FI84264B - Foerfarande foer framstaellning av vitamin-a och karboxylsyraestrar daerav och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av vitamin-a och karboxylsyraestrar daerav och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. Download PDF

Info

Publication number
FI84264B
FI84264B FI860094A FI860094A FI84264B FI 84264 B FI84264 B FI 84264B FI 860094 A FI860094 A FI 860094A FI 860094 A FI860094 A FI 860094A FI 84264 B FI84264 B FI 84264B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
group
mixture
hydrogen atom
Prior art date
Application number
FI860094A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI84264C (fi
FI860094A0 (fi
FI860094A (fi
Inventor
Junzo Otera
Tadakatsu Mandai
Mikio Kawada
Original Assignee
Kuraray Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547736&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI84264(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP22754985A external-priority patent/JPS6287559A/ja
Priority claimed from JP22755085A external-priority patent/JPS6287561A/ja
Priority claimed from JP23207385A external-priority patent/JPS6289652A/ja
Priority claimed from JP23207485A external-priority patent/JPS6289657A/ja
Application filed by Kuraray Co filed Critical Kuraray Co
Publication of FI860094A0 publication Critical patent/FI860094A0/fi
Publication of FI860094A publication Critical patent/FI860094A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84264B publication Critical patent/FI84264B/fi
Publication of FI84264C publication Critical patent/FI84264C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/22—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

84264
Menetelmä vitamiini-A:n ja sen karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa A-vi- tamiinia tai sen karboksyylihappoesteriä, ja uusiin välituotteisiin, jotka ovat käyttökelpoisia menetelmässä.
A-vitamiinia ja sen karboksyylihappoestereitä, joita edustavat asetaatti ja palmitaatti, käytetään runsaasti 10 lääkkeinä, rehun lisäaineena jne. Seuraavia menetelmiä on aiemmin esitetty A-vitamiini ja sen karboksylaattien valmistamiseksi.
(1) Helvetica Chimica Acta, 30, 1911 (1947) 15 |>^Ao CtCH2C02CH3} 20 J.
30 —A-vitamiini- hydro ly ysi^ A-vitamiini ' asetaatti ( jossa Ac = asetyyliryhmä) 2 84264 (2) Chemie Ingeniuor Techik, 45, 646 (1973) ÖCt“ 5 ph3p-Hx, ^^^ρ+ρίΐ3'x~ 10 °^i/^^VvDAc — -—-} A-vitamiini- hydrolyysi. A-vitamiini
NaOCH3 asetaatti -> (jossa Ph = fenyyliryhmä, X= halogeeniatomi,
Ac= asetyyliryhmä) (3) Helvetica Chimica Acta, 59, Fasc. 2, 387 1 5 (1976)
(1) HC=CH v RS°2M
(2) H2 > OH (M=Na tai Ll) } -_ °AC )
R
I 0=S=0 I ..
^ JL i JL /. ^ _.mas a A-vitamiini 2 5 7 jossa Ac-asetyyliryhmä (4) J. Org. Chem., 41, 3287 (1976) 3° (5r^° ^ S02Ar ' 502Ar 35 ylimäärin natriumamidia (5 ekvival.) neste-mäisessä ammoniakissa________N A-vitamiini joka sisältää tert.-butyylialkoholia 3 84264
Aivan äskettäin esill äolevat keksijät ja heidän työtoverinsa ovat esittäneet seuraavan menetelmän A-vi-tamiinin happometyyliesterin valmistamiseksi (5) J. Am. Chem. Soc. , 106 (1984) s. 3670 5 X^S02Ph + J^O^CQQCH, (1) 0 (2)dihvdrooyraani' p-tsoh; CH2C12 SO-Ph , 10 \ / I 2L jL .C00CH- 3 (1) t-BuOK, t-BuOH .
(jf^ bR (2) CH2N2, 7 N/ ^ 1 .. 1 ^COOCH^ (13-cis ja -trans-isomee- 15 3 rejä suhteessa 1:1)
Tavanomaisissa menetelmissä A-vitamiinin valmistami-20 seksi rekatiokaavioiden (1) - (4) mukaisesti käytetään kaikissa beeta-iononia lähtöaineena. Beeta-iononia tuotetaan teollisesti syklisoimalla pseudoiononia käyttäen suurta määrää väkevää rikkihappoa. Kuitenkin koska beeta-iononin saanto ei ole kovin korkea ja on vaikeaa erottaa se sivutuot-25 teenä saatavasta alfa-iononista, esim. tislaamalla, beeta-iononia ei ole aina saatavissa alhaisella hinnalla.
Valmistettaessa A-vitamiinin happometyyliesteriä reaktiokaaviossa (5) kuvatun menetelmän mukaisesti on lopputuote 1:1 seos A-vitamiinin happometyyliesterin trans-iso-30 meerista ja 13-cis-isomeeristä siitä huolimatta, että mene telmässä lähdetään metyyli-7-formyyli-3-metyyli-2(E),-6(E)-oktadieenikarboksylaatista. Niinpä pelkistämälls tavanomaisella tavalla A-vitamiinin happometyyliesteriä, jota saadaan tällä menetelmällä ei voida saada kokonaan trans-35 A-vitamiinia.
4 84264 Tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota parannettu menetelmä valmistaa helposti A-vitamiinia ja sen karboksyy-lihappoesteriä hyvillä saannoilla helposti saatavissa olevista halvoista teollisista materiaaleista.
5 Toinen tämän keksinnön tarkoitus on tarjota paran nettu menetelmä valmistaa A-vitamiinia ja sen karboksyyli-happoesteriä,joka on steerisesti estynyt.
Vielä eräänä tämän keksinnön tarkoituksena on tuottaa uusia välituotteita, joita voidaan edullisesti käyt- 10 tää menetelmässä.
Tämän keksinnön muut tavoitteet samoin kuin sen edut selviävät seuraavasta kuvauksesta.
Tämä keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa A-vitamiinia, jota kuvaa kaava 15 „ CH, CH, H.C CH, .3 .3 3 >cT^ch=ch-c=ch-ch=ch-c=ch-ch2oh (I) käsittelemällä seuraavan kaavan mukaista yhdistettä 20 R1 0=^=0 CH, CH..
H,C CH-, I ,3 ,3 21 3 '><^3CH-CH-C=CH-CH2CH2-C=CH-CH2ORi (IIa-2) 25 C JL °r3 ^CH3 R1 0=^=0 CH, CH, H C CH | , 3 ,3 3Q 3 ^<V3CH-CH=C-CH-CH2CH2-C=CH-CH2OR (Hb) ^J^ch3 R1 • 0=iT0 CH, Cll-, 35 H,C CH, | i 3 , j 22 3 ^<^c=ch-c=ch-ch2ch2-c=ch-ch2or^ (Ile) CH 3 5 84264 joissa Rl on aryyliryhmä, joka voi olla substituoitu, 21 22 R ja R kumpikin on vetyatomi tai alempi alkanoyyli-ryhmä, R^ on asetaali-tyyppinen suojaryhmä OH:lie, ja X on halogeeniatomi, emäksellä.
5 Termillä "aryyliryhmä, joka voi olla substituoitu", jota tässä käytetään substituentina R yhteydessä, tarkoitetaan substituoimatonta aryyliryhmää tai substituoitua aryyli-ryhmää, jossa on 1-5, edullisesti 1 tai 2, substituenttia. Esimerkkeinä substituenteista ovat alemmat alkyyliryhmät 10 kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropvyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli ja tert-butyyli, ja alemmat alkoksi-ryhmät, kuten metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi ja tert-butoksi; ja halogeeniatomit kuten kloori, bromi tai jodi. Erityisiä esimerkkejä "aryyliryhmistä, 15 jotka voivat olla substituoituja" ovat fenyyli, o-tolyyli, m-tolyyli, p-tolyyli, p-etyylifenyyli, p-n-propyylifenyyli, p-isopropyy1ifenyyli, p-n-butyylifenyyli, 2,4-dimetyylife-nyyli, p-metoksifenyyli, 2,4-dimetoksifenyyli, p-kloori-fenyyli ja p-bromifenyyli. Näistä fenyyli ja p-tolyyli 20 ovat erityisen sopivia substituentiksi R^.
Tässä käytettyyn "alempaan aikanoyyliryhmään" kuuluvat esimerkiksi formyyli-, asetyyli-, propionyyli- ja butyy1iryhmä t.
Tässä käytetty "asetaalityyppinen suojaryhmä OH:lie" 25 voi olla tavanomainen asetaalityyppinen suojaryhmä, jota käytetään yleensä salpaamaan hydroksyyliryhmän (OH) reaktiivisuus kemiallisessa reaktiossa. Erityisinä esimerkkeinä suojaryhmästä ovat tetrahydropyran-2-yyliryhmä, 4-me-tyylitetrahydtofyran-2-yyliryhmä, tetrahydrofur-2-yyliryhmä 30 ja alemmat alkoksialkyyliryhmät kuten metoksimetyyli-, 1-metoksietyyli-, 1-etoksietyyli-, 1-n-propoksietyyli-ja 1-n-butoksietyyliryhmät.
Termillä "alempi", jota tässä käytetään kuvaamaan ryhmää tai yhdistettä, tarkoitetaan, että näin määritellyssä 35 ryhmässä tai yhdisteessä on korkeintaan 6, edullisesti 4, hiiliatomia.
6 84264
Termillä "halogeeniatomi" tarkoitetaan tässä fluoria, klooria, bromia ja jodia. Halogeeniatomi X on edullisesti kloori tai bromi.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan kaavan (I) mukaista A-vitamiinia valmistaa käsittelemällä 5 kaavan (IIa-2) , (Hb) tai (Ile) mukaista yhdistettä emäk sellä. Esimerkkejä emäksestä ovat alemmat kaliumalkoksidit kuten kaliummetoksidi, kaliumetoksidi, kaliumsopropoksidi, kalium-n-propoksi, kalium-n-butoksidi ja kalium-t-butoksi-di ja kaliumhydroksidi.
10 Emäksen määrä ei ole kriittinen, ja se voi vaihdella laajalla alueella riippuen esimerkiksi kaavan (IIa-2), (Hb) tai (Ile) mukaisten lähtöaineiden tyypistä ja/tai emäksen tyypistä. Yleensä se voi olla noin 2-30 moolia, edullisesti noin 3-6 moolia, kaavan (IIa-2), (Hb) tai 15 (Ile) mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Tavallisesti reaktio suoritetaan liuottimessa, esimerkiksi alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten heksaanissa, heptaanissa, sykloheksaanissa, bentsee-nissä tai tolueenissa. Niitä voidaan käyttää joko yksin 20 tai yhdistelminä. Myöskään liuottimen määrä ei ole kriitti nen. Yleensä on edullista, että kaavan (IIa-2), (Hb) tai (Ile) mukaisen yhdisteen konsentraatio liuottimessa on noin 0,05 - 1 moolia, edullisesti noin 0,1 - 0,5 moolia, litraa liuotinta kohti.
25 Lämpötila, jossa yllä esitetty käsittely suoritetaan, voi vaihdella riippuen esimerkiksi kaavan (IIa-2), (Hb) tai ((c) mukaisen yhdisteen tyypistä ja/tai emäksen tyypistä. Yleensä sopiva lämpötila on noin 0°C - 100°C, edulliseti noin 20°C - 80°C. Yleensä käsittely suoritetaan edullises-30 ti inertissä ilmakehässä kuten heliumissa, typessä tai ar gonissa .
Yllä kuvatun emäksellä käsittelyn avulla A-vitamiinia saadaan hyvällä saannolla kaavan (IIa-2), (Hb) tai (Ile) mukaisetta yhdisteestä. Saatu kaavan (I) mukainen 35 A-vitamiini voidaan eristää ja erottaa reaktioseoksesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi reaktioseok- 7 84264 seen lisätään vettä, ammoniurakloridin vesiliuosta tai vastaavaa, ja orgaaninen kerros erotetaan seoksesta. Tarvittaessa orgaaninen kerros pestään vedellä ja/tai kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, ja/tai liuotin haihdu-5 tetaan alennetussa paineessa A-vitamiinin erottamiseksi.
Haluttaessa tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi uudelleenki-teyttämällä, jolloin saadaan erittäin puhdasta A-vitamiinia.
Näin saatu kaavan (I) mukainen A-vitamiini voidaan muuttaa karboksyylihappoesteriksi tavanomaisilla menetelmil-10 lä, esimerkiksi asyloimalla. Asylointi suoritetaan antamalla reaktioseoksesta erotetun A-vitamiinia sisältävän orgaanisen kerroksen tai A-vitamiinin, joka on erotettu orgaanisesta kerroksesta edellä kuvatulla tavalla tai edelleen puhdistettu, reagoida asyloivan aineen kanssa orgaanises-15 sa liuottimessa tertiäärisen amiinin läsnä ollessa. Asy-loiva aine voi olla esimerkiksi asetanhydridi, asetyyli-kloridi tai palmitoyylikloridi.Käytettävä asyloivan aineen määrä on edullisesti noin 1-10 ekvivalenttia, edullisesti 1 - 3 ekvivalenttia, suhteessa A-vitamiiniin. Esimerkkejä 20 orgaanisista liuottimista ovat hiilivedyt kuten bentseeni ja tolueeni, halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi ja 1,2-dikloorietaani, eetterit kuten dietyylieetteri ja di-isopropyylieetteri; ja esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti. Orgaanista liuotinta käytetään edullises-25 ti sellainen määrä, että A-vitamiinin konsentraatioksi tulee noin 0,1 - 5 moolia/litra. Tertiäärinen amiini voi olla esimerkiksi trietyyliamiini tai pyridiini. Tertiäärisen amiinin määrä on edullisesti noin 1-10 ekvivalenttia suhteessa A-vitamiiniin. Kun sitä käytetään ylimäärin, se 30 voi toimia myös orgaanisena liuottimena. Asylointi suoritetaan yleensä mukavasti noin -10°C:ssa - 30°C:ssa. Reaktion jälkeen saostuma voidaan erottaa reaktioseoksesta suodattamalla. Sitten reaktioseokseen lisätään laimeaa rikkihappoa, vettä, natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta tai 35 vastaavaa, ja orgaaninen kerros erotetaan.Orgaaninen kerros mahdollisesti pestään vedellä, kuivataan, ja haihdutetaan 84264 liuotin, jolloin saadaan A-vitamiinin karboksyylihappo-esteriä. Haluttaessa se puhdistetaan esimerkiksi uudelleen-kiteyttämällä, jolloin saadaan erittäin puhdasta A-vitamiinin karboksyylihappoesteriä.
