksifenyyli)-3-buteeni-2-oni 30 Liuos, jossa oli 19,08 ml 10-%:ista natriumhydroksi- diliuosta, lisättiin pisaroittain seokseen, jossa oli 103,6 g (0,761 mol) 3-metoksibentsaldehydiä, 117,2 g (2,02 mol) asetonia ja 75 ml vettä. Lämpötila pidettiin 24-28°C:ssa käyttämällä ajoittain jäähdytystä. 2,75 tunnin kuluttua seos 35 tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla ja jaettiin Ct^C^in ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, 23 8 5 1 36 kuivattiin MgSO^:llä ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 132,6 g keltaista öljyä. Öljy tislattiin kuulaputkessa paineessa 0,5 Torria. Otettiin esitisle, kp. 90-110°C, joka hylättiin. Pääfraktio otettiin 110-120°C:ssa. Saatiin 5 91,68 g (68 % saanto) 4-(3-metoksifenyyli)-3-buteeni-2-onia kellertävänä öljynä.
Esimerkki 13 1 -(3-metoksifenyyli)-1-okteeni-3-oni
Seuraamalla esimerkin 12 menetelmää ja korvaamalla 10 asetoni ekvivalentilla määrällä 2-heptanonia saatiin 1-(3-metoksifenyyli)-1-okteeni-3-oni, kp. 110-134°C.
Esimerkki 14 4-(3-metoksifenyyli)-2-butanoni
Liuos, jossa oli 30,1 g 4-(3-metoksifenyyli)-3-bu-15 teeni-2-onia 200 ml:ssa MeOHrta, hydrattiin käyttäen 200 mg 10-%:ista palladiumia hiilellä kaksi tuntia. Katalyytti suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 30,2 g 4-(3-metoksifenyyli)-2-butanonia keltaisena öljynä.
20 Esimerkki 15 1 -(3-metoksifenyyli)oktaani-3-oni
Seuraamalla esimerkin 14 menetelmää ja korvaamalla 4-(3-metoksifenyyli)-3-buteeni-2-oni ekvivalentilla määrällä 1-(3-metoksifenyyli)-1-oktaani-3-onia saatiin tuotteena 25 1 -(3-metoksifenyyli)oktaani-3-oni värittömänä öljynä.
Esimerkki 16
Etyyli-3-(2-bromifenyyli)-2-metyylioksiraaniasetaatti 50 g (0,27 mol) 2-bromibentsaldehydiä lisättiin 33,3 g:aan kuivaa kalium-t-butoksidia typpiatmosfäärissä ____ 30 -78°C:ssa. Lisättiin hitaasti 48,9 g (0,27 mol) etyyli-2- bromipropionaattia samalla sekoittaen. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 18 tuntia. Seos jaettiin eetterin ja laimean HCl:n kesken. Eetteri pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin 35 tyhjössä. Jäännös tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin 53,2 g (69 % saanto) etyyli-3-(2-bromifenyyli)-2-metyyliok-siraaniasetaattia öljynä, kp. 110-120°C, 0,005 mmHg.
24 8 5 1 36
Esimerkki 17 2-bromifenyyli-2-propanoni
Liuos, jossa oli 69,3 g (0,243 mol) etyyli-3-(2-bro-mifenyyli)-2-metyylioksiraaniasetaattia 100 ml:ssa 95-%:ista 5 etanolia, lisättiin 9,72 g:aan (0,243 mol) natriumhydroksi-dia. Liuosta kuumennettiin paluujäähdyttäen kolme tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin eetterin ja laimean HCl:n kesken. Eetteri pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin 10 saatiin 62,9 g keltaista öljyä, öljy kuumennettiin 240°C:seen kuulaputkessa, jolloin saatiin 38,4 g tislettä. Aine tislattiin Vigreaux-kolonnin lävitse, jolloin saatiin 24,7 g (47 % saanto) keltaista öljymäistä 2-bromifenyyli-2-propano-nia, kp. 60-65°C (0,005 mmHg).
1 5 Esimerkki 18 N-/*2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli_7-2-jodi-5-metoksi-alfametyylibentseeni-etaaniamiini-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 20,0 g (0,06 mol) (2-jodi-5-metok-sifenyyli)-2-propanonia ja 11,9 ml (0,07 mol) 3,4-dimetoksi-20 fenyylietyyliamiinia 200 ml:ssa kloroformia, sekoitettiin yli yön 240 g:n päällä 5A molekyyliseuloja. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 26,39 g vastaavaa imiiniä. Imiini liuotettiin 200 ml:aan metanolia ja lisättiin 4 ml metanolipitoista kloorivetyä ja 2,91 g (0,046 mol) natrium-25 syanoboorihydridiä. Seosta sekoitettiin kolme päivää typpi-atmosfäärissä. Lisättiin vielä metanolipitoista kloorivetyä useiden tuntien aikana pH-arvoon 1. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin eetterin ja natriumhydroksidiliuok-30 sen kesken. Eetterikerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (K2CO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä (24,5 g öljyä) käsiteltiin eetteripitoisella kloorivedyllä hydrokloridisuolan saamiseksi. Se kiteytettiin uudelleen peräkkäin 2-propanolista ja etanolista, jolloin saatiin N-[2-35 (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli_7-2-jodi-5-metoksialfametyyli- bentseeni-etaaniamiini-hydrokloridi, sp. 170-172°C.
Il 25 85 1 36
Esimerkki 19
Seuraamalla esimerkin 18 menetelmää ja korvaamalla 3,4-dimetoksifenetyyliamiini 3,4-dikloorifenetyyliamiinilla saatiin tuotteena N-/2-(3,4-dikloorifenyyli)etyyli^-2-jodi-5 5-metoksialfametyylibentseenietaaniamiini-(E)-2-buteeni-dioaatti (1:1), sp. 91-93°C.
Esimerkki 20 2-jodi-5-metoksi-N,alfadimetyylibentseenipropanamii-ni-hydrokloridi 10 Liuosta, jossa oli 19,41 g (0,625 mol) metyyliamii- nia 400 ml:ssa vedetöntä metanolia, käsiteltiin 37,92 g:lla (0,125 mol) 4-(2-jodi-5-metoksifenyyli)-2-butanonia, 6,28 g:lla (0,1 mol) natriumsyanoboorihydridiä ja 21,07 g:lla (0,312 mol) metyyliamiini-hydrokloridia ja annettiin seistä 15 huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä 2,5 tuntia. Saatu seos jäähdytettiin jäähauteella ja käsiteltiin väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 1. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin 1,5 litran kesken vettä ja 600 ml:n kesken eetteriä. Vesikerros erotettiin ja käsiteltiin 20 50-%:isella natriumhydroksidiliuoksella emäksiseksi. Saatu raakatuote uutettiin 500 ml:aan eetteriä, pestiin suolaliuoksella ja suolaliuoskerros uutettiin 400 ml:n erällä eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 25 31,09 g (78 %) raakaa öljyä, öljy liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin eetteripitoisella kloorivedyllä neutraaliksi. Seokseen lisättiin eetteriä ja saatu hydrokloridisuola erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 19,75 g (44 %) raakaa tuotetta. Kiteyttämällä kerran uudelleen 2-propanolista saa-30 tiin puhdas 2-jodi-5-metoksi-N,alfadimetyylibentseenipro-panamiini-hydrokloridi, sp. 189-190°C, valkoisena aineena.
26 8 5 1 36
Esimerkki 21 2-jodi-5-metoksi-N,aifadimetyyli-N-/^fenyyli)butyyliJ-bentseenietaaniamiini
Liuosta, jossa oli 3,5 g (12,1 mmol) (2-jodi-5-me-5 toksifenyyli)-2-propanonia, 2,05 ml (12,7 mol) 4-fenyylibu-tyyliamiinia ja 23 mg (0,13 mmol) tolueenisulfonihappoa 35 mlrssa tolueenia, kuumennettiin paluujäähdyttäen 45 minuuttia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin 18 ml:aan MeOHrta ja lisättiin 0,85 g (1,6 mmol) natrium-10 syanoboorihydridiä ja 0,13 ml kyllästettyä eetteripitoista kloorivetyä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia. Seokseen lisättiin 2,45 ml (30,2 mmol) formaliinia ja 3,69 g (44,8 mmol) natriumsyanoboorihydridiä. Seosta sekoitettiin viisi tuntia. Se tehtiin happameksi pH-arvoon 1 lisäämällä väkevää HCl:ää. 15 MeOH haihdutettiin tyhjössä ja liuos tehtiin emäksiseksi
NaOH:lla ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,15 g öljyä. Oksalaattisuola valmistettiin MeOH:sta ja kiteytettiin uudelleen 2-propanoli/metanolista, 20 jolloin saatiin 1,96 g (30 % saanto) valkoista kiteistä 2-jodi-5-metoksi-N,aifadimetyyli-N-^fenyyli)butyyli/bent-seenietaaniamiini-oksalaattia, sp. 133-135°C.
Esimerkki 22 N-/~3- (2-jodi-5-metoksifenyyli) -1 -metyylipropyyli_7-25 3,4-dimetoksi-N-metyylibentseeniasetamidi
Liuos, jossa oli 17,87 g (0,056 mol) 2-jodi-5-metok-si-N,alfadimetyylibentseenipropaaniamiinia 58 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin pisaroittain jäähdytettyyn (5°C) liuokseen, jossa oli 3,4-dimetoksifenyyliasetyyliklo-30 ridia 68 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, viidessä minuutissa samalla sekoittaen typpiatmosfäärissä. Noin kahden minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 5,67 g (0,056 mol) tri-etyyliamiinia ja siten vielä 20 ml kuivaa metyleenikloridia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan samalla 35 sekoittaen yli yön. Lisättiin 80 ml metyleenikloridia ja seos pestiin perättäin 200 ml :11a vettä, 300 ml :11a 5-%:ista i: 27 85 1 36 kloorivetyhappoa ja 200 ml :11a natriumhydroksidiliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 27,5 g (99 %) N-/3-(2-jodi-5-metoksifenyyli)-1-metyylipropyyli/-3,4-dime-5 toksi-N-metyylibentseeniasetamidia oranssinvärisenä kumi-maisena aineena, MS (suuri resoluutio) :
Laskettu M+1: 497,1063 Löydetty: 497,1057.
