HU207281B - Process for producing aralkyl-/aryl-ethinyl/-aralkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing aralkyl-/aryl-ethinyl/-aralkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU207281B HU207281B HU844311A HU431184A HU207281B HU 207281 B HU207281 B HU 207281B HU 844311 A HU844311 A HU 844311A HU 431184 A HU431184 A HU 431184A HU 207281 B HU207281 B HU 207281B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- ethyl
- methoxy
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 claims 1
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 abstract description 18
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 108
- -1 methoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 103
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical compound C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 13
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 10
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 8
- CCICOQSPBGKNPO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CC(C)=O)=C1 CCICOQSPBGKNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1OC UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XTKBMZQCDBHHKY-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(C#C)C=C1 XTKBMZQCDBHHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGEZPLCPKXKLQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC(C)=O)=C1 NGEZPLCPKXKLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKSSPQLFNAMWSE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)butan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(CCC(C)=O)=C1 GKSSPQLFNAMWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- KUNICNFETYAKKO-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O KUNICNFETYAKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVJKOUQZOSCKNE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C#C)=C1 QVJKOUQZOSCKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIAZLUAMDLDJF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1Br TZIAZLUAMDLDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACYBBEKGGMNTFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)oct-1-en-3-one Chemical compound CCCCCC(=O)C=CC1=CC=CC(OC)=C1 ACYBBEKGGMNTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDRDFOQHOJGYRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-phenylethynyl)phenyl]propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 HDRDFOQHOJGYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHJCENCGDYCIY-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-(2-nitroprop-1-enyl)benzene Chemical compound COC1=CC=CC(C=C(C)[N+]([O-])=O)=C1 RTHJCENCGDYCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(Cl)=C1 NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GGJOAFLUQJVILL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodo-5-methoxyphenyl)propanoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(Cl)=O)=C1 GGJOAFLUQJVILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- ACKKODXIBZDFJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(2-bromophenyl)-2-methyloxiran-2-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(C)OC1C1=CC=CC=C1Br ACKKODXIBZDFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVIBVVZMQQGWEH-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 2-[2-(2-phenylethynyl)phenyl]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.NCCC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 KVIBVVZMQQGWEH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- QMBDAQWSMDKRFH-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]ethyl]-n-methylethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)CCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 QMBDAQWSMDKRFH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RVZNTKZAFRNXIK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-ethenylbenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=C)=C1 RVZNTKZAFRNXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(I)=C1 AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKSJINNXWOIHKL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)octan-3-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCC1=CC=CC(OC)=C1 VKSJINNXWOIHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJWNIYARKAHFI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CC(C)N)=C1 VEJWNIYARKAHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIYZTBARLWLAL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]propan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 KGIYZTBARLWLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOJIBNNSNYOEU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JHOJIBNNSNYOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FMIYOUUEDNUNBC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-ethylaniline Chemical compound CCNC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FMIYOUUEDNUNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIMQXSSGMWVKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ACIMQXSSGMWVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRIUMVJDVBPHNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodo-5-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CC(O)=O)=C1 ZRIUMVJDVBPHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGRGIZXJCCLPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodo-5-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CC(Cl)=O)=C1 ZPGRGIZXJCCLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMALEBZKXPYCL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]ethyl]-n-methylethanamine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)CCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 OQMALEBZKXPYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSFEDDRTVLPHH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1 ZHSFEDDRTVLPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVOCNFWVVRKKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(N)=C1 UMVOCNFWVVRKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGKYVCZSNGHPC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)C(O)=O)=C1 SJGKYVCZSNGHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWISLHRIEATKTM-UHFFFAOYSA-N 2-Ethynylthiophene Chemical compound C#CC1=CC=CS1 LWISLHRIEATKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNLJXHIYQOHYDD-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylthiophene 2-iodothiophene Chemical compound C(#C)C=1SC=CC1.IC=1SC=CC1 UNLJXHIYQOHYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QVCAMJKUBMVYIA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n,n-bis(2-phenylethyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC=2C=CC=CC=2)=C1 QVCAMJKUBMVYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPXCXIUCOONNW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodo-5-methylsulfanylphenyl)propanoyl chloride Chemical compound CSC1=CC=C(I)C(CCC(Cl)=O)=C1 AZPXCXIUCOONNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHRAKHDNPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-2-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC(F)=CC=C1I MDHRAKHDNPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIQHKFEGBZMJE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-2-iodophenyl)propanoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(I)C(CCC(Cl)=O)=C1 KAIQHKFEGBZMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUJQTKBVPNTQLU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=O)=C1 WUJQTKBVPNTQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJQXASTHIGZCW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylbutan-2-amine Chemical compound CNC(C)CCC1=CC(OC)=CC=C1I NKJQXASTHIGZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URPMDYALKAENMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylbutan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(C)CCC1=CC(OC)=CC=C1I URPMDYALKAENMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMYTTNULAYMHC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-iodo-5-methoxyphenyl)butan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(C)N)=C1 BNMYTTNULAYMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZRPEAONLVFLV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-iodo-5-methoxyphenyl)butan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(C)=O)=C1 RPZRPEAONLVFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDIWINSLHYFPY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenyl)-2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HJDIWINSLHYFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGJNGJBVXBFHX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)phenyl]but-3-en-2-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=CC(C)=O)=C1 XOGJNGJBVXBFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOMORJETDTSBS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)phenyl]butan-2-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(CCC(C)=O)=C1 ZUOMORJETDTSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVJGKXMMYUSCCL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)phenyl]butan-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=CC(CCC(C)=O)=C1 FVJGKXMMYUSCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBONJGTWMOZRI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dimethylamino)-2-iodophenyl]butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=C(I)C(CCC(C)=O)=C1 RKBONJGTWMOZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRAXJPEEIGEBL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbut-1-yn-1-amine Chemical compound NC#CCCC1=CC=CC=C1 CYRAXJPEEIGEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLGYUGKKLLYEPS-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpent-4-yn-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C#CC(C(C)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LLGYUGKKLLYEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- DDTOTRMOCVCGAF-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCN(C)C(CCC1=C(C=CC(=C1)OC)C#CC1=CC=CC=C1)CCCCC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCN(C)C(CCC1=C(C=CC(=C1)OC)C#CC1=CC=CC=C1)CCCCC DDTOTRMOCVCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQBQOSGETLWLFO-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.IC1=C(C=C(C=C1)OC)CC(C)NCCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.IC1=C(C=C(C=C1)OC)CC(C)NCCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 JQBQOSGETLWLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJAZYNSIJKSNZ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.IC1=C(C=C(C=C1)OC)CCCNCCOC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.IC1=C(C=C(C=C1)OC)CCCNCCOC1=CC=CC=C1 UBJAZYNSIJKSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVFCVQCBFNQEH-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCN Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCN UUVFCVQCBFNQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGJLPBDJBKJUBI-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCNCCC1=C(C=CC(=C1)OC)I Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCNCCC1=C(C=CC(=C1)OC)I KGJLPBDJBKJUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZJLBSPFNQMEQD-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCNCCCC1=C(C=CC(=C1)OC)C#CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCNCCCC1=C(C=CC(=C1)OC)C#CC1=CC=CC=C1 FZJLBSPFNQMEQD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 0 C**(C)=CCCN=C Chemical compound C**(C)=CCCN=C 0.000 description 1
- KPFBNAYWAUAGFS-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=CC1)C#C.IC=1C=C(C)C=CC1 Chemical group CC=1C=C(C=CC1)C#C.IC=1C=C(C)C=CC1 KPFBNAYWAUAGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- WXOZSMYHIZYMOW-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C#C.IC1=CC=C(C=C1)OC Chemical group COC1=CC=C(C=C1)C#C.IC1=CC=C(C=C1)OC WXOZSMYHIZYMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QWKRCANHASFGOM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-[5-methoxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]phenyl]-N-methylpropan-1-amine oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=C(OC)C=C1CCCN(C)CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QWKRCANHASFGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBJSNSLEFGKPGM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]-1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)propan-2-amine oxalic acid Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.ClC=1C=C(C=CC1)CCNC(CC1=C(C=CC(=C1)OC)I)C MBJSNSLEFGKPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCXYCCWBGEPDZ-UHFFFAOYSA-N O.C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCNC(CC1=C(C=CC(=C1)OC)C#CC1=CC=CC=C1)C Chemical compound O.C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCNC(CC1=C(C=CC(=C1)OC)C#CC1=CC=CC=C1)C XHCXYCCWBGEPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHNJSKKNKECOL-UHFFFAOYSA-N O.Cl.COC=1C=CC(=C(C1)CC(C)N(C)CCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C#CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O.Cl.COC=1C=CC(=C(C1)CC(C)N(C)CCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C#CC1=CC=CC=C1 DGHNJSKKNKECOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEBUPLJTGPTLD-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C(OC)=CC(OC)=CC=1CCNC(C)CC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C(OC)=CC(OC)=CC=1CCNC(C)CC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 ACEBUPLJTGPTLD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NPKGQBIUYHHPOT-UHFFFAOYSA-N [Cu+2].[C-]#[C-] Chemical compound [Cu+2].[C-]#[C-] NPKGQBIUYHHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRVCVLFVSDRPOM-UHFFFAOYSA-N [I+].[O-][N+]([O-])=O Chemical compound [I+].[O-][N+]([O-])=O NRVCVLFVSDRPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000476 acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N aminoboron Chemical compound N[B] TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- AJXKZZFJTJTFMP-UHFFFAOYSA-N iodanium;nitrate Chemical compound [IH2+].[O-][N+]([O-])=O AJXKZZFJTJTFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- QXAVWUQQFBYDDX-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]-n-methylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CN(C)C(C)CC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 QXAVWUQQFBYDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWCJHZCRBQUFP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)propan-2-yl]-n-methyl-4-phenylbutan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CC(C)N(C)CCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 XWWCJHZCRBQUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGUKNPSDFLLECB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-iodo-5-methoxyphenyl)ethyl]-2-phenylethanamine;perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O.COC1=CC=C(I)C(CCNCCC=2C=CC=CC=2)=C1 CGUKNPSDFLLECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTPLYGOLXBGVEE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylpropan-2-amine Chemical group COC1=CC=C(I)C(CC(C)N(C)CCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 XTPLYGOLXBGVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPCIONOMZNRCV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1-[5-methoxy-2-[2-(4-propan-2-ylphenyl)ethynyl]phenyl]-n-methylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)C(C)CC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 HYPCIONOMZNRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSYOCSDUOPKFT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1-[5-methoxy-2-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl]phenyl]-n-methylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)C(C)CC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BYSYOCSDUOPKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBQDKPXBVUIBC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-(2-iodophenyl)acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1I NPBQDKPXBVUIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLQXXGWOURFRNK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCCN(C)CCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 CLQXXGWOURFRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJKXUIWBMFQSI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-(2-iodo-5-methylsulfanylphenyl)-n-methylpropan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1=CC(SC)=CC=C1I MLJKXUIWBMFQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPTSIENQWUCHJT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-(5-fluoro-2-iodophenyl)-n-methylpropan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1=CC(F)=CC=C1I UPTSIENQWUCHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXOVKIGXLHSLA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]-n-methylpropan-1-amine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)CCCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 FBXOVKIGXLHSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGVHZAXUQXRNAK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-n-methylbutan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CCC(C)N(C)CCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 UGVHZAXUQXRNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEIPFPAOJCLCEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methyl-1-[2-(2-phenylethynyl)phenyl]propan-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 MEIPFPAOJCLCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSADAOXXHXZDQS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-phenylethynamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNC#CC1=CC=CC=C1 MSADAOXXHXZDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCNC1 IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
- C07C209/20—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of quaternary ammonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
- C07C211/63—Quaternary ammonium compounds having quaternised nitrogen atoms bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
- C07C49/223—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/08—Copper compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya (I) általános képletű aralkil-(ariletinil)-aralkil-aminok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értágító hatásúak és alkalmasak, különösen embereknél, magas vérnyomás kezelésére.
A 3 719712 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különböző fenil-etinil-benzilamin-származékokat ismertetnek, amelyek aritmia kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű aromás amino-acetilén-származékokat - a képletben Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy halogénatom, m jelentése 1,
Árjelentése fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport,
R! jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, n jelentése 0, 1 vagy 2,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Árjelentése naftil- vagy fenoxicsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
Alk jelentése 1-4 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport,
R2 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, q jelentése 0 vagy 1, ha Alk jelentése 2-4 szénatomos alkilénláne valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és kvatemer ammónium vegyületeit állítjuk elő.
Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyekben Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így például metoxi- vagy etoxicsoport; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, így például metil-tio-csoport; 2-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, így például dimetil-amino-csoport; halogénatom, így például fluoratom, klóratom vagy brómatom. Bár az Y csoport a benzolgyűrű bármelyik 4 szabad helyéhez kapcsolódhat, különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az Y és 4-es vagy 5-ös helyzetben kapcsolódik az amino-oldallánchoz viszonyítva, amelyhez képeset viszont 2-es helyzetben kapcsolódik az acetilén-rész.