5 Kaavojen (IIa-2) , (Hb) ja (Ile) mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina edellä kuvatussa menetelmässä, ovat uusia yhdisteitä,joita ei ole aiemmin kuvattu kirjallisuudessa. Niitä voidaan valmistaa euraavilla menetelmillä.
10 Kaavan (IIa-2) mukainen yhdiste Tätä yhdistettä voidaan valmistaa antamalla seuraa-van kaavan mukaisen yhdisteen H3^ACH2S02R1 (III) CH3 jossa R on edellä määritelty, reagoida seuraavan kaavan 20 mukaisen yhdisteen kanssa
Cn3 CH3 o=c-c=ch-ch2ch2-c=ch-ch2or2 (IV)
H
25 jossa R2 on alempi alkanoyyliryhmä, emäksen läsnä olles sa, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste R1 H,C cST° “3 "»S 2 30 -* XiCH-CH-C=CH-CH„CH»-C=CH-CH90R (IIa-1)
OC
^ ^CH3 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, tuomalla tähän 33 yhdisteeseen asotaalityyppinen suojaryhmä OH-ryhmää var ten, ja tarvittaessa solvolysoimalla saatu yhdiste ei-happamissa olosuhteissa.
9 84264
Yleisen kaavan (III) mukaista yhdistettä käytetään yleensä noin 0,1-10 moolia, edullisesti noin 1-2 moolia, kohti moolia kaavan (IV) mukaista yhdistettä.
Emäs, joka on mukana reaktiosysteemissä kaavan 5 (III) mukaisen yhdisteen reagoidessa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, on emäs, joka kykenee muodostamaan karboniumionin hiiliatomiin, johon ryhmä -SO^R1 on liittynyt yhdisteessä III. Erityisiä esimerkkejä ovat organolitiumyhdisteet kuten metyylilitum ja 10 n-butyylilitium; organomagnesiumhalidit (Grignard'in reagenssit) kuten metyylimagnesiumkloridi, metyylimag-nesiumbromidi, etyylimagnesiumkloridi ja etyvlimagnesium-bromidi; alkalimetallihydridit kuten litiumhydridi, nat-riumhydridi ja kaliumhydridi; alkalimetalliamidit kuten 15 litiumamidi, natriumamidi ja kaliumamidi; ja alkalime- talli(alempi)alkoksidit kuten litiummetoksidi, natrium-metoksidi, kaliummetoksidi, kaliumetoksidi ja kalium-t-butoksidi. Emäksen määrä ei ole kriittinen, ja voi vaihdella riippuen käytetyn emäksen tyypistä jne. Yleensä 20 se on noin 0,1-1 moolia, edullisesti 0,5-1 moolia, kohti moolia kaavan (III) mukaista yhdistettä.
Yllä kuvattu reaktio suoritetaan tavallisesti liuotti-missa. Liuotin valitaan sopivasti, ottaen huomioon sen yhdistelmän emäksen kanssa, esimerkiksi alifaattisista 25 tai aromaattisista hiilivedyistä kuten heptaanista, heksaanista, bentseenistä ja tolueenista, alifaattisista tai syklisistä eettereistä kuten dietyylieetteristä, di-isopropyylieetteristä, tetrahydrofuraanista ja di-oksaanista, dimetyyliformamidista, N-metyylipyrrolido-30 nista, dimetyylisulfoksidista ja heksametyylifosfori- triamidista. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka tavallisesti vaihtelee välillä noin -100°C - 150°C, edullisesti noin -80°C - 50°C, vaikkakin lämpötila voi vaihdella käytetystä emäksestä riippuen. Edullisesti 35 reaktio suoritetaan inertissä ilmakehässä kuten heliumis sa, typessä tai argonissa. Reaktioaika voi vaihdella 10 84264 käytetystä emäksestä, liuottimesta, reaktiolämpötilasta jne. riippuen. Esimerkiksi, kun reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä noin -80°C - -50°C tetrahydro-furaanissa käyttäen n-butyylilitiumia emäksenä, reaktio-5 aika on noin 2-6 tuntia.
Kaavan (IIa-1) mukainen yhdiste voidaan erottaa ja ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi reaktioaseokseen kaadetaan vettä, amrao-niumkloridin vesiliuosta, laimeaa kloorivetyhappoa tai 10 vastaavaa, ja orgaaninen kerros erotetaan. Haluttaessa orgaaninen kerros voidaan pestä vedellä ja/tai kuivata vedettömällä natriumsulfaatilla ja/tai liuotin haihdute-taa. Sitten tuote puhdistetaan esimerkiksi uudelleenki-teyttämällä tai kromatografoimalla yleisen kaavan (IIa-1) 15 mukaisen yhdisteen eristämiseksi.
Kaavan (IIa-1) mukainen yhdiste voidaan muuttaa 2 1 kaavan (IIa-2) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on alempi alkanoyyliryhmä, esimerkiksi antamalla kaavan (IIa-1) mukaisen yhdisteen reagoida vinyylieetterin, 20 kuten 3,4-dihydro-2H-pyraanin, 4-metyyli-3,4-dihydro- 2H-pyraanin, 2,3-dihydrofuraanin tai alemman alkyyli-vinyylieetterin kuten metyylivinyylieetterin, etyylivi-nyylieetterin, propyylivinyylieetterin tai butyylivi-nyylieetterin kanssa happokatalyytin läsnä ollessa; 25 tai antamalla kaavan (IIa-1) mukaisen yhdisteen reagoi da metylaatita kanssa fosforipentoksidin kanssa, jne.
Kaavan (IIa-1) mukaisen yhdisteen reaktiota vinyylieetterin kanssa ei välttämättä tarvitse suorittaa liuotti-messa. Tavallisesti se kuitenkin suoritetaan edullisesti 30 liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tetrahydrofu- raanissa, dietyylieetterissä tai bentseenissä. Happoka-talyyttinä voidaan käyttää p-tolueenisulfonihappoa, sen pyridiinisuolaa, rikkihappoa, kloorivetyhappoa jne. Edullisesti käytetään p-tolueenisulfonihappoa tai sen 35 pyridiinisuolaa. Kun tässä reaktiossa käytetään 3,4-di- hydro-2H-pyraania, 4-metyyli-3,4-dihvdro-2H-pyraania tai 11 84264 2,3-dihydrofuraania vinyylieetterinä, voidaan saada 21 kaavan (IIa-2) mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkanoyyliryhmä ja on tetrahydropyran-2-yyliryhmä, 4-metyyli-tetrahydropyran-2-yyliryhmä tai tetrahydro- 5 furan-2-yyliryhmä, vastaavasti. Kun vinyylieetterinä käytetään(alempi)alkyylivinyylieetteriä, saadaan kaa- 2 1 van (IIa-2) mukainen yhdiste, jossa R on alempi aika-
O
noyyliryhmä ja R on 1-alempialkoksietyyliryhmä.
Toisaalta metylaalin vaikuttaessa kaavan (IIa-1) 10 mukaiseen yhdisteeseen fosforipentoksidin tai vastaavan läsnä ollessa, saadaan kaavan (IIa-2) mukainen yhdiste, 21 jossa R on alempi alkanoyyliryhmä ja RJ on metoksimetyy-liryhmä.
Yllä kuvatuilla reaktioilla saatu kaavan (IIa-2) mu-15 kainen yhdiste voidaan erottaa ja ottaa talteen reaktio- seoksesta tavanomaislla menetelmillä. Esimerkiksi reak-tioseokseen kaadetaan vettä, ja sitten seosta uutetaan orgaanisella liuottimena kuten bentseenillä, dietyyli-eetterillä tai etyyliasetaatilla. Uute pestään vedel-20 lä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Al haalla kiehuvat aineet haihdutetaan uutteesta alennetussa paineessa ja jäännös kromatografioidaan silila- geelipylväässä. Tuloksena voidaan eristää kaavan (IIa-2) 21 mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkanoyyliryhmä.
21
25 Saatua kaavan (IIa-2) mukaista yhdistettä, jossa R
onalempi alkanoyylioksiryhmä, voidaan suoraan käsitellä emäksellä. Haluttaessa kuitenkin yhdiste voidaan solvoly- soida ei-happamissa olosuhteissa, ja saatua kaavan 21 (IIa-2) mukaista yhdistettä, jossa R on vetyatomi, voi- 30 daan käsitellä emäksellä. Kaavan (IIa-2) mukaisen yhdis- 21 teen, jossa R on alempi alkanoyyliryhmä, solvolyysi voidaan suorittaa liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa kuten metanolissa tai etanolissa, tai alkoholin ja veden ja/tai hiilivedyn kuten bentseenin tai tolueenin 35 seoksessa, edullisesti alkalimetlllihydroksidin, -karbo naatin tai -alkoksidin läsnä ollessa. Esimerkkejä alkali- 12 84264 metallihydroksideista tai -karbonaateista ovat kalium- hydroksidi, natriumhydroksidi, litiumhydroksidi, kalium- karbonaatti, kaliummetoksidi ja natriummetoksidi. Alka- limetallihydroksidin, -karbonaatin tai -alkoksidin mää- 5 rä on edullisesti noin 1-2 ekvivalenttia verrattuna kaa- van (IIa-2) mukaisen yhdisteen, jossa R on alempi alka- noyyliryhmä, määrään. Liuottimen määrä on edullisesti sellainen,että kaavan (IIa-2) mukaisen yhdisteen, jossa 21 R on alempi alkanoyyli, konsentraatio on noin 0,1-10 10 moolia/litra liuotinta. Kun liuottimen käytetään alkoho lin ja veden ja/tai hiilivedyn seosta, vettä ja/tai hiilivetyä on toivottavaa käyttää sellainen määrä, ettei se aiheuta kerrosten erottumista reaktiosysteemissä. Reaktio suoritetaan mukavasti lämpötilassa noin -10°C -15 30°C. Kaavan (IIa-2) mukainen yhdiste, jossa R^1 on vety, voidaan erottaa reaktioseoksesta tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi reaktioseokseen lisätään ammoniumklori-din kyllästettyä vesiliuosta, laimeaa kloorivetyhappoa, laimeaa rikkihappoa tai vastaavaa neutraloimaan jäljelle 20 jäänyt alkalimetallihydroksidi tai -karbonaatti. Halutta essa liuottimena käytetty alkoholi haihdutetaan. Jäännökseen lisätään vettä, ja seosta uutetaan orgaanisella liuottimena kuten bentseenillä, metyleenikloridilla, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla. Uute pestään ve-25 dellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Tämän jälkeen haluttaessa alhaalla kiehuvat aineet haihdutetaan uutteesta alennetussa paineessa. Jäännös kromatografioidaan silikageelipylväässä, jolloin voidaan eristää kaavan 2 1 (IIa-2) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi.
30 Kaavan (III) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtö aineena valmistettaessa kaavan (IIa-2) mukaista yhdistettä, on tunnettu yhdiste (katso JP nro 1 168 158), ja sitä voidaan helposti valmistaa hyvällä saannolla lina- loolista, joka on edullinen teollinen materiaali. Esi- 35 merkiksi kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa R on fe-nyyliryhmä, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä.
1 3 84264 soci2 I I 0^so2na OH > --> 5 wcy0?», 0C"*0 1 o
Erityisesti tianyylikloridin vaikuttaessa linalooliin saadaan geranyylikloridia, ja geranyylikloridin reagoidessa natriumfenyylisulfinaatin kanssa saadaan geranyylife-nyylisulfonia. Geranvylifenyylisulfoni syklisoidaan happo-katalyytin, kuten rikkihapon, ja etikkahapon seoksen, läsnä- i 5 ollessa, jolloin saadaan beeta-syklogeranyylifenyylisulfo-nia. Syklosointireaktiossa voi toisinaan muodostua sivutuotteena alfa-syklogeranyylifenyylisulfonia, beeta-syklo-geranyylifenyylisulfonin isomeeriä. Mutta erittäin puhdasta beeta-syklogeranyylifenyylisulfonia voidaan saada kiteyt- 20 tämällä saatu näiden kahden seos liuottimesta, kuten heksaa-nista. Alfasyklogeranyylifenyylisulfoni voidaan muuttaa bee-ta-syklogenanyylifenyylisulfoniksi palauttamalla se sykli-sointireaktiosysteemiin. Beeta-syklogeranyylifenyylisulfonin kokonaissaanto linaloolista on tavallisesti noin 70-90 %.
25 Kaavan(IV) mukaista yhdistettä, toista lähtöainetta, voidaan myös valmistaa helposti hyvällä saannolla linaloolista. Esimerkiksi kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa 2 R on asetyyliryhmä, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä .
30 OH 7 0C0CH3 35 84264
Erityisesti asetanhydridin vaikuttaessa linalooliin saadaan geranyyliasetaattia. Geranyyliasetaatin annetaan reagoida esimerkiksi seleenidioksidin kanssa etanoli liuottimena ja refluksoiden, jolloin saadaan haluttua 8-asetoksi-5 2,6-dimetyyli-2,6-oktadienaalia. 8-asetoksi-2,6-dimetyyli- 2,6-oktadienaalin kokonaissaanto linaloolista on tavallisesti noin 80 %.
Kaavojen (IIa—1) ja (IIa-2) mukaiset yhdisteet, joita valmistetaan edellä kuvatulla tavalla ja joita kuvaa 10 kaava R1 H3C cS;P ?H3 ?H3 ό X 3ch-ch-c=ch-ch_ch_-c=ch-ch0or (Ha) 15 OC °r4 1 21
jossa R on aryyliryhmä, joka voi olla substituoitu, R
4 21 on alempi alkanoyyliryhmä ja R on vetyatomi; tai R on 20 vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmä ja R4 on asetaalityyp- pinen suojaryhmä hydroksiryhmälle, ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole aiemmin kuvattu kirjallisuudessa. Kaavassa 1 21
(Ha) R on edullisesti fenyyli- tai p-tolyyliryhmä; R
4 on edullisesti vetyatomia tai asetyyliryhmä; ja R on edul-25 lisesti vetyatomia, metoksimetyyliryhmä, 1-etoksietyyli- ryhmä, 1-n-butoksietyyliryhmä, tetrahydropyran-2-yyliryhmä tai 4-metyyli-tetrahydropyrn-2-yyliryhmä.
Kaavan (Hb) mukainen yhdiste Tätä yhdistettä voidaan valmistaa halogenoimalla 30 seuraavan kaavan mukainen yhdiste B1 0=S=0 CH, CH3 H3C^h-ch-C=ch-cH2Ch2-~h-ch20B> (I ia-l) 35 OCCB;« 15 84264 jossa Rl ja ovat yllä määriteltyjä, joka on yllä valmistettu, ja haluttaessa solvolysoidaan saatu yhdiste ei-happamissa olosuhteissa.