Esimerkki 23 10 N- [2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-2-jodi-5-metoksi- N,alfadimetyylibentseenipropaaniamiini
Liuos, jossa oli 27,19 g (0,055 mol) N-/3-(2-jodi-5-metoksifenyyli)-1-metyylipropyyli/-3,4-dimetoksi-N-metyyli-bentseeniasetamidia, lisättiin pisaroittain 30 minuutissa 15 samalla sekoittaen 165 ml:aan 1M BH^ * THF typpiatmosfäärissä. Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 2,5 tuntia ja sitten jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteella. Seos, jossa oli 50 ml THF ja 25 ml vettä, lisättiin varovaisesti ja saatu seos haihdutettiin tyhjössä THF:n poistamiseksi. Jäännöstä käsi-20 teltiin 100 ml :11a vettä ja 5,79 g :11a natriumhydroksidia ja kuumennettiin paluujäähdyttäen neljä tuntia. Kuumentaminen keskeytettiin ja lisättiin lisää 10 g natriumhydroksidia. Kuumennettiin vielä toinen tunti. Seos jäähdytettiin ja uutettiin kahdella 300 ml erällä eetteriä. Yhdistetyt 25 eetteriuutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 27,66 g keltaista öljyä, öljy jaettiin eetterin ja 400 ml 10-%:ista kloorivetyhappoa kesken, jolloin saatu öljy erotettiin, liuotettiin suureen ti-30 lavuuteen vettä ja pestiin eetterillä. Vesipitoista faasia käsiteltiin 10-%:isella natriumhydroksidiliuoksella, kunnes se tuli emäksiseksi ja uutettiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin vedettömällä kalium- ____ karbonaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 35 20,98 g (79 %) keltaista öljyä.
28 851 36 Öljy muutettiin kiteiseksi oksalaattisuolaksi metano-lista, sp. 189-190°C. Oksalaattisuola jaettiin metyleeni-kloridin ja veden kesken ja käsiteltiin pienellä ylimäärällä natriumhydroksidia. Metyleenikloridikerros erotettiin, 5 kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 16,33 g N-/i2-(3,4-dimetoksifenyy- li) etyyli7jodi-5-metoksi-N,aifadimetyylibentseenipropaani-amiinia värittömänä öljynä.
Esimerkki 24 10 1-metoksi-3-(2-nitro-1-propenyyli)bentseeni
Seosta, jossa oli 71,9 g (0,528 mol) m-anisaldehydiä, 118,9 g (1,584 mol) nitroetaania, 40,7 g (0,528 mol) ammo-niumasetaattia ja 350 ml jääetikkaa, kuumennettiin paluu-jäähdyttäen yksi tunti. Sitten seoksen annettiin jäähtyä ja 15 jaettiin eetterin ja veden kesken. Eetterikerros erotettiin ja pestiin peräkkäin vedellä, 3N natriumhydroksidilla, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä raa-katuotteen saamiseksi. Alkutislauksen jälkeen lämpötilassa 20 125°C/0,0001 mm tuote lopullisesti kiteytettiin absoluutti sesta etanolista, jolloin saatiin puhdas tuote keltaisena aineena, sp. 40-42°C.
Esimerkki 25 3-metoksi-«-metyylibentseenietaaniamiini 25 Kaksi erillistä 3 litran kolmikaulaista pyöröpohjais- ta pulloa varustettiin kumpikin yläpääsekoittajalla, lauh-duttimella, lisäyssuppilolla ja typen syöttöputkella. Pullot huuhdottiin typellä ja panostettiin 19,64 g:lla (0,517 mol) litiumaluminiumhydridiä ja 600 ml :11a vedetöntä eetteriä.
30 Kumpaankin pulloon lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 25 g (0,129 mol) 1-metoksi-3-(2-nitro-1-propenyyli)bentseeniä 150 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Lisättiin vielä kumpaankin pulloon 500 ml vedetöntä eetteriä ja seoksen annettiin se- ..... koittua yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteella kumpaa- 35 kin reaktiota käsiteltiin varovaisesti ja peräkkäin 20 ml :11a vettä, 20 ml:lla 3N natriumhydroksidia ja 60 ml :11a vettä 29 85 1 36 samalla kun jäähdyttämistä ja sekoittamista ylläpidettiin jäähauteella. Jäähdyttämistä ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen haude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin, kunnes epäorgaaniset aineet muodostivat 5 valkoisen kiinteän aineen. Se poistettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Yhdistetyt eetterisuodokset pestiin laimealla natriumhydroksidilla, vedellä ja suolaliuoksella. Eetterikerros pestiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja suodatettiin. Suodosta käsiteltiin eetteripitoisella kloo-10 rivedyllä hydrokloridisuolan (sp. 115-118°C) muodostamiseksi, joka sitten muutettiin takaisin vapaaksi emäkseksi, jota saatiin 20,4 g öljynä.
Esimerkki 26 1 -(3,5-dikloorifenyyli)-3-metyyli-1-butyn-3-oli 15 Liuosta, jossa oli 25,5 g (0,094 mol) 3,5-dikloori- jodibentseeniä, 550 ml kuivaa trietyy1iamiinia, 12 g (0,14 mol) 2-metyyli-2-hydroksi-3-butyyniä, 0,42 g (0,0019 mol) palladium(11)asetaattia ja 1 g (0,0038 mol) trifenyylifos-fiinia, kuumennettiin paluujäähdyttäen typpiatmosfäärissä 20 neljä tuntia. Saatu seos jäähdytettiin, laimennettiin eetterillä ja pestiin kahdella 500 ml erällä 3N kloorivetyhappoa. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä raakatuotteen saamiseksi öljymäisenä jäännöksenä. Puhdistettu tuote saatiin 25 tislaamalla, jolloin saatiin 7,95 g, kp. 115-125°C/0,0001 mm.
Esimerkki 27 1,3-dikloori-5-etynyylibentseeni
Seosta, jossa oli 7,95 g (0,0655 mol) 1-(3,5-dikloorifenyyli ) -3-metyyli-1 -butyn-3-olia ja 30 g natriumhydroksi-30 dia 150 ml:ssa kuivaa tolueenia, kuumennettiin paluujäähdyttäen samalla sekoittaen 3,5 tuntia. Tolueeni poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskea kiinteä jäännös. Jäännöstä trituroitiin heksaanin kanssa ja saatu heksaaniliuos pestiin natriumtiosulfaatin vesiliuoksella. Heksaanikerros erotettiin 35 ja haihdutettiin tyhjössä raakatuotteen saamiseksi. Kiteyttämällä uudelleen heksaanista saatiin 4,15 g puhdasta tuotetta, sp. 80 - 81,5°C.
3o 8 5136
Esimerkki 28
Kupari-I-(3,5-dikloorifenyyli)asetylidi
Seosta, jossa oli 77 g kupari (II)sulfaatti-pentahyd-raattia ja 30 ml väkevää ammoniumhydroksidia, sekoitettiin 5 typpiatmosfäärissä ja lisättiin 125 ml vettä. Sekoittamista jatkettiin, kunnes kaikki kuparisulfaatti oli liuennut, sitten lisättiin 43 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia samalla jatkuvasti sekoittaen 30 minuuttia vaaleansinisen liuoksen saamiseksi. Liuos, jossa oli 4,15 g 1,3-dikloori-5-etynyy-10 libentseeniä 150 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen vaaleansiniseen kupariliuok-seen. Sekoittamista jatkettiin lisää kaksi tuntia, seos suodatettiin ja saatu kirkkaan keltainen tuote pestiin peräkkäin vedellä, etanolilla ja eetterillä. Tuote kuivattiin 15 tyhjössä, jolloin saatiin 4,25 g kupari (I) (3,5-dikloorife-nyyli)asetylidiä.
Esimerkki 29 Käyttämällä esimerkkien 26 ja 27 menetelmiä ja korvaamalla 3,5-dikloorijodibentseeni tarkoituksenmukaisella 20 Ar-jodidilla valmistettiin seuraavat Ar-asetyleenit: Ar-jodidi Ar-asetyleeni Saanto Kp.
% 20 mmHg 3-joditolueeni 3-metyylifenyyliasety- 88 90-110° leeni 25 4-jodianisoli 4-metoksifenyyliasety- 45 90° leeni 2-joditiofeeni 2-etynyylitiofeeni 54 90-110°
Esimerkki 30 Käyttämällä esimerkin 28 menetelmää ja ekvivalentit 30 määrät tarkoituksenmukaista Ar-asetyleeniä 1,3-dikloori-5-etynyylibentseenin asemesta saatiin seuraavat kupari(I)-Ar-asetylidit kirkkaan keltaisina amorfisina jauheina vastaavasti : 31 85136
Ar-asetyleeni Cu (I) Ar-asetylidi Saanto % 3- metyylifenyyli- Cu (I) 3-metyylifenyyliasetylidi 32 asetyleeni 5 4-metoksifenyyli- Cu (I) 4-metoksifenyyliasetylidi 70 asetyleeni 2-etynyylitiofeeni Cu (I) 2-tienyyliasetylidi 9 4- kloorifenyyli- Cu (I) 4-kloorifenyyliasetylidi 88 asetyleeni 10 Esimerkki 31 N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-5-metoksi-N-metyy- li-2-(fenyylietynyyli)bentseenipropanamiini-hydrokloridi-hydraatti (8:8:1) 100 ml pyöröpohjaiseen pulloon pantiin liuos, jossa 15 oli 2,09 ml (19,0 mmol) 98-%:ista fenyyliasetyleeniä 15 ml:ssa kuivaa THF:ää. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 11,62 ml (19,6 mmol) n-butyylilitiumia (1,6N heksaanissa) (liuos muuitui keltaisesta tummanvihreäksi). Seoksen annettiin sekoittua 15 minuuttia 0°C:ssa ja siirrettiin kanyylil-20 lä argonatmosfäärissä pulloon, joka sisälsi 2,53 g (18,6 mmol) vedetöntä sinkkikloridia, samalla pitäen lämpötila 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia.
Liuos, jossa oli 7,27 g (15,5 mmol) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli )etyy13*7-2-jodi-5-metoksi-N-metyylibentseeni-25 propanamiinia ja 0,36 g (0,31 mmol) tetrakis(trifenyylifos-fiini)palladiumia 100 ml:ssa THF:ää, lisättiin reaktiopul-loon kanyylin avulla. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 3,5 tuntia. Reaktio jäähdytettiin lisäämällä 20 ml vettä ja sitten jaettiin 500 ml metyleeni-30 kloridia ja 500 ml vettä kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 500 ml :11a 5-%:ista kloorivetyhappoa ja 500 ml :11a 5-%:ista natriumhydroksidia, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssinvärinen öljy. Se liuotettiin metanoliin ja 35 jäähdytettiin jäässä keltaisen kiinteän aineen saamiseksi.