Továbbá előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Ar1 jelentésében az adott esetben jelen levő szubsztituens például valamely következő csoport: 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, így például metil-, etil-, metoxi-, izopropoxi- vagy metil-tio-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, így például metil-szulfinil-csoport; halogénatom, így például fluor-, klór- vagy brómatom, vagy cianocsoport. E csoportok a fenilcsoport bármelyik helyéhez kötődhetnek, előnyösen a fenilcsoport méta- vagy para-helyén kapcsolódnak az acetiléncsoporthoz viszonyítva.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy izopropil-csoport.
Alk jelentése előnyösen metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoport.
Ar2 előnyösen fenilcsoport, fenoxicsoport, vagy naftilcsoport, így például 1- vagy 2-naftilcsoport.
R3 előnyös jelentés hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy izopropil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit ásványi vagy szerves savval nyerjük, így például sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval, fumársavval, maleinsavval, ciklohexil-szulfaminsawal, citromsavval, tejsavval, metánszulfonsavval vagy más hasonló savval.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kvatemer ammónium-vegyületeit például 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel, például alkil-bromiddal vagy -jodiddal, így például metil-jodiddal nyerjük. Az ammóniumvegyületek sóit ismert eljárások szerint állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a találmány szerinti eljárásnál alkalmazott más vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, és így különböző izomerjeik formájában is előfordulhatnak. Továbbá a találmány oltalmi körébe tartoznak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hidrátjai és szolvátjai is.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az egyes szubsztituensek jelentései a következők; Y jelentése metoxicsoport; m jelentése 1 és az Y a gyűrű 5-ös, az amino-alkilrész az 1-es, illetve az acetilénrész a 2-es helyzetben kapcsolódik; Ar1 jelentése fenilvagy klóratommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport: R1 jelentése hidrogénatom vagy például metilcsoport; R2 jelentése metilcsoport; q jelentése 0 vagy 1; Alk jelentése metilén- vagy etiléncsoport; Ar2 jelentése fenilvagy egy, vagy két szubsztituenssel, például metoxicsoporttal vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; n jelentése 0 vagy 1; és R4 jelentése hidrogénatom.
Még előnyösebbek azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentései a következők:
i) Y metoxicsoport az acetiléncsoporthoz viszonyított parahelyzetben; m értéke 1; Ar1 fenilcsoport;
R1 metilcsoport; q értéke 0; Alk etiléncsoport; Ar2 3,4-dimetoxi-fenil-csoport; R3 metilcsoport; n értéke 1 és R4 hidrogénatom; vagy ii) Y metoxicsoport az acetiléncsoporthoz viszonyított parahelyzetben; m értéke 1; Ár1 fenilcsoport;
HU 207 281 B
R1 metilcsoport; q értéke 0; Alk etiléncsoport; Ar2 3,4-dimetoxi-fenil; R3 hidrogénatom, n értéke 0; és R4 hidrogénatom; vagy iii) Y metoxicsoport az acetilénhez viszonyított parahelyzetben; m értéke 1; Ar1 fenilcsoport; R1 hidrogénatom; q értéke 0; Alk etiléncsoport; Ar2 3,4dimetoxi-fenil-csoport; n értéke 0 és R4 hidrogénatom; vagy iv) Y metoxicsoport az acetilénhez viszonyított parahelyzetben, m értéke 1, Ar1 fenilcsoport, R1 metilcsoport, q értéke 0, Alk etiléncsoport, Ar2 3,4-dimetoxi-fenil-csoport, R3 metilcsoport, n értéke 0 és R4 hidrogénatom, vagy
v) Y metoxicsoport az acetiléncsoporthoz viszonyított parahelyzetben, m értéke 1, Ar1 fenilcsoport, R1 hidrogénatom, q értéke 0, Alk etiléncsoport, Ar2 3,4-diklór-fenil-csoport, n értéke 0 és R4 hidrogénatom, vagy vi) Y metoxicsoport az acetiléncsoporthoz viszonyított parahelyzetben, m értéke 1, Ar1 fenilcsoport, R1 metilcsoport, q értéke 0, Alk etiléncsoport, Ar2 3,4-diklór-fenil-csoport, R3 hidrogénatom, n értéke 0 és R4 hidrogénatom.
Amennyiben másképpen nem jelöljük, a leírás során alkil- vagy alkoxicsoportok esetében minden esetben egyenes vagy elágazóláncú csoportot értünk.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az (1) reakcióvázlat szerint a következőképpen állítjuk elő:
Kiindulási vegyületként (II) általános képletű arilalkánsavat vagy aril-alkanont alkalmazunk - a képletben Z jelentése OH-csoport vagy R3 például hidrogénatom, alkil- vagy alkoxi-alkil-csoport és három műveleti lépésben nyerjük az (I) általános képletű vegyületet éspedig halogénezéssel, aminocsoport képzésével, majd egy Ari-acetilén-csoporttal való kondenzálással.
Az A szerinti halogénezési lépésben, a (Π) általános képletű vegyületet halogénezzük az amino-oldallánchoz viszonyított ortohelyzetben X=brómmal vagy jóddal. A brőmozást általában brómmal végezzük szénhidrogén vagy ecetsav oldószerben -20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben Lewis-sav katalizátor, így például ferri-ldorid jelenlétében. Ajódozást jód-kloriddal vagy jód-nitráttal végezzük szénhidrogén vagy ecetsav oldószer jelenlétében szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten. Ajódozást elemi jóddal is végezhetjük jódmegkötő anyag, így például ezüstacetát, ezüst-szulfát, higany-oxid vagy salétromsav jelenlétében. A jódot vagy önmagában vagy enyhe bázissal, így például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében használjuk. Más eljárás szerint a halogénezést higanyozással [például HgCl2-gal] vagy talliumozással (például Tl(O2CCF3)3-dal), majd ezt követően jóddal vagy brómmal történő kezeléssel is végezhetjük. A. McKillop és mtársai módszere szerint [J. Am. Chem. Soc., 93, (1971), 4841].
A B vagy B’ lépés során a kívánt aminocsoportot alakítjuk ki. A B lépésnél, amikor R3 jelentése hidrogénatom, (ΠΙ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z jelentése OH-csoport, oxalil-kloriddal, tionilkloriddal vagy foszforil-kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloriddá is alakíthatjuk. A reakciót szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, aprotikus, nem poláros oldószerben, így például toluolban, kloroformban vagy metilén-kloridban, de végezhetjük a reakciót oldószer nélkül is. Előnyös kiviteli mód esetében oxalil-kloridot használunk toluolban oldva DMF jelenlétében. Ezután a kapott savkloridot átalakítjuk olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületté, amelyben Z jelentése NR1-Alk(R2)2-Ar2. Ezt a reakciót a savklorid és R'NHAlk(R2)q-Ar2 általános képletű amin feleslegének reagáltatásával végezzük. A reakciót általában oldószer, például toluol vagy valamely szénhidrogén oldószer jelenlétében végezzük -30 és 45 °C közötti hőmérsékleten. Más eljárás szerint végezhetjük a reakciót valamivel több mint egy ekvivalens amin reagáltatásával egy kiegészítő bázis, így például trietil-amin, piridin, nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében. Az amidot ezután a megfelelő (IV) általános képletű amin-vegyületét - amelyben R3 hidrogénatom - redukáljuk. A redukálást előnyösen borán-felesleggel végezzük THF-ben, az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén. A borán-felesleget víz hozzáadásával és az amino-borán-komplexet melegítéssel, alkánsav, így például propionsav, vagy ásványisav vagy alkáli-hidroxid jelenlétében, melegítéssel bontjuk el, amikor is (IV) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R3 jelentése hidrogénatom. Más eljárás szerint az amidvegyületét lítium-alumínium-hidriddel, nátriumbór-hidrid és alumínium-klorid keverékével vagy ecetsavas vagy trifluor-ecetsavas nátrium-bórhidriddel redukáljuk. Az amincsoport kialakításának másik módszere, amikor az R1NH-Alk(R2)q-AR2 aminvegyületet reduktív úton alkilezzük a (ΠΙ) vagy (IV) általános képletű aldehidekkel vagy ketonokkal, azaz amikor e vegyületekben R3 jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport. A reduktív alkilezést kivitelezhetjük egy lépésben a karbonilvegyületből és az aminvegyületből kiindulva, nátrium-ciano-bór-hidridet alkalmazva redukálószerként és rövidszénláncú alkanolt vagy acetonitrilt alkalmazva oldószerként, semleges vagy enyhén savas pH-érték mellett 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten. Redukálásra hidrogénezést is használhatunk nemesfém katalizátor mellett. A reduktív alkilezést azonban végezhetjük két lépésben is. Először a karbonil és aminvegyületet imin-vegyületté vagy imínium-sóvá alakítjuk molekulaszita segítségével vagy a víz azeotrópos eltávolításával, majd a redukciót NaBH4-del, NaCNBH3-del vagy katalitikus hidrogénezéssel végezzük. A két-lépéses reduktív alkilezés esetében az R1 és AlkíR^Ar2 csoportokat egymást követően visszük be a molekulába. A B ’ lépésnél a reduktív alkilezést nem végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel, mivel ekkor az acetiléncsoport hidrogénezése is bekövetkezhetne.
Ha R1 jelentése metilcsoport kell hogy legyen, a reakciót az Eschweiler-Clark eljárás szerint végezzük, karbonilvegyületként formaldehidet és redukálószerként hangyasavat és nátrium-ciano-bór-hidridet alkalmazva.
Az (1) reakcióvázlat harmadik lépése az X halogéncsoport Ar'-acetilén csoporttal való kicserélése (C és C’ lépések). A C lépés szerint a helyettesítést (IV)
HU 207 281 Β általános képletű aril-halogenid és réz-Ar'-acetilid reagáltatásával végezzük úgy, hogy a reakciókeveréket a visszafolyatás hőmérsékletén oldószerben, előnyösen piridinben vagy DMF-ban melegítjük [R. D. Stephens és mtsai, J. Org. Chem., 28, (1963), 3313], A (Ili) vagy (IV) általános képletű aril-halogenid és Ar1-acetilén kapcsolását elvégezhetjük úgy is, hogy az aril-halogenidet klór-cink-Ar'-acetiliddel palládium vagy nikkel katalizátor, előnyösen Pd/(Ph3)P/4 jelenlétében éteres oldószerben, például THF-ban reagáltatjuk -30 °C és környezeti hőmérséklet között [A. 0. King és mtársai, J. Org. Chem., 43, (1978), 358]. Másik módszer szerint a kapcsolást úgy is végezhetjük, hogy (III) vagy (IV) általános képletű aril-halogenidet az Ar'-acetilénnel reagáltatunk katalitikus mennyiségű, például 0,510 mól% Pd/(Ph3)P/4, Pd(OAc)2/P(Ph)3/2 vagy
PdCl2/P(Ph)3/2 jelenlétében amin-oldószerben, így például dietil-aminban, piperidinben, pirrolidinben vagy trietil-aminban szobahőmérséklet és az oldószer viszszafolyaíási hőmérséklete közötti értéken réz-jodid jelenlétében vagy anélkül [K. Sonogashira és mtársai, Tetrahedron Letters, 4467 (1975), vagy H. A. Dieck és mtsai, J. Organometal. Chem. 93, (1975), 253], Abban az esetben, ha R1 jelentése hidrogénatom kell, hogy legyen, a Stephens és mtsai módszerét nem használhatjuk. Az (1) reakcióvázlat szerinti lépéseket A, B és C vagy A, C’ és B’ sorrendben végezzük. Amennyiben R1 jelentése alkilcsoport kell hogy legyen, azt a C és B’ lépések után reduktív alkilezéssel visszük be.
Az (1) reakcióvázlatok szerinti eljárásnál a kiindulási vegyületek ismertek, de a következő eljárások szerint különleges szubsztituensekkel helyettesített vegyületeket is előállíthatunk:
(II) általános képletű alkanonokat, amelyek képletében Z jelentése R3 csoport, n értéke 0 és R4 jelentése hidrogénatom előállíthatunk, ha (VI) általános képletű aromás aldehidet alfa-halogén-észterrel, például R3 CHBrCOOalkil képletű észterrel alkálifém-alkoxid jelenlétében kondenzálunk, amikor is (IX) általános képletű glicid-észtert nyerünk, amelyből alkáli-hidroxidos hidrolízis, majd termikus dekarboxilezés útján nyerjük a (II) általános képletű aril-alkanont, amelynek képletében Z, n és R4 jelentése a fenti. E vegyület átalakítását olyan vegyületté, amelyben R4 jelentése alkilcsoport, úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű karbonilvegyület alkálifém-enolátját például etil-jodiddal regáltatjuk.
(II) általános képletű aril-alkanont, amelynek képletében Z jelentése R3, n jelentése 1 és R4 hidrogénatom, úgy állítunk elő, hogy CH3COR3 általános képletű metil-ketont (VI) általános képletű aromás aldehiddel kondenzálunk a Claisen-Schmidt-reakció szerint alkálifém-hidroxid jelenlétében, majd a (X) általános képletű alfa-béta-telítetlen ketont nemesfém katalizátoron hidrogénezzük.
(Π) általános képletű aril-alkánsavat, amelyben Z jelentése OH-csoport, n értéke 1 és R4 jelentése hidrogénatom, (VI) általános képletű aromás aldehid és malonsav Konevenagel kondenzációjával, majd azt követően a kapott (XI) általános képletű fahéjsav nemesfém katalizátoron végzett redukciójával állíthatjuk elő a (3) reakcióvázlat szerint.