Kaavan (IIa-1) mukaisen yhdisteen halogenointi voi-5 daan suorittaa antamalla halogenointiaineen vaikuttaa siihen. Esimerkkejä halogenointiaineista ovat tionyylihali-dit kuten tionyylikloridi ja tionyylibromidi, ja haloge-noidut fosforiyhdisteet kuten fosforitrikloridi, fosforitri-bromidi, fosforipentakloridi ja fosforioksikloridi. Halo-10 genoivan aineen määrä ei ole kriittinen, ja se voi vaihdella riippuen käytetyn halogenointiaineen tyypistä. Yleensä sopiva määrä halogenointiainetta on noin 1-10 ekvivalenttia, edullisesti 1-3 ekvivalenttia, suhteessa kaavan (IIa-1) mukaiseen yhdisteeseen. Reaktio suoritetaan mukavasti orgaa-15 nisessa liuottimessa tertiäärisen amiinin läsnäollessa. Esimerkkeinä orgaanisista liuottimista ovat hiilivedyt kuten bentseeni ja tolueeni, halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi ja 1,2-dikloorietaani, eetterit kuten dietyylieetteri ja di-isopropyylieetteri ja esterit kuten 20 etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti. Liuottimen määrä on edullisesti sellainen, että kaavan (IIa-1) mukaisen yhdisteen konsentraatio on noin 0,1-5 moolia/litra liuotinta. Tertiäärisinä amiineina voidaan edullisesti käyttää esimerkiksi pyridiiniä ja trietyyliamiinia. Tertiääristä amii-25 nia käytetään edullisesti noin 0,01-50 ekvivalenttia suhteessa kaavan (IIa-1) mukaiseen yhdisteeseen. Mutta käytettäessä tertiääristä amiinia ylimäärin se voi toimia myös orgaanisena liuottimena. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka yleensä on välillä noin -20°C - 30 50°C, edullisesti -10°C - 30°C. Tällä reaktiolla saadaan 21 kaavan (Hb) mukaista yhdistettä, jossa R on alempi alka- 2 noyyliryhmä, joka vastaa ryhmää R kaavan (IIa-1) mukaisessa lähtöaineessa. Tämä yhdiste voidaan erottaa reaktio-seoksesta tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi reak-35 tioseos kaadetaan veteen, kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, laimeaan rikkihappoon jne. Tämän jälkeen 16 84264 seosta uutetaan orgaanisella liuottimena kuten bentseenil-lä, metyleenikloridilla, dietyylieetterillä tai etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten alhaalla kiehuvat ainekset 5 haihdutetaan uutteesta alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä tai kromatografiällä.
Tuloksena voidaan eristää kaavan (Ilb) mukaista yhdistettä, 21 jossa R on alempi alkanoyyliryhmä.
Saatua kaavan (Ilb) mukaista yhdistettä, jossa R ^ 10 on alempi alkanoyyliryhmä, voidaan suoraan käsitellä emäksellä. Haluttaessa tuote voidaan solvolysoida ei-happamissa olosuhteissa, ja saatua kaavan (IIa-2) mukaista yhdistettä, jossa on vetyatomi, voidaan käsitellä emäksellä.
21
Kaavan (IIa-2) mukaisen yhdisteen, jossa R on alempi alka-15 noyyliryhmä, solvolyysi voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on kuvattu yllä.
Yllä kuvatulla tavalla valmistetussa kaavan (Ilb) mukaisessa yhdisteessä R^ on edullisesti fenyyli- tai p-2 1 tolyyliryhmä; R on edullisesti vetyatomi tai asetyyliryh-20 mä; ja X on edullisesti klooriatomi.
Kaavan (Ile) mukainen yhdiste Tätä yhdistettä voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (Ilb) mukaista yhdistettä, joka on yllä valmistettu, dehydrohalogenoivalla aineella.
25 Esimerkkejä dihydrohalogenoivista aineista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat ograaniset tai epäorgaaniset emäkset, esimerkiksi tertiääriset amiinit, kuten 1,8-diatsabisyklo/5.4.o7undek-7-eeni, 1,5-diatsabi-syklo/4.3.07nona-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo/2.2.2/oktaani 30 ja N-metyyliformoliini; ja alkalimetallihydroksidii kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi. Kun kaavan (Ilb) 21 mukaiseen yhdisteeseen, jossa R on alempi alkanoyyliryhmä, annetaan vaikuttaa tertiäärisen amiinin dehydroha- logenointiaineena, saadaan kaavan (Ile) mukainen yhdiste, 22 35 jossa R on alempi alkanoyyliryhmä. Kun dehydrohalogenoin-tiaineena käytetään alkalimetallihydroksidia alkoholia 17 84264 sisältävässä liuottimessa, saadaan kaavan (Ile) mukainen 22 yhdiste, jossa R on vetyatomi. Kun kaavan (Hb) mukai- 21 sen yhdisteen, jossa R on vetyatomi, annetaan reagoida dehydrohalogenointiaineen kanssa, saadaan kaavan (Ile) 22 5 mukainen yhdiste, jossaa R on vetyatomi. Dehydrohalogenointiaineen määrä ei ole kriittinen, ja se voi vaihdella riippuen dehydrohalogenointiaineen tyypistä, reaktio-olosuhteista jne. Yleensä se on noin 1-10 moolia, edullisesti 1-5 moolia, kohti moolia kaavan (Hb) mukaista yhdistettä.
10 Tämä reaktio antaa tavallisesti hyviä tuloksia suoritettuna liuottimessa. Liuotin valitaan sopivasti ottaen huomioon sen yhdistäminen dehydrohalogenointiaineen kanssa. Kun tertiäärisiä amiineja käytetään dehydrohalogenointiaineina, käytettävä liuotin on edullisesti hiilivety kuten bentseeni 15 tai tolueeni, halogenoitu hiilivety kuten metyleenikloridi tai 1,2-dikloorietaani, eetteri kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani, tai amidi kuten N,N-dimetyyliformamidi tai N-metyylipyrrolidoni. Liuottimen määrä on edullisesti sellainen, että kaavan (Hb) mukaisen yhdisteen konsentraa-20 tioksi tulee noin 0,1-5 moolia/litra liuotinta. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka tavallisesti on noin 0-100°C, edullisesti 20 - 80°C.
Kun dehydrohalogenointiaineena käytetään alkalimetal-lihydroksidia, käytettävä liuotin on edullisesti alkoholi 25 kuten metanoli tai etnaoli, tai alkoholin ja veden ja/tai hiilivedyn, kuten bentseenin tai tolueenin, seos. Liuottimen määrä on tässä tapauksessa edullisesti sellainen, että kaavan (Hb) mukaisen yhdisteen konsentraatioksi tulee noin 0,1 - 5 moolia/litra liuotinta. Kun liuottimena käy-30 tetään alkoholi ja veden ja/tai hiilivedyn seosta, vettä ja/tai hiilivetyä käytetään edullisesti sellainen määrä, joka ei aiheuta faasien erottumista reaktiosysteemissä.
Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa, joka yleensä on noin -20°C - 50°C, edullisesti 35 -10°C - 30°C.
18 84264
Dehydrohalogenointireaktiolla saatu kaavan (Ile) mukainen yhdiste voidaan erottaa reaktioseoksesta ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi reaktioseokseen lisätään laimeaa rikkihappoa, ammoniumkloridin vesiliuos-5 ta jne. neutraloimaan jäljelle jäänyt dehydrohalogenointi- aine. Haluttaessa liuotin haihdutetaan. Jäännökseen lisätään vettä, ja seosta uutetaan orgaanisella liuottimella kuten bentseenillä, tolueenilla, metyleenikloridilla tai etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja kuivataan vedettö- 10 mällä natriumsulfaatilla tai vastaavalla. Liuotin haihdutetaan uutteesta ja jäännös kromatografioidaan. Tuloksena voidaan eristää kaavan (Ile) mukaista yhdistettä.
22
Näin saatu kaavan (Ile) mukainen yhdiste, jossa R
on alempi alkanoyyliryhmä, voidaan muuttaa kavan (Ile) mukai- 22 15 seksi yhdisteeksi, jossa R on vstyatomi, solvolyysillä ei-happamissa olosuhteissa. Solvolyysi voidaan suorittaa yllä kuvatulla tavalla.
Näin valmistetussa kaavan (Ile) mukaisessa yhdistees-
1 22 sä R on edullisesti fenyyli- tai p-tolyyliryhmä, ja R
20 on edullisesti vetyatomi tai asetyyliryhmä.
Tämän leksinnon mukaisella menetelmällä valmistetun A-vitamiinin tai sen karboksyylihappoesterin stereokemia riippuu kaavan (IV) mukaisen yhdisteen stereokemiasta.
25 ch3 ch3 o=c-c=ch-ch2ch2-c=ch-ch2or1 (IV)
H
30 jossa R on yllä määritelty. Jos käytetään kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa stereokemia, joka perustuu hiili-hiili-kaksoissidokseen 2- ja 6-asemissa, on rajoitettu trans(E)-muotoon, saadaan pääasiassa A-vitamiinia tai sen karboksyylihappoesteriä, joka on steerisesti rajoittunut 35 trans-muotoihin. Kun käytetään kaavan(IV) mukaista yhdistettä, jossa stereokemia perustuu hiili-hiili-kaksoissi- 19 84264 dokseen 2-asemassa, on rajoitettu trans(E)-muotoon, ja vastaavasti 6-asemassa cis(Z)-muotoon, saadaan pääasiassa A-vitamiinia tai sen karboksyypihappoesteriä, jossa stereo-kemia, joka perustuu hiili-hiili-kaksoissidokseen 13-ase-5 massa, on rajoittunut cis-muodoon.
Tämän keksinnön mukaisesti antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen ja kaavan (IV) mukaisen yhdistee joita voidaan helposti valmistaa hyvällä saannolla linaloo-lista, halvasta teollisesti materiaalista, reagoida keske-10 nään emäksen läsnä ollessa, voidaan helposti valmistaa kaavan (IIa-1) mukaista yhdistettä hyvällä saannolla. Käsittelemällä kaavan (IIa-2) mukaista yhdistettä tai kaavan (Hb) mukaista yhdistettä, jotka voidaan helposti valmistaa kaavan (IIa-1) mukaisesta yhdisteestä, tai kaavan (Ile) 15 mukaista yhdistettä, joka on valmistettu kaavan (Hb) mukaisesta yhdisteestä, emäksellä, saadaan helposti hyvillä saannoilla steerisesti estettyä A-vitamiinia tai sen karbok-syylihappoesteriä, riippuen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen stereokemiasta.
20 Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa kek sintöä täsmällisemmin. Näitä esimerkkejä ei ole kuitenkaan tarkoitettu millään tavoin rajoittamaan esillä olevan keksinnön aluetta.
Esimerkki 1
,M O
o=s=o , 0Ac n
Et·^·) -—=--> ä £ 20 84264
Typellä täytettyyn 200 ml:n kolmikaulaiseen pulloon, jossa oli 10,80 g (38,8 mmoolia) beeta-syklogeranyyli-sulfonia (1) ja 100 ml tolueenia, lisättiin tipoittain 24,2 ml (25,6 mmoolia) etyylimagnesiumbromidia dietyylieet-5 teriliuosta (1,06 moolia/litra) sisäisen lämpötilan ollessa 20-25°C. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 40-45°C:ssa 3 tuntia. Sitten pulloa jäähdytettiin niin, että sisäiseksi lämpötilaksi saatiin -40 - -30°C. Saatuun liuokseen lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 4,02 g 10 (19,1 mmoolia) 8-asetoksi-2,6-dimetyyli-2(E),6(E)-okta- dien-1-aalia (2-1) 10 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin voimakkaasti yllä esitetyssä lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 10 % kloorivedyn vesiliuosta, ja tolueenikerros erotettiin. Tolueenikerros 15 pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tolueeri haihdutettiin tolueenikerroksesta ja jäännös kromatografioitiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (tilavuus-20 suhde 7:3), jolloin saatiin 8,46 g väritöntä läpinäkyvää öljyä. Seuraavien analyyttisten tietojen perusteella tuote määritettiin 1-asetoksi-8-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6, 6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2(E), 6(E)-nonadieenin (3) diastereomeerien seokseksi.
25 Saanto 91 %.
NHR 6 (CH3?3SiOSi(CH3)3: , 30 0,61-2,03 (m, 28H); 2,87 (br, 1H); 3,95, 4,20 (d,lH kokonaisuudes- 4,50 (d, 2H) ; 4,85, 4,97 saan) (d, 1H kokonaisyudes- 5,25, 5,62 (m, 2H kokonaisuudes-saanjT T saan); 7,40-8,03 (m, 5H).
35 IR (kalvo)v (cm-1) : 3500 (OH), 1735 (C=0) , 1140 (S02) .
FD-HASS m/e: 488(M+).
21 84264 <B) o o=s=o “j1001)1! , 5 CX Ih 3 Vs-> 0 o=s=o 10 100 ml:n pulloon laitettiin 2,67 g (5,5 ramoolia) yhdistettä (3) ja 9,65 ml (110 mmoolia) metylaalia, ja 15 seosta sekoitettiin liuoksen muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin 0,22 g (1,54 mmoolia) fosforipentoksidia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Kaksi tuntia ja viisi tuntia myöhemmin lisättiin vastaavasti 0,21 g fosforipentoksidia, ja reaktiota jatkettiin 24 tuntia.
2o Erotussuppiloon laitettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, ja reaktioseoksen liuososa lisättiin siihen. Tolueenia ja kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliusota lisättiin jäännökseen, ja seosta sekoitettiin kunnes tervamainen aine liukeni. Saatu vesipitoi-25 nen kerros ja orgaaninen kerros siirrettiin erotussuppiloon. Erotettua orgaanista kerrosta pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magne-s iumsulfaat illa.
Vedetön magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla 30 ja liuos haihdutettiin 40°C:ssa, jolloin saatiin punaista öljymäistä tuotetta. Tämä öljymäinen tuote kromatografioi-tiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seosta suhteen vaihdellessa välillä 1:6-1:4, jolloin saatiin keltaista öljyä. Seuraavien analyyt-35 tisten tietojen perusteella tuote määritettiin 1-asetoksi- 3,7-dimetyyli-8-metoksi-metoksi-9-fenyylisulfonyyli-9- (2,6,6- 22 84264 trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-2(E),6(E)-nonadieeniksi (4) . Saanto 92 %.
MMD acdc17 NMR (CH3J ijSiOSi (CH3) 3 : 0,69-1,99 (m, 28H); 3,16, 3,35 (s, 3H); 3,96-5,60 (m, 8H); 7,38-8,01 (m, 5H).
IR (kalvo) v (cm-1) : 1730 (C=0), 1140 (S02) .
FD-MASS m/e: 532(M+).
1° (C) /¾.