32 85 1 36 Tämä poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös liuotettiin eetteriin ja suodatettiin piimään lävitse lievän sameuden poistamiseksi. Suodos haihdutettiin tyhjössä oranssinvärisen öljyn saamiseksi, joka 5 liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin eetteripitoisella kloorivedyllä pH-arvoon 7,0 - 7,6. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin t-butanoli/eetteristä, jolloin saatiin puhdas Ν-/Ί2-( 3,4-dimetoksifenyyli) etyyli_7-5-metoksi-N-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenipropanamiini-hydro-10 kloridi-hydraatti (8:8:1) valkoisena aineena, sp. 122 -123,5°C.
Analyysi yhdisteelle · HC1 1/8 1^0
Laskettu: C 72,22 H 7,16 N 2,90 H20 0,47 Löydetty: C 71,84 H 7,10 N 2,89 H20 o,29 15 Esimerkki 32 N-/*2- ( 3,4-dimetoksifenyyli) etyyli_7-5-metoksi-N,alfa-dimetyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenipropamiini-hydro- kloridi
Liuos, jossa oli 4,55 ml (41,4 mmol) fenyyliasetylee-20 niä 40 ml:ssa kuivaa THF:ää, jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 21,4 ml 1,9 M butyylilitiumia heksaanissa (41,4 mmol). Saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia typpiatmosfäärissä ja sitten siirrettiin pulloon, joka sisälsi 5,53 g (40,6 mmol) kuivaa ZnCl2:ta. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia 25 0°C:ssa ja lisättiin liuos, jossa oli 16,33 g (33,8 mmol) N-/"2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli7~2-jodi-5-metoksi-N,alfa-dimetyylibentseenipropanamiinia ja 0,78 g (0,68 mmol) tet-rakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0) 100 ml:ssa THF:ää. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitet-30 tiin 24 tuntia. Seos laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin vedellä, 5-%:isellä HCl:llä, laimealla NaOH:lla, kuivattiin (K2CC>2) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin MeOH:hon ja lisättiin eetteripitoista kloorivetyä.
Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin 35 2-propanoli/eetteristä. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 2-propanoli/eetteristä, jolloin saatiin 5,53 g (33 % saanto) l! 33 8 5 1 36 N-/"2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli/-5-metoksi-N ,alfadimetyy-li-2-/'(fenyyli) etynyyli/bentseenipropanamiini-hydrokloridi, sp. 119-122°C.
Analyysi yhdisteelle C^qH^^NO'HCI·0,5 H^O 5 Laskettu: C 71,62 H 7,41 N 2,78 H20 1,79 Löydetty: C 71,65 H 7,43 N 2,70 H20 1,45
Esimerkki 33 Käyttämällä esimerkin 32 menetelmää ja ekvivalentteja määriä tarkoituksenmukaista jodiamiinia N-/2-(3,4-dime-10 toksifenyyli)etyyliy-2-jodi-5-metoksi-N-metyylibentseeni-propanamiinin asemesta saatiin seuraavat tuotteet vastaavasti:
Tuote Sp. °C
N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-5-metoksi-2-15 (fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-hydro- kloridi 160-163 5-metoksi-N-(2-fenyylietyyli)-2-fenyylietynyy-li)bentseenipropanamiini-(E)-2-buteenidioaatti (2:1) 150-151 20 N-^2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-5-metoksi-2- (fenyylietynyyli)bentseenipropanamiini-(E)-2-buteenidioaatti 151-153 N-/2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli_/-5-metoksi-alfa-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaani-25 amiini-(E)-2-buteenidioaatti-hydraatti (6:3:2) 165-167 N-/"2- (3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-5-metoksi-N-metyyli-oc-pentyyli-2-(fenyylietynyyli) bentseeni-propanamiini-oksalaatti (1:1) 131-133 N-/2-(3,4-dikloorifenyyli)etyyli7-5-metoksi-alfa-30 metyyli-2-/'(fenyyli) etynyyli/bentseenietaani- amiini-(E)-2-buteenidioaatti 171-173 N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-5-fluori-N-metyyli-2- £( fenyyli)etynyyli/bentseenipropan-amiini-oksalaatti 145-147 35 N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-N-metyyli-5- metyylitio-2-/'(fenyyli) etynyyli_7bentseenipropan-amiini-oksalaatti 156-158 34 8 5 1 36
Esimerkki 34 Ν-/Ϊ2- (3,4-dimetoksif enyyli) etyyli_/-5-metoksi-2-/f(4-metoksifenyyli) etynyyliJ-N-metyylibentseenipropanamii-ni-etaanidioaatti (1:1) 5 Seosta, jossa oli 3 g (6,4 mmol) N-/2-(3,4-dimetoksi- fenyyli) etyyli_/-2- jodi-5-metoksi-N-metyylibentseenipropan-amiinia, 1,5 g (7,7 mmol) kupari(I)(4-metoksifenyyli)asety-lidiä ja 75 m] pyridiiniä, kuumennettiin paluujäähdyttäen yli yön typpiatmosfäärissä. Lisättiin lisää 0,8 g kupariyh-10 distettä ja paluujäähdyttämistä jatkettiin vielä neljä tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin eetterin ja väkevän ammoniumhydroksidin kesken. Saatu kiinteä aine soistettiin suodattamalla ja vesipitoinen faasi uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet uutettiin kahdel-15 la annoksella 3N kloorivetyhappoa. Happouute tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää natriumhydroksidia ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Eetteri poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin osittain kro-20 matografiällä piidioksidilla käyttäen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seosta 2:1 ja sen jälkeen HPLC-puhdistusta piidioksidilla käyttäen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seosta 9:1. Oksalaattisuola valmistettiin lisäämällä yksi ekvivalentti oksaalihappoa 2-propanolin ja metanolin seok-25 sessa. Kiteyttämällä kerran uudelleen 2-propanolista saatiin N-/*2- (3,4-dimetoksif enyyli) etyyli_/-5-metoksi-2-/'(4-metoksifenyyli)etynyyliJ-N-metyylibentseenipropanamiini-etaanidioaatti (1) valkoisena aineena, sp. 148-150°C.
Esimerkki 35 30 2-/”(4-kloorifenyyli) etynyyliZ-N-/^- (3,4-dimetoksife- nyyli)etyyliJ-5-metoksi-N-metyylibentseenipropanamiini-(E)-2-buteenidioaatti Käyttämällä edellisen esimerkin menetelmää ja korvaamalla kupari(I)(4-metoksifenyyli)asetylidi ekvivalentilla 35 määrällä kupari (I)(4-kloorifenyyli)asetylidiä saatiin valkoisena kiteisenä tuotteena 2-^f(4-kloorifenyyli) etynyyli7~
II
35 85 1 36 N- [2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-5-metoksi-N-metyylibent-seenipropanamiini-(E)-2-buteenidioaatti, sp. 164-166°C.
Esimerkki 36 5-metoksi-N,alfadimetyyli-N-/'(fenyyli) butyyli_7-2-5 /"(fenyyli) etynyylij'bentseenietaaniamiini-hydrokloridi 2-jodi-5-metoksi-N,aliadimetyyli-N-^fenyyli) butyy-]i/bentseenietaaniamiini-hydrokloridin vapaa emäs (1,66 g, 3,1 mmol) liuotettiin 10 mlraan trietyyliamiinia ja lisättiin 0,68 ml (6,2 mmol) fenyyliasetyleeniä, 11 mg (0,015 10 mmol) bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia ja 6 mg (0,03 mmol) kupari(I)jodidia. Seosta sekoitettiin argonat-mosfäärissä huoneen lämpötil-ssa 20 tuntia. Lisättiin lisää 6 irr* kupari (I) jodidia ja 11 mg bis (trifenyylifosf iini) palladium (Il)kloridia. Seosta sekoitettiin 20 tuntia. Liuotin 15 haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin CF^C^steen. CI^C^ pestiin laimealla HCl:llä ja laimealla NaOHilla, kuivattiin (J^CO^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Hydrokloridisuo-la valmistettiin eetteripitoisesta kloorivedystä ja kiteytettiin uudelleen kahdesti 2-propanolicetteristä, jolloin 20 saatiin 0,46 g 5-metoksi-N,alfadimetyyli-N-/”(fenyyli)butyy-107-2-7( fenyyli)etynyyli^bentseenietaaniamiini-hydrokloridi, sp. 133-135°C.
Esimerkki 37 2-/"(fenyyli) etynyyli7fenyyli-2-propanoni 25 Liuosta, jossa oli 28,3 g (112 mmol) 2-bromifenyyli- 2-propanonia, 14,7 ml (134 mmol) fenyyliasetyleeniä, 1,8 g (2,24 mmol) bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia ja 0,85 g (4,48 mmol) kupari (I)jodidia 250 ml:ssa trietyyliamiinia typpiatmosfäärissä, kuumennettiin paluujäähdyttäen 30 3,5 tuntia. Lisättiin lisää 3,6 ml fenyyliasetyleeniä, 0,36 g palladiumkompleksia ja 0,1 g kupari (I)jodidia. Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 3,5 tuntia. Lisättiin vielä 5,0 ml fenyyliasetyleeniä, 0,36 g palladiumkompleksia ja 0,17 g kupari (I)jodidia. Seosta kuumennettiin paluujäähdyt-35 täen kaksi tuntia. Lisättiin lisää 5,0 ml fenyyliasetyleeniä. Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 3,5 tuntia.
36 851 36
Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin eetteriin. Eetteri pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin {K^CO^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyy-5 liasetaatti:heksaania 9:1. Liuotin haihdutettiin pääfrak-tioyhdisteestä, jolloin saatiin 21,2 g (81 % saanto) 2-/”(fe-nyyli)etynyylijfenyyli-2-propanonia öljynä.
Esimerkki 38 5-met oksi f enyyli) etynyyli_7 fenyyli-2-propanoni 10 Liuosta, jossa oli 5,5 g (18,9 mmol) 2-jodi-5-metok- sifenyyli-2-propanaania, 4,15 ml (37,8 mmol) fenyyliasety-leeniä, 0,037 g (1 mooli-%) kuprojodidia ja 0,066 g (5 moo-li-%) bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia 60 ml:ssa trietyyliamiinia, sekoitettiin 18 tuntia typpiatmosfäärissä 15 huoneen lämpötilassa. Seos jaettiin veden ja eetterin kesken. Eetterikerros pestiin peräkkäin kylmällä kloorivety-happoliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Se kuivattiin MgSO^:llä ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,6 g (100 % saanto) ruskeita kiteitä. Kiteyttämällä uudel-20 leen metyylisykloheksaanista saatiin puhdas /2-(5-metoksi-fenyyli)etynyyli7fenyyli-2-propanoni, sp. 60-62°C.