Mindhárom fenti reakcióban az aromás aldehid lehet olyan, amely X csoportot tartalmaz a CHO csoporthoz viszonyított orto-helyzetben, és ilyen esetben a végtermék (III) általános képletű vegyület.
Olyan (H) és (Hl) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése halogénatom, alkil-tio-, hidroxil-, ciano- vagy dialkilamino-csoport, (ΧΠ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében p értéke 0 vagy 1, használunk kiindulási anyagként. A (ΧΠ) általános képletű vegyületeket diazotáljuk, majd a kapott (ΧΙΠ) általános képletű vegyület diazóniumcsoportját CuCl-dal, CuBr-dal vagy CuCNdal kezelve nyerjük a (II) és vagy (Hl) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y Cl, Br, vagy CN csoport. A diazónium-fluoro-borát vagy hexafluoro-foszfát pirolízisével a megfelelő aril-fluoridot állíthatjuk elő, a diazónium-só hidrilízisével pedig a megfelelő fenolt nyerjük. Ha a diazónium-sót egymást követően kálium-etilxantáttal, lúggal, majd alkil-halogeniddel kezeljük, a megfelelő alkil-tio-származékot nyerjük. Ha a (XII) általános képletű aminvegyületet formaldehiddel vagy alkanállal és nátrium-ciano-bór-hidriddel reduktíve alkilezzük, dialkil-amino-csoportot tartalmazó (Π) vagy (Hl) általános képletű vegyületet nyerünk.
A kívánt Ar1-acetilén vegyületeket Ames és mtársai módszerével állíthatjuk elő [Synthesis, 364 (1981)]. Ha Ar1 általános képletű vegyületet PdCl2/(Ph)3P/2-dal vagy Pd(OAC)2/(Ph)3P/2-dal és 2-metil-3-butin-2-ollal kezelünk (XIV) általános képletű acetílén-karbinolt nyerünk, amelyet alkáli-hidroxiddal hasítva kapjuk az Ar'-acetilén vegyületeket. Ezeket réz-jodiddal, ammónium-hidroxidos oldatban kezelve nyerjük a réz-Ar'acetilíd vegyületeket [(4) reakció vázlat].
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik vagy kvatemer ammónium végyületeik kalcium-blokkoló tulajdonságúak és így előnyösen alkalmazhatók anginás, magas vérnyomásos és aritmiás megbetegedések kezelésére emlősöknél [„Calcium Blockers-Mechanisms of Action and Clinical Applications”, Urban és Schwarzenberg, Baltimore, Md. (1982/]. A kalcium-blokkoló hatás S. F. Fiaim és mtársai módszerével határozható meg [Pharmacology, Vol. 22, (1981), 286-293]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnye, hogy a kívánt koronáriás értágító hatásuk mellett nincs meg a kevésbé kívánatos mellékhatásuk, a csökkent miokardiális összehúzó erő.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek magas vérnyomásra kifejtett hatását a következő vizsgálattal határoztuk meg.
A vizsgálat során kifejlett, spontán magas vérnyomású Charles River patkányok (spontaneosly hypertensitive rats, SHR) vérnyomását mértük aorta-kanülön keresztül. Az SH patkányokat éter-inhalálásával elaltattuk, majd a bal nyaki ütőeret izoláltuk és kanüít vezettünk be. A kanül egyik végét az aortában, a másik végét a nyakon a scapulával egy vonalban helyeztük el. Az állatokat egyenként ketrecekben helyeztük el, hagytuk az altatásból teljesen magukhoz térni, majd az artériás kanült nyo1
HU 207 281 B másmérővel kötöttük össze, amely viszont egy nyomtatóval volt kapcsolatban. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan (ip.) vagy orálisan (p. o.) adagoltuk 0,1100 mg/testtömeg mennyiségben legalább három patkánynak, majd a vérnyomást és a szívverést mértük és az 5 eredményt rögzítettük legalább 24 órán át. A vizsgált vegyületeket akkor tekintjük vérnyomáscsökkentő hatásúnak, ha azok az átlagos artériás vérnyomást (MAP) > 15 Hgmm csökkentik. Mindegyik kísérleti állat esetében saját magát alkalmaztuk kontrollként.
A fenti vizsgálat eredményeit a különböző találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében az 1. táblázatban foglaltuk össze.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értágító hatásuk következtében alkalmasak angina pectorisos tünetek kezelésére is. Ezeket a hatásukat a „Langendorff-féle izolált szív” vizsgálattal igazoltuk (Pharmacological Experiments on Isolated Preparations”, Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinbourgh, 2. kiadás, Churchill Livingstone, N. Y., 1970,112-119). A vizsgálati vegyületeket 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1 és 0,3 nanomol mennyiségben (IO-9 mól) adagoltuk.
A koronáriás áram 30%-os növeléséhez szükséges minimum koncentráció (EC30) értékeket az 1. táblázat10 bán foglaltuk össze, olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyek képletében Y metoxicsoport az acetilénhez viszonyított para helyzetben, m értéke 1, n értéke 0, kivéve a 32. példa szerinti vegyületet, ahol n értéke 1, Ar1 fenilcsoport, q értéke 0, Alk etiléncsoport 15 és R4 hidrogénatom.
1. táblázat
Példa száma a) | R1 | R3 | Ar2 | Vérnyomás b) ' max. esése [dózisc)] | EC30 (xlO”9 M) |
32 | ch3 - | ch3 | 3,4-(CH3O)2C6H3 | 40 (30) | 30 |
39 | ch3 | H | 3,4-(CH3O)2C6H3 | 70 (30) | 10 |
33 | H | ch3 | 3,4-(CH3O)2C6H3 | 67 (30) | 10 |
40 | ch3 | ch3 | 3,4-(CH3O)2C6H3 | 77 ( 3) | 10 |
33 | H | ch3 | 3.4-C12C6H3 | 43 ( 3) | θ·1 |
40 | ch3 | ch3 | 3,4-Cl2CgH3 | 84( 3) | 0,3 |
a) a vizsgálati eredmények fumarát-sóra vonatkoznak, kivéve a 32. vegyületet, amely hidrokloríd só. Hgmm c) mg/testtömeg kilogramm
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a magas vérnyomás, vagy anginás megbetegedések kezelésénél gyógyszerkészítmények formájában adagoljuk parenterálisan vagy orálisan felnőtt betegek esetében 1-2000 mg, előnyösen 30-200 mg hatóanyag mennyiségben. A fenti napi adagot 1-4 egységdózisra is szétoszthatjuk. Bár a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok különösen humán egyedek magas vérnyomásának vagy anginás tüneteinek kezelésére alkalmasak, azok hasonló dózisokban más emlősöknél is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit vagy kvaterner ammónium-vegyületeit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a hordozóanyaggal jól elkeverjük. A hordozóanyag a kívánt gyógyszerkészítmény típusától függően igen széles határok között változhat. így például folyékony orális készítmény esetében a hordozóanyag lehet víz, glikol, különböző olajok, alkoholok és más hasonló szuszpenziók, elixírek vagy oldatok készítésére alkalmas anyag. Szilárd hordozóként alkalmazhatunk például keményítőt, cukrot, kaolint, kalcium-sztearátot, etil-cellulózt, továbbá ezek mellett különböző csúsztató-, kötő-, diszpergálóanyagokat, amelyek porok, kapszulák vagy tabletták előállításához szükségesek. Könnyű alkalmazhatóságuk miatt különösen előnyösek a tabletták vagy a kapszulák, amelyek előállításához hordozóként például az előbb említett keményítőt, cukrokat, kaolint alkalmazzuk csúsztatóanyagokkal, így például kalciumsztearáttal együtt. Az adagolás megkönnyítése érdekében a készítményeket előnyösen egységdózísok formájában szereljük ki. „Egységdózis” megnevezés alatt olyan meghatározott dózist értünk, amely egy meghatározott hatás kiváltásához elegendő mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmaz a szükséges gyógyszerészeti hordozóanyaggal elkeverve. Ilyen egységek például a tabletták, kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, teáskanálnyi vagy evőkanálnyi mennyiségek, vagy ezek többszörösei.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a (H) általános képletű új intermedierek is.
A következő példákban alkalmazott rövidítések jelentései: E (transz), Z (cisz); fp. (forráspont); op. (olvadáspont); glc (gáz-folyadék kromatográfia); NMR (mag-mágneses rezonancia); J (kapcsolási állandó); d (dublett); dd (kettős dublett); s (szingulett); m (multiplett); t (triplett); n (normál); m (mólos); THF (tetrahidrofurán); MeOH (metanol); DMF (dimetilformamid). Amennyiben másképpen nem jelöljük, a hőmérsékletértékeket mindig °C-ban, a nyomást mindig Pa-ban adjuk meg és éter megnevezés alatt mindig dietil-étert értünk.
HU 207 281 B
1. példa
2-Jód-5-metoxi-fenil-ecetsav előállítása g (0,27 mól) 3-metoxi-fenil-ecetsavat, 52,6 g (0,32 mól) jód-monokloridot, 1 g jódot és 500 ml jégecetet elegyítünk és 6 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a keveréket vízbe öntjük, és a szilárd csapadékot toluolból átkristályosítjuk. Ily módon 51 g kristályos, cím szerinti terméket nyerünk, op.-ja 133,5-134,5 °C, kitermelés 65%.
2. példa
2-Jód-5-metoxi-fenil-propionsav előállítása
138,6 g jódot (0,759 mól) és 126,7 g (0,759 mól) ezüst-acetátot 20 perc alatt kis adagokban 750 ml jégecetben oldott 138,6 g (0,759 mól) 3-metoxi-fenil-propionsavhoz adagolunk, majd hozzáadunk még 250 ml jégecetet. Ezután a felmelegedett reakciókeveréket egy órán át keverjük, a kiváló ezüst-jodidot szűrjük, ecetsavval mossuk, a szűrletet vízbe öntjük, a kiváló csapadékot éterben felvesszük, nátrium-tio-szulfát oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot CHCl3/ligroin elegyéből átkristályosítva 148,7 g (64%) cím szerinti terméket nyerünk.
3. példa
2-Jód-5-metoxi-alfa-metil-fenil-etil-amino-hidroklorid előállítása
49,7 g (0,196 mól) jódot és 32,7 g (0,178 mól) ezüst-acetátot kis adagokban 473 ml jégecetben oldott 29,4 g (0,178 mól) 3-metoxi-a-metil-fenil-etilaminhoz adagolunk, a reakciókeveréket egy órán át keverjük, az ecetsavat vákuumban lepároljuk, és a maradékot éter és nátrium-hidroxid között megosztjuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A termék 45,4 g olajos anyag, amelyből éteres sósavval hidrokloridsóját állítjuk elő, és ezt CH3CN-ből átkristályosítjuk. A kapott anyag 35,7 g cím szerinti termék, op.-ja 194-196 °C.
4. példa
-(2-Jód-5-metoxi-fenil)biitán-3-on előállítása
42,4 g (0,167 mól) jódot és 27,87 g (0,167 mól) ezüst-acetátot kis részletekben 167 ml jégecetben oldott 29,8 g (0,167 mól) l-(3-metoxi-feniI)-bután-3-onhoz adagoljuk, és a reakciókeveréket egy órán át keverjük, majd az ezüst-jodidot leszűrjük és ecetsavval mossuk. A szűrletet éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd nátrium-tio-szulfáttal mossuk, az éteres oldatot szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék
41,8 g (82%) cím szerinti termék.
’HNMR (CDC13): 7,5-7,8 (d, J=9, IH); 6,75-6,9 (d, J=3, IH); 6,3-6,65 (dd, J=3, 10, IH); 3,7-4,0 (s, 3H); 2,5-3,1 (m, 4H); 2,2 (s, 3H).
5. példa
A 4. példában leírtak szerint eljárva a megfelelő ketonra cserélve az l(3-metoxi-fenil)-bután-3-ont a következő vegyületeket nyerjük:
(2-jód-5-metoxi-fenil)-2-propanon, op.: 57-58 °C;
l-(2-jód-5-metoxi-fenil)-oktán-3-on.
6. példa
2-Jód-5-metoxi-fenil-propanoil-klorid előállítása 13,0 g (0,042 mól) 2-jód-5-metoxi-fenil-propionsavat 4 ml DMF-ben és 80 ml toluolban oldunk és 0 °Con hozzáadunk, kb. 15 perc alatt, 4,00 ml (0,046 mól) oxalil-kloridot és a reakciókeveréket egy éjszakán át keverjük. A cím szerinti vegyület toluolos oldatát nyerjük.
7. példa
A 6. példa szerint eljárva a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a következő kiindulási vegyületeket nyerjük:
2-jód-5-metoxi-fenil-acetil-klorid;
2-jód-5-metil-tio-fenil-propanil-klorid;
5-fluor-2-jód-fenil-propanoil-klorid.
8. példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil] -2-jód-5 -metoxi-Nmetil-fenil-propán-amid előállítása
13,8 g (0,042 mól) 2-jód-5-metoxi-fenil-propanoilkloridot 80 ml toluolban oldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, és körülbelül 15 perc alatt hozzáaduk 24,5 g (0,126 mól) N-metil-homoveratril-amint, majd még 50 ml toluolt. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni és ezen a hőmérsékleten 3 és fél óráig keverjük. A keveréket ezután 500 ml metilén-klorid és 400 ml víz között megosztjuk, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, 400 ml 5%-os sósav-oldattal, majd 400 ml 5%-os nátrium-hidroxid oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti terméket világossárga olajos anyag formájában, amely állás közben kikristályosodik.