9 o=s=o 0H~ ^ 15 'v/ \ 4 0 o=s=o dair^ 20 ^ ^ 5 100 ml:n pulloon laitettiin 2,68 g yhdistettä (4) ja 11 ml metanolia, ja seosta sekoitettiin liuoksen muodos-25 tamiseksi. Natriumhydroksidia lisättiin (0,33 g), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötiJaasa 1,5 tuntia. Reaktioseos siirrettiin erotussuppiloon, ja siihen lisättiin suuri määrä vettä ja tolueenia seoksen uuttamiseksi tolueenilla. Tolueeniuute pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesi-30 liuoksella ja vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Vedetön magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla, ja tolueeni haihdutettiin 40°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin saatiin punaista öljymäistä tuotetta.
Tämä öljymäinen tuote kromatografioitiin silikageelipyl-35 väässä eluenttima etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos suhteen vaihdella välillä 1:1 - 1:4, jolloin saatiin 2,34 g 84264 keltaista öljyä. Seuraavien analyyttisten tietojen perusteella tuote määritettiin 1-hydroksi-3,7-dimetyyli-8-metoksimetoksi-9-fenyylisulfonyyli-9- (2,6,6 —trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-2(E),6(E)-nonadieeniksi (5).
5 ««o aCDCI, NMR 6(CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,68-2,04 (m, 26H); 3,15, 3,36 (s, 3H); 3,95-5,60 (m, 8H); 7,40-8,00 (m, 5H).
IR (kalvo) v(cm-1) : 3500 (C=0), 1140 (S02) .
” o o=s=o KOMe ^ 15 ^ 5
Ac2°^
Typpi-ilmakehässä ruskeaan 50 ml:n pulloon laitettiin 0,5121 g (1,05 mmoolia) yhdistettä (5) ja 5 ml tolueenia, 25 ja seosta sekoitettiin liuoksen muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin 0,21 g (3,15 mmoolia) kaliummetoksidia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 minuuttia ja edelleen 40°C:ssa 2 tuntia.
Reaktioseokseen lisättiin heksaania (20 ml) ja 30 15 ml vettä, ja seos siirrettiin erotussuppiloon. Erot tunutta vesikerrosta uutettiin 15 ml:11a heksaania, ja uute yhdistettiin heksaanikerrokseen. Seosta pestiin kahdesti vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Vedetön magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla, 35 ja liuotin haihdutettiin 35°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin saatiin oranssia öljymäistä tuotetta. Tällä tuotteella 24 84264 oli sama IR-spektri kuin kaupallisesti saatavalla A-vi-tamiinilla (6).
Typpi-ilmakehässä 100 ml:n ruskeaan pulloon laitettiin yllä saatu öljymäinen tuote, 4 ml heksaania ja 1,1 ml 5 trietyyliamiinia ja seosta jäähdytettiin jäävesihauteella. Asetanhydridiä lisättiin (0,68 ml), ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 20 minuuttia ja edelleen huoneenlämpö-tilassa 16 tuntia.
Reaktioseokseen lisättiin heksaania (25 ml), ja 10 seosta jäähdytettiin jäävesihauteella. Sitten lisättiin 10 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, ja se siirrettiin erotussuppi-loon. Se erotettiin lisäämällä 15 ml heksaania ja 10 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Heksaani-15 kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Vedetön magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla, ja liuotin haihdutettiin 35°c:ssa alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,3723 g oranssia öljymäistä tuotetta. Kor-20 kean erotuskyvyn nestekromatografiällä (kolonni:^u-porasil; liikkuva faasi: 9:1 seos heksaania ja di-isopropyylieette-riä), öljymäisen tuotteen havaittiin sisältävän 0,2755 g (kokonais-trans-pitoisuus: 95 %) A-vitamiiniasetaattia (7). Kokonaissaanto laskettuna yhdisteestä (5) oli 80 %.
25 Esimerkki 2 (A) 30 Xjj0 JUBOLi* -£2-» -¾ 25 84264
Argonilla täytettyyn 200 ml:n pulloon laitettiin 5,00 g (18,0 mmoolia) beeta-syklogeranyylifenyylisulfonia (1) ja 60 ml tetrahydrofuraania, ja se jäähdytettiin -78°C:een. Sitten lisättiin tipoittain 6,6 ml (9,9 mmoo-5 lia) n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (1,5 moolia/litra), ja seosta sekoitettiin yllä esitetyssä lämpötilassa 3 tuntia. Sitten lisättiin tipoittain -78°C:ssa liuos, joka sisälsi 1,89 g (9,0 mmoolia) 8-asetoksi-2,6-dimetyyli-2(E), 6 (E)-oktadien-1-aalia (2-1) 15 ml:ssa tetrahydrofuraania 10 ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia ja edelleen -50°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin -78°C:een, ja siihen lisättiin vettä. Sitten seoksen lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan. Seosta uutettiin kolmella 100 ml:n erällä bentseeniä. Uutteet pestiin vedellä, 15 ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Bentseeni haihdutettiin uutteista, ja jäännös kromatografioitiin si-likageelipylväässä käyttäen eluenttina heksaanin ja etylee-niasetaatin seosta tilavuussuhteen ollessa 5:1, jolloin saatiin 4,01 g väritöntä läpinäkyvää öljyä. Seuraavien analyyt-20 tisten tietojen perusteella tuote määriteltiin 1-asetoksi- 8-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2(E),6(E)-nonadieeniksi (3). Saanto 93 %.
25 Λ CDC1^ NMR 6(CH3T3SiOSi(CH3)3: 0 j 62-1194 (m, 28H) 3t73 (br, 1H) ; 3,81 (d, 1H); 4,41 (d, 2H); 4,90 (d, 1H); 5,21 (m, 2H); 7,38-7,99 (m, 5H).
IR (kalvo)v(cm ^) : 3500 (OH), 1735 (C=0), 1140 (SO2)· FD-MASS m/e: 488 (M+).
84264 26 (B)
O
Uk L 3 0 o=s=o 1 o OAc KOHe, 0C^T ^ -4 100 ml:n pulloa, joka sisälsi 1,36 g (2,8 mmoolia) 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-8-hydroksi-9-fenyylisulfonyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-2(E)-,6(E)-nonadi-eeniä (3), katalyyttisen määrän pyridinium-p-tolueenisulfo-naattia ja 15 ml metyleenikloridia, jäähdytettiin jäävesi-25 hauteella. Liuokseen lisättiin tipoittain 0,73 ml (8,4 mmoolia) 3,4-dihydro-2H-pyraania, ja seosta sekoitettiin 3 tuntia jäähdytten samalla hauteella. Reaktioseokseen kaadettiin natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiiutteet pestiin vedel-30 lä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Metylee-nikloridi haihdutettiin uutteesta haihduttajassa ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seosta suhteen ollessa 1:5, jolloin saatiin 1,59 g 1-asetoksi-3,7-di- 27 84264 metyyli-8-(tetrahydropyran-2-yyli)oksi-9-fenyylisulfonyyli- 9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-2(E),6(E)-nona-dieeniä (8) Saanto 99 %. Tuotteen analyyttiset tiedot olivat seuraavat: 5 NMR 6 dX-i (CH3T3SiOSi(CH3)3: 0,62-2.03 (m, 34H); 3,23-5,36 (m, 9H); 7,43-8,15 (m, 5H).
10 IR (kalvo) v(cm_1): 1150 (S02) .
FD-HASS m/e: 573 (M++l), 572 (M+).
Typpi-ilmakehässä 100 ml:n ruskeaan pulloon laitettiin 1,59 g yhdistettä (8) ja 15,9 ml tolueenia, ja seosta sekoitettiin liuoksen muodostamiseksi. Samalla kun sisäi-15 nen lämpötila pidettiin 27°C:ssa, lisättiin 0,97 g kalium-metoksidia. Seosta sekoitettiin tässä lämptöilassa 0,3 tuntia, ja sitten 38°C:een lämpötilassa 1,5 tuntia.
Reaktioseokseen lisättiin heksaania (60 ml) ja 45 ml vettä, ja heksaanikerros erotettiin erotussuppilos-20 sa. Vesipitoista kerrosta uutettiin 45 ml:11a heksaania, ja uute yhdistettiin erotettuun heksaanikerrokseen. Seosta pestiin kahdesti vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Vedetön magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla, ja liuotin haihdutettiin 35°C:ssa alennetus-25 sa paineessa, jolloin saatiin oranssia öljymäistä tuotetta (6).
Typpi-ilmakehässä 100 ml:n ruskeaan pulloon laitettiin yllä saatu öljymäinen tuote (6), 10,6 ml heksaania ja 2,9 ml trietyyliamiinia, ja seos jäähdytettiin jäävesi-30 hauteella. Asetanhydridiä (1,8 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 20 minuuttia ja edelleen huoneen lämpötilassa 16 tuntia.
Reaktioseokseen lisättiin heksaania (70 ml), ja seos jäähdytettiin jäävesihauteella. Seokseen lisättiin 35 27 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliusota ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Reaktioseos siirrettiin 28 84264 erotussuppiloon, ja erotettiin lisäämällä 40 ml heksaania ja 27 ml natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Heksaanikerros pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesium-5 sulfaatilla.
Vedetön magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla, ja liuotin haihdutettiin 35°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin saatiin oranssinväristä öljymäistä tuotetta. Suuren erotuskyvyn nestekromatografiällä (kolonni:^u-10 porasil; liikkuva faasi: 9:1 seos heksaania ja di-isopropyy- lieetteriä) tuotteen todettiin sisältävän 0,70 g Rokonais-trans-pitoisuus: 95 %) A-vitamiiniasetaattia (7). Tuotteen saanto laskettuna yhdisteestä (8) oli 77 %.
Esimerkki 3 15 £
Typpi-ilmakehässä 100 ml:n ruskeaan pulloon laitet-30 tiin 2,68 g 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-8-metoksimetoksi-9- fenyylisulfonyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-2(E),6(E)-nonadieenia (4), joka oli saatu esimerkissä 1, (B) ja 80 ml sykloheksaania, ja seosta sekoitettiin liuoksen muodostamiseksi. Sitten lisättiin 3,53 g kaliummetoksi-35 dia, ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 39°C 1,8 tuntia.
84264 29
Reaktioseokseen lisättiin heksaania (96 ml) ja 72 ml vettä, ja seos siirrettiin erotussuppiloon. Erotettua ve-sikerrosta uutettiin 96 ml:11a heksaania, ja uute yhdistettiin erotettuun heksaanikerrokseen. Seos pestiin kahdesti ve-5 dellä, ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Vedetön magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin 35°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin saatiin oranssinväristä öljymäistä tuotetta.
Typpi-ilmakehässä 300 ml:n ruskeaan pulloon laitet-10 tiin yllä saatu öljymäinen tuote, 19,2 ml heksaania ja 5,3 ml trietyyliamiirtia ja aea&ta jäähdytettiin jäävesi-hauteeella. Asetanhydridiä (3,26 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 20 minuuttia ja edelleen huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Heksaani (120 ml) lisät-15 tiin reaktioseokseen, ja seos jäähdytettiin jäävesihauteel-la. Sitten lisättiin 48 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten seos siirrettiin erotussuppiloon ja siihen lisättiin 72 ml heksaania ja 48 ml natriumbikarbonaatin vesiliuosta 20 erottamaan seos kerroksiin. Heksaanikerrosta pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla, ja liuotin haihdutettiin 35°C:ssa alennetussa paineessa, jol-25 loin saatiin oranssinväristä öljymäistä tuotetta. Suuren erotuskyvyn nestekromatografiällä (kolonni:^u-porasil; liikkuva faasi: 9:1 seos heksaania ja di-isopropyylieette-riä) tuotteen todettiin sisältävän 1,29 g (kokonais-trans-pitoisuus: 95 %) A-vitamiiniasetaattia (7). Tuotteen saan-30 to laskettuna yhdisteestä (4) oli 78 %.
84264 30
Esimerkki 4 (A) örk> ^ 9 0 10 oXo H2°) 10 15
Argonilla täytetty 200 ml:n kolmikaulainen pullo, joka sisälsi 8,01 g (24,0 mmoolia) beeta-syklogranyyli-p-tolyylisulfonia ja 70 ml tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78°C:seen. Sitten lisättiin tipoittain 9,6 ml n-butyyli-20 litiumin heksaaniliuosta (1,5 moolia/litra), ja seosta sekoitettiin kyseisessä lämpötilassa 2 tuntia. Liuokseen lisättiin -78°C:een lämpötilassa tipoittain liuos, joka sisälsi 2,52 g (12,0 mmoolia) 8-asetoksi-2,6-dimetyyli-2(E),6(E)-oktadien-1-aalia (2-1) 15 ml:ssa tetrahydrofu-25 raania, ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja seoksen lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan. Seosta uutettiin peräkkäin kolmella 50 ml:n erällä bentseeniä. Bentseeniuutteet pestiin vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-30 tiliä. Liuotin haihdutettiin uutteista ja jäännös kromatogra-fioitiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina heksaa-nin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteen vaihdellessa välillä 5:1 - 3:1, jolloin saatiin 4,88 g valkoista kiinteää ainetta. Seuraavien analyyttisten tietojen perusteella 35 tuote määritettiin 1-asetoksi-8-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sul-fonyyli-1(E),6(E)-nonadieeniksi (10). Saanto 81 %.
31 84264 NMR 6(CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,61-2,01 (ra, 28H); 2,37 (s, 3H); 3r71 (br., 1H); 3,94 (d, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,97 (d, 1H); 5,16 (in, 2H) ; 7,26 (d, 2H); 7,86 5 (d, 2H).
IR (kalvo) viero-1): 3480 (OH), 1735 (C=0), 1140 (SO,).
(B) 0 10 0=S=0 ^Vv^oac ^ ' P‘TS0H.
Uk bn „ > 15 o
0=S=0 I
OAc 20 — 100 ml:n pulloon laitettiin 1,00 g (1,99 mmoolia) yhdistettä (10), 0,52 ml 3,4-dihydro-2H-pyraania, 10 ml metyleeniokloridia ja katalyyttinen määrä p-tolueenisulfoni-25 happoa, ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 6 tuntia.
Erotussuppiloon laitettiin kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja siihen lisättiin reaktioseoksen liuosta.·. Metyleenikloridikerros erotettiin. Vesikerrosta uutettiin metyleenj 'kloridilla, ja uute yhdistettiin erotet-30 tuun metyleenikloridikerrokseen. Seos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Magnesiumsulfaatti erotettiin suodattamalla, ja metyleenikloridi haihdutettiin haihduttajassa, jolloin saatiin 1,47 g viskoosia öljyä, öljy kromatografioitiin 35 silikageelipylväässä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin 32 8 4 2 6 4 ja heksaanin seosta suhteessa 1:3, jolloin saatiin 1,09 g tuotetta. IR-analyysin avulla tuotteen todettiin olevan 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-8-(tetrahydropyran-2-yyli) oksi-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-syklo-5 heksen-1-yyli)-2(E)-,6(E)-nonadieenia (11). Saanto 93 %.