Esimerkki 39 : N-/2- (3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-5-metoksi-N- metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-(E)-2-25 buteenidioaatti
Liuosta, jossa oli 1,7 g (4,09 mmol) Ν-/·2-(3,4-di-metoksif enyyli) etyyliJ7-5-metoksi-2- (fenyylietynyyli) bent-seenietaaniamiinia 30 mlrssa metanolia, käsiteltiin 0,85 ml:lla (10,2 mmol) 37-%:sta formaldehydin vesiliuosta ja 30 0,95 g:lla (15,1 mmol) natriumsyanoboorihydridiä. Seosta se koitettiin typpiatmosfäärissä kuusi tuntia, lisättiin meta-nolipitoista kloorivetyä pH-arvoon 1 saakka ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin 3N natriumhydroksidin ja eette-35 rin kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja li 37 8 5 1 36 haihdutettiin tyhjössä tuotteen saamiseksi raakana vapaana emäksenä. Vapaa emäs yhdistettiin yhden ekvivalentin kanssa fumaarihappoa 2-propanolissa ja annettiin kiteytyä yli yön samalla jäähdyttäen. Suodattamalla saatiin 1,73 g melkein 5 puhdasta tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 95-%:ista etanolia ja 2-propanolia, jolloin saatiin puhdas N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-5-metoksi-N-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 152,5 - 154°C.
10 Analyysi yhdisteelle 1NO^·
Laskettu: C 70,44 H 6,47 N 2,57 Löydetty: C 70,41 H 6,48 N 2,54 Esimerkki 40 Käyttämällä tarkoituksenmukaisia lähtöaineita ja seu-15 raamalla edellisen esimerkin menetelmää valmistettiin seu-raavat yhdisteet:
14-/2- ( 3,4-dimetoksifenyyli) etyyli/-5-metoksi-N,fll-dimetyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-(E)-3-buteenidioaat-ti (1:1), sp. 124-126°C
20 N-/2- (3,4-dikloorifenyyli) etyyliJ'-5-metoksi-N,rt-dimetyyli-2- (fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 124-127°C.
Esimerkki 41 5-metoksi-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli)-2-(fenyyli-25 etynyyli)bentseenipropanamiini-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 5,54 g (0,016 mol) 5-metoksi-N-(2-fenyylietyyli)-2-(fenyylietynyyli)bentseenipropanamiinia, 1,34 g (0,0165 mol) 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta ja 2,16 g (0,045 mol) 95-97-%:ista muurahaishappoa, kuumennet-30 tiin höyryhauteella kolme tuntia, kunnes kaasun kehittyminen päättyi. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin veteen. Lisättiin vesipitoista natrium-hydroksidia (1 %) ja seos uutettiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksel-35 la, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,92 g keltaista öljyä.
38 8 51 36 Öljy liuotettiin mahdollisimman pieneen tilavuuteen metano-lia ja neutraloitiin eetteripitoisella kloorivedyllä. Haihduttamalla saatu liuos saatiin keltainen öljy, joka kiteytyi t-butanolin ja eetterin seoksesta muodostaen valkoisia ki-5 teitä. Kiteyttämällä kerran uudelleen t-butanoli/eetteristä saatiin puhdas 5-metoksi-N-metyyli-N-(2-fenyylietyyli)-2-(fenyylietynyyli)bentseenipropanamiini-hydrokloridi valkoisena aineena, sp. 111-112°C.
Analyysi yhdisteelle * HC1 10 Laskettu: C 77,21 H 7,20 N 3,34 Löydetty: C 77,23 H 7,21 N 3,35
Esimerkki 42 N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli7-5-metok-si-alfametyyli-2-(fenyylietynyyli) bentseenietaaniamiini-(E)-15 2-buteenidioaatti (20:17)
Seosta, jossa oli 5,0 g (18,8 mmol) 5-metoksi-öl-me-tyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiinia, 3,3 ml (18,8 mmol) 3,4-dimetoksifenyyliasetonia ja 20 g 5A mole-kyyliseuloja 45 ml:ssa CHCl^a, sekoitettiin huoneen lämpö-20 tilassa kuusi tuntia. Lisättiin lisää 0,3 ml 3,4-dimetoksi-fenyyliasetonia ja 20 g molekyyliseuloja ja seoksen annettiin seistä yli yön. Lisättiin kolmas 20 g erä molekyyli-seuloja ja sekoittamista jatkettiin kuusi tuntia. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyh-25 jössä, jolloin saatiin vastaavaa imiiniä sisältävä keltainen öljy.
Öljy liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja lisättiin 0,72 g (11,4 mmol) natriumsyanoboorihydridiä ja 1 ml metano-lipitoista kloorivetyä. Seosta sekoitettiin yli yön huoneen 30 lämpötilassa. pH säädettiin arvoon 1 lisäämällä metanolipi-toista kloorivetyä ja sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin eetterin ja 3N natriumhydroksidiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin (^CO^).
35 Liuotin haihdutettiin tyhjössä öljyn saamiseksi, jota käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla fumaarihappoa 2-propanolissa 39 8 5 1 36 kiteisen suolan saamiseksi, joka kiteyttiin uudelleen 95-%:isesta etanolista, jolloin saatiin 1,54 g N —/2 —(3,4 — dimetoksifenyyli)-1-metyylietyyli/-5-metoksi-alfametyyli-2-fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-(E)-2-buteenidioaat-5 ti (20:17) valkoisena aineena, sp. 196-199°C.
Analyysi yhdisteelle ^9^33^3® ^
Laskettu: C 71,77 H 6,77 N 2,58 Löydetty: C 71,69 H 6,86 N 2,68 Esimerkki 43 10 N-/"2- ( 3,4-dimetoksif enyyli) etyyli7~alfa,N-dimetyyli- 2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini
Seosta, jossa oli 2,4 g (10,2 mmol) 2-/’(fenyyli) ety-nyyli/fenyyli-2-propanonia, 1,73 g (10,2 mmol) homoveratryy-liamiinia ja 35 g 5A molekyyliseuloja 35 ml:ssa klorofor-15 mia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa typpiatmos-fäärissä. Seos suodatettiin ja seulat pestiin kloroformilla. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 4,1 g (100 %) vastaavaa imiiniä.
Imiini liuotettiin 40 ml:aan metanolia ja käsiteltiin 20 0,52 g:11a (8,25 mmol) natriumsyanoboorihydridiä ja annet tiin sekoittua yli yön typpiatmosfäärissä. Lisättiin lisää 0,2 ml homoveratryyliamiinia ja 2 ml metanolipitoista kloorivetyä ja sekoittamista jatkettiin toiset 24 tuntia. Lisättiin kolmas erä homoveratryyliamiinia (0,4 ml) ja 2 ml me-25 tanolipitoista kloorivetyä ja sekoittamista jatkettiin vielä 24 tuntia. Lisättiin 2,2 ml 34-%:ista formaldehydiä ja 2,4 g natriumsyanoboorihydriä. Seosta sekoitettiin kolme päivää, lisättiin metanolipitoista kloorivetyä pH-arvoon 1 saakka ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuotin poistettiin 30 tyhjössä ja jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin 12-%:isella natriumhydroksidiliuoksella, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,3 g tummaa öljyä. Raaka tuote puhdistettiin osittain kromatografiällä silikageelillä eluoiden asetoni/mety-35 leenikloridilla. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,8 g öljymäistä 40 8 5 1 36 tuotetta. Lisäpuhdistus aikaansaatiin muuttamalla oksalaat-tisuolaksi etanolissa ja regeneroimalla vapaa emäs, jolloin saatiin puhdas N-/”2-( 3,4-dimetoksifenyyli) etyyli^-alfa ,N-dimetyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini öljynä.
5 Analyysi yhdisteelle C28H31N02·1/4H20
Laskettu: C 80,44 H 7,59 N 3,35 Löydetty: C 80,55 H 7,65 N 3,29 Esimerkki 44 N-/"(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli7-5-metoksi-N,alfa-di-10 metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-hydrokloridi Liuokseen, jossa oli 3,12 g (11,8 mmol) /~2-(5-metok-sifenyyli)etynyylijfenyyli-2-propanonia ja 1,96 g (13,0 mmol) 3,4-dimetoksibentsyyliamiinia 40 ml:ssa CH2C12, lisättiin 22 g 5A molekyyliseuloja. SEulat poistettiin suodattamalla 15 ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 15 ml:aan MeOH:ta ja lisättiin 0,75 g (9,4 mmol) natrium-syanoboorihydridiä ja 1 ml kyllästettyä eetteripitoista kloorivetyä. SEosta sekoitettiin kolme päivää. Lisättiin 22 ml (29,5 mmol) formaliinia, 3,5 g (43,7 mmol) natrium-20 syanoboorihydridiä ja 10 ml MeOH. Seosta sekoitettiin 16 tuntia. Seos tehtiin happameksi pH-arvoon 1 lisäämällä väkevää HCl:ää ja sekoitettiin, kunnes kupliminen päättyi. Reaktioseos jaettiin CH2Cl2:n ja veden kesken. CH2Cl2-ker-ros pestiin laimealla NaOH-liuoksella ja vedellä, kuivat-25 tiin (K2CO^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,9 g öljymäistä jäännöstä. Oksalaattisuola valmistettiin 1,27 g:sta oksaalihappoa MeOH:ssa. MeOH haihdutettiin tyhjössä ja suola kiteytettiin 2-propanoli/eetteristä. Saatiin 2,5 g (28 % saanto) kiteistä N-^P^-dimetoksifenyy-30 li) metyyli/-5-metoksi-N ,alf adimetyyli-2- f (f enyyli) etynyyli_7-bentseenietaaniamiini-oksalaattia, sp. 164-166°C. Oksalaatti muutettiin vapaaksi emäkseksi jakamalla se CH2Cl2:n ja NaOH:n kesken. CH2C12 haihdutettiin tyhjössä ja hydroklori-di valmistettiin 2-propanoli/eetteristä. Saatiin 1,5 g hyd-35 rokloridisuolaa, sp. 181 - 183,5°C.
Il 41 85136
Esimerkki 45
Etyyli-3-aminobentseenipropanoaatti-hydrokloridi
Suspensio, jossa oli 100 g (0,52 mol) 3-nitrokinna- miinihappoa 800 ml:ssa jääetikkaa ja 100 ml:ssa metanolia, 2 5 hydrattiin paineessa 3,5 kg/cm käyttäen 2,5 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, kunnes neljä ekvivalenttia vetyä oli absorboitunut. Katalyytti suodatettiin pois, suodokset yhdistettiin ja liuotin väkevöitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi 3-aminobentseenipropanonihappo ruskeana lasina. Sii-10 hen lisättiin 1 litra etanolipitoista kloorivetyä ja kuumennettiin paluujäähdyttäen viisi tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi purppuranpunaista ainetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 88,0 g (74 %) etyyli-3-aminobentseenipropanoaatti-hydroklo-15 ridia, sp. 132-135°C.