9. példa
A 8. példa szerinti eljárást követve a 2-jód-5-metoxi-fenil-propanoil-klorid helyett azonos mennyiségben a megfelelő savkloridokat és az N-metil-homoveratril-amin helyett a megfelelő amint használva a következő vegyületeket állítjuk elő:
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-fenil-acetamid, op.: 163-164 °C
2-J ód-5-metox i-N-(2-fen il-etil) -fenil-propán-amid, op.: 131-132 °C
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-N-metil-5-metiltio-fenil-propán-amid (olaj)
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-fluor-2-jód-N-metil- . fenil-propán-amid (olaj)
HU 207 281 Β
10. példa
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxi-Nmetil-fenÍl-propán-amin-4-metil-benzol-szulfonát előállítása
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxi-Nmetil-fenil-propionamidot 180 ml THF-ban szuszpendálunk és 15 perc alatt 126 ml (0,126 mól) 1 mólos BH3-THF oldathoz adagoljuk N2 áramban. A keveréket két órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd jégfürdővel lehűtjük, és hozzáöntünk 25 ml vizet és THF-et. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml propionsavval kezeljük és visszafolyatás mellett 1,5 órán át melegítjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 600 ml víz és 400 ml éter között megosztjuk, és a pH-értékét 50%-os nátrium-hidroxid oldattal 8-as értékre beállítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-hidroxiddal a pH-t 12re beállítjuk és 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteies extraktumokat kétszer 500 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott színtelen olajat metanolban oldjuk, az oldhatatlan részt diatómaföldön keresztül szűrve eltávolítjuk. A kapott tiszta oldatot p-toluolszulfonsavval semlegesre mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etanolban elkeverjük és vákuumban bepároljuk. Az így nyert maradékot 40 ml forró etanolban oldjuk, diatómaföldön szűrjük, a szűrletet éterrel mossuk. A kapott termék mennyisége 10,6 g (39%), amelyet éter-etanol elegyből átkristályosítva fehér szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti terméket, op.-ja 105-106,5 °C.
11. példa
A 10. példa szerint eljárva az N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-2-jód-5-metoxi-N-metil-fenil-propán-amidot azonos mennyiségben a megfelelő aminvegyülettel helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő: N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxi-feniletil-amin (E)-2-butén-dioát (1:1), op.: 126-131 °C; N-(2-Fenil-etil)-2-jód-5-metoxi-fenil-etil-amin-perklorát, op.: 178-179 °C;
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-N-metil-5-metiltio-fenil-propil-amin-oxalát, op.: 132-135 °C;
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-fluor-2-jód-N-metilfenil-propil-amin-oxalát, op.: 129-131 °C.
72. példa
4-(3-Metoxi-fenil)-3-butén-2-on előállítása
103,6 g (0,761 mól) 3-metoxi-benzaldehid, 117,2 g (2,02 mól) aceton és 75 ml víz keverékéhez 19,08 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk és hűtéssel a hőmérsékletet 24 és 28 °C között tartjuk. 2,75 óra elteltével a reakciókeveréket hígított sósav oldattal megsavanyítjuk és víz és CH2CI2 között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott 132,6 g sárga színű olajat 0,66xl02 Pa nyomáson ledesztilláljuk, az előpárlatot, amelynek a fp.-ja
90-110 °C eldobjuk, a főpárlatot 110 és 120 °C között vesszük le, ez a cím szerinti kívánt anyag, mennyisége 9,68 g (68%).
13. példa
-(3-Metoxi-feniT)-l-oktén-3-on előállítása A 12. példa szerinti eljárást követve, az acetont azonos mennyiségű l-(3-metoxi-fenil)-l-oktén-3-onnal helyettesítve, a cím szerinti terméket nyerjük, fp.-ja 110-134 °C, 0,4xl02 Pa nyomáson.
14. példa
4-(3-Metoxi-fenil)-2-butanon előállítása
30,1 g 4-(3-metoxi-fenil)-3-butén-2-ont 200 ml metanolban oldunk és 200 mg 10%-os szénhordozós palládium katalizátoron hidrogénezzük két órán át, majd a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradék sárgás olaj formájában a cím szerinti termék mennyisége 30,2 g.
75. példa
-(3-metoxi-fenil)-oktán-3-on előállítása A 14. példa szerint eljárva a 4-(3-metoxi-fenil)-3butén-2-ont azonos mennyiségű l-(3-metoxi-fenil)-loktán-3-onnal helyettesítve színtelen olaj formájában nyerjük a cím szerinti terméket.
16. példa
Etil-3-(2-bróm-fenil)-2-metil-oxirán-acetát előállítása g (0,27 mól) 2-bróm-benzaldehidet adagolunk
33,3 g vízmentes kálium-terc-butoxidhoz N2 atmoszférában -78 °C-on, majd keverés közben lassan 48,9 g (0,27 mól) etil-2-bróm-propionátot keverünk hozzá, és a reakciókeveréket keverés közben 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ekkor éter és hígított sósav oldat között megosztjuk, az éteres fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradék ledesztillálása után 53,2 g (69%) cím szerinti terméket nyerünk, fp.-ja 110-120 °C/0,66 Pa.
17. példa
2-Brótn-fenil-2-propanon előállítása
69,3 g (0,243 mól) etil-3-(2-bróm-fenil)-2-metil-oxirán-acetátot 100 ml 95%-os etanolban oldunk és hozzáadunk 9,72 g (0,243 mól) nátrium-hidroxidot. A kapott oldatot visszafolyatás mellett 3 órán át melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot éter és hígított sósav között megosztjuk, az éteres fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 62,9 g sárgás olajat olajat kapunk, amelyet 240 °C-on golyóshűtővel ledesztillálunk, majd a kapott 38,4 g desztillátumot Vigreaux-oszlopon ismét átdesztillálva 24,7 g (47%) cím szerinti terméket nyerünk, op.-ja 60-65 °C/0,66 Pa.
HU 207 281 B
18. példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil] -2-jód-5-metoxi-alfa-metil-fenil-etil-amin-hidroklorid előállítása
20,0 g (0,06 mól) (2-jód-5-metoxi-fenil)-2-propanont és 11,9 ml (0,07 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-etilamint 200 ml kloroformban egy éjjelen át keverünk 240 g 5 A-ös molekulaszitán, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 26,39 g imint 200 ml metanolban és 4 ml metanolos sósavban oldjuk és hozzáadunk 2,91 g (0,046 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet, a keveréket 3 napon át nitrogénatmoszférában keverjük, majd több óra alatt metanolos sósav oldatot adunk hozzá addig, amíg a pH-értéke 1 lesz. Ezután a keveréket szobahőmérsékleten egy éjjelen át hagyjuk állni, majd az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot éter és vizes nátrium-hidroxid között megosztjuk, az éteres fázist vízzel és sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 24,5 g mennyiségű olajos maradékot éteres sósavval kezelve nyerjük a hidroklorid-sót, amelyet egymást követően 2-propanolból, majd etanolból átkrístályosítva kapjuk a cím szerinti terméket, op.-ja 170-172 °C.
19. példa
A 18. példa szerinti eljárást követve, a 3,4-dimetoxi-fenil-etil-amint 3,4-diklór-fenetil-aminnal helyettesítve N-[2-(3,4-diklór-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxi-alfametil-fenil-etil-amin-(E)-2-butén-dioátot (1:1) nyerünk, op.-ja 91-93 °C.
20. példa
2-Jód-5-metoxi-N,alfa-dimetil-fenil-propil-aminhidroklorid előállítása
19,41 g (40,625 mól) metil-amint 400 ml vízmentes metanolban oldunk, majd hozzáadunk 37,92 g (0,125 mól) 4-(2-jód-5-metoxi-fenil)-2-butanont, 6,28 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 21,07 g (0,312 mól) metil-amin-hidrokloridot, a reakciókeveréket nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd jégfürdőben lehűtjük és koncentrált sósavval a pH-t 1-re beállítjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1,5 liter víz és 600 ml éter között megosztjuk, a vizes fázist elválasztjuk és 50%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, A kapott nyers terméket 500 ml éterrel extraháljuk, sóoldattal mossuk és további 400 ml étert adunk hozzá. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott 31,09 g (78%) olajos maradékot metanollal és éteres sósavval semlegesre mossuk, majd étert adunk még hozzá és a kapott hidroklorid-sót elválasztjuk. A 19,75 g (44%) nyers terméket 2-propanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti terméket, op.-ja 189190 °C.
21. példa
2-Jód-5-metoxi-N,alfa-dimetil-N-[(fenll)-butil]-fenil-etil-amin előállítása
3,5 g (12,1 mmól) (2-jód-5-metoxi-fenil)-2-propanont, 2,05 mg (12,7 mól) 4-fenil-butil-amint és 23 mg (0,13 mmól) toluolszulfonsavat 35 ml tolulolban oldunk és visszafolyatás mellett 45 percig melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 18 ml metanolban felvesszük és hozzáadunk 0,85 g (1,6 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet és 0,13 ml telített éteres sósav oldatot és a keveréket 16 órán át keverjük. Ekkor hozzáadunk 2,45 ml (30,2 mmól) formalint, 3,69 g (44,8 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet, és a keverést további 5 órán át folytatjuk, majd koncentrált sósav hozzáadásával a pH értékét 1-re beállítjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, az oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és a 4,15 g olajos maradékból metanolos oldatban nyerjük az oxalátot, amelyet 2-propanol/metanol eiegyből átkristályosítunk, mennyisége 1,96 g (30%) szerinti, és ez a vegyület oxalátsója, op.-ja 133— 135 °C.
22. példa.
N-[3-(2-Jód-5-metoxi-fenil)-l -m.et.il-porpil]-3,4-dimetoxi-N-meti.1-fenil-acetamid előállítása
Ylffl g (0,056 mól) 2-jód-5-metoxi-N,alfa-dimetilfenil-propil-amin 58 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, hozzácsepegtetünk 5 °C hőmérsékleten körülbelül 5 perc alatt keverés közben, nitrogénatmoszférában 68 ml metilén-kloridban 3,4-dimetoxifenil-acetil-kloridot, majd 2 perces keverés után 5,67 g (0,056 mól) trietil-amint, majd még 20 ml vízmentes metilén-kloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán át keverjük, majd 80 ml metilén-kloridot adagolunk, és a keveréket egymást követően 200 ml vízzel, 300 ml 5%-os sósavval és 200 ml nátrium-hidroxiddal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk vákuumban. A termék 27,5 g cím szerinti vegyület, narancsszínű gumiszerű anyag formájában. .
MS (nagy szétválasztás):
számított: M+l: 497,1063; mért: 497,1057.
23. példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxiN.alfa-dimetil-fenil-propil-amin előállítása 27,19 g (0,055 mól) N-[3-(2-jód-5-metoxi-fenil)-lmetil-propil)-3,4-dimetoxi-N-metil-fenil-acetamidot perc alatt keverés közben, nitrogénatmoszférában 165 ml 1 mólos BH3-THF oldathoz csepegtetünk, majd a keveréket 2,5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük, óvatosan hozzáadunk 50 ml THF-et, 25 ml vizet, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel felvesszük, hozzáadunk 5,79 g nátrium-hidroxidot és visszafolyatás mellett 4 órán át melegítjük. Ekkor a melegítést megszakítjuk, további 10 g nátrium-hidroxidot adagolunk, majd a melegítést további egy órán át folytatjuk. A keveréket lehűtjük, 2x300 ml étertel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott 27,66 g sárga olajat 400 ml 10%-os sósav és éter között
HU 207 281 Β megosztjuk, a kapott olajos anyagot elválasztjuk, nagy mennyiségű vízben oldjuk és éterrel mossuk. A vizes fázist 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A termék 2,98 g (79%) sárgás színű olaj.
Az olajos anyagot metanolban oxaláttá alakítjuk, az oxalátot (op.-ja 189-190 °C) metilén-klorid és víz között megosztjuk és kis feleslegben adagolt nátriumhidroxiddal kezeljük. Ezután a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott termék 16,33 g cím szerinti termék, színtelen olaj formájában.
24. példa
-Metoxi-3-(2-nitro-l -propenil)-benzol előállítása
71,9 g (0,528 mól) m-ánizs-aldehid, 118,9 g (1,584 mól) nitro-etán, 40,7 g (0,528 mól) ammóniumacetát és 350 ml jégecet keverékét visszafolyatás mellett egy órán át melegítjük, majd a keveréket lehűtjük, éter és víz között megosztjuk, az éteres fázist elválasztjuk és egymást követően vízzel 3 n nátrium-hidroxiddal, vízzel és végül sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a kapott nyers tennéket desztillálással tisztítjuk. [125 °C/0,013 Pa] majd a maradékot abszolút etanolból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti tennék sárga szilárd anyag, op.-ja 40-42 °C.