IR (kalvo)v(cm-1): 2930, 1740, 1600, 1450, 1380, 1365, 1300, 1230, 1140, 1080, 1020, 960, 815.
10 (O
CH-, 0 o=s=o 15 _K0He ) O C J tolueeni ° il A-vitamiiniase-, pyridiini taatti 20 - 100 ml:n ruskeaan pulloon laitettiin 0,60 g (8,53 mmoo-lia) kaliummetoksidia ja 25 ml tolueenia, ja argonilmake-25 hässä ja huoneen lämpötilassa siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 1,00 g (1,71 mmoolia) yhdistettä (11) 5 ml:ssa tolueenia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, ja edelleen 40°C:ssa 2 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin ammoniumkloridin vesiliuokseen, 30 ja tätä uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Magnesium-sulfaatti poistettiin suodattamalla ja sitten dietyylieette-ri ja tolueeni haihdutettiin, jolloin saatiin 0,76 g 35 punakeltaista öljyä (6).
33 84264 öljy liuotettiin 5 ml:aan pyridiiniä ja 5 ml asetan-hydridiä ja katalyyttinen määrä dimetyyliaminopyridiiniä lisättiin. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja 5 uutettiin n-heksaanilla. Heksaaniuutteet pestiin 80 % meta-nolin vesiliuoksella ja edelleen kolme kertaa vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Vedetön magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla ja n-heksaani haihdutettiin, jolloin saatiin 0,64 g punakeltaista öljyä.
10 Nestekromatografiän avulla öljyn todettiin sisältävän 0,34 g (kokonais-trans-pitoisuus: 95 %) A-vitamiiniase-taattia. Tuotteen kokonaissaanto laskettuna yhdisteestä (11) oli 61 %.
Esimerkit 5-7 15
Q
0=S=0 I
OAc vinyylieetterl I nappokataivytti 20 OH 3 o=s=o 12-14 1,36 g (2,8 mmoolia) esimerkissä 2 saatua 1-asetok-30 si-3,7-dimetyyli-8-hydroksi-9-fenyylisulfonyyli-9-(2,6,6— trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-2(E),6(E)-nonadieeniä (3) 15 ml:ssa metyleenikloridia saatettiin seuraaviin reaktio-olosuhteisiin, ja reaktioseosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin vastaavia asetaaleja.
35 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
34 84264 Ö -P Λ S λ» σ> r* ί»· i§w ^ Λ CO _ = §1 §| §| i 4 ^ i I ~ 0 Π3
l! +j *__ ^ “L
di C m (M lO
(0 M 3 <U -H +> (¾ (0 ~____ 1 ,3 °p Ä
ti n o »n m VO
-¾ &0 CN
<ΰ E _
<D :.tJ PS iH
Γ-Ι ·"» o o o • ' ·— »ta. ^- C o o o QJ ^ „ 3.
QJ -H
H ·. C
aim -H
>1 -H
>1 Q) Ό H Ό Ή
«!£ O O H
P 3 CN (N >1 (Ö tn x 33 d 0 Ή 3- 33 33
Λ O O O O
a o en tn tn <d 6 E-« H Eh
K — I I I
Qi £Xi Cl· 0) ~ —
Pd) in m o -P Ό — —. w (U A ^ —i m rt Q> 3 C —' - - -h tn O) H -H 0) / >1 O rn /=\ r^. \
hi O
I M
-HP m vo r~
UI <1) -H
w ε λ: 35 84264
Esimerkit 8-10
O
o=s=o 5 KOMe ^ 10 g •j 5 Sama reaktio kuin esimerkissä 1 suoritettiin seu- raavassa taulukossa esitetyissä olosuhteissa käyttäen 1,05 moolia kutakin yhdistettä (12), (13) ja (14), jotka oli saatu esimerkeissä 5 - 7, ja saatiin A-vitamiiniase-taattia (7). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
36 84264 I I ω-Η •h cun <0 I p in in to G top <#> σν σ\ (η
0 dW'-Αί (0-H OHO
«•mJ____ i? c d •H C I 3
H -H W W
E -P -H ^ -H
id (d id .«Hid oo ro -P id C O i-t|C r~ r- oo •h -P O G I O > Φ λ: (d
1 tn o <d rH IO < (d X in X
m (d «· ro (d fd •Π Ο ·ιΗ ή ·η
id -P o id -P id -P
(d id in c .u in c in c tH in id in 3 4J in 3 in 3
•h tn -h ·· -P -H ·· -p ·· -P
p ·> -P u q u u :0 Id O G O m O m O m ΟιΛί 3 co - in - σ> »
£ ·Η (N+JrOr-l no n H
:nd fd — --
PI I rH (N r-t CM
•H
G
0) — o r-~ i" 1) H ·- - ·- 3 6 to in rr r~H *w’ o _Ed____ I — λ; a> 0 T3 -p x 0) 3
Ej tn o o o 3 iH m m m •rl -H 0 Η Ό Q id -Η β «I»'' in
•H cm I ml «j-I
Ό 0 ·—11 —· 1 m|
Ä O H >· -P G
-H 00 0\ O
w a) h m MS*__ 37 84264
Esimerkki 11 0,76 g punakeltaista öljyä (6), joka on saatu yhdisteen (11) reagoidessa kaliummetoksidin kanssa tolueenissa esimerkissä 4, liuotettiin 5 ml:aan pyridiiniä ja seos 5 jäähdytettiin jäävesihauteella. Sitten liuokseen lisättiin 0,71 g (2,58 mmoolia) palmitoyylikloridia ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 0,5 tuntia ja edelleen huoneen lämpötilassa 5 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutet-10 tiin n-heksaanilla. Heksaaniuutteet pestiin kolme kertaa vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla, ja heksaa-ni haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,73 g punakeltaista öljyä. Nestekromatografiän avulla 15 (kolonni:^u-porasil; liikkuva faasi: di-isopropyylieetterin ja heksaanin seos 2:98) tämän öljyn todettiin sisältävän 0,55 g (kokonais-trans-pitoisuus: 95 %) A-vitamiinipalmi-taattia.
Esimerkki 12 20
<A’ Q
o=s=o S0C12 )
O
o=s=o 15 38 84264 100 ml:n pulloon laitettiin 7,38 g (15 mmoolia) 1 -asetoksi-8-hydroksi-3,7-dimetyyli-9- (2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2(E),6(E)-nona-dieenia (3), joka oli saatu esimerkissä 1, (A), 60 ml 5 bentseeniä ja 12 ml pyridiiniä ja samalla kun pulloa jäähdytettiin jäävesihauteella, siihen lisättiin 1,32 ml tioenyylikloridia tipoittain. Sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin· 3 % rikkihapon vesiliuosta, joka oli jäähdytetty jäillä, 10 ja orgaaninen kerros erotettiin. Ve sikerrosta uutettiin kahdella 70 ml:n erällä dietyylieetteriä. Uutteet yhdistettiin orgaaniseen kerrokseen ja seosta pestiin vuorotellen 3 % rikkihapon vesiliuoksella, joka oli jäähdytetty jäillä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kylläs-15 tetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin orgaanisesta kerroksesta. Jäännös kromatografioitiin silikagee-lipylväässä käyttäen eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seosta, jossa tilavuussuhde oli 5:1, jolloin saatiin 20 7,18 g valkoista vahamaista tuotetta. Seuraavien analyyttis ten tietojen perusteella tuote määritettiin 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)- 9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniksi (15).
25 CDC1 NMR 6(CH3?3SiOSi(CH3)3: 0^72-2,05 (m, 28H) ; 4,17-4,57 (m, 411); 5,23 (t, 1H); 5,88 (m, 1H); 7,35-7,91 (m, 5H).
Ir(kalvo) v(cm_1): 1745 (C=0), 1150 (SO_), 685 30 2 (C H ) .
+ ^ ^ + + FD-MASS m/e: 506 (M ), 507 (M +1), 470 (M -HC1), 365 (M+-C6H5S02).
(B) 39 84264
O
o=s=o .
koh ^ 0
0=S=0 I
0H
16 10 ml:n pulloon laitettiin 0,0226 g (0,342 mmoolia) kaliumhydroksidia, jonka puhtaus oli 85 % ja 1 ml metano-15 lia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaliumhydrok-sidin metanoliliuoksen muodostamiseksi. Saatuun liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 0,0373 g (0,0736 mmoolia) 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1 -sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieenia 20 (15) metanolin (2 ml ja bentseenin (0,2 ml) seoksessa.
Seosta sekoitettiin jäävesihauteella 30 minuuttia. Reak-tioseokseen lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridin vesi-liuosta, ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä, jonka jälkeen sitä uutettiin dietyylieetterillä. Uute 25 pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiii uutteista, jolloin saatiin 0,0297 g keltaista öljyä. Seuraavien analyyttisten tietojen perusteella tuote identifioitiin 6-kloori-1-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6,6-30 trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyvlisulfonvyli~ 2,7-nonadieeniksi (16). Saanto 87 %.
tiUD tCDCl^ N K (CH3T3SiOSi(CH3)3: 0,75-2,20 (m, 26H); 4,06 (d, 2H); 4,21-4,55 35 40 84264 (m, 2H); 5f30 (t, 1H); 5,91 (m, 1H); 7,36-7,90 (m, SH). s IR (kalvo) v (cm-1) : 3300 (OH), 1150 (S02) , 685 (CgH^ .
PD-MASS m/e: 465 (M++l), 428 (M+-HC1), 323 (M+-C6H5S02).
5 Esimerkki 13
O
o=s=o
O
o=s=o 15 15 20 50 ml:n pulloon laitettiin 2,44 g (5,00 mmoolia) 1-asetoksi-8-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli)-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyvli-2(E),6(E)-nonadi-eenia (3), 0,12 g pyridiiniä ja 20 ml metyleenikloridia. Samalla kun pulloa jäähdytettiin jäävesihautee11a siihen 25 lisättiin tipoittain 0,29 mg (3,3 mmoolia) fosforitriklo-ridia. Seosta sekoitettiin yllä mainitussa lämpötilassa 6 tuntia.Reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja seosta uutettiin dietyylieet-terillä. Uute pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin 30 vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haidutettiin uutteesta,ja jäännös kroma-tografioitiin silikageelipylväässä käyttäen eluenettina heksaanin ja etyyliasetaatin seosta tilaussuhteen vaihdellessa välillä 9:1 - 5:1, jolloin saatiin 1,27 g (saanto 50 %) 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6,-tri-metyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-onadieeniä (15).
41 84264
Esimerkki 14 p 5 O=S=0 PBr3 ^
10 P
o=s=o 17 15 50 ml:n pulloon laitettiin 2,44 g (5,0 mmoolia 1-asetoksi-8-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2(E),6(E)-nonadi-eeniä (3), jota saatiin esimerkissä 2, (A), 0,12 g pyri- 20 diiniä ja 20 ml metyleenikloridia ja samalla kun pulloa jäähdytettiin jäävesihauteella, siihen lisättiin tipoittain 0,31 ml (3,3 mmoolia) fosforitribromidia, ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, jonka 25 jälkeen sitä uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vuoronperään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin uutteesta, ja jäännös kromatografioitiin sili-30 kageelipylväässä käyttäen eluenettina heksaanin ja etyyli asetaatin seosta tilavuussuhteen vaihellessa välillä 9:1 -3:1, jolloin saatiin 2,34 g valkoista vahamaista tuotetta. Seuraavien analyyttisten tietojen perusteella tuotteen todettiin olevan 1-asetoksi-6-bromi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-35 trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli- 2,7-nodadieeniä (17). Saanto 85 %.
42 84264 «un A CDC1.» NMR °{CH3T3SiOSi(CH3)3: 1,71-2,03 (ra, 28H); 4,32-4,57 (m, 4H); 5,24 (m, 1H); 5,90 (m, 1H); 7,43-7,90 (ra, 5H).
5 IR(kalvo) v(cm-1): 1730 (C=0), 1135 (S02), 670 (c6h5).
FD-MASS m/e: 550 (M+), 470 (M -HBr), 409 (m+-c6h5so2).
Esimerkki 15 10 - (A)
O
0=s=0 .
15 socl2> ό o=s=o OAc 18 50 ml:n pulloon laitettiin 610 mg (1,26 mmoolia) 25 1-asetoksi-8-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli- 1-syklohekeen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2(E),6(E)-nonadieenia (10), joka oli saatu esimerkistä 4, (A), 0,96 ml (12 mmoolia) pyridiiniä ja 15 ml bentseeniä. Samalla kun pulloa jäähdytettiin jäävesihauteella, lisättiin 0,11 ml 30 (1,5 mmoolia) tionyylikloridia ja seosta sekoitettiin huo neen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos erotettiin IN kloorivetyhapon ja bentseenin välillä.Orgaaninen kerros pestiin vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 630 g 35 keltaista öljyä. Seuraavien analyyttisten tietojen perus teella tuote määritettiin 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli- 43 84264 9-(2,6,6,-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)-sulfonyyli-2,7- nonadieeniksi (18). NMR-analyysistä kävi ilmi, että öljymäisen tuotteen puhtaus oli 89 %.
Saanto 88 %.
5 CDC1.
NMR 6(CH3?3SiOSi(CH3)3: 0r70-lf93 (m, 28H); 2,40 (s, 3H); 4,15-4,43 (m, 4H); 5,17 (t, 1H); 5f82 (d, 1H); 7,21 10 (d, 2H); 7,64 (d, 2H).
IR(kalvo )v(cm *) : 1740 (C=0), 1150 (S02).
Esimerkki 16 <9 15 0=S=0. - KOMe ^ Ac2°^
Argonilla täytettyyn 50 ml:n pulloon laitettiin 0,4951 g (0,977 mmoolia) 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-25 9-(2,6,6-trimetyyli)-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfo- nyyli-2,7-honadieeniä (15) ja 15 ml sykloheksaania. Kun seosta oli sekoitettu hetki siihen lisättiin 0,70 g (10 mmoolia) kaliummetoksidia, ja seosta sekoitettiin 38°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 30 ml di-isopropyyli-30 eetteriä ja 15 ml kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin 20 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Uute yhdistettiin orgaaniseen kerrokseen, ja seosta pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magne-35 siumsulfaatilla. Orgaaninen liuotin haihdutettiin orgaanisesta kerroksesta ja jäännös, samoin kuin 4 ml 2,6-di- 44 84264 t-butyyli-4-metyylifenolin 0,05-p-prosenttista heksaani-liuosta ja 1,1 ml trietyyliamiinia, laitettiin argonilla täytettyyn 100 ml:n pulloon. Jäähauteella jäähdyttäen lisättiin reaktioseokseen 0,68 ml asetanhydridiä, ja seosta se-5 koitettiin päivän ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 50 ml heksaania ja 10 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin hetki, ja heksaanikerros erotettiin.,Heksaanikerrosta pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin 10 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla heksaani heksaanikerroksesta saatiin 0,3462 g punaista öljyä. FD-massa-analyysissä tällä öljymäisellä tuotteella oli piikki arvolla m/e=328. Tällä perusteella pääteltiin, että pääkomponentti tässä öljymäisessä tuotteessa oli A-vitamiiniasetaatti (7).