Esimerkki 46
Etyyli-5-amino-2-jodibentseenipropanoaatti-hydroklo- ridi
Liuokseen, jossa oli 88,0 g (0,38 mol) etyyli-3-ami-20 no-bentseenipropanoaattia 380 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 97,3 g (0,38 mol) jodia ja 96,0 g (0,57 mol) hopea-asetaat-tia annoksittain vuorotellen lisäyksiä alkamalla jodista. Kahden tunnin sekoittamistan jälkeen lisättiin 10 g jodia ja sekoittamista jatkettiin vielä tunti. Reaktioseos suoda-25 tettiin ja kiinteä aine pestiin hyvin etikkahapolla. Suodos uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin natrium-bisulfiittiliuoksella ja sitten haihdutettiin tyhjössä.
Saatu punainen öljy muutettiin hydrokloridisuolaksi, jolloin saatiin 118,3 g (72 %) etyyli-5-amino-2-jodibentseeni-30 propanoaatti-hydrokloridia, sp. 124-127°C.
Esimerkki 47
Natrium-2-jodi-5-metyylitiobentseenipropanoaatti
Seosta, jossa oli 30 g (0,089 mol) etyyli-5-amino-2-jodibentseenipropanoaattia, 30 ml vettä, 20 g jäätä ja 45 ml 35 kloorivetyhappoa, sekoitettiin yksi tunti. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin pisaroittain 5,8 g (0,084 mol) 42 85136 natriumnitriittiä 15 ml:ssa vettä pitämällä lämpötila alle 5°C. Tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos lisättiin liuokseen, jossa oli 13,5 g (0,084 mol) kalium-etyyliksan-taattia 20 ml:ssa vettä. Sitä sekoitettiin kolme tuntia.
5 Reaktioseosta uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä, joka haihdutettiin tyhjössä. Saatu ruskea öljy otettiin 95-%:iseen etanoliin ja lisättiin 18,9 g (0,336 mol) kalium-hydroksidia. Kun oli kuumennettu paluujäähdytyksellä yli yön typpiatmosfäärissä jäähdytettiin reaktioseos. Lisättiin 10 metyylijodidia (10,5 ml, 0,168 mol) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä kolme tuntia. Etanoli haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin 3N kloorivetyhapon ja dietyylieetterin kesken. Eetteri pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:llä. Eetteri haihdutettiin. Muuttamalla natrium-15 suolaksi saatiin 14,3 g (49 %) natrium-2-jodi-5-metyylitio-bentseenipropanoaattia, sp. 118-122°C.
Esimerkki 48 3-(5-fluori-2-jodifenyyli)propionihappo
Seosta, jossa oli 30 g (0,084 mol) etyyli-3-(5-ami-20 no-2-jodifenyyli)propionaattia, 45 ml väkevää kloorivety- happoa, 25 ml vettä ja 40 g jäätä, sekoitettiin 40 minuuttia ja sitten jäähdytettiin -10°C:seen. Liuos, jossa oli 5,8 g natriumnitriittiä 20 ml:ssa vettä lisättiin pisaroittaan samalla sekoittaen ja pitämällä lämpötila -10°C:ssa.
25 Sekoittamista jatkettiin 1,5 tuntia, sitten lisättiin hitaasti 13 ml 65-%:ista heksafluorifosforihappoa ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yksi tunti. Saatu aine poistettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, etanoli/vedellä 1:4 ja lopuksi vedellä. Aine kuivat-30 tiin tyhjössä, pantiin 500 mitään ksyleeniä ja kuumennettiin 130°C:ssa 2,5 tuntia, kunnes kaasun muodostus päättyi. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin osittain eetteriin. Liukenemattomat osat poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, 3N kloo-35 rivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskea öljy, joka puhdistet-
II
43 85136 tiin kromatografoimalla silikalla ja käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksia eluoimisliuottimena. Eluaatti haihdutettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin eetteriin, liukenemattomat osat poistettiin suodattamalla ja lopuksi liuotin 5 poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 9,3 g melkein puhdasta fluori-jodiesteriä keltaisena öljynä.
Esteri liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja käsiteltiin 15,5 ml :11a 3N natriumhydroksidiliuosta. Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen kolme tuntia ja liuotin pois-10 tettiin tyhjössä. Saatu jäännös kaadettiin 3N kloorivety-happoon samalla jäähdyttäen lisäämällä jäätä. Vesipitoinen seos uutettiin eetterillä, eetteri pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,9 g 3-(5-fluori-2-15 jodifenyyli)propionihappoa keltaisena öljynä.
Esimerkki 49 N- [2 - ( 3,4-dimetoksifenyyli) etyy li/-5-metoksi-N,a(-dimetyyl i-2-^"4- (trif luorimetyyli) fenyylietynyyli7bentseeni-etaaniamiini-(E)-2-buteenidioaatti (2:1) 20 Hapesta vapaaseen liuokseen, jossa oli 5,0 g (10,6 mmol) N-/2 - (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli_7~2-jodi-5-metoksi-N,oc-dietyylibentseenietaaniamiinia 50 ml:ssa trietyyliamii-nia argonatmosfäärissä, lisättiin 0,25 g (0,21 mmol) tetra-kis(trifenyylifosfiini)palladiumia(0), 0,08 g (0,43 mmol) 25 CuJ ja 2,2 g (12,8 mmol) p-trifluorimetyylifenyyliasetylee-niä. Reaktiota kuumennettiin paluujäähdyttäen 16 tuntia.
Seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Lisättiin eetteriä. Liuotin haihdutettiin. Jäännös otettiin MeOH:hon ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin. Jäännös jaettiin veden ja 30 eetterin kesken. Eetterikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (i^CO^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 1,0 g oksaalihappoa ja oksalaattisuola kiteytettiin kahdesti 95-%:isesta etanolista, jolloin saatiin 2,8 g kiinteää ainetta. Oksalaattisuola jaettiin Ci^C^rn 35 ja laimean NaOH-liuoksen kesken. Orgaaninen liuos kuivattiin (I^CO^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin 44 8 5 1 36 2-propanoliin ja lisättiin 0,5 g fumaarihappoa. Saatiin ottamalla talteen suodattamalla saostunut suola 1,97 g otsikoitua yhdistettä valkoisena aineena, sp. 117,5 - 119,5°C.
Esimerkki 50 5 Käyttämällä esimerkin 49 menetelmää ja korvaamalla p-trifluorimetyylifenyyliasetyleeni ekvivalentilla määrällä tarkoituksenmukaisesti substituoitua fenyyliasetyleeniä saatiin vastaavasti tuotteina:
Sp. °C
1 0 4-C[2-[2-[£2 - ( 3,4-dimetoksif enyyli) etyyli/metyy- 1 iamino,7propyyli^-4 -me toks if enyyli./etynyy li/-bentsonitriili-E-2-buteenidioaatti (2:1) 130-132 2-[[3,5-bis (trif luorimetyyli) fenyyliJ7etynyyli7~ N-/2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli_7-5-metoksi-15 N ,c*-dimetyyl ibentseenietaaniamiini keltainen öljy N-/2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyy li_7-5-metoksi-N ,Ot-dimetyyli-2 Y7T(4-metyylitio) fenyyli/etynyy-li/bentseenietaaniamiini-hydrokloridi 93-95 20 N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-5-metoksi- N,Ä-dimetyyli-2-/'/'4- (metyylisulf inyyli) fenyy-li/etynyyli/bentseenietaaniamiini-hydrokloridi (1:1) 199-201 N-/2 - (3,4-dimetoksif enyyli) etyyli7-2-/f( 4-f luo-25 rifenyyli) etynyyli/-5-metoksi-N ,et-dimetyyli- bentseenietaaniamiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:1) 132,5-134 N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-5-metoksi- N,<V-dimetyyli-2-/7‘4- (dimetyyliamino) fenyyli7~ etynyyli./bentseenietaaniamiini 99-100,5 30 N—£2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli^5-metoksi- N,Qf-dimetyyli-2-/"/'4- (1 -metyylietyyli) fenyyli_7-etynyyli/bentseenietaaniamiini 55-6 l: 45 8 5 1 36
Esimerkki 51 Käyttämällä esimerkin 21 menetelmää ja tarkoituksenmukaista amiinia 4-fenyylibutyyliamiinin asemesta ja tarkoituksenmukaista ketonia (2-jodi-5-metoksifenyyli)-2-pro-5 panonia tai 4-(2-jodi-5-metoksifenyyli)-2-butanonia saatiin tuotteina vastaavasti:
Sp. °C
N-/2- (3,4-dikloorifenyyli) etyyli_7-2-jodi-5-metoksi-N , OC-d ime tyyli-bent seen ipropanami in i-10 p-tolueenisulfonaatti 160-162 2-jodi-5-metoksi-N ,Of-dimetyyli-N-/"( 3-fenyyli) -propyyli7bentseenietaaniamiini-etaanidioaatti (1:1) 133-135
Hi-fi 3,3-difenyyli) propyyliJ7-2-jodi-5-metoksi-15 Ν,ΟΚ-dimetyylibentseenietaaniamiini öljy
Esimerkki 52 N - [2 - ( 2,6-dikloorifenyyli) etyyli_7-2-jodi-5-metoksi-Ot-metyylibentseenietaaniamiini-E-2-buteenidioaatti 1:1
Liuosta, jossa oli 8,0 g (27,6 mmol) 2-jodi-5-metok-20 sifenyyli-2-propanonia, 5,5 g (29,0 mmol) 2,6-dikloorifenyy-lietyyliamiinia ja 52 mg (0,28 mmol) p-tolueenisulfonihappoa 100 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin paluujäähdyttäen samalla poistamalla atseotrooppisesti vettä. Neljän tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin tyhjössä. Raaka imiini liuotettiin 25 100 ml:aan MeOH:ta ja lisättiin 1,4 g (22,1 mmol) natrium- syanoboorihydridiä. Seosta sekoitettiin 20 tuntia. Lisättiin metanolipitoista kloorivetyä pH-arvoon 1 saakka. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin eetterin ja 3N NaOH-liuoksen kesken. Eet-30 terikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös yhdistettiin 3,0 g:n kanssa fumaarihappoa 2-propanolissa. Saostunut aine otettiin talteen, jolloin saatiin 10,8 g otsikoitua yhdistettä valkoisena aineena, sp. 172-175°C.