25. példa
3-Metoxi-a-metil-fenil-etil-amin előállítása
Két 3 literes háromnyakú, keverővei, visszafolyó hűtővel és adagolóval felszerelt gömblombikot a gázbevezető csövön keresztül átöblítünk nitrogénnel, és mindegyikbe bemérünk 19,64 g (0,517 mól) lítiumalumínium-hidridet és 600 ml vízmentes étert, majd hozzáadunk 25 g (0,129 mól) 150 ml éterben oldott l-metoxi-3-(2-nitro-l-propenil)-benzolt, majd további 500 ml vízmentes étert és a reakciókeveréket egy éjszakán át keverjük, jégfürdővel lehűtjük, és mindegyiket külön-külön, egymást követően 20 ml vízzel, 20 ml 3 n nátrium-hidroxiddal és 60 ml vízzel kezeljük, miközben a hűtést és a keverést folytatjuk. Ezt követően a reakciókeveréket még 30 percig keverjük, majd a hűtőjégfürdő eltávolítása után még addig keverjük, amíg szilárd fehér csapadék válik ki. Ezt szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, az éteres szűrletet hígított nátriumhidroxiddal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük. A szűrletet éteres sósavval kezelve nyerjük a hidroklorid sót (op.-ja 115-118 °C), amelyet a szabad vegyületté visszaalakítunk. Ennek mennyisége 20,4 g olaj.
26. példa l-(3,5-Diklór-fenil)-3-metil-l-butin-3-ol előállítása
25,5 g (0,094 mól) 3,5-diklór-jód-benzolt, 550 ml vízmentes trietil-amin, 12 g (0,14 mól) 2-metil-2-hidroxi-3-butin, 0,42 g (0,0019 mól) palládium(II)-acetát és 1 g (0,0038 mól) trifenil-foszfin keverékét visszafolyatás mellett négy órán át melegítünk, majd a keveréket lehűtjük, éterrel hígítjuk és 2x500 ml 3 n sósavval mossuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket desztillálással tisztítjuk, mennyiséged,95 g, fp.-ja 115-125 °C/0,013 Pa.
27. példa
1,3-Diklór-5-etinil-benzol előállítása
7,95 g (0,0655 mól) l-(3,5-diklór-fenÍl)-3-metil-lbutin-3-ol és 30 g nátrium-hidroxid keverékét 150 ml vízmentes toluolban keverés közben visszafolyatás mellett 3,5 órán át melegítünk, majd a toluolt vákuumban eltávolítjuk, a barna színű maradékot hexánnal elkeverjük, a hexános oldatot vizes nátrium-tioszulfát oldattal mossuk, és a hexános fázist elválasztjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a tiszta cím szerinti tennéket hexánból való átkristályosítás után nyerjük. Mennyisége 4,15 g, op.-ja 80-81,5 °C.
28. példa
Réz(I)-(3,5-diklór-fenil)-acetilid előállítása g Réz(n)-szulfát-pentahidrátot és 30 ml koncentrált ammónium-hidroxidot nitrogénatmoszférában keverünk, majd 125 ml vizet adunk hozzá, és a keverést addig folytatjuk, amíg a réz-szulfát teljesen feloldódik. Ekkor 43 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá, és a keverést további 30 percig folytatjuk, ekkor halványkék színű oldatot nyerünk. Ehhez csepegtetve keverés közben hozzáadunk 4,15 g l,3-diklór-5-etenilbenzolt 150 ml abszolút etanolban oldva, és a keverést még két órán át folytatjuk. Ezután a keveréket szűrjük, a sárga színű terméket vízzel, etanollal, majd éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. A termék 4,25 g cím szerinti vegyület.
29. példa
A 26. és 27. példák szerint eljárva, a 3,5-diklór-benzolt a megfelelő Ar-jodiddal helyettesítve a következő Ar-acetilén vegyületeket nyerjük:
Ar-jodid | Ar-acetilén | Kitermelés % | fp·, 2,26xlO2Pa |
3-jód-toluol | 3-metil-fenil- acetilén | 88 | 90-110 °C |
4-jód-anizol | 4-metoxi-fenil- acetilén | 45 | 90 °C |
2-jód-tiofén | 2-etinil-tiofén | 54 | 90-110°C |
30. példa
A 28. példa szerinti eljárást követve, de az 1,3-diklór-5-etinil-benzol helyett azonos mennyiségben a megfelelő Ar-acetilén vegyületeket alkalmazva, a következő réz(I)-Ar-acetilén vegyületeket állítjuk elő:
HU 207 281 Β
Ar-acetilén | Cu (I) Ar-acetilid | Kitermelés % |
3-metil-fenil-aceti- lén | Cu(I)-3-metil-feníl- acetilid | 32 |
4-metoxi-fenil-ace- tilén | Cu(I)-4-metoxi-fe- nil-acetilid | 70 |
2-Etinil-tiofén | Cu(I)-2-tienil-aceti- lid | 9 |
4-KIór-fenil-aceti- lén | Cu(I)-4-klór-fenil- acetilid | 88 |
31. példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxi-N-metil-2(fenil-etínil)-fenil-propil-amin-hidroklorid-hidrát (8:8:1) előállítása
100 ml-es gömblombikba bemérünk 2,09 ml (19,0 mmól) 98%-os fenil-acetilént 15 ml vízmentes THF-ban oldva, majd 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 11,62 ml (19,6 mmól) n-butil-lítiumot 1,6 n hexános oldata formájában, amikor is az oldat színe sárgáról sötétszürkére változik. A keveréket ezután 15 percig 0 °C-on keverjük, majd egy csövön keresztül argonatmoszférában egy másik, 2,53 g (18,6 mmól) vízmentes cink-kloridot tartalmazó lombikba vezetjük át, a hőmérsékletet 0 °C-on tartva. A keveréket 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 7,27 g (15,5 mmól) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxi-fenil-propil-amin és 0,36 g (0,31 mmól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot 100 ml THF-ban oldva, és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni keverés közben 3,5 óra alatt. Ekkor a keveréket 20 ml vízzel lehűtjük és 500 ml metilénklorid és 500 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, 500 ml 5%-os sósav oldattal, majd 500 ml 5%-os nátrium-hidroxid oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat metanolban oldjuk, jéggel lehűtjük és a kiváló sárga színű szilárd anyagot szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, diatómaföldön szűrjük az enyhe zavarosság eltávolítására, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A narancssárga maradékot metanolban oldjuk, éteres sósavval semlegesítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot terc-butanol/éter elegyéből hűtéssel kikristályosítjuk. A termék a cím szerinti vegyület fehér kristályos anyag formájában, op.-ja 122-123,5 °C.
Elemanalízis a C29H33NO3xHClxl/8 H2O képlet alapján:
számított: C 72,22%; H 7,16%; N2,90%; H2O0,47% mért: C 71,84%; H7,10%; N2,89%; H2O0,29%.
32. példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxi-N,alfa-dimetil-2-[(fenil )-etini,l] -fenil-propil-amin-hidroklorid előállítása
4,55 ml (41,4 mmól) fenil-acetilént 40 ml vízmentes THF-ban oldunk, 0 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk
21,4 ml 1,9 mól butil-lítiumot 41,4 mmól hexánban oldva. A kapott oldatot 15 percen át nitrogénatmoszférában keverjük, majd áttesszük egy másik, 5,53 g (40,6 mmól) vízmentes cink-kloridot tartalmazó lombikba és 15 perces 0 °C-on való keverés után 16,33 g (33,8 mmól) N-[2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxi-N,alfa-dimetilfenil-propil-amint és 0,78 g (0,68 mmól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk hozzá 100 ml THFban oldva. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 24 órán át keverjük. Ezután metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel, 5%-os sósavval, hígított NaOH-dal mossuk kálium-karbonáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolban oldjuk és éteres sósavat adunk hozzá, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 2-propanol/éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék 5,53 g (33 %) cím szerinti vegyület, op.-ja 119-122 °C.
Elemanalízis a C30H35NOxHClx0,5H2O képlet alapján:
számított: C 71,62%; H 7,41%; N 2,78%; H2O 1,79% mért: C 71,65%; H 7,43%; N 2,70%; H2O 1,45%
33. példa
A 32. példa szerinti eljárást követve, de az N-[2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxi-N-metil-fenil-propán-amid helyett azonos mennyiségben a megfelelő jód-amin vegyületet alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:
op., °C
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxi2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-hidroklorid 160-163 5-Metoxi-N-(2-fenil-etil)-2-(fenil-etinil)fenil-propil-amin-(E)-2-butén-dioát (2:1) 150-151
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxi2-(fenil-etinil)-fenil-propil-amin-(E)-2-butén-dioát 151-153
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxialfa-metil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin(E)-2-butén-dioát-hidrát (6:3:2) 165-167
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxiN-metil-a-pentil-2-(fenil-etinil)-fenil-propil-amin-oxalát (1:1) 131-133
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-etil]-5-metoxi-alfa-metil-2-[(fenil)-etinil]-fenil-etil-amin(E)-2-butén-dioát 171-173
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-fluor-Nmetil-2-[(fenil)-etinil]-fenil-propíl-amlnoxalát 145-147
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-5(metiI-tio)-2-[(fenil)-etinil]-fenil-propilamin-oxalát 156-158
34. példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-eti.l]-5-metoxi-2-[(4-metoxi-fenil)-etinil]-N-metil-fenil-propil-amin-etándioát előállítása (1:1) g (6,4 mmól) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód5-metoxi-N-metil-fenil-propil-amin, 1,5 g (7,7 mmól) réz(I)-(4-metoxi-fenil)-acetilid és 75 ml piridin keverékét visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában melegítjük egy éjszakán át, majd hozzáadunk további 0,8 g rézvegyü1
HU 207 281 B letet és a visszafolyatást még négy órán át folytatjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éter és koncentrált ammónium-hidroxid között megosztjuk, az oldatot szűréssel elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat kétszer 3 n sósavval ismét extraháljuk, majd a savas extraktumokat szilárd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat ezután vízzel, sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szántjuk, és étert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot először szilikagélen kromatografáljuk (eluens: etil-acetát:ciklohexán 2:1 arányú elegye), majd nagy nyomású iétegkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk szintén szilikagélen 9:1 arányú etil-acetát:ciklohexán eleggyel. Az oxalátsót ekvivalens mennyiségű oxálsavval nyerjük 2-propanol és metanol elegyében. A tiszta cím szerinti terméket 2-propanolból való átkristályosítás után nyerjük, fehér szilárd anyag formájában, op.ja 148-150°C.
35. példa
2-[(4-Klór-fenil)-etinil]-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)étilJ-5-metoxi-N-metil-fenil-propil-amin-(E)-2-butén-dioát előállítása
Az előző példa eljárását követve, a réz(I)-(4-metoxi-fenil)-acetilidet azonos mennyiségű réz(I)-(4-klórfenil)-acetiliddel helyettesítve, fehér, kristályos anyag formájában 2-[(4-klór-fenil)-etinil]-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-5-raetoxi-N-metil-fenil-propil-amin(E)2-butén-dioátot nyerünk, op.-ja 164—166 °C.
36. példa
5-Metoxi-N,alfa-dimetil-N-[(fenil)-butil]-2-[(feniletinil]-fenil-etil-amin-hidroklorid előállítása 1,66 g (3,1 mól) 2-jód-5-metoxi-N,alfa-dimetil-N[(fenil)-butil]-fenil-etil-amm-hidrokloridból nyert szabad bázist 10 ml trietil-aminban oldunk és hozzáadunk 0,68 ml (6,2 mmól) fenil-acetilént, 11 mg (0,015 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium-(n)-kloridot és 6 mg (0,03 mmól) réz(I)-jodidot és a reakciókeveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük argonatmoszférában, majd további 6 mg réz(I)-jodidot és 11 mg bisz(trifenilfoszfín)-palláidum(II)-kloridot adagolunk, és a keverést további 20 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, hígított sósavval mossuk, nátrium-hidroxiddal hígítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A hidroklorid sót éteres sósavval állítjuk elő, amelyet 2-propanol-éterből kétszer átkristályosítva 0,46 g cím szerinti terméket nyerünk, op.-ja 133-135 °C.
37. példa
2-[(Fenil)-etinil]-fenil-2-propanon előállítása
28,3 g (112 mmól) 2-bróm-fenil-2-propanont, 14,7 ml (134 mmól) fenil-acetilént, 1,8 g (2,24 mmól) bisz(trifenil-foszfín)-paUádium(n)-kloridot és 0,85 g (4,48 mmól) réz(I)-jodidot 250 ml trietil-aminban oldunk és visszafolyatás mellett 3,5 órán át nitrogénatmoszférában melegítjük. Ezután hozzáadunk még 3,6 ml fenil-acetilént, 0,36 g palládium-komplexet és 0,1 g iéz(I)-jodidot és a visszafolyatást még 3,5 órán át folytatjuk, majd isméf5,0 riü fenilacetilént, 0,36 g palládium-komplexet és 0,17 réz(I)-jodidot adagolunk, majd további 2 óra visszafolyatás után még 5,0 ml fenil-acetilént. 3,5 órás visszafolyatás után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot éterben felvesszük, az éteres fázist vízzel és sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, etil-acetát/hexán 9:1 arányú elegye). A főfrakcióból az oldószer eltávolítása után nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 21,2 g (81%).