15 A-vitamiiniasetaatin määrä arvioitiin korkean erotus kyvyn nestekromatografiällä käyttäen metyylistearaattia sisäisenä standardina. Tällöin todettiin, että A-vitamiiniasetaatin saanto oli 70 % laskettuna 1-asetoksi-6-kloori- 3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-20 9-fenyylisulfonyyli-2,7 - nonadieenistä(15) , ja kokonais- trans-pitoisuus oli 93 %.
Esimerkki 17 25 · 0=S=0 , . / I I. _ Aco0 KOMe ^ 2 ^
Br 17 45 84264
Sama reaktio ja samat erotusvaiheet kuin esimerkissä 16 suoritettiin, paitsi että käytettiin 0,5538 g (1,01 mmoo-lia) 1-asetoksi-6-bromi-3,7-dimetyyli-9- (2';6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nodanidee-5 nia (17), joka oli saatu esimerkissä 14, 0,4951 g:n (0,977 mmoolia) 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniä sijaan ja 15 ml:n sykloheksaania sijasta seosta, joka sisälsi 10 ml sykloheksaania ja 5 ml tolueenia.
10 Tuloksena saatiin 0,3195 g punaista tuotetta. FD-massa-analyysissä tällä öljymäisellä tuotteella oli piikki arvolla m/e=328, ja tästä pääteltiin, että pääkomponenttina öljymäisessä tuotteessa oli A-vitamiiniasetaatti (7).
Saadun A-vitamiiniasetaatin määrä määritettiin 15 korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä samalla tavalla kuin esimerkissä 16. Todettiin, että A-vitamiiniasetaatin saanto oli 70 % laskettuna 1-asetoksi-6-fcromidi-3,7-dimetyyli- 9-)2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfo-nyyli-2,7-nonadieenista (17), ja sen kokonais-trans-pitoi-20 suus oli 93 %.
Esimerkki 18 (A)
Q
0=S=0 .
KOMe ^ 16 30 46 84264
Argonilla täytettyyn 10 ml:n pulloon laitettiin 0,0232 g (0,050 mmoolia) 6-kloori-1-hydroksi-3,7-dimetyy-li-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyyli-sulfonyyli-2,7-nonadieeniä (16), joka oli saatu esimerkissä 12, (B) ja 5 ml sykloheksaania, ja sitten lisättiin 5 0,0352 g (0,50 mmoolia) kaliummetoksidia. Seosta sekoitet tiin 35°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 20 ml di-isopropyylieetteriä ja 10 ml kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla 10 ja konsentroitiin noin 1 ml:aan. Konsentraatilla oli FD- massa-analyysissä piikki arvolla m/e=286. Tästä pääteltiin että konsentraatti sisälsi A-vitamiinia (6).
(B) 15 0 c15h31;ci ^
Yllä saatu konsentraatti liuotettiin 2 ml:aan pyridii-niä ja liuos jäähdytettiin jäävesihauteella. Sitten liuokseen lisättiin 0,0137 g (0,05 mmoolia) palmitoyylikloridia, 25 ja seosta sekoitettiin jäähauteella 0,5 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä, ja uutettiin heksaanilla. Heksaaniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla, ja hek-30 saani haihdutettiin suodoksesta alennetussa paineessa. Tu loksena saatiin 0,0282 g punakeltaista öljyä, öljy määritettiin, nestekromatografiän avulla (kolonni:^u -porasil; liikkuva faasi: di-isopropyylieetterin ja heksaanin seos, tilavuussuhde 2:98), sisältävän 0,0183 g A-vitamiinipalmi- 35 taattia.
47 84264
Esimerkki 19
O
^ OAc KOMe. Ac2°.
^ 18
Sama reaktio ja samat erotusvaiheet kuin esimerkissä 17 suoritettiin, paitsi että käytettiin 0,5127 g (0,985 mmoo-15 lia) 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2,7-nonadiee-niä (18) 0,5538 g:n (0,01 mmoolia) 1-asetoksi-6-bromi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-2-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniä sijaan. Tuloksena saatiin 20 0,3325 g punakeltaista tuotetta. Tuotteella oli FD-massa- analyysissä piikki arvolla m/e=328. Tästä pääteltiin, että pääkomponentti öljymäisessä tuotteessa oli A-vitamiiniase-taatti. Sitten, samalla tavalla kuin esimerkissä 16, saadun A-vitamiiniasetaatih määrä määritettiin korkean erotuskyvyn 25 nestekromatografiällä. Todettiin, että A-vitamiiniasetaatin (7) saanto oli 68 % laskettuna 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli) - 9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2,7-nonadieenistä (18), ja sen koko-nais-trans-pitoisuus oli 93 %.
Esimerkki 20 48 8 4 2 6 4 p 5 O-S-0 n-BuOK ^ AC2° ^ öC^^“
Suoritettiin sama reaktio ja samat erotusvaiheet kuin esimerkissä 16, paitsi että käytettiin 1,12 h (10 mmoo-lia) kalium-n-butoksidia 0,70 g:n (10 mmoolia) kaliummetok-15 sidia sijaan. Tuloksena saatiin 0,3481 g punaista öljymäistä tuotetta. Samalla tavalla kuin esimerkissä 16 määritettiin saadun A-vitamiiniasetaatin määrä korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä. Todettiin, että A-vitamiiniasetaatin (7) saanto oli 72 % laskettuna 1-asetoksi-6-kloori-20 3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9- fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieenistä (15), ja sen kokonais-trans-pitoisuus oli 92 %.
Esimerkki 21
Q
KOHj Ac2°^ kj ci 15 30 — 49 84264
Argonilla täytettyyn 50 ml:n pulloon laitettiin 0,4913 g (0/970 mmoolia) 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli- 9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfo-nyyli-2,7-nonadieeniä (15), joka oli saatu esimerkissä 12, 5 (A), ja 15 ml sykloheksaania. Seosta sekoitettiin hetki, ja 0,66 g (10 mmoolia) kaliumhydroksidia (puhtaus 85 %) lisättiin. Seosta sekoitettiin 65°C:ssa 1,5 tuntia, ja edelleen palautusjäähdytyslämpötilassa 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 30 ml di-isopropyylieet-10 teriä ja 15 ml kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin 20 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Uute yhdistettiin orgaaniseen kerrokseen, ja seosta pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesium-15 sulfaatilla. Orgaaninen liuotin haihdutettiin orgaanisesta kerroksesta, ja jäännös, samoin kuin 5 ml 2,6-di-t-butyyli- 4-metyylifenolin 0,05-p-prosenttista heksaaniliuosta ja 1,1 ml trietyyliamiinia, laitettiin 100 ml:n pulloon, johon johdettiin argonia. Jäähauteella jäMhdyttäen lisättiin 20 seokseen 0,68 ml asetanhydridiä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 päivä. Reaktioseokseen lisättiin 50 ml heksaania ja 10 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesi-liuosta. Seosta sekoitettiin hetki, ja heksaanikerros erotettiin. Heksaanikerros pestiin kyllästetyllä natriumbikar-25 bonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Heksaani haihdutettiin heksaaniliuoksesta, jolloin saatiin 0,3577 g punaista öljymäistä tuotetta. Saadun A-vitamiiniasetaatin määrä määritettiin korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä samalla tavalla kuin esimerkissä 16.
30 Todettiin, että A-vitamiiniasetaatin (7) saanto oli 64 % laskettuna 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trime-tyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadi-eenistä, ja sen kokonais-trans-pitoisuus oli 90 %.
Esimerkki 22 50 84264
O
5 0=S=0 0Ac DBU x kA Cl 15
10 O
a°— 19 15 50 ml:n pulloon laitettiin 1,55 g (3,1 mmoolia) 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniä (15), jota oli saatu esimerkissä 12, (A), 30 ml dietyyli-eetteriä ja 0,85 ml (6,0 mmoolia) l,8-diatsobisyklo^5.4.07-20 undek-7-eeniä, ja seosta sekoitettiin 10 tuntia refluksoi-den. Reaktioseos eroteltiin dietyylieetterin ja veden välillä. Eetterikerrosta pestiin ensin 5 % rikkihapolla ja sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin 25 haihdutettiin eetteriliuoksesta ja jäännös kromatografioi-tiin silikageelipylväässä eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seos, jossa tilavuussuhde oL i 3:1, ja näin saatiin 1,23 g keltaista öljymäistä tuotetta. Seuraavien analyyttisten tietojen perusteella tämän tuotteen todettiin 30 olevan 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1- sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatrieeniä (19). Saanto 86 %.
84264 NMR 6^CH3?3SiOSi(CH3)3: 0^86-2,27 (m, 28H); 4T51 (d, 2H); 5f25 (t, 1H); 5,67-5,90 (m, 1H); 7,14-7,90 (m, 6H).
5 IR (kalvo) vicra-1) : 1745 (C=0) , 1150 (SC>2) .
FD-MASS m/e: 470 (M+), 328 (M+-CcHcSCL).
O D Δ
Esimerkki 23
Q
10 o=s=o KOH ^ kA Cl „ „ 0 o=s=o 20 100 ml:n pulloon laitettiin 2,5347 g (5,00 mmoolia) 1-ase- toksi-6-kloori-3 , <7-dimetyyli-9- (2,6,6-trimetyyli-1-syklo-heksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7 - nonadieeniä (15), joka oli saatu esimerkissä 12, (A), 6 ml bentseeniä ja 20 ml metanolia, ja seosta sekoitettiin liuoksen muodostamiseksi.
25 Liuos jäähdytettiin jäävesihauteella, ja siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 1,35 g (20 mmoolia) kaliumhydroksidia (puhtaus 85 %) 15 mlrssa metanolia. Seosta seköitettiin jäävesihauteella 5 minuuttia, ja edelleen huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä 30 ammoniumkloridin vesiliuosta, ja seosta uutettiin vuorotellen kolmella 100 ml:n erällä dietyylieetteriä. Uutteet pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin eetteriliuoksesta ja jäännös kromatografioitiin silikagee- 35 lipylväässä käyttäen eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin 52 84264 seosta tilavuussuhteen vaihdella välillä 4:1 - 3:1, ja näin saatiin keltaista öljymäistä tuotetta. Seuraavien analyyttisten tietojen perusteella tuotteen todettiin olevan 1-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-syklo-5 heksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatrieenia (20). Saanto 70 %.
NMR 6(CH3?3SiOSi(CH3)3: 10 0,90-2,28 (m, 26H); 4,07 (m, 2H) ; 5,35 (t, 1H); 5,67-5,89 (m, 1H); 7,13-7,90 (m, 6H).
IR (kalvo)V(cm-1): 3450 (OH), 1140 (S02).
FD-MASS m/e: 428 (M+), 287 (M+-C6H5S02).
3 Esimerkki 24
O
o=s=o DB N }
O
o=s=o 25 19 50 ml:n pulloon laitettiin 1,38 g (2,5 mmoolia) 3q 1-asetoksi-6-bromi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1 - sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniä (17), joka oli saatu esimerkissä 14, 15 ml metyleeniklo-ridia ja 0,6 ml (5 mmoolia) 1,5-diatsobisyklo/4.3.θ7ηοη-5-eenia. Seosta sekoitettiin 5 tuntia refluksoiden. Reaktio-_c seista käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 22, jolloin saatiin 0,99 g (saanto 84 %) 1-asetoksi-3,7-di-metyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fe-nyylisulfonyyli-2,6,8-nonafrieeniä (19).
53 84264
Esimerkki 25
O
o=s=o 5 OAC KOH ^
O
10 o=s=o 15 Suoritettiin sama reaktio ja samat erotusvaiheet kuin esimerkissä 23, paitsi että käytettiin 1,36 g (2,5 mmoolia) 1-asetoksi-6-bromi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-syk-loheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniä (17), joka oli saatu esimerkissä 14, 2,5347 g:n (5,00 mmoolia) 20 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1- sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nondadieeniä (15) sijaan. Tuloksena saatiin 0,87 g (saanto 73 %) 1-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatrieeniä.
25 Esimerkki 26 (A) .
0 o=s=o 30 S0C12 ^ 0 18 „ 84264 54 100 ral:n pulloon laitettiin 4,27 g (8,82 mmoolia) 1-asetoksi-8-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1 -yyli) -9- (p-tolyyli) sulfonyyli'-2,6-nonadiee-niä (10), joka oli saatu esimerkistä 4, (A), 6,7 ml (84 5 mmoolia) pyridiiniä ja 50 ml bentseeniä. Samalla kun pullo jäähdytettiin jäävesihauteella, lisättiin 0,77 ml (11 mmoolia) tionyylikloridia, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos eroteltiin IN kloorivetyhapon ja bentseenin välillä. Orgaani- 10 nen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 4,41 g keltaista öljymäistä tuotetta. Seuraavien analyyttisten tietojen perusteella tuotteen todettiin olevan 1-asetok-si-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-syklohek- 15 sen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2,7-nonadieeniä (18).
NMR-analyysin avulla öljymäisen tuotteen puhtauden todettiin olevan 89 %. Saanto 88 %.
MMD aCDC1.j NMR 6(CH3?3SiOSi(CH3)3: 20 0,70-1,93 (m, 28H); 2,40 (s, 3H)? 4,15-4,43 (m, 4H); 5,17 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 7,21 (d, 2H); 7,64 (d, 2H).
IR (kalvo) v(cm_1): 1740 (C=0), 1150 (S02).
25 (B-l) 0 o=s=o DBU ^ 30 ^ Cl Φ " 21 55 84264
Toistettiin sama reaktio ja samat erotusvaiheet kuin esimerkissä 22, paitsi että käytettiin 1,75 g (3,0 mmoolia) 1-eseoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-syklo-heksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2,7-nonadieeniä 5 (18) (puhtaus 89 %) 1,55 g:n (3,1 mmoolia) 1-asetoksi-6- kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniä (15) sijaan. Tuloksena saatiin 1,19 g keltaista öljymäistä tuotetta. Seuraavien analyyttisten tietojen perusteella tuotteen 10 todettiin olevan 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-tri- metyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2,6,8-nonatrieeniä (21). Saanto 82 %.