46 8 5 1 36
Esimerkki 53 Käyttämällä esimerkin 52 menetelmää ja ekvivalentit määrät tarkoituksenmukaista amiinia 2,6-dikloorifenetyyli-amiinin asemesta ja 2-jodi-5-metoksifenyyli-2-propanonia 5 tai tarkoituksenmukaista ketonia saatiin tuotteina vastaavasti :
Sp. °C
ot-££2 - (2-jodi-5-metoksifenyyli) -1 -metyylietyyli7~ amino/metyylibentseenietanoli-hydrokloridi 162-168 1 0 2-jodi-5-metoksi-<X-metyyli-N-/^- (4-nitrofenyy- li)etyyli/bentseeniamiini-E-2-buteenidioaatti 150-160 N-/2- (4-kloorifenyyli) etyyli,7-2-jodi-5-metoksi-QC-metyylibentseenietaaniamiini H-£2-(jodi-5-metoksifenyyli)-1-metyylietyyli^-15 2-naftaleenietaaniamiini-etaanidioaatti 167-169 2-jodi-5-metoksi-N-(2-fenoksietyyli)bentseeni-propanamiini-etaanidioaatti 1 67-1 69 2-jodi-5-metoksi-QC-metyyli-N- (2-fenyylietyyli) -bentseenietaaniamiini 20 N-/2—(2,6-dikloorifenyyli)etyyli7~2-jodi-5- metoksi-OC-metyylibentseenipropanamiini N-/2 - (3,5-dimetoksifenyyli) etyyli/-2-jodi-5-metoksi-OC-metyyl i bent seen ipropa nami ini-hydro-kloridi 133-136 25 N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli^-5-(dimetyy- liamino) 2-jodi-0£-metyylibentseenipropanamiini-etaanidioaatti 138-142
Esimerkki 54 N-/2- ( 3-kloorif enyyli) etyyli7~2- jodi-5-metoksi-0C-me-30 tyylibentseenietaaniamiini-etaanidioaatti
Liuosta, jossa oli 30,0 g (0,10 mol) 2-jodi-5-metoksi-fenyyli-2-propanonia, 16,1 g (0,10 mol) m-kloorifenyylietyy-liamiinia ja 0,2 g (0,10 mmol) p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin paluujäähdyttäen samal-35 la poistaen atseotrooppisesti vettä 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös (raaka imiini) otettiin ii 47 85 1 36 100 ml:aan MeOH:ta ja lisättiin 3,9 g (0,10 mol) natrium-boorihydridipellettejä. Kolmen tunnin kuluttua lisättiin lisää 0,89 g (0,023 mol) natriumboorihydridiä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia. Lisättiin 5 ml jääetikkaa. Kuplimisen 5 päätyttyä seos jaettiin Cl^C^in ja 3N NaOH-liuoksen kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin (K2C03) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen yhdistettiin 10,1 g oksaalihappoa kiehuvassa MeOH:ssa. Kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste valkoisena kiteisenä aineena, 10 sp. 194-197°C (38 g, 87 % saanto).
Esimerkki 55 Käyttämällä esimerkin 54 menetelmää ja ekvivalentti määrä tarkoituksenmukaista amiinia m-kloorifenetyyliamiinin asemesta saatiin tuotteina vastaavasti:
15 Sp. °C
2-jodi-5-metoksi-N-/*2- (2-metoksif enyyl i) e tyyli/-Ot-metyyl ibentseenietaaniamiini-etaanidio-aatti 167-169,5 N-/2 - (2,5-dimetoks if enyyl i) etyy li*7-2-jodi-5-20 metoksi-OC-metyylibentseenietaaniamiini-etaani- dioaatti 115-117 . . N-/2-(3,5-dikloorifenyyli)etyyli7~2-jodi-5- metoksi-OC-metyyli-bentseenietaaniamiini- (E)-2-buteenidioaatti 185-187 25 Esimerkki 56 Käyttämällä esimerkin 39 menetelmää ja esimerkkien 52-55 mukaisia tarkoituksenmukaisia sekundäärisiä amiinei-ta ja formaldehydiä tai muuta tarkoituksenmukaista aldehy-diä saatiin tuotteina vastaavasti:
30 Sp. °C
N-butyyli-N-/^-n^-dimetoksifenyyl^etyyli/^-jodi-S-metoksi-Ct-metyylibentseenietaaniamiini 2-jodi-5-metoksi-N,Oc-dimetyyli-N-/*2- (fenyyli) -etyyli^bentseenietaaniamiini-etaanidioaatti 163-165 35 N-/2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyli7-2-jodi-5-me- toksi-N,c<.-dimetyylibentseenietaaniamiini-per-kloraatti 160-163 48 851 36 N-/5-(2,6-dikloorifenyyli)etyyli/-2-jodi-5-me-toksi-N,Ot-dimetyylibentseenipropanamiini N-/^- (3-kloorifenyyli) etyyli7-2-jodi-5-metok-si-N ,06-dimetyylibentseenietaaniamiini-etaani-5 dioaatti 175-178 N-/2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli7-2-jodi-5-me-toksi-N,(X-dimetyylibentseenietaaniamiini-etaani-dioaatti 134-137 N-/2- ( 3,4-dimetoksifenyyli) etyyli7-5-dimetyyliami-10 no-2-jodi-N,0f-dimetyylibentseenipropanamiini-etaa- nidioaatti 172-173
Esimerkki 57 Käyttämällä esimerkin 49 menetelmää ja ekvivalenttia määrää esimerkkien 51-56 tarkoituksenmukaista jodiamiinia 1 5 N-72- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli7-2-jodi-5-metoksi-N,0f- dimetyylibentseenietaaniamiinin asemesta ja ekvivalenttia määrää fenyyliasetyleeniä p-trifluorimetyylifenyyliasetylee-nin asemesta saatiin tuotteina vastaavasti:
Sp. °C
20 N-/"$ , 3- (dif enyyli) propyyli/- 5-metoksi-N,ot- dimetyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaani-amiini-(E)-2-buteenidioaatti 160-162 N-/2-(2,6-dikloorif enyyli) etyyli7-5-metoksi-o(-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaani-25 amiini-hydrokloridi 169-171 06-/77"2-/5-metoksi-2- (fenyylietynyyli) fenyyli,7~ 1-metyylietyyli^amino/metyylijbentseenimetano-li-(E)-2-buteenidioaatti (2:1) 168-169 N-butyyli-N-2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-5-30 metoksi-ot-metyyli-2- (fenyylietynyyli)bentsee- nietaaniamiini öljy N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-5-(dimetyy-liamino) -N,0C-dimetyyli-2- (fenyylietynyyli)bent-seenipropanamiini-hydrokloridi-hydraatti 35 (100:200:127) 162-164 il 49 85136 5-metoksi-<X-metyyli-N-/2-(4-nitrofenyyl ij etyyl\J -2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-(E)-2-buteenidioaatti (2:1) 155-157 N-2- (4-kloorifenyyli) etyyli7-5-metoksi-Q6-metyyli-5 2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-(E)-2- buteenidioaatti-hydraatti (100:75:14) 162-164 N-/'2-/B-metoksi-2 - (fenyylietynyyli) fenyyli^-1 -metyylietyyli7-N-metyyli-2-naftaleenietaani-amiini-hydrokloridi-hydraatti (25:25:9) 135-137 1 0 5-metoksi-OC-metyyli-N- (2-fenoksietyyli) -2- (fe nyylietynyyli) bentseenipropanamiini-(E)-2-bu-teenidioaatti (2:1) 78-79 N-/2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyli7-5-metoksi-0fr-metyyli-2- (fenyylietynyyli)bentseenipropan-15 amiini-hydrokloridi 156-159 5-metoksi-N ,ct-dimetyyli-N- (2-fenyylietyyli) -2-(fenyylietynyyli)bentseeniamiini-hydrokloridi (1:1) 150-151 N-/2- (2,6-dikloorifenyyli) etyyli7-5-metoksi-20 N,0t-dimetyyli-2- (fenyylietynyyli) bentseenipropanamiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:1) 131-134 N-/*2- (3-kloorifenyyli) etyyli,7-5-metoksi-QC-me-tyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamii-ni-hydrokloridi 178-179 25 N-/2-(2-metoksifenyyli) etyyli7-5-metoksi-N,ct- dimetyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaani-amiini-hydrokloridi 165-166 N-/2- (3-kloorifenyyli) etyyli7-5-metoksi-N,OC-di-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamii-30 ni-hydrokloridi-hydraatti (2:2:1) 83-88 N-^2- (2,5-dimetoksifenyyli) etyyli7-5-metoksi-Ot-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamii-ni-hydrokloridi-2-propanolaatti (4:4:1) 143-145 N-/"2- (2,5-dimetoksifenyyli) etyyli^-5-metoksi-35 N/CX-dimetyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaa- niamiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:1) 138-140 so 85136 N-/12- ( 3,5-dimetoksifenyyli) etyyli7-4-metoksi-Of-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenipropan-amiini-hydrokloridi 144-146 2-[[1-(3,4-dikloorifenyyli)etyyli/ /2 -/5-metok-5 si-2-(fenyylietynyyli)fenyyli7~1-metyylietyylij- amino/etanoli-hydrokloridi (1:1) 113-115 5-metoksi-Ot-metyyli-N,N-bis (2-fenyylietyyli) -2-(fenyy1 ietynyyli)bentseenipropanamiini öljy
Analyysi yhdisteelle C^H^NO 10 Laskettu: C 86,20 H 7,65 N 2,87 Löydetty: C 86,07 H 7,65 N 2,72 N-/2- ( 3,5-dikloorifenyyli) etyyli_7-5-metoksi-ot-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamii-ni-(E)-2-buteenidiaatti 186-187 15 N-/2- ( 3,5-dikloorifenyyli) etyyli_7-5-metoksi- N,Oc-dimetyyli-2- (fenyylietynyyli) bentseeni-etaaniamiini-(E)-2-buteenidioaatti
Esimerkki 58 Käyttämällä esimerkin 36 menetelmää ja ekvivalenttia 20 määrää esimerkin 51 jodiamiineita 2-jodi-5-metoksi-N ,at-di-metyyli-N-/4-(fenyyli)butyy1i7bentseenietaaniamiinin asemesta saatiin tuotteina vastaavasti:
Sp. °C
N-/2- (3,4-dikloorifenyyli) etyyli_7-5-metoksi-25 N,Oi-dimetyyli-2-(fenyylietynyyli) bentseeni- propanamiini-hydrokloridi-hydraatti (4:4:1) 107-108 5-metoksi-N ,0£-dimetyy li-2-f enyy li-e tynyyli-N-/3- (fenyyli) propyylij^bentseenietaaniamiini-hyd-rokloridi 204-205 30 Esimerkki 59 N-/2- ( 3,5-dimetoksifenyyli) etyyli_7-5-metoksi-06-me-tyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-(E)-2-buteenidioaatti 2:1 60 g 5A molekyyliseuloja suspendoitiin 100 ml:aan 35 touleenia ja lisättiin 8 , 5 g (32mmol) 5-metoksi-2-(fenyylietynyyli) bentseeni-2-propanonia ja 5,82 g (32mmol) 3,5-dimetoksi- li 51 85136 fenetyyliamiinia. Seosta sekoitettiin kaksi kaksi päivää huoneen lämpötilassa. Seulat suodatettiin ja pestiin toluee-nilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin 50 ml:aan MeOH:ta ja lisättiin 0,4 g (10,6 mmol) natrium-5 boorihydridiä (pelletit). Lisättiin vettä 90 minuutin kuluttua. Seos jaettiin ja veden kesken. Orgaaninen liuos pestiin laimealla kloorivetyhapolla. NaOH-liuoksella ja vedellä. Liuos kuivattiin (K^CO^) ja liuotinvesi haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin MeOHshon ja lisättiin 10 2,76 g fumaarihappoa. Kiinteä aine (9,14 g, 63 % saanto) otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin otsikoitu yhdiste saatiin valkoisena aineena, sp. 185-190°C (hajoaa).