38. példa [2-(Metoxi-fenil)-etinil]-fenil-2-propánon előállítása
5,5 g (18,9 mmól) 2-jód-5-metoxi-fenil-2-propánt,
4,15 ml (37,8 mmól) fenil-acetilént, 0,037 g (1 mól%) réz-jodidot és 0,066 g (5 mól%) bisz(trifenil-foszfin)palládium(H)-kloridot 60 ml trietil-aminban oldunk és 18 órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverünk. A keveréket ezután víz és éter között megosztjuk, az éteres fázist egymást követően hideg sósavval, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban beszárítjuk. A kapott anyag
5,6 g (100%) barna kristály, amelyből metil-ciklohexanonból való átkrístályosítás után nyerjük a cím szerinti terméket, op.-ja 61-62 °C.
39. példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxi-N-metil-2(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-(E)-2-butén-dioát előállítása
1,7 g (4,09 mmól) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-5metoxi-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amint 30 ml metanolban oldunk és hozzáadunk 0,85 ml (10,2 mmól) 37%-os vizes formaldehid oldatot és 0,95 g (15,1 mmól) nátriumciano-bór-hidridet és a keveréket nitrogénatmoszférában hat órán át keverjük. Ezután a pH-t metanolos sósavval 1-es értékre állítjuk be, és a keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 3 n nátrium-hidroxid és éter között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott szabad vegyületet 2-propanolban fumársavval reagáltatjuk, és egy éjszaka alatt hűtéssel kikristályosítjuk. Szűrés után 1,73 g tiszta terméket nyerünk, amelyet 95%-os etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, op.-ja 152,5-154 °C.
Elemanalízis a (¾¾ 1NO3XC4H4O4 képletű vegyületre:
számított: C 70,44%; H6,47%; N2,57%;
mért: C 70,41%; H6,48%; N2,54%.
40. példa
Az előző példa szerinti eljárást követve a megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk elő:
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxi-N,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-(E)-2-butén-dioát (1:1), op.: 124-126 °C;
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-etil]-5-metoxi-N,alfa-dimetil11
HU 207 281 Β
2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-(E)-2-butén-dioát (1:1), op.: 124-127 °C.
41. példa
5-Metoxi-N-metil-N-(2-fenil-etil)-2-(fenil-etiml)-fenil-propil-amin-hidmklorid
5,54 g (0,015 mól) 5-metoxi-N-(2-fenil-etil)-2(fenil-etil)-fenil-propil-amin, 1,34 g (0,0165 mól) 37%-os vizes formaldehid oldat, és 2,16 g (0,045 mól) 95-97%-os hangyasav keverékét gőzfürdőn 3 órán át a gázfejlődés megszűnéséig melegítjük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben feloldjuk. Hozzáadunk 1% vizes nátrium-hidroxidot és a keveréket kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel, sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott 4,92 g olajos anyagot minimális mennyiségű metanolban oldjuk, éteres sósavval semlegesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a kapott sárga, kristályos anyagot t-butanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott fehér, kristályos anyag a cím szerinti termék, op.-ja 111— 112 °C.
Elemanalízis a C^H^NOxHCl képletű vegyületre: számított: C 77,21%; H 7,20%; N 3,34%;
mért: C 77,23%; H7,21%; N 3,35%.
42. példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-l -metil-etil] -5-metoxialfa-metil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-(E)-2-butén-dioát (20:17) előállítása
5,0 g (18,8 mmól) 5-metoxi-a-metil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin, 3,3 ml (18,8 mmól) 3,4-dimetoxifenil-aceton és 20 g 5 A-ös molekulaszita keverékét 45 ml CHClj-ban szobahőmérsékleten hat órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,3 ml 3,4-dimetoxi-fenilacetont és még 20 g molekulaszitát és egy éjszakán át állni hagyjuk. A harmadik 20 g molekulaszitát ezután adagoljuk és a keverést még 6 órán át folytatjuk. A kiváló szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott sárga anyag a megfelelő iminvegyület.
A fenti olajos anyagot 50 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 0,72 g (11,4 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet és 1 ml metanolos sósavat. A keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át végezzük, a pH értékét metanolos sósav adagolásával 1-es értékre beállítjuk és további kétórás keverés után az oldószert bepároljuk, a maradékot éter és 3 n nátrium-hidroxid között megosztjuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, majd kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, a kapott olajos anyagot fumársavval 2-propanolban reagáltatjuk és a kapott sót 95%os etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,54 g cím szerinti terméket nyerünk, fehér, szilárd anyag formájában, op.-ja 196-199 °C.
Elemanalízis a C29H33NO3x0,85 C4H4O4 képletű vegyületre:
számított: C 71,77%; H6,77% N2,58%;
mért: C 71,69%; H 6,89%; N 2,68%.
43. példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-alfa, N-dimetil-2(fenil-etinil)-fenil-etil-amin előállítása
2,4 g (10,2 mmól) 2-[(fenil)-etinil]-fenil-2-propanon, 173 g (10,2 mmól) homoveratril-amin és 35 g 5 A-ös molekulaszita elegyét 35 ml kloroformban szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük nitrogénatmoszférában, majd szűrjük és kloroformmal átmossuk. A szűrletet bepárolva a megfelelő imint nyerjük, mennyisége 4,1 g (100%).
A fenti imint 40 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 0,52 g (8,25 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet és nitrogénatmoszférában egy éjszakán át keverjük. Ezután még 0,2 ml homoveratril-amint és 2 ml metanolos sósavat adagolunk, majd 24 órás keverés után ismét 0,4 ml homoveratril-amint és 2 ml metanolos sósavat, majd újabb 24 órás keverés után 2,2 ml 34%-os formaldehidet és
2,4 g nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk. A keveréket 3 napon át keverjük, metanolos sósavval a pH-t 1-re beállítjuk, majd 30 perces keverés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroformban oldjuk, 12%-os nátrium-hidroxiddal mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, bepároljuk. A kapott 4,3 g sötét színű olajat kromatografáljuk (szilikagél, aceton: metilénklorid elegy), majd a kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk. A maradék mennyisége 2,8 g, ezt etanolban oxalát sójává való alakítással tisztítjuk, majd visszanyerjük a tiszta cím szerinti szabad bázist.
Elemanalízis a C28H31NO2xl/4 H2O képletű vegyületre:
számított: C 80,44%; H 7,59%; N 3,35%;
mért: C 80,55%; H7,65%; N 3,29%.
44. példa
N-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-metil]-5-metoxi-N,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenU-etil-arnin-hidroklorid előállítása
3,12 g (11,8 mmól) [2-(5-metoxi-fenil)-etinil]-fenil-2-propanont és 1,96 ml (13,0 mmól) 3,4-dimetoxibenzil-amint 40 ml metilén-kloridban oldunk és hozzáo adunk 22 g 5 A-ös molekulaszitát. A reakciókeveréket ezután két napig keverjük, a molekulaszitát leszűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 0,75 g (9,4 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet és 1 ml telített éteres sósavat, majd 3 napos keverés után 22 ml (29,5 mmól) formaiint, 3,5 g (43,7 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet és 10 ml metanolt és 16 órás keverés után a keveréket koncentrált sósavval megsavanyítjuk (pH = 1), és addig keverjük, amíg a pezsgés megszűnik. A reakciókeveréket ezután metilén-klorid és víz között megosztjuk, kálium-karbonáton szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradék 4,9 g olajos anyag.
Ezt az anyagot 1,27 g oxálsav adagolásával metanolban oxalát sóvá alakítjuk, majd a metanolt elpárologtatjuk, és a sót 2-propanol/éter elegy bői átkristályosítjuk. A kapott anyag 2,5 g (28%) N-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]5-metoxi-N,alfa-dimetil-2-[(fenil)-etinil]-fenil-etil-amin oxalát sója (op.: 164-166 °C), amelyből a szabad vegyületet metilén-klorid és nátrium-hidroxid közötti meg12
HU 207 281 Β osztással nyerjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a hidroklorid sót 2-propanol/éter elegyben állíthatjuk elő. A termék mennyisége 1,5 g cím szerinti vegyület, op.: 181-183,5 °C.
45. példa
Etil-(3-amino-fen.il)-propanoát-hidro klór id előállítása
100 g (0,52 mól) 3-nitro-fahéjsavat 800 ml jégecetben és 100 ml metanolban szuszpendálunk és 344xl03 Pa nyomáson 2,5 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátoron addig hidrogénezzük, amíg négy ekvivalensnyi hidrogént abszorbeál. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a barnás színű (3-amino-fenil)-propionsavhoz 1 liter etanolos sósavat adunk és visszafolyatás mellett 5 órán át melegítjük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége etanolból átkristályosítva 88,0 g (74%), op.: 132-135 °C.
46. példa
Etil-(5-amino-2-jód-fenil)-propanoát-hidroklorid előállítása
88,0 g etil-(3-amino-fenil)-propanoátot 380 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 97,3 g (0,38 mól) jódot és 96,0 g (0,57 mól) ezüst-acetátot felváltva, kis adagokban, az adagolást a jóddal kezdve. Kétórai keverés után további 10 g jódot adagolunk és még egy órán át folytatjuk a keverést. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, a szilárd anyagot ecetsavval mossuk, a szűrletet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-hidrogén-szulfittal mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott vörös színű olajat hidroklorid sóvá alakítjuk, mennyisége 118,3 g (72%), op.-ja 124-127 °C.
47. példa
Nátrium-2 -jód-5-(metil-tio)-fenil-propanoát előállítása g (0,089 mól) etil-(5-amino-2-jód-fenil)-propanoát, 30 ml víz, 20 g jég és 45 ml sósav keverékét egy éjszakán át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 5,8 g (0,084 mól) nátrium-nitritet 15 ml vízben oldva és a hőmérsékletet 5 °C alat tartjuk. Egyórás keverés után a reakciókeveréket 13,5 g (0,084 mól) kálium-etil-xantát 20 ml vízzel készült oldatához adagoljuk és 3 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket többször dietil-éterrel extraháljuk és vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat 95%-os etanolban felvesszük és hozzáadunk 18,9 g (0,336 mól) kálium-hidroxidot. Egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük nitrogénatmoszférában, majd lehűtjük, 10,5 ml (0,168 mól) metil-jodidot adunk hozzá, és további három órán át keverjük. Az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 3 n sósav és dietil-éter között megosztjuk, az éteres fázist vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és nátriumsóvá alakítjuk, mennyisége 14,3 g (49%), op.: 118-122 °C.
48. példa
3-(5-Fluor-2-jód-fenil)-propionsav előállítása g (0,084 mól) etil-(5-amino-2-jód-fenil)-propionát, 45 ml koncentrált sósav, 25 ml víz és 40 g jég keverékét 40 percig keverjük, majd lehűtjük -10 °C-ra és csepegtetve hozzáadunk 5,8 g nátrium-nitritet 20 ml vízben oldva, miközben a hőmérsékletet -10 °C-on tartjuk.
1,5 órás keverés után 13 ml 65%-os hexafluor-foszforsavat adagolunk lassan a keverékhez, hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre melegedni, és egyórás keverés után a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel, 1:4 arányú etanol: víz eleggyel, majd ismét vízzel mossuk, a csapadékot vákuumban szárítjuk, és 500 ml xilolban 130 °C-on hevítjük 2,5 órán át, amíg a gázképződés megszűnik. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterben részlegesen oldjuk, az oldhatatlan részt szűrjük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal, 3 n sósavval, majd vízzel és sóoldattal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a barna színű olajos anyagot kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát/hexán elegye). Az eluátumot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterben oldjuk, az oldhatatlan részt szűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradék 9,3 g, a cím szerinti termék közel tiszta észtere, sárga olaj formájában.
A fenti észtert 100 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 15,5 ml 3 n nátrium-hidroxid oldatot, majd a kapott keveréket visszafolyatás mellett három órán át melegítjük, végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot jéggel való hűtés közben 3 n sósavba öntjük, a vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 8,9 g cím szerinti terméket nyerünk.
49. példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenU)-étil]-5-metoxi-N,alfa-dimetil-2-[4-( trifluor-mettt)-fenil-etinil] -fenil-etilamin-(E)-2-butén-dioát (2:1) előállítása 5,0 g (10,6 mmól) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2jód-5-metoxi-N,alfa-dimetil-2-fenil-etil-amint 50 ml trietil-aminban oldunk argonatmoszférában, majd hozzáadunk 0,25 g (0,21 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)-ot, 0,08 g (0,43 mmól) CuJ-ot és 2,2 g (12,8 mmól) p-(trifluor-metil)-fenil-acetilént és a reakciókeveiéket visszafolyatás mellett 16 órán át melegítjük, majd lehűtjük, szűrjük, étert adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metanoolban felvesszük, szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot víz és éter között megosztjuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 1,0 g oxálsavat adunk, és a kapott oxalátsót 95%-os etanolból kétszer átkristályosítjuk. A 2,8 g terméket metilén-klorid és hígított nátrium-hidroxid oldat között megosztjuk,, a szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 2-propanolban felvesszük és hozzáadunk 0,5 g fumársavat. A sót szűréssel elválasztjuk, mennyisége 1,97 g cím szerinti tennék fehér szilárd anyag formájában, op.-ja 117,5-119,5 °C.