„CDC1, 15 NMR 6(CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,87-2,25 (m, 28H); 2,40 (s, 3H); 4,51 (d, 2H); 5,24 (t, 1H); 5,66-5,90 (m, 1H); 7,14-7,98 (m, 5H).
20 IR (kalvo) v (cm ^) : 1745 (C=0) , 1150 (SC^) · FD-MASS m/e: 484 (M+), 328 (f^-CH-jCg^SC^H) .
(B-2) 0 25 0=S=0 KOH ^ 0 o=s=o „ 84264 5 6
Toistettiin sama reaktio ja samat erotusvaiheet kuin esimerkissä 23, paitsi että käytettiin 2,92 g (5,0 mmoolia) 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2,7-nonadiee-5 niä (18) (puhtaus 89 %) 2,5347 g:n (5,00 mmoolia) 1-asetok-si-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyylisykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieenia (15) sijaan. Tuloksena saatiin 1,45 g keltaista öljyä. Seuraavien analyyttisten tietojen perusteella öljyn määritettiin olevan 1-10 hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2,6,8-nonatrieeniä (22).
Saanto 66 %.
aCDCI, NMR (CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,89-2,27 (m, 26H); 2f40 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 5,33 (t, 1H); 5,67-5,89 (m, 1H); 7,13-7 f 99 (m, 5H).
IR (kalvo) v(cm_1): 3450 (OH), 1140 (S02).
20 FD-MASS m/e: 442 (M+), 287 (M+-CH3C6H4S02).
Esimerkki 27 Ö o=s=o 25 KOHe ^ 30 ί ^ 57 8 4 2 6 4
Argonilla täytettyyn 50 ml:n pulloon laitettiin 0,4812 g (1,02 mmoolia) 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyy-li-2,6,8-nonatrieeniä (19), 15 ml sykloheksaania ja 5 0,70 g (10 mmoolia) kaliummetoksia, ja seosta sekoitettiin 38°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos eroteltiin 30 ml:n di-iso-propyylieetteriä ja 15 ml:n kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliusota välillä. Vesikerrosta uudettiin 20 mlrlla di-isopropyylieetteriä, ja uute yhdistettiin orgaaniseen ker-10 rokseen. Seos pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesi- liuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin orgaanisesta kerroksesta, ja jäännös, samoin kuin 4 ml 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenolin 0,05-p-prosenttista heksaaniliuosta ja 1,1 ml trietyyliamiinia, 15 laitettiin 100 ml:n pulloon, johon johdettiin argonkaasua.
Seokseen lisättiin 0,68 ml asetanhydridia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi päivä. Reaktioseosta sekoitettiin vielä yhdessä 50 ml:n heksaania ja 10 ml:n kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta kanssa hetken 20 aikaa, ja heksaanikerros erotettiin. Heksaanikerrosta pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Heksaani haihdutettiin heksaanikerroksesta, jolloin saatiin 0,3276 g punakeltaista öljymäistä tuotetta. FD-massa-analyysissä 25 tälle öljymäiselle tuotteelle saatiin piikki m/e=328.
Tästä pääteltiin, että öljymäisen tuotteen pääkomponentti on A-vitamiiniasetaatti (7). Saadun A-vitamiiniasetaatin määrä määritettiin korkean erotuskyvyn nestekromatogral-la käyttäen metyylistearaattia sisäisenä standardina. To-30 dettiin, että A-vitamiiniasetaatin saanto oli 74 % laskettuna 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatriee-nistä (19), ja sen kokonais-trans-pitoisuus oli 93 %.
Esimerkki 28 58 84264 o o=s=o KOMe ^ 10 Ac2°
Toitettiin sama reaktio ja samat erotusvaiheet kuin 20 esimerkissä 27, paitsi että käytettiin 0,4495 g (1,05 mmoo-lia) 1-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-syklo-heksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatrieeniä (20), joka oli saatu esimerkissä 23, 0,4812 g:n (1,02 mmoolia) 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-25 1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatrieeniä (19) sijaan. Tuloksena saatiin 0,3285 g punaista öljymäistä tuotetta. Samalla tavalla kuin esimerkissä 27 määritettiin A-vitamiini-asetaatin (7) määrä korkean erotuskyvyn nestekromatografi-alla. Todettiin, että A-vitamiiniasetaatin saanto oli 77 % 30 laskettuna 1-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1- sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8'nonatrieenistä (20), ja sen kokonais-trans-pitoisuus oli 93 %.
59 84264
Esimerkki 29
. O
o=s=o OAc KOMe ^ 10 AC2Q ;
Toistettiin sama reaktio ja samat erotusoperaatiot kuin esimerkissä 27, paitsi että käytettiin 0,5227 g 20 (1,08 mmoolia) 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyy- li-1-sykloheksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2,6,8-nonatrieeniä (21), joka oli saatu esimerkissä 26, (B-1), 0,4812 g:n (1,02 mmoolia) 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfo-25 nyyli-2,6,8-nonatrieeniä (19) sijaan. Tuloksena saatiin 0,3156 g punaista öljymäistä tuotetta. Saadun A-vitamiini-asetaatin (7) määrä määritettiin korkean erototuskyvyn nestekromatografilla samalla tavalla kuin esimerkissä 27. Todettiin, että A-vitamiiniasetaatin saanto oli 70 % las-30 kettuna 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1- sykloheksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2,6,8-nonatri-eenistä (21), ja sen kokonais-trans-pitoisuus oli 93 %.
60 84264
Esimerkki 30 0 5 0=S=0 | KOMe ^ 10 Ac2° ) 15 Toistettiin sama reaktio on samat erotusvaiheet kuin esimerkissä 27, paitsi että käytettiin 0,4464 g (1,01 mmoo-lia) 1-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-syklo-heksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)sulfonyyli-2,6,6-nonatriee-niä (22), joka on saatu esimerkissä 26, (B-1), 0,4812 g:n 20 (1,02 mmoolia) 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli- 1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatrieenia (19) sijaan. Tuloksena saatiin 0,3201 g punaista öljymäistä tuotetta. Samalla tavalla kuin esimerkissä 27 saadun A-vitamiiniasetaatin (7) määrä määritettiin korkean erotusky-25 vyn nestekromatografilla. Todettiin, että A-vitamiiniase-taatin saanto oli 74 % laskettuna 1-hydroksi-3,7-dimetyli- 9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-(p-tolyyli)-sulfonyyli-2,6,8-nonatrieenistä (22), ja sen kokonais-trans-pitoisuus oli 93 %.
Esimerkki 31 84264 61
O
0=S=01 I
5 n-BuOK ^ 19 AC2° ^ 10 - 15 Toistettiin sama reaktio ja samat erotusvaiheet kuin esimerkissä 27, paitsi että käytettiin 1,12 g (10 mmoolia) kalium-n-butoksidia 0,7 g:n (10 mmoolia) kaliummetoksidia sijaan. Tuloksena saatiin 0,3481 g punaista öljymäistä tuotetta. Samalla tavalla kuin esimerkissä 27 saadun A-vita-20 miiniasetaatin (7) määrä määritettiin korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä. Todettiin, että A-vitamiiniase-taatim saanto oli 72 % laskettuna 1-asetoksi-3,7-dimetyyli- 9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfo-nyyli-2,6,8-nonatrieenistä (19), ja sen kokonaistranspitoi-25 suus oli 92 %.
Esimerkki 32 84264 62
O
5 0=S=0 I I
KOH ) 19
O
c15h31cci^ 6 1 5
Argonilla täytettyyn 10 ml:n pulloon, jossa oli 0,0235 g (0,050 mmoolia) 1-asetoksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisulfonyy-1i-2,6,8-nonatriceniä (19), joka oli saatu esimerkissä 22, ja 5 ml sykloheksaania, lisättiin 0,07 g (1 mmooli) 20 kaliumhydroksidia (puhtaus 85 %). Seosta sekoitettiin 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin seokseen, joka sisälsi 20 ml di-isopropyylieetteriä ja 10 ml kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-25 tiliä ja haihdutettiin noin 1 ml:aan. FD-massa-analyysissä konsentraatilla oli piikki arvolla m/e=286. Tästä pääteltiin,! että konsentraatti sisälsi A-vitamiinia (6).
Konsentraatti liuotettiin 2 ml:aan pyridiiniä, ja jäähdytettiin jäähauteella. Liuokseen lisättiin palmitoyyli-30 kloridia (0,0137 g; 0,05 mmoolia), seosta sekoitettiin jäähauteella jäähdyttäen 0,5 tuntia, ja edelleen huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin heksaanilla. Heksaaniuute pestiin vedellä, ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-35 tiliä. Magnesiumsulfaatti erotettiin suodattamalla, ja 63 84264 heksaani haihdutettiin suodoksesta alennetussa paineessa. Tuloksena saatiin 0,0282 g punakeltaista A-vitamiinipalmi-taattia nestekromatografia-analyysin perusteella (kolonni: ^u-porasil: liikkuva faasi: di-isopropyylieetterin ja heksaa-5 nin seos, jossa tilavuussuhde oli 2:98.
Esimerkki 33
10 O
0=S=0 2-2 H2° n-BuLi ^ -) -)
O
o=s=o QCi 23 20
Argonilla täytettyyn 200 ml:n pulloon laitettiin 8,70 g (31,2 mmoolia) beeta-syklogeranyylifenyvlisulfonia ja 60 ml tetrahydrofuraania, ja se jäähdytettiin -78°C:een.
25 Sitten lisättiin tipoittain 20,8 ml (31,2 mmoolia) n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (1,5 moolia/litra), ja seosta sekoitettiin yllä mainitussa lämpötilassa 3 tuntia. Sitten lisättiin tipoittain -78°C:ssa liuos, joka sisälsi 6,59 g (31,3 mmoolia) 8-asetoksi-2,6-dimetyyli-2(E),6(Z)- 30 oktadien-1-aalia 15 ml:saa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Seosta sekoitettiin edelleen -50°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin -78°C:een ja vettä lisättiin. Seoksen lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan. Saatua seosta uutettiin kolme 35 kertaa 10 ml:11a bentseeniä. Uutteet pestiin vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Bentseeni 64 84264 haihdutettiin uutteesta ja jäännös kromatografioitiin sili-kageelikolonnissa eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seos, jossa tilavuussuhde oli 5:1,ja näin saatiin väritöntä läpinäkyvää öljyä. Seuraavien analyyttisten tietojen perus-5 teella tuote määritettiin 1-asetoksi-8-hydroksi-3,7-dimetyy-li-9-(2,6,6-trimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli)-9-fenyylisul-fonyyli-1(Z),6(E)-nonadieeniksi (23). Saanto 91 %.
MMn CDC1- 10 (CH3T3SiOSi(CH3)3: 0,60-2,20 (m, 28H); 3,67 (br, 1H); 3,98 (d, 1H); 4,50 (d, 2H); 5f00 (d, 1H); 5,34 (m, 2H); 7f55-8,20 (m, 5H).
15 IR (kalvo) (cm 1): 3500 (OH), 1735 (C=0), 1140 (S02).
FD-MASS m/e: 488 (M+).
(B)
O
20 xXw^AC C1 kX OH 23 P-Ts0H ' 0 25 ' ^ 0=S=0 30 65 8 4 2 6 4 100 ml:n pullo, jossa oli 4,88 g (10 mmoolia) yhdistettä (23), 0,02 g (0,1 mmoolia) p-tolueenisulfoniha-pon monohydraattia ja 30 ml metyleenikloridia, jäähdytettiin jäävesihauteella. Tähän lisättiin tipoittain 2,6 ml 5 (30 mmoolia) 3,4-dihydro-2H-pyraania. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin yllä mainitussa lämpötilassa 2 tuntia.
Reaktioseokseen lisättiin natriumbikarbonaattia (0,52 g). Seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja sitten lisättiin 20 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta.
10 Saatua seosta uutettiin 100 ml:11a dietyylieetteriä.
Uute pestiin 2 0 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin haihduttajassa ja jäännös kromatogra-fioitiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina etyyli- 15 asetaatin ja n-heksaanin seosta (1:5), jolloin saatiin 5,75 g yhdistettä (24). Saanto 100 %. Tuotteen analyyttiset tiedot olivat seuraavat:
Mun aCDCI, NMR (CH3?3SiOSi(CH3)3: 20 0^60-2102 (m, 34H); 3,17-5,40 (m, 9H); 7,38-8,11 (m, 5H).
IR (kalvo) v(cm ^): 1745 (C=0)/ 1150 (SC^).
(C)
k 25 O
°=S=° ,
Crvr^ OC 7 66 8 4 2 6 4
Argonkaasuilmakehässä laitettiin 50 ml:n pulloon 0,5678 g (0,993 irunoolia) yhdistettä (24), 15 ml syklohek-saania ja 0,70 g (10 mmoolia) kaliummetoksidia, ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 40°C:ssa.
5 Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 50 ml di-isopropyylieetteriä ja 15 ml kyllästettyä ammoniumklori-din vesiliuosta, ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 10 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatil-10 la. Liuotin haihdutettiin haihduttajassa. Jäännös liuotettiin 4 ml:aan heksaania ja siirrettiin ruskeaan 50 ml:n pulloon.
Pullo jäähdytettiin jäävesihauteella ja siihen lisättiin 1,1 ml trietyyliamiinia ja 0,68 ml asetanhydridiä. Seos-15 ta sekoitettiin päivä huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin seokseen, joka sisälsi 50 ml heksaania ja 10 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesi-liuosta ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti 10 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaa-20 tin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin haihduttajassa, jolloin saatiin 0,3635 g oranssinväristä öljymäistä tuotetta. Korkean erotuskyvyn nestekromatograf iän (kolonni: ^,u-porasil: liikkuva faasi; heksaanin ja di-isopropyylieetterin seos, 25 9:1) avulla tämän öljymäisen tuotteen todettiin sisältä vän 0,248 g A-vitamiiniasetaattia (7). Saanto 76 %. 13-cis-isomeerin pitoisuus A-vitamiiniasetaatissa oli 90 %.