Esimerkki 60 Käyttämällä esimerkin 59 menetelmää ja ekvivalentti 15 määrä tarkoituksenmukaista amiinia 3,5-dimetoksifenetyyli-amiinin asemesta saatiin tuotteina vastaavasti:
Sp. °C
Ν-/Ϊ2- (2-kloorif enyylietyyli/-5-metoksi-öt-metyy-li-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-20 hydrokloridi (1:1) 158-159 S-metoksi-N-/^-(3-trifluorimetyylifenyyli)etyy-li7-flfc-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaani-amiini-hydrokloridi (1:1) 164-166 5-metoksi-N-/^- (3-metoksifenyyli) etyyli7-0t-metyy-25 li-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiini-(E)- 2-buteenidioaatti (2:1) 154-156 N-/2 - (2,3-dimetoksifenyyli) etyyli7-5-metoksi-Qi-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamii-ni-hydrokloridi 162-163 30 Esimerkki 61 Käyttämällä esimerkin 39 menetelmää ja ekvivalentti määrä esimerkkien 57 ja 59 tarkoituksenmukaista amiinia N-^2- (3,4-dimetoksif enyyli) etyyli_7-5-metoksi-N-metyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaaniamiinin asemesta saatiin 35 tuotteina vastaavasti: 52 85 1 36
Sp. °C
5-metoksi-N-/2- ( 3-metoksifenyyli) etyyli/-N,«-dimetyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaani-amiinihydrokloridi (1:1) 150-151 N-2- (2,3-dimetoksifenyyli) etyyliy-S-metoksi-N ,<X-5 dimetyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaani- araiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:1) 131-133 N-/2- ( 3,5-dimetoksif enyyli) etyyli_7-5-metoksi-N,0fr-dimetyyli-2- (fenyylietynyyli)bentseeni-etaaniamiini-hydrokloridi-hydraatti (16:16:1) 165-166 1 0 N-/2- (2-kloorifenyyli) etyyli_7-5-metoksi-N ,oC- dimetyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaani-amiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:1) 136-139 5-metoksi-N-/2-(3-fluorimetyylifenyyli)etyy-liJ-N ,oc-dimetyyli-2 - (fenyylietynyyli) bent-15 seenietaaniamiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:1) 130-132 N-/"2- ( 3,5-dimetoksif enyyli) etyyli7~5-metoksi-N,Q6-dimetyyli-2- (fenyylietynyyli) bentseenipro-panamiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:1) 127-129 N-/2- (3,5-dikloorifenyyli) etyyli-5-metoksi-N ,Q£-20 dimetyyli-2-(fenyylietynyyli)bentseenietaani- amiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:1) 136-8
Esimerkki 62 2-[Cl- (3,4-dikloorifenyyli)etyylij/2-/2-jodi-5-metoksi-fenyyli_7~1 -metyylietyyli^amiini_7etanoli- (E) -2-buteenidioaatti 25 1,3 g etyleenioksidia lauhdutettiin painepullossa -68°C:ssa ja lisättiin 4,2 g N-/2-(3,4-dikloorifenyyli) etyy-li^-2-jodi-5-metoksi-Ot-metyylibentseenietaaniamiinia 8 ml:ssa MeOH:ta. Pullo suljettiin ja kuumennettiin höyryhauteella yli yön. Lisättiin 1,0 g fumaarihappoa. Kiinteä aine otet-30 tiin talteen, jolloin saatiin 3,3 g (60 % saanto) otsikoitua yhdistettä valkoisina kitenä, sp. 138-140°C.
Esimerkki 63 4-(3-dimetyyliaminofenyyli)-3-buteeni-2-oni Käyttämällä esimerkin 12 menetelmää ja ekvivalentti 35 määrä 3-dimetyyliaminobentsaldehydiä 3-metoksibentsalde- li 53 851 36 hydin asemesta saatiin otsikoitu yhdiste keltaisena aineena, sp. 47-49°C.
Esimerkki 64 4-(3-dimetyyliaminofenyyli)-2-butanoni-etaanidioaatti 5 103 ml (0,38 mol) tri-n-butyylitinahydridiä lisättiin pisaroittain 15 minuutissa liuokseen, jossa oli 60,4 g (0,319 mol) 4-(3-dimetyyliaminofenyyli)-3-buteeni-2-onia, 19,15 ml jääetikkaa ja 3,7 g (0,032 mol) tetrakis(trifenyy-lifosfiini)palladiumia(0) 900 mlrssa kuivaa tolueenia typpi-10 atmosfäärissä. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, lisättiin 600 ml 3N HCl:ää ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Happo-kerros erotettiin ja tolueenikerros uutettiin kolmesta 3N HClrllä. Yhdistetyt HCl-liuokset tehtiin emäksiseksi NaOH-liuoksella. Seos uutettiin eetterillä. Eetteri pestiin suo-15 laliuoksella ja kuivattiin (K^CO^). Liuotin haihdutettiin tyhjössä. Oksalaattisuola valmistettiin MeOH:sta. Saatiin 67,5 g (75 % saanto) otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena, sp. 108-110°C.
Esimerkki 65 20 4-(5-dimetyyliamino-2-jodifenyyli)-2-butanoni-hydro- kloridi
Liuos, jossa oli 0,16 moolia jodoniumnitraattia 280 ml:ssa CHCl^:a, lisättiin 30,4 g:aan 4-(3-dimetyyliami-nofenyyli)-2-butanonia. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia.
25 Lisättiin eetteriä ja saostunut aine poistettiin suodattamalla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin veden ja eetterin kesken. Eetteriliuos pestiin natriumtio-sulfaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (I^CO^) ja liuotin haihdutettiin. Jäännös otettiin eette-30 riin ja lisättiin eetteripitoista kloorivetyä. Saostui 47,4 g (85 % saanto) otsikoitua yhdistettä, sp. 120-121°C.
Esimerkki 66 2-jodi-5-metoksi-Cfc-metyylibentseenipropanamiini 2,9 g (4,6 mmol) natriumsyanoboorihydridiä lisättiin 35 suspensioon, jossa oli 50,7 g (0,66 mol) ammoniumasetaattia ja 20,0 g (66 mmol) 4-(2-jodi-5-metoksifenyyli)-2-butanonia 54 851 36 300 ml:ssa MeOH:ta. Seosta sekoitettiin 5,5 tuntia. Lisättiin väkevää HC1 pH-arvon 1 saamiseksi. Seosta sekoitettiin 16 tuntia. MeOH haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin NaOH-liuoksen ja eetterin kesken. Orgaaninen liuos pes-5 tiin suolaliukoksella, kuivattiin (I^CX^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 20,1 g keltaista öljyä, öljy yhdistettiin 7,64 g:n kanssa fumaarihappoa kiehuvassa 2-propanolissa. Liuos jäähdytettiin ja otsikoidun yhdisteen kiteet otettiin talteen.
10 Esimerkki 67 2-jodi-5-metoksi-N,N-bis(2-fenyylietyyli)bentseeni-propanamiini 3,7 g (59 mmol) natriumsyanoboorihydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 6,0 g (19,7 mmol) 2-jodi-5-metoksi-0C-15 metyylibentseenipropanamiinia ja 14,2 ml (0,12 mol) fenyy-liasetaldehydiä 60 ml:ssa MeOH:ta. Lisättiin pisaroittain metanolipitoista kloorivetyä. 16 tunnin kuluttua seos tehtiin selvästi happameksi lisäämällä metanolipitoista kloorivetyä. Seosta sekoitettiin yksi tunti, MeOH haihdutettiin 20 tyhjössä ja jäännös jaettiin eetterin ja NaOH-liuoksen kesken. Eetteri haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin uudelleen eetteriin ja lisättiin eetteripitoista kloorivetyä. Eetteri dekantoitiin saostuneesta kumista ja kumi pestiin kahdesti eetterillä. Kumi jaettiin NaOH-liuoksen ja 25 eetterin kesken. Eetteri pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Haihtuvat aineosat poistettiin kuumentamalla jäännöstä lämpötilassa 125°C/ 0,005 mmHg kuulaputkessa. Jäännös käsitti 9,1 g (26 % saanto) otsikoitua yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
li
Claims (13)
- 55 8 5 1 36
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten asetyleenijohdannaisten ja niiden far-5 maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kva- ternääristen ammoniumyhdisteiden valmistamiseksi
- 10 VC^"CBC-Ärl CHR4(CH2)nCHR3NR1-Alk-Ar2 15 jossa Y on Cj^-alkoksi, C^g-alkyylitio, amino, mono-C1.6-alkyy-liamino, di-C^g-alkyyliamino, halogeeni tai syano; Ar1 on fenyyli, joka voi olla substituoitu toisistaan riippumatta yhdellä tai useammalla C1.6-alkyylillä, C 20 alkoksilla, C^-alkyylitiolla, C^-alkyylisulfinyylillä, aminolla, C^-alkyyliaminolla, C2.12-dialkyyliaminolla, halogeenilla tai fluori-C^-alkyylillä; R1 on vety, C^j-alkyyli tai hydroksi-C:_6-alkyyli, tai fenyylietyyli;
- 25 R2 on hydroksi, C1.4-alkyyli tai fenyyli; Alk on suoraketjuinen alkyleeni, jossa on 1-4 hiiliatomia; q on 0 tai 1; Ar2 on fenyyli, fenoksi tai naftyyli, jotka renkaat voi-30 vat olla substituoituja toisistaan riippumatta yhdellä tai useammalla C1.6-alkoksilla, halogeenilla, fluori-C^g-alkyylillä tai nitrolla; R3 on vety tai C^-alkyyli; n on 0 tai 1; ja
- 35 R4 on vety tai C^-alkyyli, 56 8 5 1 36 edellyttäen, että R*:n ollessa hydroksialkyyli sen hyd-roksiryhmä ei ole kiinnittynyt samaan hiileen kuin typpi-atomi ja R2:n ollessa hydroksiryhmä se ei ole kiinnittynyt samaan hiileen kuin typpiatomi, tunnettu sii-5 tä, että a) alkyloidaan pelkistävästi kaavan R1NH-Alk(R1 )q-Ar2 mukainen amiini yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava (V): 10 y^vC5C.Arl ' ^CHR4(CH0) cor3 <v) ^ n 15 tai b) kytketään aryylihalogenidi, jolla on seuraava kaava (IV): 20 ‘f1, <IV) ^CHR (CH2)nCHR3NR1-Alk-Ar2 jossa X on halogeeni, Ar^asetyleenin kanssa, tai 25 c) kytketään kaavan (VIII) mukainen yhdiste, jossa R5 on halogeeni, Ar^asetyleenin kanssa, minkä jälkeen näin saatua asetyleeniyhdistettä käsitellään sopivalla karbonyyliyhdisteellä, jolloin saadaan kaavan (I) ____ 35 mukainen yhdiste, jossa n on 0, R4 on vety ja R3 on al- kyyli, ja li 57 8 5136 d) haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditio-suoloiksi tai kvaternäärisiksi ammoniumyhdisteiksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on metoksi para-asemassa asetyleeniin nähden; Ar1 on fenyyli; R1 on metyyli; q on 0; Alk on etyleeni; Ar2 on 3,4-dimetoksifenyyli, R3 on metyyli; n on 1; ja R4 on vety.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on metoksi para-asemassa asetyleeniin nähden; Ar1 on fenyyli; R1 on metyyli; q on 0; Alk on etyleeni; Ar2 on 3,4-dimetoksifenyyli; R3 on vety; 15. on 0; ja R4 on vety.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on metoksi para-asemassa asetyleeniin nähden; Ar1 on fenyyli; R1 on vety; q on 0; Alk 20 on etyleeni; Ar2 on 3,4-dimetoksifenyyli; n on 0; ja R4 on vety.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on metoksi para-asemassa asety- 25 leeniin nähden; Ar1 on fenyyli; R1 on metyyli; q on 0; Alk on etyleeni; Ar2 on 3,4-dimetoksifenyyli; R3 on metyyli; n on 0; ja R4 on vety.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 30 kainen yhdiste, jossa Y on metoksi para-asemassa asetyleeniin nähden; Ar1 on fenyyli; R1 on vety; q on 0; Alk on etyleeni; Ar2 on 3,4-dikloorifenyyli, n on 0; ja R4 on vety.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, '.35 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on metoksi para-asemassa asety- 58 8 5 1 36 leeniin nähden; Ar1 on fenyyli; R1 on metyyli; q on 0; Aik on etyleeni; Ar2 on 3,4-dikloorifenyyli; R3 on vety; n on 0; ja R4 on vety.
- 8. Amiini, jolla on seuraava kaava (IV): 5 y 4 3 1» M p Λ CHR (CH„) CHR NR-Alk-Ar 10. n jossa Y on C^g-alkoksi, C^-alkyylitio, amino, mono-Cj.g-alkyy-15 liamino, C2_12-dialkyyliamino, halogeeni tai syano; R1 on vety, C^-alkyyli tai hydroksi-Cx.6-alkyyli; R2 on hydroksi, C1.4-alkyyli tai fenyyli; Aik on suoraketjuinen alkyleeni, jossa on 1-4 hiiliatomia; 20. on 0 tai 1; Ar2 on fenyyli, fenoksi tai naftyyli, jotka voivat olla substituoituja toisistaan riippumatta yhdellä tai useammalla C1.6-alkoksilla, halogeenilla, fluori-C1.6-alkyylillä tai nitrolla;
- 25 R3 on vety tai C1.5-alkyyli; n on 0 tai 1; R4 on vety tai Cj_6-alkyyli; ja X on halogeeniatomi, edellyttäen, että R3:n ollessa hyd-roksialkyyli sen hydroksiryhmä ei ole kiinnittynyt samaan 30 hiileen kuin typpiatomi ja R2:n ollessa hydroksiryhmä se ei ole kiinnittynyt samaan hiileen kuin typpiatomi. 59 85136
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55372683A | 1983-11-21 | 1983-11-21 | |
US55372683 | 1983-11-21 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI844552A0 FI844552A0 (fi) | 1984-11-20 |
FI844552L FI844552L (fi) | 1985-05-22 |
FI85136B FI85136B (fi) | 1991-11-29 |
FI85136C true FI85136C (fi) | 1992-03-10 |
Family
ID=24210494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI844552A FI85136C (fi) | 1983-11-21 | 1984-11-20 | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande och antihypertensiva aralkyl (aryletynyl) aralkyl-aminer. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0146271B1 (fi) |
JP (1) | JPS60185749A (fi) |
KR (1) | KR850004096A (fi) |
AT (1) | ATE50764T1 (fi) |
AU (1) | AU575358B2 (fi) |
CA (2) | CA1292747C (fi) |
DE (1) | DE3481509D1 (fi) |
DK (1) | DK550584A (fi) |
ES (2) | ES537805A0 (fi) |
FI (1) | FI85136C (fi) |
HU (1) | HU207281B (fi) |
NO (1) | NO159927C (fi) |
NZ (1) | NZ210269A (fi) |
ZA (1) | ZA849047B (fi) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1300632C (en) * | 1984-02-06 | 1992-05-12 | John Robert Carson | Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives |
ZA874448B (en) * | 1986-06-20 | 1989-02-22 | Mcneilab Inc | Cis & trans stilbenes and their composition for the treatment of hypertension |
US4729994A (en) * | 1986-08-20 | 1988-03-08 | Mcneilab, Inc. | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution |
JP2789735B2 (ja) * | 1989-11-17 | 1998-08-20 | 日本曹達株式会社 | α,β―不飽和ケトン類の製法 |
WO2004009531A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acetylenic compounds useful in treating inflammatory disorders |
US7022703B2 (en) | 2003-07-24 | 2006-04-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Acetylenic compound useful in treating inflammatory disorders |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3719712A (en) * | 1969-09-29 | 1973-03-06 | Merck & Co Inc | 2-phenylethynyl-benzyl-amines |
US4412856A (en) * | 1980-05-31 | 1983-11-01 | Ciba-Geigy Corporation | Herbicidal heterocyclic and substituted phenyl phenylacetylene amines |
FR2508453A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et thienyl-3)-2 ethylamines et produits ainsi obtenus |
CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
-
1984
- 1984-11-07 CA CA000467218A patent/CA1292747C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-20 AU AU35716/84A patent/AU575358B2/en not_active Ceased
- 1984-11-20 KR KR1019840007269A patent/KR850004096A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-11-20 DE DE8484308031T patent/DE3481509D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-20 FI FI844552A patent/FI85136C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 NO NO844615A patent/NO159927C/no unknown
- 1984-11-20 DK DK550584A patent/DK550584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-20 ES ES537805A patent/ES537805A0/es active Granted
- 1984-11-20 NZ NZ210269A patent/NZ210269A/en unknown
- 1984-11-20 AT AT84308031T patent/ATE50764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 EP EP84308031A patent/EP0146271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-20 HU HU844311A patent/HU207281B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 ZA ZA849047A patent/ZA849047B/xx unknown
- 1984-11-21 JP JP59244694A patent/JPS60185749A/ja active Pending
-
1985
- 1985-08-06 ES ES545937A patent/ES8604488A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-11-05 CA CA000522287A patent/CA1301183C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU575358B2 (en) | 1988-07-28 |
HUT37912A (en) | 1986-03-28 |
KR850004096A (ko) | 1985-07-01 |
NO844615L (no) | 1985-05-22 |
JPS60185749A (ja) | 1985-09-21 |
ATE50764T1 (de) | 1990-03-15 |
FI844552A0 (fi) | 1984-11-20 |
AU3571684A (en) | 1985-05-30 |
DE3481509D1 (de) | 1990-04-12 |
EP0146271A2 (en) | 1985-06-26 |
ES545937A0 (es) | 1986-02-01 |
HU207281B (en) | 1993-03-29 |
FI85136B (fi) | 1991-11-29 |
NZ210269A (en) | 1987-05-29 |
CA1292747C (en) | 1991-12-03 |
EP0146271A3 (en) | 1986-11-26 |
DK550584D0 (da) | 1984-11-20 |
EP0146271B1 (en) | 1990-03-07 |
DK550584A (da) | 1985-05-22 |
CA1301183C (en) | 1992-05-19 |
NO159927C (no) | 1989-02-22 |
ES8604488A1 (es) | 1986-02-01 |
NO159927B (no) | 1988-11-14 |
ES8602598A1 (es) | 1985-12-01 |
ZA849047B (en) | 1986-06-25 |
ES537805A0 (es) | 1985-12-01 |
FI844552L (fi) | 1985-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0687800A (ja) | フェニルアルコキシ誘導体 | |
EA004860B1 (ru) | Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс | |
US8624056B2 (en) | Halogenated analogues of anti-fibrotic agents | |
JPH0717595B2 (ja) | フエノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する抗エストロゲン作用を有する医薬組成物 | |
US4661635A (en) | Aralykyl (arylethynyl)aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
WO2010144959A1 (en) | Analogues of anti-fibrotic agents | |
FI85136C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande och antihypertensiva aralkyl (aryletynyl) aralkyl-aminer. | |
JP2004534082A (ja) | グリシン輸送阻害剤としての置換芳香族エーテル | |
EP0171209B1 (en) | Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension | |
US5026712A (en) | Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents | |
JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
CA1242718A (en) | Acetylene derivatives and methods for the treatment of hypertension and angina | |
US4725602A (en) | Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
EP0155079B1 (en) | Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
US4742084A (en) | Aralykyl (arylethynyl)aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
EP0226447A2 (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
US4960798A (en) | Methods for the treatment of angina | |
US4898889A (en) | Methods for the treatment of hypertension | |
US5039682A (en) | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor | |
Cammack et al. | Synthesis of ketobemidone precursors via phase‐transfer catalysis | |
EP1121338A1 (en) | Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans | |
JP2003522814A (ja) | アミノアルコール誘導体 | |
US4683239A (en) | 3-diphenyl substituted octahydroindolizine analgesic compounds | |
JP3805392B2 (ja) | 1,1−シクロプロパンジメタノールの製造方法 | |
EP0250254B1 (en) | Cis & trans stilbenes and their composition for the treatment of hypertension |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: MCNEILAB, INC. |