HU 207 281 Β
50. példa
A 49. példa szerinti eljárást követve, de a p-(trifluor-metil)-fenil-acetilént azonos mennyiségben a megfelelően szubsztiutált feníl-acetilén-vegyülettel helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő:
Op., °C
4-[[2-[[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metilam in o]-propil]-4-metoxi-fenil] -etinil] benzonitril-E-2-buténdioát (2:1) 130-132
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-[[4-(metil-tio)-fenil]-etinil]-fenil-etil-amin-hidroklorid 93-95
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-[[4-(metil-szulfinil)-fenil]-etinil]-fenil-etil-amin-hidroklorid (1:1) 199-201
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-[(4-fluor-fenil)-etinil]-5-metoxi-N,alfa-dimetilfenil]-etil-amin-(E)-(2-butén-dioát (1: í) 132,5-134
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-[[4-(dimetil-amino)-fenil] -etinil]-fenil-etil-amin 99-100,5
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-[[4-(l-metil-etil)-fenil]etinil]-fenil-etil-amin 55-6
57. példa
A 21. példa szerinti eljárást követve, de a 4-fenilbutin-amin helyett a megfelelő amint és (2-jód-5-metoxi-fenil)-2-propanon vagy 4-(2-jód-5-metoxi-fenil)-2butanon helyett a megfelelő ketont alkalmazva a követ-
kező vegyületeket állítjuk elő. | Op., °C |
N-[2-(3,4-DikIór-fenil)-etil]-2-jód-5-met- oxi-N,alfa-dimetil-fenil-propil-amin-p-to- luolszulfonát | 160-162 |
2-Jód-5-metoxi-N,alfa-dimetil-N-[(3-fe- nil)-propil]-fenil-etil-amin-etán-dioát (1:1) | 133-135 |
N-[(3,3-difenil)-propil]-2-jód-5-metoxi- N,alfa-dimetil-fenil-etil-amin | olaj |
52. példa
N-[2-(2,6-Diklór-feni,l)-etil]-2-jód-5-metoxi-alfametil-fenil-etil-amin-E-2-butén-dioát 1:1 előállítása
8,0 g (27,6 mmól)(2-jód-5-metoxi-fenil)-2-propanont, 5,5 g (29,0 mmól)-(2,6-diklór-fenil)-etil-amint és 52 mg (0,28 mmól) p-toluolszuilfonsavat 100 ml toluolban oldunk és visszafolyatás mellett, a vizet azeotrópos elegy formájában eltávolítva, 4 órán át melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a nyers iminvegyületet 100 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 1,4 g (22,1 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet, 20 órás keverés után a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk (pH = 1), majd a keverést még 30 percig folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éter és 3 n nátrium-hidroxid között megosztjuk, az éteres fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 2-propanolban 3,0 g fumársavval reagáltatjuk, A kiváló szilárd anyag a cím szerinti termék, mennyisége 10,8 g, op.-ja 172— 175 °C.
53. példa
Az 52. példa szerinti eljárást követve, de a 2,6-diklór-fenetil-amin helyett a megfelelő amint és a (2-jód5-metoxi-fenil)-2-propanon helyett a megfelelő ketont alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:
Op., °C alfa-[[2-(2-Jód-5-metoxi-fenil)-l-metiletil]-amino]-metil-fenil-metanol-hidroklorid 162-168
2-Jód-5-metoxi-alfa-metiI-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-fenil-etil-amin-E-2-butén-dioát 150-160
N-[2-(4-Klór-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxialfa-metil-fenil-etil-amin
N-[2-(2-1 ód-5 -metoxi-fen il)-l -metil-etil] 2-naftil-etil-amin-etán-dioát 167-169
2-Jód-5-metoxi-N-(2-fenoxi-etil)-fenilpropil-amin-etán-dioát 167-169
2-Jód-5-metox i-alfa-metil-N - (2-fen i 1-etil) fenil-etil-amin
N-[2-(2,6-Diklór-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxi-alfa-metil-fenil-propil-amin
N-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-5metoxi-alfa-metil-fenil-propil-amin-hidroklorid 133-136
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-(dimetilamino)-2-jód-alfa-metil-fenil-propánamin-etán-dioát 138-142
54. példa
N-[2-(3-Klór-fenil.)-etil]-2-jód-5-metoxi-alfa-metilfenil-etil-amin-etán-dioát előállítása
30,0 g (0,1 mól) 2-jód-5-metoxi-fenil-2-propanont,
16,1 g (0,10 mól) m-klór-fenetil-amint és 0,2 g (0,1 mól) p-toluolszulfonsavat 200 ml toluolban oldunk és visszafolyatás mellett, a vizet azeotrópos oldat formájában eltávolítva, 16 órán át melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml metanolban felvesszük, hozzáadunk 3,9 g (0,1 mól) nátrium-bór-hidridet, majd 3 óra elteltével további 0,89 g (0,023 mól) nátrium-bór-hidridet. A reakciókeveréket ezután 16 órán át keverjük, 5 ml jégecetet adagolunk, és a buborékolás megszűnése után metilén-klorid és 3 n nátrium-hidroxid oldat között megosztjuk. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metanolban forralás közben 10,1 g oxálsavval reagáltatjuk. A kapott anyag 38,0 g (87%) cím szerinti termék, fehér kristályos anyag formájában, op.-ja 194-197 °C.
55. példa
Az 54. példa szerint eljárva, de az m-klór-fenetilamin helyett azonos mennyiségben a megfelelő
HU 207 281 B aminnal helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő:
Op.,°C
2-Jód-5-metoxi-N-[2-(2-metoxi-fenil)- | |
etil]-alfa-metil-fenil-etil-amin-etán-dioát N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-5- metoxi-alfa-metil-fenil-etil-amin-etán-dio- | 167-169,5 |
át N-[2-(3,5-Diklór-feml)-etil]-2-jód-5-met- | 115-117 |
oxi-alfa-metil-fenil-etil-amin-(E)-2-butén- dioát | 185-187 |
56. példa | |
A 39. példa szerint eljárva, de az 52-55. példák szerint előállított aminokat és formaldehidet vagy a megfelelő aldehidet alkalmazva kiindulási anyagként a | |
következő vegyületeket állítjuk elő: | Op., °C |
N-Butil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2- jód-5-metoxi-alfa-metil-fenil-etil-amin 2-Jód-5-metoxi-N,alfa-dimetil-N-[2-(fe- nil)-etil]-fenil-etil-amin-etán-dioát N-[2-(2,6-Diklór-fenil)-etil]-2-jód-5-met- oxi-N,alfa-dimetil-fenil-etil-amin-perklo- | 163-165 |
rát | 160-163 |
N-[2-(2,6-Diklór-fenil)-etil]-2-jód-5-met- oxi-N,alfa-dimetil-fenil-propil-amin N-[2-(3-Klór-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxi- N,alfa-dimetil-fenil-etil-amin-etán-dioát | 175-178 |
N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-jöd-5- metoxi-N,alfa-dimetil-fenil-etil-amin- etán-dioát | 134-137 |
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil-5-(dimetil- amino)-2-jód-N,alfa-dimetil-fenil-propil- amin-etán-dioát. | 172-173 |
57. példa | |
A 49. példa szerint eljárva, de az N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-jód-5-metoxi-N,alfa-dimetil-feniletil-amin helyett azonos mennyiségben az 51-56. példák szerint előállított megfelelő jód-amin vegyületeket és a p-(trifluor-metil)-fenil-acetilén helyett azonos mennyiségben fenil-acetilént alkalmazva a következő | |
vegyületeket állítjuk elő: | Op., °C |
N-[3,3-(difenil)-propil]-5-metoxi-N,alfa- dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-(E)- 2-butén-dionát | 160-162 |
N-[2-(2,6-Diklór-fenil)-etil]-5-metoxi-al- fa-metil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin- hidroklorid | 169-171 |
alfa-[[[2-[5-Metoxi-2-(fenil-etinil)-fenil]l-metil-etil]-amino]-metil]-fenil-metanol(E)-2-butén-dioát (2:1) N-Butil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-5- metoxi-alfa-metil-2-(fenil-etinil)-fenil- | 168-169 |
etil-amin | olaj |
Op.,°C
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-(dimetilamino]-N,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-propil-amin-hidroklorid-hidrát (100:200:127) 162-164
5-Metoxi-alfa-metil-N-[2-(4-nitro-fenil)etil]-2-(fenil-etinil)-fenil-etinil)-fenil-etilamin-(E)-2-butén-dioát (2:1) 155-157
N-[2-4-Klór-fenil)-etil]-5-metoxi-alfa-metil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-(E)-2butén-dioát-hidrát (100:75:14) 162-164
N-[2-[5-Metoxi-2-(fenil-etinil)-fenil]-lmetil-etil]-N-metil-2-naftil-etil-amin-hidroklorid-hidrát (25:25:9) 135-137
5-Metoxi-alfa-metil-N-(2-fenoxi-etil)-2(fenil-etinil)-fenil-propil-amin-(E)-2-butén-dioát (2:1) 78-79
N-[2-(2,6-Diklór-fenil)-etil-5-metoxi-alfametil-2-(fenil-etinil)-fenil-propil-aminhidroklorid 156-159
5-Metoxi-N,alfa-dimetil-N-(2-fenil-etil)2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-hidroklorid (1:1) 150-151
N-[2-(2,6-Diklór-fenil)-etil]-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-propilamin-(E)-2-bután-dioát (1:1) 131-134
N-[2-(3-Klór-fenil)-etil]-5-metoxi-alfametil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-hidroklorid 178-179
N-[2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-5-metoxi-N,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-aminhidroklorid 165-166
N-[2-(3-Klór-fenil)-etil]-5-metoxi-N,alfadimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-hidroklorid-hidrát (2:2:1) 83-88
N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxialfa-metil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-aminhidroklorid-2-propanolát (4:4:1) 143-145
N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-etilamin-(E)-2-butén-dioát (1:1) 138-140
N-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxialfa-metil-2-(fenil-etinil)-fenil-propilamin-hidroklorid 144-146
2-[[2-(3,4-Diklór-fenil)-etil][2-[5-metoxi2-(fenil-etinil)-(fenil)-l-metil-etil]-amino]-etanol-hidroklorid (1:1) 113-115
N-[2-(3,5-Diklór-fenil)-etil]-5-metoxi-alfa-metil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin(E)-2-butén-dioát 186-187
N-[2-(3,5-Diklór fenil)-etil]-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-etilamin-(E)-2-butén-dioát
58. példa
A 36. példa szerint eljárva, de 2-jód-5-metoxi-N,alfa-dimetil-N-[4-(fenil)-butil-fenil-etil-amin helyett azonos mennyiségben a megfelelő jód-amin vegyületet használva a következő vegyületeket állítjuk elő:
HU 207 281 B
Op., °C
Op., °C
N - [2- (3,4-Diklór-fenil)-etil] -5-metox iN,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-propilamin-hidroklorid-hidrát (4:4:1) 107-108
5-Metoxi-N,alfa-dimetil-2-fenil-etinil-N[3 -(fenil) -propil] -fenil-etil-amin-hidroklorid 204-205
59. példa
N-[2-(3,5-Ditnetoxi-fenil)-etil]-5-metoxi-alfa-metil2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-(E)-2-butén-dioát (2:1) előállítása g 5A-ÖS molekulaszitát 100 ml toluolban szuszpendálunk és hozzáadunk 8,5 g (32 mmól) 5-metoxi-2(feniI-etinil)-fenil-2-propanont és 5,82 g (32 mmól) 3,5-dimetoxi-fenetil-amint és a reakciókeveréket 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a molekulaszitát leszűrjük, toluollal mossuk, a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml metanolban felvesszük és 0,4 g (10,6 mmól) szemcsés nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. 90 perc elteltével a keverékhez vizet adunk, majd víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist hígított sósavval, majd nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, szárítjuk (K2CO3) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolban felvesszük, hozzáadunk 2,76 g fumársavat, és a csapadékot szűrjük, mennyisége 9,14 g (63%) cím szerinti termék, fehér, szilárd anyag formájában, op.-ja 185-910 °C (bomlik).