Claims (25)

67 8 4 2 6 4
1. Menetelmä valmistaa A-vitamiinia, jolla on kaava ^ - CH3 10 tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava R1 15 'H3 ^3 21 >C/CH-CH-C=CH-CH.CHo-C=CH-CHo0R (IIa-2) CX OR3 CH3 R1 20 ' 0=S=0 CH ΓΗ H3C Λ1 ^ 3 ? 3 9 1 ><XCH-CH=C-CH-CH_CH--C=CH-CH„OR*-·1· (Ilb) CX x CH3 25 tai R1 h3CCH3I 0 fH3 ?H3 30 >C/C=CH-C=CH-CH2CH2-C=CH-CH2OR/x (Ile) Joissa R1 on aryyliryhmä, joka voi olla substituoitu R21 ja R22 on kumpikin vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmä,
35 R3 on asetaalityyppinen hydroksyyliryhmän suojaryhmä, ja X on halogeeniatomi, emäksellä. 68 84264
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on kalium(alempi alkok-si) tai kaliumhydroksidi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että emäs on kaliummetoksidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittely suoritetaan liuot-timessa, joka on alifaattinen hiilivety tai aromaattinen hiilivety.
5 JX^CH-CH=C-CH-CH_CHo-C=CH-CH_0R (Hb) 0CCH3 i jossa R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, R21 on vetyatomi tai alempi alkano-10 yyliryhmä, ja X on halogeeniatomi, tunnettu siitä, että halogenoidaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste R1 0=S=0 V-HV ?H3 «j 15 (>yCH-?HH-C=C»-«2CH2-^CH-CH20R2 (IIa_u “a0" jossa R1 on yllä määritelty ja R2 on alempi alkanoyyli-ryhmä, ja tarvittaessa suoritetaan saadulle yhdisteelle 20 solvolyysi.
18. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava R1 °=S=° 25 ' 3 H3 P></C=CH-C=CH-CH2CH2-i=CH-CH2OR22 (iIc) ch^ jossa R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 30 alemmalla alkyylillä, ja R22 on vetyatomi tai alempi al-kanoyyliryhmä.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on fenyyli- tai p-tolyy-liryhmä.
20. Patenttivaatimuksen 18 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R22 on vetyatomi tai asetyy-liryhmä. 72 84264
21. Menetelmä valmistaa seuraavan kaavan mukaista yhdistettä R1 0=S=0 „ 5 ' 3 ?H3 r jj-^C CH C_CH‘CH2CH2“C=CH_CH20r22 (Ile) "V'CH3 jossa R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 10 alemmalla alkyylillä, R22 on vetyatomi tai alempi alkano-yyliryhmä, tunnettu siitä, että käsitellään seuraavan kaavan mukaista yhdistettä X1
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittely suoritetaan lämpötilassa 20 - 80 “C.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittely suoritetaan inert- 15 tiä kaasua sisältävässä ilmakehässä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IIa-2) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla yhdisteen, jolla on kaava 20 H,C CH, , JX/CH,so,r dii) öcCH; 25 jossa R1 on patenttivaatimuksessa 1 määritelty, reagoida seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa CH_ CH0 I 3 I 3 2 0=C-C=CH-CHoCHo-C=CH-CHo0R (IV) I 2 2 2 '
30 H jossa R2 on alempi alkanoyyliryhmä, emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava R1 35 0=S=0 H C CHj ?H3 ^3 ><^0Η-0Η-0=0Η-αΗ-0Η--0=€Η-0ΗοΟΗΖ (IIa-1) oc CH3 69 84264 jossa R1 ja R2 ovat yllä määriteltyjä, jonka jälkeen tuodaan asetaalityyppinen suojaryhmä OH-ryhmään, ja tarvittaessa suoritetaan saadulle yhdisteelle solvolyysi ei-happamissa olosuhteissa.
8. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava R1 o=s=o 10 rVCH^C=CH-CH2CH2-C=CH-CH2OR21 (IIa) jossa R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, ja R21 on alempi alkanoyyli ja R4 on 15 vetyatomi tai R21 on vetyatomi tai alempi alkanoyyli ja R4 on alempi alkoksimetyyli, alempi alkoksietyyli, tetrahyd-rofuranyyli, tetrahydropyranyyli tai 4-metyylitetrahydro-pyranyyli.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, t u n -20 n e t t u siitä, että R1 on fenyyli- tai p-tolyyliryhmä.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R21 on vetyatomi tai asetyyliryh-mä.
11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, t u n-25 n e t t u siitä, että R4 on vetyatomi tai metoksimetyy- li-, 1-etoksietyyli-, tetrahydropyran-2-yyli tai 4-metyy-litetrahydropyran-2-yyliryhmä.
12. Menetelmä valmistaa yhdistettä, jolla on kaava R1 : 30 t o=s=o i 3 V 3 , ><^CH-CH-C=CH-CH2CH2-C=CH-CH2OR^ (IIa-1) °H CH3 35 jossa Rl on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, ja R2 on alempi alkanoyyliryhmä, 70 8 4 2 6 4 tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava H,C , 5 ><C^c»2S02R (III) ^CH3 jossa Rl on yllä määritelty, reagoida seuraavan kaavan 10 mukaisen yhdisteen kanssa CH,, CHq . 3 I 3 2 0=C-C=CH-CH2CH2-C=CH-CH20R (IV) H 15 jossa R2 on yllä määritelty emäksen läsnä ollessa.
13. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava 20 r1 0=S=0 „„ fl3C ch3I ?h3 ch3 P><j|-^<'H-CH=C-CH“CH2CH2-C=CH-CH2OR21 (Ilb) X 25 jossa R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, R21 on vetyatomi tai alempi alkano-yyliryhmä ja X on halogeeniatomi.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdiste, 30 tunnettu siitä, että R1 on fenyyli- tai p-tolyy-liryhmä.
15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R21 on vetyatomi tai asetyy-liryhmä.
16. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X on kloori- tai bromiato-mi. 71 84264
17. Menetelmä valmistaa yhdistettä, jolla on kaava R1 0=S-0 pM pu H C CH | ,3 7 3
15 H3C CH3| ^H3 CH3 >Och-ch=c-ch-ch2ch2-c=ch-ch2or21 (Iib) CH3 jossa R1 on yllä määritelty, R21 voi olla sama tai erilai-20 nen kuin R22, ja on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmä, ja X on halogeeniatorni, dehydrohalogenointiaineella. f 73 84264
FI860094A 1985-01-10 1986-01-09 Foerfarande foer framstaellning av vitamin-a och karboxylsyraestrar daerav och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. FI84264C (fi)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP296485 1985-01-10
JP296485 1985-01-10
JP4166785 1985-03-01
JP4166785 1985-03-01
JP22755085 1985-10-11
JP22754985 1985-10-11
JP22754985A JPS6287559A (ja) 1985-10-11 1985-10-11 新規なハロスルホン及びその製造方法
JP22755085A JPS6287561A (ja) 1985-10-11 1985-10-11 ビタミンａ又はそのカルボン酸エステルの製造方法
JP23207485 1985-10-16
JP23207385A JPS6289652A (ja) 1985-10-16 1985-10-16 新規なビニルスルホン及びその製造方法
JP23207385 1985-10-16
JP23207485A JPS6289657A (ja) 1985-10-16 1985-10-16 ビタミンａ又はそのカルボン酸エステルの製造方法

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860094A0 FI860094A0 (fi) 1986-01-09
FI860094A FI860094A (fi) 1986-07-11
FI84264B true FI84264B (fi) 1991-07-31
FI84264C FI84264C (fi) 1991-11-11

Family

ID=27547736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860094A FI84264C (fi) 1985-01-10 1986-01-09 Foerfarande foer framstaellning av vitamin-a och karboxylsyraestrar daerav och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.

Country Status (5)

Country Link
US (2) US4825006A (fi)
EP (1) EP0187259B2 (fi)
DE (1) DE3578169D1 (fi)
DK (5) DK171415B1 (fi)
FI (1) FI84264C (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH029857A (ja) * 1988-06-27 1990-01-12 Kuraray Co Ltd ハロスルホンの製造方法
US4942262A (en) * 1988-07-05 1990-07-17 Kuraray Company Ltd. Process for producing vitamin A or its carboxylic acid esters
EP0456287A1 (en) * 1990-04-10 1991-11-13 Duphar International Research B.V New sulfonyl compound and use of said compound in the process of producing vitamin A or its esters
US5908868A (en) * 1991-04-09 1999-06-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Retinol derivatives useful for enhancing immune response
US5521221A (en) * 1991-04-09 1996-05-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Retro-α-retinol (4,14-retro-retinol) derivatives and uses of retro-α-retinol
FR2698872B1 (fr) * 1992-12-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de la vitamine A et composés intermédiaires utiles pour ce procédé.
US5648091A (en) * 1994-08-03 1997-07-15 The Proctor & Gamble Company Stable vitamin A encapsulated
US5426248A (en) * 1994-08-03 1995-06-20 The Procter & Gamble Company Stable vitamin A
US6208396B1 (en) 1996-10-25 2001-03-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Normally white mode twisted nematic liquid crystal display device having improved viewing angle characteristics
US6348622B1 (en) 1997-08-25 2002-02-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Vitamin a related compounds and process for producing the same
EP0900785A3 (en) * 1997-08-25 2000-11-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Vitamin A related compounds and process for producing the same
US20030008919A1 (en) * 1999-06-03 2003-01-09 Jean-Baptiste Roullet Use of retinoids to treat high blood pressure and other cardiovascular disease
DE19926090A1 (de) * 1998-06-12 1999-12-16 Sumitomo Chemical Co Verfahren und Zwischenprodukt zur Herstellung von Retinal
TW530044B (en) * 1998-09-01 2003-05-01 Sumitomo Chemical Co Tetraene derivative and process for producing the same
AU6124499A (en) * 1998-10-26 2000-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for the preparation of retinol and intermediates therefor
WO2000059860A1 (fr) 1999-04-05 2000-10-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Procede de preparation de la vitamine a, de produits intermediaires, et procede de preparation de ces produits intermediaires
JP2001114756A (ja) * 1999-10-12 2001-04-24 Sumitomo Chem Co Ltd β−カロチンの製造方法
KR20010078067A (ko) 2000-01-28 2001-08-20 고사이 아끼오 디할로-화합물 및 비타민 ａ 유도체의 제조 방법
EP1199303B1 (en) 2000-10-18 2004-09-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing retinol and intermediate compounds for producing the same
CN1289478C (zh) * 2001-09-10 2006-12-13 住友化学工业株式会社 烯丙基砜衍生物的制备方法和制备此种化合物的中间体
CN102363606B (zh) * 2011-11-03 2013-06-19 厦门金达威集团股份有限公司 维生素a棕榈酸酯的合成方法
BR112021020268A2 (pt) 2019-04-15 2021-12-07 Dsm Ip Assets Bv Processo de desidrogenação específico (i)
CN110330451A (zh) * 2019-06-05 2019-10-15 广州巨元生化有限公司 一种维生素a中间体及其醋酸酯的制备工艺

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB631533A (en) * 1947-05-06 1949-11-04 Hoffmann La Roche Improvements in or relating to the manufacture of pentaenes
BE794943A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Rhone Poulenc Sa Nouvelles sulfones methyleniques dans la serie des terpenes
FR2240201B1 (fi) * 1973-08-10 1976-09-17 Anvar
FR2359821A1 (fr) * 1976-07-28 1978-02-24 Rhone Poulenc Ind Perfectionnement au procede de preparation de la vitamine a a partir de sulfones

Also Published As

Publication number Publication date
DK65491A (da) 1991-04-11
FI84264C (fi) 1991-11-11
US4876400A (en) 1989-10-24
EP0187259A2 (en) 1986-07-16
DK65391A (da) 1991-04-11
DK65191D0 (da) 1991-04-11
DK65391D0 (da) 1991-04-11
DK171415B1 (da) 1996-10-21
DK65291A (da) 1991-04-11
DE3578169D1 (de) 1990-07-19
EP0187259B1 (en) 1990-06-13
DK65191A (da) 1991-04-11
DK9486D0 (da) 1986-01-09
FI860094A0 (fi) 1986-01-09
DK65291D0 (da) 1991-04-11
EP0187259B2 (en) 1996-05-15
DK65491D0 (da) 1991-04-11
FI860094A (fi) 1986-07-11
EP0187259A3 (en) 1988-06-08
DK9486A (da) 1986-07-11
US4825006A (en) 1989-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84264B (fi) Foerfarande foer framstaellning av vitamin-a och karboxylsyraestrar daerav och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
Fleming et al. Stereospecific syntheses and reactions of allyl-and allenyl-silanes
Morton Jr et al. Total synthesis of 6a-carbaprostaglandin I2 and related isomers
Hua et al. Enantioselective total synthesis of (+)-12, 13-epoxytrichothec-9-ene and its antipode
KR20130022389A (ko) 벤진덴 프로스타글란딘의 합성을 위한 중간체 및 그 제조
US20090270639A1 (en) Process for production of (±)-3a,6,6,9a- tetramethyldecahydronaphtho[2,1-b]furan-2(1h)-one
Caporusso et al. Convenient method for the stereoselective synthesis of 3-phenyl-1-alkynes
FI90067B (fi) Foerfarande foer framstaellning av halogeniserade sulfoner
Clark et al. Base-catalyzed hydroperoxy keto aldehyde cyclization
Doyle et al. Silane reductions in acidic media. V. Reductions of alkyl-substituted cyclohexanones by di-and tri-tert-butylsilanes. Steric hindrance to nucleophilic attack at silicon in the trifluoroacetolysis of silyl alkyl ethers
FI78289B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat.
US10011580B2 (en) Diastereoselective synthesis of (±)-epianastrephin, (±)-anastrephin and analogs thereof
US4107181A (en) Useful prostaglandin intermediates
JPH0468307B2 (fi)
Tashiro et al. Synthesis of the Enantiomers of 2‐sec‐Butyl‐4, 5‐dihydrothiazole and (1R, 5S, 7R)‐3, 4‐Dehydro‐exo‐brevicomin, Pheromone Components of the Male Mouse, Mus musculus
Davalian et al. Synthesis of 7, 8-epoxy-7, 8-dihydroretinoids
EP1700852A1 (en) Processes for producing alkyl 3-(4-tetrahydropyranyl)-3-oxopropionate compound and 4-acyltetrahydropyran
JP3803126B2 (ja) 光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法
Mori et al. Synthesis of the Enantiomers of 8‐Hydroxy‐2, 5, 8‐trimethyl‐4‐nonanone, the Myxobacterial Pheromone of Stigmatella aurantiaca to Induce the Formation of Its Fruiting Body
Domon et al. Simple Synthesis of (±)‐Stigmolone (8‐Hydroxy‐2, 5, 8‐trimethyl‐4‐nonanone), the Pheromone of Stigmatella aurantiaca
JPH043389B2 (fi)
US4927963A (en) Novel processes for the synthesis of certain bicyclo(4.2.0)octane derivatives with valuable therapeutic properties
KR19980703336A (ko) 시스-4-ｏ-보호-2-시클로펜텐올 유도체의 제조 방법
US5250715A (en) Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same
JPH043390B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: KURARAY CO., LTD.