60. példa
Az 59. példa szerinti eljárást követve, de a 3,5-dimetoxi-fenetil-amin helyett azonos mennyiségben a megfelelő aminvegyületet használva, a következő vegyületeket állítjuk elő:
Op., °C
M-[2-(2-Klór-fenil)-etil]-5-metoxi-alfametil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-hidroklorid (1:1) 158-159
5-Metoxi-N-[2-(3-trifluor-metil-fenil)etil]-alfa-metil-2-(fenil-etinil)-fenil-etilamin-hídroklorid (1:1) 164-166
-Metox i-N- [2-(3 -metoxi-fenil)-etil]-alfametil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-(E)-2butén-dioát (2:1) 154-156
N-[2-(2,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxialfa-metil-2-(fenil-etinil)-fenil-eil-aminhidroklorid 162-163
61. példa
A 39. példa szerinti eljárást követve, de az N-[2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxi-N-metil-2-)-feniletinil)-fenil-etil-amin helyett az 57-59. .példák szerint előállított megfelelő aminvegyületet használva a következő vegyületeket állítjuk elő:
5-Metoxi-N-[2-(3-metoxi-feniI)-etil]-N,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-aminhidroklorid (1:1) 150-151
N-[2-(2,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-etilamin-(E)-2-butén-dioát (1:1) 131-133
N-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-etilamin-hidroklorid-hidrát (16:16:1) 165-166
N-[2-(2-Klór-fenil)-etil]-5-metoxi-N,alfadimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-etil-amin-(E)2-butén-dioát (1:1) 136-139
-Metoxi-N- [2- (3 -trifluor-metil-fen il) etil]-N,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-feniletil-amin-(E)-2-butén-dioát (1:1) 130-132
N-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-fenil-propilamin-(E)-2-butén-dioát (1:1) 127-129
N-[2-(3,5-Diklór-fenil)-etil-5-metoxiN,alfa-dimetil-2-(fenil-etinil)-feniI-etilamin-(E)-2-butén-dioát (1:1) 136-138
62. példa [[[2-(3,4-Diklór-fenil)-etil][2-[2-jód-5-metoxi-fenil]-l-metil-etil]-amin]-etinil-(E)-2-butén-dioát előállítása
1,3 g Etilén-oxidot -68 °C-on autoklávban kondenzálunk, majd 4,2 g N-[2[(3,4-diklór-fenil)-etil]-2-jód5-metoxi-alfa-metil-fenil-etil-amin 8 ml metanollal készült hideg oldatát adjuk hozzá, az edényt lezárjuk és gőzzel egy éjszakán át melegítjük. Ezután hozzáadunk 1,0 g fumársavat, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, mennyisége 3,3 g (60%) cím szerinti termék, fehér kristályos anyag formájában, op.-ja 138-140 °C.
63. példa
4~(3-Dimetil-amino-feml)-3-butén-2-on előállítása A 12. példa szerint eljárva, de a 3-metoxi-benzaldehid helyett azonos mennyiségben 3-(dimetil-amino)benzaldehidet használva, sárga kristályos anyag formájában nyerjük a cím szerinti terméket, op.-ja 47-49 °C.
64. példa
4-(3-Dimetil-amÍno-fenil)-2-butanon-etán-dioát előállítása
103 ml (0,38 mól) tri-(n-butil)-ón-hidridet csepegtetve 15 perc alatt 19,15 ml jégecettel készült, 60,4 g (0,319 mól) 4-(3-dimetil-amino-fenil)-3-butén-2-ont tartalmazó és 900 ml vízmentes toluollal készült, 3,7 g (0,032 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-ot tartalmazó oldathoz adagolunk nitrogénatmoszférában, majd 2 órán át keverjük. Ezután 600 ml 3 n sósavat adagolunk a keverékhez, 1 órán át keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és 3x3 n sósavval extraháljuk. Az egyesített sósavas fázisokat nátrium-hidroxiddal meg1
HU 207 281 Β lúgosítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres fázist sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban való elpárologtatása után oxalátsót állítunk elő metanolos oldatban, mennyisége 67,5 g (75%), op.ja 108-110 °C.
65. példa
4-(5-Dimetil-amino-2-jód-fenil)-2-butanon-hidroklorid előállítása
0,16 mól jodónium-nitrátot 280 ml kloroformban oldunk, hozzáadunk 30,4 g 4-(3-dimetil-amino-fenil)2-butanont, két órán át keverjük, majd étert adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot víz és éter között megosztjuk, az éteres fázist nátrium-tioszulfát oldattal, majd sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük és éteres sósavat adunk hozzá. A kapott termék a cím szerinti vegyűlet, menynyisége 47,7 g (85%), op.-ja 120-121 °C.
66. példa
2-Jód-5-metoxi-alfa-metil-fenil-propil-amin előállítása
2,9 g (4,6 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet 50,7 g (0,66 mól) ammónium-acetátot és 20,0 g (66 mól) 4(2-jód-5-metoxi-fenil)-2-butanont 300 ml metanolban tartalmazó szuszpenzióhoz adagolunk, és a keveréket
5,5 órán át keverjük, majd koncentrált sósavval megsavanyítjuk (pH=l) és 16 órán át keverjük. Ezután a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot nátrium-hidroxid és éter között megosztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott anyag 20,1 g olaj, amelyet 7,64 g fumársavval reagáltatunk 2-propanolban forralás közben, majd az oldatot lehűtjük. A kiváló kristályos anyag a cím szerinti termék.
67. példa
2-Jód-5-metoxi-N,N-bisz(2-fenil-etil)-fenil-propilamin előállítása
3,7 g (59 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet 6,0 g (19,7 mmól) 2-jód-5-metoxi-alfa-metil-fenil-propilamint és 14,2 ml (0,12 mól) fenil-acetaldehidet 60 ml metanolban tartalmazó oldathoz adagolunk, majd csepegtetve metanolos sósavat adunk még hozzá. 16 óra elteltével a reakciókeveréket további metanolos sósavval erősen megsavanyítjuk, majd még egy órán át keverjük. Ekkor a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éter és nátrium-hidroxid között megosztjuk, az étert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot ismételten éterben oldjuk és éteres sósavat adunk hozzá. Ezután az étert dekantáljuk a gumiszerű csapadékról, a csapadékot kétszer éterrel jól átmossuk, és nátriumhidroxid oldat és éter között megosztjuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékból az illékony komponenseket 125 °C-ra való melegítéssel, 6,65 Pa nyomáson ledesztilláljuk. A termék 9,1 g (26%) cím szerinti termék, világossárga kristályos anyag formájában.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, savaddíciós sóik, hidrátjaik, kvatemer ammónium-sóik előállítására, a képletbenY jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy halogénatom, m jelentése 1,Árjelentése fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom, n jelentése 0,1 vagy 2,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,Árjelentése naftil- vagy fenoxicsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,Alk jelentése 1-4 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport,R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, q jelentése 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogya) egy R1NH-Alk(R2)q-Ar2 általános képletű amint- a képletben R1, Alk, R2, q és Ar2 jelentése a fenti egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Y, m, Ar1, R4, n és R3 jelentése a fenti reduktíve alkilezünk, vagyb) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Y, m, R1, R2, R3, R4, q, Alk és Ar2 jelentése a fenti és X jelentés halogénatom - egy Ar1-acetilén vegyülettel - a képletbenAr1 jelentése a fenti - reagáltatunk,Elsőbbsége: 1983. november 21.
- 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, savaddíciós sóik, hidrátjaik, kvatemer ammónium-sóik előállítására - a képletbenY jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy halogénatom, m jelentése 1,Árjelentése fenilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom, n jelentése 0,1 vagy 2,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,HU 207 281 ΒÁrjelentése fenoxicsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,Alk jelentése 1-4 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport,R2 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, q jelentése 0 vagy 1, ha Alk jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc azzal jellemezve, hogya) egy R^H-AlkjR^q-Ar2 általános képletű amint- a képletben R1, Alk, R2, q és Ar2 jelentése a fenti egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Y, m, Ar1, R4, n és R3 jelentése a fenti - reduktíve alkilezünk,vagyb) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Y, m, R1, R2, R3, R4, q, Alk és Ar2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - egy Ar'-acetilén-vegyülettel - a képletben Ar1 jelentése a fenti - reagáltatunk.Elsőbbsége: 1984. november 20.
- 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű aralkil(aril-eti5 nilj-aralkil-amin-számnazékot, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy kvatemer ammónium-vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverjük, és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.10 Elsőbbsége: 1983. november 21.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű aralkil(aril-etinil)-aralkil-amin-származékot, vagy gyógyászatilag el15 fogadható savaddíciós sóját vagy kvatemer ammónium-vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverjük, és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.Elsőbbsége: 1984. november 20.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55372683A | 1983-11-21 | 1983-11-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT37912A HUT37912A (en) | 1986-03-28 |
HU207281B true HU207281B (en) | 1993-03-29 |
Family
ID=24210494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU844311A HU207281B (en) | 1983-11-21 | 1984-11-20 | Process for producing aralkyl-/aryl-ethinyl/-aralkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0146271B1 (hu) |
JP (1) | JPS60185749A (hu) |
KR (1) | KR850004096A (hu) |
AT (1) | ATE50764T1 (hu) |
AU (1) | AU575358B2 (hu) |
CA (2) | CA1292747C (hu) |
DE (1) | DE3481509D1 (hu) |
DK (1) | DK550584A (hu) |
ES (2) | ES537805A0 (hu) |
FI (1) | FI85136C (hu) |
HU (1) | HU207281B (hu) |
NO (1) | NO159927C (hu) |
NZ (1) | NZ210269A (hu) |
ZA (1) | ZA849047B (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1300632C (en) * | 1984-02-06 | 1992-05-12 | John Robert Carson | Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives |
ZA874448B (en) * | 1986-06-20 | 1989-02-22 | Mcneilab Inc | Cis & trans stilbenes and their composition for the treatment of hypertension |
US4729994A (en) * | 1986-08-20 | 1988-03-08 | Mcneilab, Inc. | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution |
JP2789735B2 (ja) * | 1989-11-17 | 1998-08-20 | 日本曹達株式会社 | α,β―不飽和ケトン類の製法 |
WO2004009531A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acetylenic compounds useful in treating inflammatory disorders |
US7022703B2 (en) | 2003-07-24 | 2006-04-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Acetylenic compound useful in treating inflammatory disorders |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3719712A (en) * | 1969-09-29 | 1973-03-06 | Merck & Co Inc | 2-phenylethynyl-benzyl-amines |
US4412856A (en) * | 1980-05-31 | 1983-11-01 | Ciba-Geigy Corporation | Herbicidal heterocyclic and substituted phenyl phenylacetylene amines |
FR2508453A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives des (thienyl-2)- et thienyl-3)-2 ethylamines et produits ainsi obtenus |
CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
-
1984
- 1984-11-07 CA CA000467218A patent/CA1292747C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-20 AU AU35716/84A patent/AU575358B2/en not_active Ceased
- 1984-11-20 KR KR1019840007269A patent/KR850004096A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-11-20 DE DE8484308031T patent/DE3481509D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-20 FI FI844552A patent/FI85136C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 NO NO844615A patent/NO159927C/no unknown
- 1984-11-20 DK DK550584A patent/DK550584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-20 ES ES537805A patent/ES537805A0/es active Granted
- 1984-11-20 NZ NZ210269A patent/NZ210269A/en unknown
- 1984-11-20 AT AT84308031T patent/ATE50764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 EP EP84308031A patent/EP0146271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-20 HU HU844311A patent/HU207281B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 ZA ZA849047A patent/ZA849047B/xx unknown
- 1984-11-21 JP JP59244694A patent/JPS60185749A/ja active Pending
-
1985
- 1985-08-06 ES ES545937A patent/ES8604488A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-11-05 CA CA000522287A patent/CA1301183C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU575358B2 (en) | 1988-07-28 |
HUT37912A (en) | 1986-03-28 |
KR850004096A (ko) | 1985-07-01 |
NO844615L (no) | 1985-05-22 |
JPS60185749A (ja) | 1985-09-21 |
FI85136C (fi) | 1992-03-10 |
ATE50764T1 (de) | 1990-03-15 |
FI844552A0 (fi) | 1984-11-20 |
AU3571684A (en) | 1985-05-30 |
DE3481509D1 (de) | 1990-04-12 |
EP0146271A2 (en) | 1985-06-26 |
ES545937A0 (es) | 1986-02-01 |
FI85136B (fi) | 1991-11-29 |
NZ210269A (en) | 1987-05-29 |
CA1292747C (en) | 1991-12-03 |
EP0146271A3 (en) | 1986-11-26 |
DK550584D0 (da) | 1984-11-20 |
EP0146271B1 (en) | 1990-03-07 |
DK550584A (da) | 1985-05-22 |
CA1301183C (en) | 1992-05-19 |
NO159927C (no) | 1989-02-22 |
ES8604488A1 (es) | 1986-02-01 |
NO159927B (no) | 1988-11-14 |
ES8602598A1 (es) | 1985-12-01 |
ZA849047B (en) | 1986-06-25 |
ES537805A0 (es) | 1985-12-01 |
FI844552L (fi) | 1985-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU763884B2 (en) | Monoamine reuptake inhibitors for treatment of CNS disorders | |
JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
CS264107B2 (en) | Process for preparing derivatives of tetrazole | |
JPH0261458B2 (hu) | ||
JPS6230988B2 (hu) | ||
US4661635A (en) | Aralykyl (arylethynyl)aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
HUT67406A (en) | Process for producing biphenyl derivatives | |
HU207281B (en) | Process for producing aralkyl-/aryl-ethinyl/-aralkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them | |
FI63012C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat | |
EP0171209B1 (en) | Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension | |
JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
CA1242718A (en) | Acetylene derivatives and methods for the treatment of hypertension and angina | |
US4663334A (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
US4725602A (en) | Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
US3978127A (en) | Tetrafluorophenethylaralkylamine compounds | |
US4742084A (en) | Aralykyl (arylethynyl)aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
EP0155079B1 (en) | Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
US4960798A (en) | Methods for the treatment of angina | |
JPS589090B2 (ja) | 新規フエニルアミノアルカン類の製造方法 | |
US4898889A (en) | Methods for the treatment of hypertension | |
EP0250254B1 (en) | Cis & trans stilbenes and their composition for the treatment of hypertension | |
US4728666A (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
US4071570A (en) | Arylperfluoroalkanes | |
JPS62270581A (ja) | 3−ジフエニル置換オクタヒドロインドリジン鎮痛性化合物 | |
BE562169A (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |